FI114008B - Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI114008B FI114008B FI960102A FI960102A FI114008B FI 114008 B FI114008 B FI 114008B FI 960102 A FI960102 A FI 960102A FI 960102 A FI960102 A FI 960102A FI 114008 B FI114008 B FI 114008B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- omeprazole
- magnesium
- enteric coating
- kännetecknat
- coating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 title claims description 37
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 50
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 27
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 17
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims 2
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000002624 Mespilus germanica Species 0.000 claims 1
- 235000017784 Mespilus germanica Nutrition 0.000 claims 1
- 235000000560 Mimusops elengi Nutrition 0.000 claims 1
- 235000007837 Vangueria infausta Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- -1 (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl Chemical group 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229910020038 Mg6Al2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
114008
Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av en oral beredning med en magsaftresistent dragering 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uuden farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää uuden fysikaalisen muodon omaavaa omepratsolin magnesiumsuolaa.
10
Yhdiste, joka yleisesti tunnetaan nimellä omepratsoli, 5-me-toksi-2(((4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli)sul-finyyli)-lH-bentsimidatsoli, on kuvattu mm. patentissa EP-A 0 005 129.
15
Omepratsoli sopii käytettäväksi ehkäisemään vatsahapon erittymistä ja suojaamaan vatsan limakalvoa. Yleisemmin ottaen omepratsolia voidaan käyttää vatsahappovaivojen ja maha-suolitulehdusten ehkäisyyn ja hoitoon nisäkkäillä ja ihmisillä, 20 esim. mahan ja ruokatorven tulehduksen, vatsakatarrin, vatsahaavan ja pohjukaissuolihaavauman yhteydessä. Omepratso- '· '· lilla on taipumus ha jo ta/muuttua happamasti reagoivissa ja • · · ...· neutraaleissa väliaineissa. Omepratsolin hajoaminen puoleen "· vesiliuoksissa, joiden pH-arvo on alle 4, kestää alle kym- •>tt: 25 menen minuuttia. Hajoaminen etenee nopeasti myös neutraa- : l leissa pH-arvoissa, esim. pH-arvossa 7 omepratsoli puolittuu noin 14 tunnissa. Korkeammissa pH-arvoissa omepratsolin vakavuus liuoksessa on kuitenkin paljon parempi (Pilbrant ja Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (suppl. 108) 30 sivut 113-120). Kiinteässä muodossa oleva omepratsoli hajoaa myös herkästi ja sitä stabiloidaan seoksissa alkalisesti reagoivien yhdisteiden kanssa. Kosteus, lämpö, orgaaniset liuottimet ja tietyssä määrin valo vaikuttavat myös ome-·, j pratsolin vakavuuteen.
35 k k
Omepratsolin tässä kuvattujen vakavuusominaisuuksien pohjalta on selvää, että omepratsolin oraalista annostelumuotoa on 2 114008 estettävä koskettamasta happamasti reagoivaa mahanestettä ja aktiivisen aineen on siirryttävä muuttumattomana maha-suoli-alueen siihen osaan, jossa pH on lähellä neutraalia ja ome-pratsoli voi imeytyä nopeasti.
5
Omepratsolin farmaseuttinen oraalinen kiinteä annostelumuoto on suojattava kosketukselta happamaan mahanesteeseen suolistossa hajoavalla päällysteellä. Patentissa US-A 4 786 505 kuvataan suolistossa hajoavan päällystyksen omaavaa omeprat-10 solivalmistetta, joka sisältää erottavan esipäällystyksen ydinmateriaalin ja suolistossa hajoavan päällystyksen välissä. Mainittu valmiste sisältää omepratsolia sisältävän alkalisen ytimen, esipäällystyksen ja suolistossa hajoavan -päällystyksen.
15
Omepratsolin tiettyjä suoloja, omepratsolin alkalisesti reagoivat suolat mukaan lukien, on kuvattu patentissa EP-A 124 495. Mainitussa patenttiselityksessä painotetaan omepratsolin säilyvyysvaatimuksia ja niiden tärkeyttä farma-20 seuttisissa valmisteissa.
On kuitenkin tarve kehittää uusia omepratsolin suolistossa hajoavia valmisteita, joilla on parempi vakavuus, ja ympäristöä ajatellen on myös tärkeää kehittää vesipohjaisia pro-25 sesseja farmaseuttisten tuotteiden valmistamiseen.
Patentissa EP-A 124 495 kuvatun omepratsolin magnesiumsuolan eristys ja puhdistus täysmittakaavassa on ongelmallista, koska magnesiumomepratsolisuolan kiteet ovat helposti särky-30 viä, minkä vuoksi tällaisia kiteitä käyttävät prosessit ei-l' vät ole kovinkaan houkuttelevia täysmittakaavassa toteutet- : ’,· tuina. Prosessin läpivieminen ilman magnesiumomepratsolin kiteyttämistä antaa tuotteen, joka ei sovi yhtä hyvin far-; maseuttiseksi aineeksi.
35
Jotta omepratsolin magnesiumsuolaa, tässä selityksessä mag-nesiumomepratsoliksi kutsuttua suolaa, voitaisiin käyttää 3 114008 täysmittakaavaisesti valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita ensisijaisesti suun kautta nautittavaksi, kuten tabletteja, on välttämätöntä, että mainitulla magnesiumo-mepratsolilla on ominaisuuksia, jotka mahdollistavat täys-5 mittakaavaisen valmistuksen.
Tässä selityksessä kuvatun uuden magnesiumomepratsolituot-teen fysikaalisten ominaisuuksien yhdistelmä, johon kuuluvat kiteisyysaste, partikkelikoko, tiheys, hygroskooppisuus, 10 pieni vesisisältö ja pieni muiden liuottimien määrä, on edullinen ja sallii magnesiumomepratsolin valmistamisen sellaisessa muodossa, että se on käyttökelpoinen uuden farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa.
15 Magnesiumomepratsolin uusi muoto voidaan formuloida eri laisiin annostelumuotoihin suun kautta tapahtuvaa annostelua varten. Esimerkkejä tällaisista valmisteista ovat tabletit, rakeet, pelletit, kapselit ja suspensiot.
20 Tämän keksinnön eräs tavoite on saada aikaan magnesiumome-pratsolia sisältävä farmaseuttinen valmiste.
Tämän keksinnön toinen tavoite on saada aikaan menetelmä • sellaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi 25 täysmittakaavassa, jotka sisältävät omepratsolia, etenkin suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan annostelumuodon *; valmistamiseksi, joka ei liukene happamassa ympäristössä, mutta liukenee nopeasti neutraalissa ja emäksisessä ympäris- tössä ja omaa hyvän stabiiliuden pitkä-aikaisen säilytyksen * * 30 aikana.
» * .* .· Vielä eräs tämän keksinnön tavoite on saada aikaan ympäris- •,,,ί töystävällinen, täysin vesipohjainen prosessi omepratsolia ,·. : sisältävien farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi.
35 ’ t
Uutta annostelumuotoa luonnehditaan seuraavasti. Ydinmateriaali, joka on pelletin, rakeen tai tabletin muodossa ja si- 4 114008 sältää uudenmuotoista omepratsolin magnesiumsuolaa, mahdollisesti yhdessä alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, ja mainitun ydinmateriaalin pinnalla oleva yksi tai useampi esipäällystyskerros, joka mahdollisesti sisältää tabletti-5 täyteaineita, jotka ovat liukenevia tai liukenemattomia mutta hajoavia veteen, tai polymeerisiä, kalvonmuodostavia yhdisteitä, jotka mahdollisesti sisältävät pH-puskuroivia aikalisiä yhdisteitä ytimen ja suolistossa hajoavana päällystyksenä toimivan ulomman kerroksen välissä. Tämä/nämä 10 sisäkerros/-kerrokset erottaa/erottavat ydinmateriaalin ja suolistossa hajoavana päällystyksenä toimivan ulomman kerroksen toisistaan.
Menetelmä, jolla suolistossa hajoavan päällystyksen omaava 15 annostelumuoto valmistetaan, on edullisesti vesipohjainen.
Myös menetelmän päällystysvaihe, jossa muodostetaan suolistossa hajoava päällystys ja jossa yleensä käytetään orgaanista liuotinta, voidaan toteuttaa vesipohjaisena prosessina, mikä on toivottavaa sekä lääketehtaan työskentely-20 ympäristön kannalta että yleisistä ympäristösyistä.
1 *
On havaittu, että magnesiumomepratsoli, jonka kiteisyysaste on yli 70 %, on tämän keksinnön mukaisesti käyttökelpoinen • omepratsolia sisältävien farmaseuttisten valmisteiden vai- * .1 25 mistuksessa.
»
Keksinnön mukaisesti on näin ollen aikaansaatu menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan val- misteen valmistamiseksi, joka sisältää omepratsolin magnesi- 30 umsuolaa ja mahdollisesti alkalisesti reagoivan yhdisteen käsittävän ydinmateriaalin, yhden tai useamman esipäällys- ; .· tyskerroksen ja yhden tai useamman suolistossa hajoavan ,,,· päällystyskerroksen, jossa menetelmässä ydinmateriaali, joka ,·. : sisältää omepratsolin magnesiumsuolaa mahdollisesti sekoi- > ♦ · ,···[ 35 tettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, päällys tetään yhdellä tai useammalla esipäällystyskerroksella, jonka jälkeen esipäällystetty ydinmateriaali edelleen pääl- 5 114008 lystetään yhdellä tai useammalla suolistossa hajoavalla päällystyskerroksella. Keksinnölle on tunnusomaista, että ydinmateriaalissa olevan omepratsolin magnesiumsuolan kitei-syysaste on yli 70 % röntgensädejauhediffraktiolla määritet-5 tynä, ja se on saatavissa vaiheilla, joissa omepratsolia tai sen suolaa käsitellään magnesiumalkoholaatilla liuoksessa, epäorgaaniset suolat erotetaan reaktioseoksesta, magnesium-omepratsoli kiteytetään ja kiteinen magnesiumomepratsoli eristetään.
10
Keksinnön edulliset suoritusmuodot on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa 2-10.
Mainitun valmisteen valmistamiseen sopivalla magnesiumome-15 pratsolilla on seuraavat ominaisuudet: a) Kidemuoto, jonka kiteisyysaste on vähintään 70 %, edullisesti yli 75 % röntgensädejauhediffraktiolla määritettynä.
20 On edullista, että tuotteella on myös seuraavat ominaisuu- . det: * · * * b) Partikkelikoko keskimääräisenä massahalkaisijana (MMD) ilmaistuna korkeintaan 30 pm, edullisesti alle 20 pm laser- 25 dif f radiotekniikalla määritettynä.
c) Tiheys välillä 1,33 g/cm3 ja 1,35 g/cm3 jauhepyknometrillä mitattuna.
d) Hygroskooppisuus, jonka mukaan paino kasvaa korkeintaan 2 %, kun tuotetta säilytetään kuukauden ajan korkeintaan • ·ρ 30 94 % suhteellisessa ilmankosteudessa, gravimetrisesti mää ritettynä.
: .· e) Vesisisältö välillä 5 paino-% ja 10 paino-% titrattuna
Karl Fischer -menetelmällä.
.·. : f) Metanolisisältö alle 0,1 paino-%, edullisesti alle 0,05 35 paino-% kromatografisesti määritettynä, mikäli liuottimena käytetään metanolia.
6 114008
Menetelmää magnesiumomepratsolin uuden muodon valmistamiseksi käsittää seuraavat perättäiset vaiheet: 1) käsitellään omepratsoli tai sen suola magnesiumalkoholaa-5 tiliä liuoksessa 2) erotetaan epäorgaaniset suolat reaktioseoksesta 3) kiteytetään magnesiumomepratsoli 4) eristetään saatu kiteinen magnesiumomepratsoli ja, mahdollisesti, 10 5) puhdistetaan ja kuivataan kiteinen magnesiumomepratsoli tavanomaisin menetelmin.
Menetelmä uuden magnesiumomepratsolin valmistamiseksi voidaan kuvata seuraavalla tavalla: 15
Alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli tai isopropanoli, edullisesti metanoli, käsitellään polaarisista liuottimista koostuvassa liuoksessa tunnetulla määrällä magnesiumia lämpötiloissa 0°C:n ja palautuslämpötilan välillä.
20 Edullinen lämpötila on 10-30°C. Kun magnesium on lisätty liuokseen, lämpötila voidaan toisessa vaiheessa nostaa vielä ’· 0°C:n ja palautuslämpötilan välille, edullisesti lämpötilaan ·’ 20-50°C. Reaktion päätyttyä lämpötila lasketaan 0-40°C:een, edullisesti 10-25°C:een. Tämän jälkeen omepratsoli tai sen ’ 25 suola lisätään liuokseen, ja kun reaktio on päättynyt, seos
: jäähdytetään välille -10°C ja +20°C, edullisesti välille -5°C
ja +5°C. Liuotin haihdutetaan 40-60 %:iin alkutilavuudes-taan, jolloin epäorgaaniset suolat saostuvat. Sakka erote-taan reaktioliuoksesta esimerkiksi sentrifugoimalla tai suo-^ 30 dattamalla ja liuos lämmitetään välille 5°C ja 30°C, minkä jälkeen liuokseen ympätään magnesiumomepratsolikiteitä.
: ',· Liuokseen lisätään vettä, joka määrältään vastaa suunnilleen ;,it: liuoksen tilavuutta, kiteytymisen aloittamiseksi. Liuos :·, ; jäähdytetään välille -10°C ja +20°C, edullisesti 0-10°C ki- 35 teytymisen lopettamiseksi. Kiteet erotetaan emoliuoksesta » esimerkiksi sentrifugoimalla tai suodattamalla ja pestään polaarisilla liuottimilla, esimerkiksi vesipitoisella alem- 7 114008 maila alkoholilla, kuten vesipitoisella metanolilla. Lopuksi valmiit kiteet kuivatetaan edullisesti alipaineessa ja lämmössä .
5 Edellä kuvatun mukaista uutta magnesiumomepratsolia sisältäviä farmaseuttisia valmisteita valmistetaan seuraavassa kuvattavalla tavalla.
Ydinmateriaali 10
Uusi omepratsolin magnesiumsuola, jota jatkossa kutsutaan magnesiumomepratsoliksi, sekoitetaan inertin, edullisesti vesiliukoisen, tavanomaisen farmaseuttisen aineksen kanssa, jotta valmiiseen seokseen saataisiin haluttu omepratsolipi-15 toisuus. Magnesiumomepratsoli voidaan vaihtoehtoisesti se koittaa emäksisesti reagoivan, muuten inertin, farmaseuttisesti hyväksyttävän aineen (tai aineiden) kanssa. Tällaisia aineita voivat olla, mutta näihin ei rajoituta, fosforiha-pon, hiilihapon, sitruunahapon ja muiden sopivien heikkojen 20 epäorgaanisten tai orgaanisten happojen natrium-, kalium-, . kalsium-, magnesium- ja alumiinisuolat; alumiinihydroksi- [· di/natriumbikarbonaatti-saosteet; happoa sitovissa valmis teissa normaalisti käytetyt aineet, kuten alumiini-, kaisi- * · * um- ja magnesiumhydroksidit; magnesiumoksidi tai komposiit- 25 tiaineet, kuten AI2O3.6MgO . C02.12H20, (Mg6Al2 (OH) i6C03.4H20) , MgO.Al2O3.2siO2.nH2O tai samankaltaiset yhdisteet; orgaaniset pH-puskuriaineet, kuten trihydroksimetyyliaminometaani, emäksiset aminohapot ja niiden suolat tai vastaavat, farma-seuttisesti hyväksyttävät pH-puskuriaineet.
L 30 • Jauheseos muotoillaan pelleteiksi, rakeiksi tai tableteiksi * · · I tavanomaisin farmaseuttisin menetelmin. Pellettejä, rakeita tai tabletteja käytetään ydinmateriaalina jatkokäsittelyä ; varten.
* > » 35 I · > 8 114008
Erottava kerros - esipäällystys
Magnesiumomepratsolia ja mahdollisesti alkalisesti reagoivia aineita sisältävät ytimet erotetaan suolistossa hajoavasta 5 päällystyspolymeeristä (-polymeereistä). Esipäällystysker- ros, jota jatkossa kutsutaan erottavaksi kerrokseksi, toimii pH-puskurialueena, jossa ulkopuolelta kohti ydintä kulkeutuvat vetyionit voivat reagoida ytimestä kohti päällystettyjen partikkelien pintaa kulkeutuvien hydroksyyli-ionien 10 kanssa. Erottavan kerroksen pH-puskuriominaisuuksia voidaan edelleen vahvistaa lisäämällä kerrokseen aineita, jotka valitaan ryhmästä yhdisteitä, joita yleensä käytetään happoa sitovissa aineissa, kuten esimerkiksi magnesiumoksidi, -hydroksidi tai -karbonaatti, alumiini- tai kalsiumhydroksidi, 15 -karbonaatti tai -silikaatti; komposiitti alumiini/ magnesium-yhdisteet, kuten esimerkiksi AI2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2 (OH) 16CO3.4H2O) , MgO.Al2O3.2siO2.nH2O, alumiinihydroksidi /natriumbikarbonaatti-saosteet tai vastaavat yhdisteet; tai muuta farmaseuttisesti hyväksyttävät pH-puskuriyhdis-20 teet, kuten esimerkiksi fosforihapon, hiilihapon, sitruuna- . hapon ja muiden sopivien heikkojen epäorgaanisten tai or- / gaanisten happojen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- ·' ja alumiinisuolat; tai sopivat orgaaniset emäkset, emäksiset • • aminohapot tai niiden suolat mukaan lukien.
2 5 ! Erottava kerros voi koostua yhdestä tai useammasta kerrok- sesta.
Erottava kerros/kerrokset voidaan levittää ydinmateriaalin *. 30 päälle - pellettien, rakeiden tai tablettien - tavanomaisin päällystysmenetelmin sopivassa päällystysastiassa, linkoa- : · vassa nestepäällystysgranulaattorissa, tai leijupetilait- ·,,,· teistossa, jossa päällysteliuosta varten käytetään vettä ; ja/tai tavanomaisia orgaanisia liuottimia. Erottavan kerrok- * * » 1 » ,···, 35 sen materiaali valitaan farmaseuttisesti hyväksyttävistä, * · inerteistä, kalvopäällystykseen käytettävistä yhdisteistä tai polymeereistä, kuten esimerkiksi sokeri, polyetyleeni- 9 114008 glykoli, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, hyd-roksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, etyyliselluloo-sa, hydroksimetyyliselluloosa tai hydroksipropyylimetyyli-selluloosa. Ydinmateriaalin pinnalle levitettävä erottava 5 kerros, "esipäällyste", voi muodostaa noin 0,5-25 paino-% ytimestä, edullisesti 2,0-10,0 % ja edullisimmin 2,5-5,0 %.
Jos kyseessä on tablettimuoto, erottava kerros voidaan toteuttaa eräällä toisella menetelmällä kuivapäällystystek-10 nilkkaa käyttäen. Ensin valmistetaan magnesiumomepratsolia sisältävä tabletti, kuten yllä on kuvattu. Tämän tabletin ympärille puristetaan yksi tai usempia kerroksia sopivan tabletointikoneen avulla. Erottava kerros(-kset) koostuu farmaseuttisesti hyväksyttävistä, veteen liukenevista tai 15 liukenemattomista mutta hajoavista tablettitäyteaineista.
Erottavan kerroksen(-ien) paksuus on edullisesti vähintään noin 1 mm.
Yhteen tai useampaan erottavaan kerrokseen voi myös sisältyä 20 tavanomaisia plastisointiaineita, väriaineita, pigmenttejä, . titaanidioksidia, talkkia ja muita lisäaineita.
Suolistossa hajoava päällystyskerros ·· · » ,· 25 Suolistossa hajoava päällystyskerros levitetään yhtenä tai useampana kerroksena esipäällystetyn ydinmateriaalin päälle .tavanomaisin päällystysmenetelmin, esimerkiksi astiapäällys-tyksellä tai leijupetipäällystyksellä käyttäen polymeeri-liuoksia vedessä tai käyttämällä mainittujen polymeerien 30 lateksisuspensioita tai valinnaisesti käyttämällä polymeeri- * h liuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa. Suolistossa .· hajoavina päällystyspolymeereinä voidaan käyttää yhtä tai : usempaa seuraavista, esimerkiksi liuoksia tai dispersioita, : jotka sisältävät akrylaatteja (metakryylihappo/metakryyli- - · ·*·_ 35 happometyyliesterikopolymeeri) , selluloosa-asetaattif talaa- t · ttia, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, hydroksi-propyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaattia, polyvinyy- 10 114008
liasetaattiftalaattia, selluloosa-asetaattitrimellitaattia, karboksimetyylietyyliselluloosaa, sellakkaa tai muita sopivia suolistossa hajoavia päällystyspolymeerejä. Edullisesti vesipohjaisia polymeeridispersioita, kuten esimerkiksi yh-5 disteitä, jotka tunnetaan tuotenimillä Aquateric® (FMC
Corporation), Eudragit® (Rohm Pharma), Aqoat™ (Shin-Etsu
TM
Chemical), Opadry (Colorcon) tai vastaavia yhdisteitä käytetään suolistossa hajoavien päällysteiden aikaansaamiseksi. Suolistossa hajoava päällystyskerros voi mahdolli-10 sesti sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää plastisointi-ainetta, esimerkiksi setanolia, triasetiinia, sitruunahappo-estereitä, kuten sellaiset, jotka tunnetaan tuotenimellä Citroflex® (Pfizer) , ftaalihappoestereitä, dibutyylisukki-naattia, polyetyleeniglykolia (PEG) tai senkaltaisia 15 plastisointiaineita. Plastisointiaineen määrä optimoidaan yleensä kunkin suolistossa hajoavan päällystyspolymeerin mukaan ja on yleensä 1-50 % suolistossa hajoavasta päällys-tyspolymeeristä. Suolistossa hajoavaan päällystyskerrokseen voi sisältyä tai sen pinnalle voidaan suihkuttaa disper-20 gointiaineita, kuten talkkia, väriaineita tai pigmenttejä.
'· 1· Suolistossa hajoavan päällystyksen paksuus voi vaihdella • t *· 2 suuresti vaikuttamatta omepratsolin vapautumista in vitro · liuoksissa, jotka matkivat in vivo -olosuhteita ihmisessä.
2 » · · ' 25 Hapolle herkän omepratsoliyhdisteen suojaamiseksi ja hy- väksyttävän happokestävyyden aikaansaamiseksi suolistossa Γ; hajoava päällystys muodostaa vähintään 1,0 paino-% ytimen painosta, edullisesti vähintään 3 % ja mieluiten vähintään 6,0 %. Käytetyn suolistossa hajoavan päällystyksen määrän 30 yläraja määräytyy yleensä vain käytännön prosessiolojen mukaan. Tämä mahdollisuus vaihdella suolistossa hajoavan : ’.· päällystyksen paksuutta vaikuttamatta haitallisesti ome- ί,,,ί pratsolin vapautumiseen on erityisen toivottava seikka : suurimittakaavaisissa prosesseissa. Suolistossa hajoava(t) 35 päällystyskerros(-kset) voidaan päällystää esipäällystysker- • · roksen(-t) sisältävän, esikäsitellyn valmisteen pinnalle 11 114008 valvomatta tarkkaan levitettävän päällystyskerroksen paksuutta.
Tämän keksinnön mukainen valmiste koostuu siis ydinmateriaa-5 lista, joka sisältää magnesiumomepratsolia mahdollisesti sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen (yhdisteiden) kanssa. Alkalisesti reagoivan materiaalin lisääminen ei ole millään tavoin välttämätöntä, mutta tällainen aine voi edelleen parantaa omepratsolin vakavuutta. Ydinmateriaali 10 päällystetään suolistossa hajoavalla päällystyksellä, joka tekee annostelumuodosta liukenemattoman happamassa väliaineessa, mutta hajoavan/liukenevan neutraalissa ja emäksisessä väliaineessa, kuten esimerkiksi nesteissä, joita on ohutsuolen alueella, kohdassa, jossa liukenemisen 15 halutaan tapahtuvan. Ydinmateriaali päällystetään edelleen liukenevalla tai liukenemattomalla mutta veteen hajoavalla päällystyksellä, joka mahdollisesti sisältää yhden tai useamman pH-puskuriaineen ja erottaa ydinmateriaalin suolistossa hajoavasta päällystyksestä.
20
Lopullinen annostelumuoto ' Lopullinen annostelumuoto on joko suolistossa hajoavan ’ · päällystyksen omaava tabletti tai kapseli tai suolistossa : 25 hajoavan päällystyksen omaavien pellettien tai rakeiden : : kohdalla pelletit tai rakeet annostellaan koviin gela- ; tiinikapseleihin tai pieniin pusseihin. Lopullinen annoste lumuoto voidaan lisäksi päällystää vielä kerroksella, joka . sisältää pigmenttiä/pigmenttejä ja/tai väriainetta/vä- 30 riaineita. Säilyvyyden kannalta on tärkeää, että magnesiumo mepratsolia sisältävän lopullisen annostelumuodon (suolis-. · tossa hajoavan päällystyksen omaava tabletti, rae tai : pelletti) vesisisältö on pieni.
12 114008
Menetelmä
Kun ydinmateriaali on muodostettu, mainittu materiaali päällystetään ensin erottavalla(-illa) kerroksella(-illa) ja 5 sen jälkeen suolistossa hajoavalla(-illa) päällystyksellä (-illä). Päällystys(-ykset) tehdään yllä kuvatulla tavalla. Vielä eräs tämän keksinnön näkökulma on, että farmaseuttiset prosessit voidaan toteuttaa täysin vesipohjaisina.
10 Keksinnön mukaisesti valmistettu valmiste on erityisen edullinen pyrittäessä vähentämään vatsahapon erittymistä. Valmistetta otetaan kerran tai useamman kertaa päivässä. Aktiiviaineen tyypillinen päivittäisannos vaihtelee ja riippuu monesta tekijästä, kuten potilaan yksilöllisestä tar-15 peesta, annostelutavasta ja sairaudesta. Omepratsolin päivittäinen annos on yleensä alueella 1-400 mg.
Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 koskee sellaisen uuden magnesiumomepratsolituotteen 20 valmistusta, joka soveltuu tämän keksinnön mukaisten farma seuttisten valmisteiden valmistukseen. Esimerkki 2 koskee • magnesiumomepratsolia sisältävien, erilaisten suolistossa hajoavan päällystyksen omaavien tablettien koostumuksia ja ·' · haponkestävyyskokeista sekä in vitro liukenemiskokeista : 25 saatuja tuloksia. Esimerkki 3 koskee tablettivalmisteita : eripaksuisilla suolistossa hajoavilla päällystyksillä, mainituille valmisteille saavutettuja vatsahaponkestävyys-arvoja ja omepratsolin vapautumisnopeutta in vitro. Esimerkki 4 koskee suolistossa hajoavan päällystyksen omaavaa 30 pellettivalmistetta.
,* Esimerkkejä 1 i
Seuraava seikkaperäinen esimerkki 1 kuvaa tarkemmin proses-’· - 35 siä sellaisen magnesiumomepratsolin valmistamiseksi, jota ’...· voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistamisessa.
13 114008
Esimerkki 1
Reaktoriin laitettiin 2026 litraa metanolia. Sekoitin käynnistettiin ja lämpötila säädettiin 20°C:een. Astiaan lisät-5 tiin 3,90 kg magnesiumia ja heti sen jälkeen 1,0 litraa CH2CI2. Reaktorin lämpötila nostettiin 40°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa 60 minuuttia. Se jäähdytettiin 15°C:een ennen kuin siihen lisättiin 99,9 kg omepratsolia. Reaktori pidettiin tässä lämpötilassa 60 minuuttia ja jäähdytettiin 10 sen jälkeen 0°C:een. Lämpötila pidettiin tällä tasolla 30 minuuttia ennen kuin 1000 1 metanolia haihdutettiin tyhjiön avulla ja epäorgaaninen kiinteä suola erotettiin nesteestä ensin sentrifugoimalla ja sen jälkeen suodattamalla. Neste lämmitettiin 10°C:een ja nesteeseen ympättiin magnesiumome-15 pratsolikiteitä, minkä jälkeen magnesiumomepratsolisuola saostettiin lisäämällä 900 litraa vettä. Seos jäähdytettiin tämän jälkeen 5°C:een. Kiteytyksen päätyttyä magnesiumome- pratsolikiteet sentrifugoitiin pois ja pestiin seoksella, joka sisälsi 50 1 metanolia ja 150 1 vettä. Valmis magne-20 siumomepratsoli kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin . 92,5 kg kiteistä tuotetta, mikä vastaa 81,4 %:n suuruista ” saantoa.
14 114008
Natriumtärkkelysglykolaatti 6,0 6,0 6,0
Hydroks ipropyy1i- metyyliselluloosa 6,0 6,0 6,0
Talkki 5,0 5,0 5,0 5 Natriumstearyylifumaraatti 2,5 2,5 2,5
Puhdas vesi 50,0 50,0 50,0
Es ipäällystyskerros
Hydroksipropyylimetyyli- 10 selluloosa 3,7 3,7 3,7
Vetyperoksidi 30 % 0,04 0,04 0,04
Puhdas vesi 34,0 34,0 34,0
Suolistossa hajoava päällystyskerros 15 Metakryylihappokopolymeeri 9,1 9,1 9,1
Polyetyleeniglykoli 1,0 1,0 1,0
Titaanidioksidi 0,82 1,1 0,51
Rautaoksidiväri,punarusk. 0,04 0,13 0,43
Rautaoksidiväri, kelt. 0,02 20 Puhdas vesi 45,0 45,0 45,0 ’* Kiilloke
Parafiinijauhe 0,05 0,05 0,05 25 Tabletteja, jotka sisälsivät 20 mg omepratsolia/tabletti, on : valmistettu sekä koemittakaavassa, noin 300 000 tablettia, ja suurmittakaavassa, noin 2 miljoonaa tablettia.
Valmistus : 30
Magnesiumomepratsoli, mannitoli, hydroksipropyylimetyylisel-luloosa, mikrokiteinen selluloosa ja natriumtärkkelysglykolaatti sekoitetaan kuivana, kostutetaan vedellä ja sekoite-/ t taan märkänä. Märkä massa kuivatetaan ja jauhetaan ja sekoi- > 35 tetaan lopuksi tarttumista estävien ja voitelevien aineiden kanssa. Jauhetut rakeet puristetaan tableteiksi, joiden halkaisija on 7 mm. Tabletit esipäällystetään polymeerikalvol- 15 114008 la, joka perustuu hydroksipropyylimetyyliselluloosaan, ja päällystetään suolistossa hajoavalla metakryylihappokopoly-meerikalvolla. Tablettien valmistuksessa käytetty vesi poistetaan prosessin myöhemmissä vaiheissa.
5
Haponkestävyyden tutkiminen
Kuusi eri tablettia altistettiin keinotekoiselle mahanes teelle ilman entsyymejä, pH 1,2. Tabletit poistettiin 6 tun-10 nin kuluttua, pestiin ja niiden omepratsolipitoisuus määritettiin HPLC:llä. Omepratsolimäärä tulkitaan haponkestävyy- tenä.
Tabletti Haponkestävyys 15 Vahvuus (mg) (%) 10 95 (93-98) 20 100 (94-102) 40 100 (96-103) 20 . In vitro -liukenemisen tutkiminen » ·
Happamalle, pH 1,2, ympäristölle altistamisen, kuten yllä on • kuvattu, jälkeen aine siirrettiin keinotekoiseen suolines- ,· 25 teeseen ilman entsyymejä, pH 6,8. Liuennut omepratsolimäärä : määritettiin HPLC:llä.
Tabletti Liuennut omepratsolimäärä (%) ajan kuluessa (min) 30 Vahvuus 0 5 10 15 20 25 30 (mg) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 10 0 2 78 92 93 94 94 : 20 0 0 75 93 96 96 97 35 40 0 9 71 86 91 91 94 16 114008
Kaikki liuennutta omepratsolimäärää vastaavat arvot ovat 12 tabletin keskiarvoja.
Esimerkki 3 5
Magnesiumomepratsolia sisältävät tablettivalmisteet eripak-suisilla suolistossa hajoavilla päällystyksillä.
Tablettien koostumus on sama kuin esimerkissä 2 (20 mg ome- 10 pratsolia). Tabletit (n = 6) altistettiin keinotekoiselle mahanesteelle (pH 1,2) 2 tunnin ajan ja jäljelle jäänyt ome-pratsolimäärä analysoitiin sen jälkeen (haponkestävyys). Omepratsolin vapautumista analysoitiin niiden tablettien (n=6) osalta, jotka oli altistettu mahanesteelle 2 tuntia ja 15 sen jälkeen altistettu puskuriliuokselle (pH 6,8) 30 minuu tin ajan.
Koex> Suolistossa hajoava Haponkestävyys Vapautuminen päällystys (paino- (% jäännös 2 (% 30 min 20 %/tabletti) h:n jälkeen; jälk.,pH 6,8) pH 1,2) * · « · • A 8 101 (98-105) 94 (93-96) "· B 8 100 (98-102) 95 (95-98) 25 C 16 98 (96-100) x) A valmistettu suurmittakaavassa « * ' B valmistettu koemittakaavassa .C valmistettu laboratoriomittakaavassa 30
Esimerkki 4 i · ί : Magnesiumomepratsolia sisältävä, suolistossa hajoavan pääl- ·’ · lystyksen omaava pelletti !***! 35 t » 17 114008
Pelletin ydin
Magnesiumomepratsoli 225 g
Mannitoli 1425 g
Hydroksipropyyliselluloosa 60 g 5 Mikrokiteinen selluloosa 40 g
Anhydrinen laktoosi 80 g
Natriumlauryylisulfaatti 5 g
Dinatriumvetyfosfaatti-10 dihydraatti 8 g
Puhdas vesi 350 g
Esipäällystyskerros (I)
Hydroksipropyy1imetyy1i-15 selluloosa 70 g
Puhdas vesi 1450 g
Suolistossa hajoava päällystyskerros (II)
Metakryylihappokopolymeeri 430 g 20 Polyetyleeniglykoli 40 g
Puhdas vesi 1890 g
Kiilloke
Magnesiumstearaatti 5 g 2 5 : *: Yllä mainitut kuivat aineet sekoitettiin huolellisesti kes kenään. Granulointinestettä lisättiin, seos vaivattiin ja granuloitiin sopivaan koostumukseen. Märkä massa puristettiin suulakepuristimen läpi ja rakeet muotoiltiin pyöreiksi ! 30 pallonmuodostuskoneessa. Pelletit kuivattiin ja luokiteltiin » 7 sopiviin kokoluokkiin, esim. 0,5-1,5 mm.
I · ; Päällystämättömien pellettien päälle suihkutettiin polymee- ’ . riliuosta (I) leijupetilaitteessa ja olosuhteissa, jotka so- 35 pivat kyseiselle laitteelle.
18 114008
Polymeeridispersiota (II) suihkutettiin esipäällystettyjen pellettien päälle leijukerroslaitteessa. Suolistossa hajoavan päällystyksen omaavat pelletit luokiteltiin koon mukaan, kiilloke lisättiin ja pelletit pakattiin kapselintäyttö-5 koneessa koviin gelatiinikapseleihin siten, että kukin kapseli sisälsi 20 mg omepratsolia.
Biofarmaseuttiset kokeet
Esimerkin 2 mukaisia suolistossa hajoavan päällystyksen 10 omaavia valmisteita on kokeiltu ihmisillä hyvin tuloksin.
* · • * ' t
Claims (10)
1. Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää omepratso-5 Iin magnesiumsuolaa ja mahdollisesti alkalisesti reagoivan yhdisteen käsittävän ydinmateriaalin, yhden tai useamman esipäällystyskerroksen ja yhden tai useamman suolistossa hajoavan päällystyskerroksen, jossa menetelmässä ydinmateriaali, joka sisältää omepratsolin magnesiumsuolaa mahdollisesti 10 sekoitettuna alkalisesti reagoivan yhdisteen kanssa, päällystetään yhdellä tai useammalla esipäällystyskerroksella, jonka jälkeen esipäällystetty ydinmateriaali edelleen päällystetään yhdellä tai useammalla suolistossa hajoavalla päällystyskerroksella, tunnettu siitä, että ydinmateriaalis-15 sa olevan omepratsolin magnesiumsuolan kiteisyysaste on yli 70 % röntgensädejauhediffraktiolla määritettynä, ja se on saatavissa vaiheilla, joissa omepratsolia tai sen suolaa käsitellään magnesiumalkoholaatilla liuoksessa, epäorgaaniset suolat erotetaan reaktioseoksesta, magnesiumomepratsoli 20 kiteytetään ja kiteinen magnesiumomepratsoli eristetään.
'♦ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- » tä, että esipäällystyskerros(-kset) applikoidaan ydinmate-• riaalille kuivapäällystysprosessilla. 25 1 : 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- , tä, että valmistettu valmiste on tablettivalmiste.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den 20 framställda beredningen är en tablettberedning.
4. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den framställda beredningen är en pelletberedning. J 25
5. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den : magsaftresistenta drageringen omfattar ett magsaftresistent drageringsmaterial och eventuellt ett eller flera farmaceutiskt acceptabla plasticeringsmedel, dispergerings-, medel, färgämnen och pigment. 30
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-30 tä, että valmistettu valmiste on pellettivalmiste. ’.· 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- "'· tä, että suolistossa hajoava päällystys käsittää suolistossa ·,; hajoavan päällystysmateriaalin ja mahdollisesti yhtä tai 35 useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää plastisointiainetta, dispergointiainetta, väriainetta ja pigmenttiä. 114008
6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av att den • magsaftresistenta drageringen omfattar vattenbaserade poly- merlösningar eller -dispersioner innehällande akrylater, ; hydroxipropylmetylcellulosa-acetatsuccinat, hydroxipropylme- 35 tylcellulosaftaiat, polyvinylacetatftaiat, cellulosaacetat- trimellitat och/eller cellulosaacetatftaiat. 114008
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolistossa hajoava päällystys käsittää vesipohjaisia polymeeriliuoksia tai -dispersioita, jotka sisältävät akrylaatteja, hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaatti- 5 sukkinaattia, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia, polyvinyyliasetaattiftalaattia, selluloosa-asetaattitrimel-litaattia ja/tai selluloosa-asetaattiftalaattia.
7. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den magsaftresistenta drageringen utgör minst 1 vikt-% av kärn-materialets vikt. 5 8. Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat av att den magsaftresistenta drageringen utgör minst 3 vikt-% av kärn-materialets vikt.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-10 tä, että suolistossa hajoava päällystys muodostaa vähintään 1 paino-% ydinmateriaalin painosta.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolistossa hajoava päällystys muodostaa vähintään 15. paino-% ydinmateriaalin painosta.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esipäällystyskerros(-kset) käsittää(-vät) polymeerisiä, kalvonmuodostavia yhdisteitä tai tablettitäyteainei- 20 ta, jotka liukenevat tai eivät liukene mutta hajoavat vedes- , sä, ja mahdollisesti pH-puskuroivia emäksisiä yhdisteitä. * i * * ·' 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- * tä, että valmistettu suolistossa hajoavan päällystyksen i .· 25 omaava valmiste, sisältää päälikerroksen, joka mahdollisesti sisältää yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää plastisointiainetta, dispergointiainetta, väriainetta ja pigmenttiä.
30 Patentkrav ,* 1. Förfarande för framställning av en oral beredning med en .,· magsaftresistent dragering, vilken beredning innehäller ett ,: kärnmaterial omfattande ett magnesiumsalt av omeprazol och 35 eventuellt en alkaliskt reagerande förening, ett eller flera * underskyddande drageringsskikt och ett eller flera magsaf tresistenta drageringsskikt, i vilket förfarande kärn- 114008 materialet som innehäller ett magnesiumsalt av omeprazol eventuellt blandat med en alkaliskt reagerande förening drageras med ett eller flera underskyddande drageringsskikt; varefter det underskyddsdragerade kärnmaterialet ytterligare 5 drageras med ett eller flera magsaftresistenta drageringsskikt, kännetecknat av att kristallisationsgraden hos magnesiumsaltet av omeprazol i kärnmaterialet är over 70 % bestämd med röntgenpulverdiffraktion och kan erhällas med steg där omeprazol eller ett salt därav behandlas med ett 10 magnesiumalkoholat i en lösning, de oorganiska salterna av-skiljs frän reaktionsblandningen, magnesiumomeprazol kris-talliseras och den kristallina magnesiumomeprazolen iso-leras. 15 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att det (de) underskyddande drageringsskitet (-skikten) appliceras pä kärnmaterialet med en torrdrageringsprocess.
9. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att det 10 (de) underskyddande drageringsskiktet (-skikten) omfattar polymera, filmbildande föreningar eller tablettfyllnads-medel, vilka är lösliga eller olösliga men sönderfallande i vatten, och eventuellt pH-buffrande alkaliska föreningar. 15
10. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att den framställda beredningen med den magsaftresistenta drageringen innehäller ett överskikt som eventuellt innehäl-ler ett eller flera farmaceutiskt acceptabla plasticerings-medel, dispergeringsmedel, färgämnen och pigment. « » • · t * » * - · » • I i ί · • t * ; * * t > ' >
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939302395A SE9302395D0 (sv) | 1993-07-09 | 1993-07-09 | New pharmaceutical formulation |
| SE9302395 | 1993-07-09 | ||
| SE9400681 | 1994-02-28 | ||
| PCT/SE1994/000681 WO1995001783A1 (en) | 1993-07-09 | 1994-07-08 | New pharmaceutical formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI960102A FI960102A (fi) | 1996-01-09 |
| FI960102A0 FI960102A0 (fi) | 1996-01-09 |
| FI114008B true FI114008B (fi) | 2004-07-30 |
Family
ID=20390587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI960102A FI114008B (fi) | 1993-07-09 | 1996-01-09 | Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5690960A (fi) |
| EP (1) | EP0706378B1 (fi) |
| JP (1) | JP3665334B2 (fi) |
| KR (1) | KR100350203B1 (fi) |
| CN (1) | CN1126946A (fi) |
| AT (1) | ATE231719T1 (fi) |
| AU (1) | AU681686B2 (fi) |
| BR (1) | BR9406941A (fi) |
| CA (1) | CA2166483C (fi) |
| CZ (1) | CZ290323B6 (fi) |
| DE (1) | DE69432076T2 (fi) |
| DK (1) | DK0706378T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1794A1 (fi) |
| EE (1) | EE03148B1 (fi) |
| EG (1) | EG22373A (fi) |
| ES (1) | ES2191682T3 (fi) |
| FI (1) | FI114008B (fi) |
| HK (1) | HK1008299A1 (fi) |
| HR (1) | HRP940386B1 (fi) |
| HU (1) | HU226779B1 (fi) |
| IL (1) | IL110189A0 (fi) |
| IS (1) | IS2034B (fi) |
| LV (1) | LV13140B (fi) |
| MA (1) | MA23258A1 (fi) |
| MX (1) | MX9405219A (fi) |
| MY (1) | MY128809A (fi) |
| NO (1) | NO315146B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ268694A (fi) |
| PL (1) | PL175210B1 (fi) |
| RU (1) | RU2138254C9 (fi) |
| SA (1) | SA94150057B1 (fi) |
| SE (1) | SE9302395D0 (fi) |
| SG (1) | SG52365A1 (fi) |
| SI (1) | SI0706378T1 (fi) |
| SK (1) | SK281105B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN94078A1 (fi) |
| UA (1) | UA43342C2 (fi) |
| WO (1) | WO1995001783A1 (fi) |
| YU (1) | YU49199B (fi) |
| ZA (1) | ZA944934B (fi) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ATE414509T1 (de) * | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
| BR9508261A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-12-23 | Astra Ab | Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| US6623759B2 (en) | 1996-06-28 | 2003-09-23 | Astrazeneca Ab | Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof |
| DE19626045C2 (de) * | 1996-06-28 | 1998-12-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben |
| CN1230883A (zh) * | 1996-09-24 | 1999-10-06 | 伊莱利利公司 | 包衣颗粒制剂 |
| TW385306B (en) * | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| AU7375598A (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-27 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9702000D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation |
| SE510650C2 (sv) * | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SI9700186B (sl) | 1997-07-14 | 2006-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin |
| US20050244497A1 (en) * | 1997-11-05 | 2005-11-03 | Wockhardt Limited | Delayed delivery system for acid-sensitive drugs |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| AU1671799A (en) * | 1997-11-28 | 1999-06-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Medicament preparation in the form of a tablet or pellet for acid-labile active substances |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| KR100627614B1 (ko) * | 1998-04-20 | 2006-09-25 | 에자이 가부시키가이샤 | 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제 |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| US7094426B2 (en) * | 1998-08-27 | 2006-08-22 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral pharmaceutical dosage forms |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9803772D0 (sv) * | 1998-11-05 | 1998-11-05 | Astra Ab | Pharmaceutical formulation |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| ES2222754T3 (es) | 1998-11-18 | 2005-02-01 | Astrazeneca Ab | Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica. |
| US6365128B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-04-02 | Medical Defence Technologies, Llc | Monitoring gastrointestinal function to guide care of high risk patients |
| CA2367669A1 (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-05 | American Home Products Corporation | Coating system |
| SE9902386D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| US6500459B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-31 | Harinderpal Chhabra | Controlled onset and sustained release dosage forms and the preparation thereof |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| ATE369857T1 (de) | 1999-10-20 | 2007-09-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Methode zur stabilisierung von benzimidazol- verbindungen |
| AU5248601A (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Novel amorphous form of omeprazole salts |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| US20030070584A1 (en) | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8309118B2 (en) | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| PT1459737E (pt) | 2001-10-17 | 2012-11-26 | Takeda Pharmaceutical | Grânulos contendo um composto químico instável em meio ácido em concentração elevada |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| AU2003209534A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Bakulesh Mafatlal Khamar | The method of treating tuberculosis |
| BR0313173A (pt) * | 2002-08-02 | 2007-07-17 | Ratiopharm Gmbh | preparação farmacêutica que contém um composto de benzimidazol misto com celulose microcristalina, método para sua preparação, bem como uso da dita celulose microcristalina |
| US7429619B2 (en) | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| AU2003900096A0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-20 | Nature Vet | Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors |
| ITMI20030616A1 (it) * | 2003-03-28 | 2004-09-29 | Acme Drugs S R L | Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| JP2007504261A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | エイジーアイ・セラピューティクス・リサーチ・リミテッド | プロトンポンプ阻害剤製剤、並びに当該製剤を製造及び使用する方法関連出願の表示 |
| US20050214388A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-29 | Gorham Thomas R | Multivitamin formulations containing controlled-release magnesium |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| WO2006067599A2 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| EP1845982A2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-10-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions prepared by non-aqueous layering process |
| EP2275088B2 (en) * | 2005-02-25 | 2018-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing granules |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| US20100297226A1 (en) * | 2006-06-01 | 2010-11-25 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US20090252787A1 (en) * | 2006-07-28 | 2009-10-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| EP2068841B1 (en) | 2006-10-05 | 2018-09-26 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| WO2008057802A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same |
| US20080194307A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Jeff Sanger | Sports-based game of chance |
| WO2009113090A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-09-17 | Alkem Laboratories Ltd. | Process for preparing an oral formulation of an acid-sensitive benzimidazole drug |
| CN101980700A (zh) | 2008-02-20 | 2011-02-23 | 密苏里大学董事会 | 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法 |
| US8911787B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-12-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof |
| US20110038933A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-02-17 | Dexcell Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| UA112975C2 (uk) | 2009-01-09 | 2016-11-25 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтичний склад, що містить в матриці, яка піддається ерозії, один або більше ефірів фумарової кислоти |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| EP2345408A3 (en) | 2010-01-08 | 2012-02-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Acid labile drug formulations |
| WO2012174102A2 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Medical Defense Technologies, Llc. | Methods and apparatus for guiding medical care based on detected gastric function |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| CN103127026B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-02-15 | 悦康药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| CN103735526A (zh) * | 2013-08-08 | 2014-04-23 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 奥美拉唑镁肠溶片及其制作方法 |
| CN103467453A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种奥美拉唑镁原料药制备方法 |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
| WO2021153525A1 (ja) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | 東和薬品株式会社 | エソメプラゾール経口製剤およびその製造方法 |
| US11426353B2 (en) * | 2020-06-24 | 2022-08-30 | 13400719 Canada Inc. | Composite coating for an active agent |
| CN113350313B (zh) * | 2021-06-23 | 2023-08-11 | 福建金山生物制药股份有限公司 | 一种艾司奥美拉唑镁延释制剂及其制备方法 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
-
1993
- 1993-07-09 SE SE19939302395A patent/SE9302395D0/xx unknown
-
1994
- 1994-07-01 HR HR940386A patent/HRP940386B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 IL IL11018994A patent/IL110189A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-03 DZ DZ940072A patent/DZ1794A1/fr active
- 1994-07-04 SA SA94150057A patent/SA94150057B1/ar unknown
- 1994-07-06 IS IS4187A patent/IS2034B/is unknown
- 1994-07-07 MA MA23568A patent/MA23258A1/fr unknown
- 1994-07-07 MY MYPI94001776A patent/MY128809A/en unknown
- 1994-07-07 ZA ZA944934A patent/ZA944934B/xx unknown
- 1994-07-07 EG EG40894A patent/EG22373A/xx active
- 1994-07-08 CZ CZ199670A patent/CZ290323B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 YU YU43794A patent/YU49199B/sh unknown
- 1994-07-08 PL PL94312441A patent/PL175210B1/pl unknown
- 1994-07-08 DK DK94921155T patent/DK0706378T3/da active
- 1994-07-08 AT AT94921155T patent/ATE231719T1/de active
- 1994-07-08 CA CA002166483A patent/CA2166483C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 TN TNTNSN94078A patent/TNSN94078A1/fr unknown
- 1994-07-08 ES ES94921155T patent/ES2191682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 RU RU96102154/14A patent/RU2138254C9/ru active
- 1994-07-08 HU HU9503874A patent/HU226779B1/hu unknown
- 1994-07-08 CN CN94192734A patent/CN1126946A/zh active Pending
- 1994-07-08 WO PCT/SE1994/000681 patent/WO1995001783A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-08 EP EP94921155A patent/EP0706378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 DE DE69432076T patent/DE69432076T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 NZ NZ268694A patent/NZ268694A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 SK SK21-96A patent/SK281105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 US US08/313,036 patent/US5690960A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 MX MX9405219A patent/MX9405219A/es unknown
- 1994-07-08 KR KR1019960700052A patent/KR100350203B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-08 AU AU71982/94A patent/AU681686B2/en not_active Expired
- 1994-07-08 JP JP50400695A patent/JP3665334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-08 SG SG1996003536A patent/SG52365A1/en unknown
- 1994-07-08 SI SI9430438T patent/SI0706378T1/xx unknown
- 1994-07-08 UA UA96010058A patent/UA43342C2/uk unknown
- 1994-07-08 BR BR9406941A patent/BR9406941A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-17 EE EE9400419A patent/EE03148B1/xx unknown
-
1996
- 1996-01-05 NO NO19960067A patent/NO315146B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-01-09 FI FI960102A patent/FI114008B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109229A patent/HK1008299A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-22 LV LVP-04-07A patent/LV13140B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114008B (fi) | Menetelmä oraalisen, suolistossa hajoavan päällystyksen omaavan valmisteen valmistamiseksi | |
| DK169987B1 (da) | Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| DK169988B1 (da) | Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder omeprazol eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| PL181265B1 (pl) | Doustny preparat omeprazolu i sposób jego wytwarzania | |
| EP2345408A2 (en) | Acid labile drug formulations | |
| AU695723C (en) | New oral pharmaceutical formulation containing magnesium salt of omeprazole | |
| RU2173995C2 (ru) | Лекарственный препарат для перорального введения, содержащий магниевую соль омепразола | |
| JPH10504288A (ja) | オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物 | |
| HRP920855A2 (en) | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |