DE69432076T2

DE69432076T2 - Neue pharmazeutische formulierungen

Info

Publication number: DE69432076T2
Application number: DE69432076T
Authority: DE
Inventors: Inga Siv Bengtsson; Kurt Ingmar Loevgren
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 2003-10-16
Anticipated expiration: 2014-07-09
Also published as: IL110189A0; IS4187A; NZ268694A; ES2191682T3; CA2166483C; CA2166483A1; FI960102A; HU226779B1; EG22373A; AU681686B2; SG52365A1; PL312441A1; HK1008299A1; LV13140B; YU49199B; HRP940386A2; RU2138254C1; ATE231719T1; MA23258A1; US5690960A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Formulierung, die eine neue physikalische Form eines Magnesiumsalzes von Omeprazol enthält, ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Formulierung und die Verwendung einer derartigen Formulierung in der Medizin.

Hintergrund der Erfindung

Die unter dem Freinamen Omeprazol bekannte Verbindung 5-Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)- methyl)sulfinyl)-1H-benzimidazol wird u. a. in der EP-A 0 005 129 beschrieben.
Omeprazol eignet sich zur Inhibierung der Magensäuresekretion und hat eine magenschleimhautschützende Wirkung. In allgemeinerem Sinne kann Omeprazol zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und beim Menschen, u.a. auch gastroösophagealer Reflux, Gastritis, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür, eingesetzt werden. Omeprazol ist gegenüber Abbau/Transformation in sauer reagierenden und neutralen Medien empfindlich. Die Halbwertszeit des Abbaus von Omeprazol in wäßrigen Lösungen bei pH-Werten unter vier ist kürzer als zehn Minuten. Auch bei neutralen pH-Werten verläuft der Abbau schnell, z. B. beträgt die Halbwertszeit von Omeprazol bei pH 7 etwa 14 Stunden, wohingegen bei höheren pH-Werten die Stabilität in Lösung viel besser ist (Pilbrant und Cederberg, Scand. J. Gastroenterology 1985; 20 (Suppl. 108), S. 113-120). Omeprazol ist auch in festem Zustand gegenüber Abbau empfindlich und wird in Mischungen mit alkalisch reagierenden Verbindungen stabilisiert. Die Stabilität von Omeprazol wird auch durch Feuchtigkeit, Wärme, organische Lösungsmittel und in gewissem Maße durch Licht beeinflußt.
Aus den obigen Ausführungen über die Stabilitätseigenschaften von Omeprazol geht eindeutig hervor, daß eine orale Dosisform von Omeprazol vor Kontakt mit dem sauer reagierenden Magensaft geschützt werden muß und der Wirkstoff in intakter Form in den Teil des Magen- Darm-Trakts transportiert werden muß, in dem der pH- Wert in der Nähe des Neutralpunkts liegt und eine schnelle Resorption von Omeprazol auftreten kann.
Eine pharmazeutische orale feste Dosisform von Omeprazol muß durch einen magensaftresistenten Überzug gegen sauren Magensaft geschützt werden. In der US-A 4,786,505 (entspricht EP 247983) wird eine magensaftresistent beschichtete Omeprazolformulierung beschrieben, die einen Trennunterbeschichtung zwischen dem Kernmaterial und dem magensaftresistenten Überzug enthält. Die Zubereitung enthält einen alkalischen Kern mit Omeprazol, eine Unterbeschichtung (Basisüberzug) und einen magensaftresistenten Überzug.
Bestimmte Salze von Omeprazol einschließlich alkalisch reagierenden Salzen von Omeprazol werden in der EP-A 0 124 495 beschrieben. Dort werden die Anforderungen und die Bedeutung hinsichtlich der Lagerstabilität von Omeprazol für die Einarbeitung in pharmazeutische Zubereitungen hervorgehoben.
Es besteht jedoch Bedarf an der Entwicklung neuer enterischer Zubereitungen von Omeprazol mit erhöhter Stabilität, und aus Umweltgründen besteht auch ein starker Wunsch nach der Anwendung von auf Wasser basierenden Verfahren bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten.
Die Isolierung und Reinigung der in der EP-A 0 124 495 beschriebenen Magnesiumomeprazolsalze in technischem Maßstab stellt insofern ein großes Problem dar, als die Magnesiumomeprazolsalzteilchen sehr zerbrechlich sind, wodurch pharmazeutische Herstellungsverfahren unter Verwendung dieses Produkts für die technische Produktion an Attraktivität verlieren. Die Durchführung des Verfahrens ohne Kristallisation des Magnesiumomeprazols ergibt ein Produkt, das als Pharmazeutikum nicht sehr gut geeignet ist.
Zur Verwendung des Magnesiumsalzes von Omeprazol, das in der vorliegenden Beschreibung als Magnesiumomeprazol bezeichnet wird, in technischem Maßstab bei der Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, in erster Linie für die orale Verabreichung, wie z. B. Tabletten, muß das Magnesiumomeprazol eine Kombination von Eigenschaften besitzen, die eine derartige technische Produktion ermöglicht.
Die Kombination der physikalischen Eigenschaften des neuen, in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Magnesiumomeprazolprodukts hinsichtlich Kristallinitätsgrad, Teilchendurchmesser, Dichte, Hygroskopizität, geringem Wassergehalt und geringem Gehalt an anderen Lösungsmitteln ist günstig und gestattet die Produktion von Magnesiumomeprazol in einer Form, die für die Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung geeignet ist.
Die neue Form von Magnesiumomeprazol kann auch zu anderen Dosisformen für die orale und rektale Verabreichung formuliert werden. Beispiele für Formulierungen sind Tabletten, Granulate, Pellets, Kapseln, Suppositorien und Suspensionen.

Darstellung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung von Magnesiumomeprazol.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur technischen Produktion von pharmazeutischen Formulierungen von Omeprazol, inbesondere einer magensaftresistent beschichteten Dosisform von Omeprazol, die gegenüber Auflösung in sauren Medien stabil ist und sich in neutralen bis alkalischen Medien rasch auflöst und eine gute Stabilität bei der Langzeitlagerung aufweist.
Noch eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines umweltfreundlichen, vollständig auf Wasser basierenden Verfahrens zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen von Omeprazol.
Die neue Dosisform ist folgendermaßen gekennzeichnet. Kernmaterial in Form von Pellets, Granulat oder Tabletten, das die neue Form eines Magnesiumsalzes von Omeprazol gegebenenfalls zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthält, und über dem Kernmaterial eine oder mehrere Basisüberzugsschichten, die gegebenenfalls Tablettenträgerstoffe, die in Wasser löslich oder unlöslich sind, aber darin zerfallen, oder polymere, filmbildende Verbindungen und gegebenenfalls pH-puffernde alkalische Verbindungen enthalten, zwischen dem Kern und einer Außenschicht, bei der es sich um einen magensaftresistenten Überzug handelt. Diese Innenschicht bzw. diese Innenschichten trennt bzw. trennen das Kernmaterial von der Außenschicht, bei der es sich um einen magensaftresistenten Überzug handelt.
Das Verfahren zur Herstellung der magensaftresistent beschichteten Dosisform basiert vorzugsweise auf Wasser. Auch der Verfahrensschritt des Aufbringens des magensaftresistenten Überzugs, der üblicherweise unter Verwendung eines organischen. Lösungsmittels durchgeführt wird, kann nach einem auf Wasser basierenden Verfahren durchgeführt werden, was sowohl für die Arbeitsumgebung in der pharmazeutischen Anlage als auch aus globalen Umweltgründen wünschenswert ist.
Es wurde gefunden, daß ein Magnesiumomeprazol mit einem Kristallinitätsgrad von mehr als 70% zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen von Omeprazol geeignet ist.

Nähere Beschreibung der Erfindung

Die neue pharmazeutische Formulierung ist in den Ansprüchen 1-9 definiert, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung ist in den Ansprüchen 10-11 definiert, und die Verwendung der Formulierung in der Medizin ist in den Ansprüchen 12-16 definiert.

Magnesiumomeprazol

Zur Verwendung bei der Herstellung der beanspruchten Formulierung geeignetes Magnesiumomeprazol hat die folgenden Eigenschaften:
a) Kristalline Form mit einem durch Pulver- Röntgenbeugung bestimmten Kristallinitätsgrad von mindestens 70%, vorzugsweise mehr als 75% Es ist wünschenswert, daß das Produkt auch die folgenden Eigenschaften aufweist;
b) Durch Laserbeugung bestimmte, als mittlerer Massendurchmesser (MMD) gemessene Teilchengröße von weniger als 30 um, vorzugsweise weniger als 20 um.
c) Mittels Pulverpyknometer bestimmte Dichte zwischen 1,33 g/cm³ und 1,35 g/cm³.
d) Hygroskopizität gleich gravimetrisch bestimmter Gewichtszunahme von höchstens 2% bei Lagerung über einen Zeitraum von einem Monat bei 94% relativer Luftfeuchtigkeit.
e) Mittels Karl-Fischer-Titration bestimmter Wassergehalt zwischen 5 und 10 Gew.-%.
f) Bei Verwendung von Methanol als Lösungsmittel gaschromatographisch bestimmter Methanolgehalt von weniger als 0,1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,05 Gew.-%.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Form von Magnesiumomeprazol ist dadurch gekennzeichnet, daß man nacheinander
(1) Omeprazol oder eines seiner Salze in Lösung mit Magnesiumalkoholat behandelt,
(2) anorganische Salze aus der Reaktionslösung abtrennt,
(3) Magnesiumomeprazol kristallisiert,
(4) das erhaltene kristalline Magnesiumomeprazol isoliert und gegebenenfalls
(5) das kristalline Magnesiumomeprazol nach üblichen Methoden reinigt und trocknet.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen Magnesiumomeprazols kann folgendermaßen beschrieben werden:
Ein niederer Alkohol, wie z. B. Methanol, Ethanol, n- Propanol oder Isopropanol, vorzugsweise Methanol, wird in einer Lösung von polaren Lösungsmitteln bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Rückflußtemperatur mit einer abgewogenen Menge Magnesium behandelt. Die Temperatur sollte vorzugsweise zwischen 10 und 30ºC liegen. Nach der Zugabe des Magnesiums zu der Lösung kann die Temperatur in einem zweiten Schritt auf eine Temperatur zwischen 0ºC und Rückflußtemperatur, vorzugsweise 20 bis 50ºC, weiter erhöht werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Temperatur auf 0 bis 40ºC, vorzugsweise 10 bis 25ºC, verringert. Dann wird die Lösung mit Omeprazol oder einem Omeprazolsalz versetzt und die Mischung nach Beendigung der Reaktion auf -10ºC bis +20ºC, vorzugsweise -5ºC bis +5ºC, abgekühlt. Dann wird das Lösungsmittel auf 40-60% des Anfangsvolumens abgedampft, wodurch die anorganischen Salze ausfallen. Der Niederschlag wird beispielsweise durch Zentrifugieren oder Filtrieren von der Reaktionslösung abgetrennt, und die Lösung wird auf 5ºC bis 30ºC erhitzt und danach mit Magnesiumomeprazol- Kristallen beimpft. Zur Einleitung der Kristallisation wird eine Menge Wasser zugegeben, die ungefähr dem Volumen der Lösung entspricht. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird die Lösung auf -10 bis +20ºC, vorzugsweise 0 bis 10ºC, abgekühlt. Dann werden die Kristalle beispielsweise durch Zentrifugieren oder Filtrieren von der Mutterlauge abgetrennt und mit polaren Lösungsmitteln, vorzugsweise einem niederen wäßrigen Alkohol wie wäßrigem Methanol, gewaschen. Schließlich werden die erhaltenen Kristalle getrocknet, vorzugsweise unter vermindertem Druck und Erhitzen.
Pharmazeutische Formulierungen, die das oben beschriebene neue Magnesiumomeprazol enthalten, werden wie im folgenden beschrieben hergestellt.

Kernmaterial

Das neue Magnesiumsalz von Omeprazol, das hier als Magnesiumomeprazol bezeichnet wird, wird mit inerten, vorzugsweise wasserlöslichen, üblichen pharmazeutischen Bestandteilen so vermischt, daß man in der fertigen Mischung die bevorzugte Omeprazolkonzentration erhält. Gegebenenfalls kann das Magnesiumomeprazol mit einer oder mehreren alkalisch reagierenden, ansonsten inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Substanzen vermischt werden. Derartige Substanzen können unter Substanzen wie den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen. Säuren; Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat; üblicherweise in Antacidum-Zubereitungen verwendeten Stoffen, wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumhydroxiden; Magnesiumoxid oder zusammengesetzten Substanzen wie z. B. Al&sub2;O&sub3;·6MgO·CO&sub2;·12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;·4H&sub2;O), MgO·Al&sub2;O&sub3;·2SiO&sub3;·nH&sub2;O oder ähnlichen Verbindungen; organischen pE-Puffersubstanzen, wie z. B. Trihydroxymethylaminomethan, basischen Aminosäuren und ihren Salzen oder anderen ähnlichen, pharmazeutisch unbedenklichen pH-Puffersubstanzen ausgewählt sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die Pulvermischung wird dann nach üblichen pharmazeutischen Verfahrensweisen zu Pellets, Granulaten oder Tabletten formuliert. Die Pellets, Granulate oder Tabletten werden als Kernmaterial zur Weiterverarbeitung verwendet.

Trennschicht - Basisüberzugsschicht

Die Magnesiumomeprazol und gegebenenfalls alkalisch reagierende Substanzen enthaltenden Kerne werden von dem Polymer bzw. den Polymeren für den magensaftresistenten Überzug getrennt. Die Basisüberzugsschicht, die im folgenden als Trennschicht definiert ist, dient als pH-Pufferzone, in der von außen in Richtung des Kerns eindiffundierende Wasserstoffionen mit aus dem Kern in Richtung der Oberfläche der beschichteten Teilchen ausdiffundierenden Hydroxylionen reagieren können. Durch Einbringen von Substanzen aus einer Gruppe von üblicherweise in Antacidum-Formulierungen verwendeten Verbindungen, wie beispielsweise Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Aluminium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -silicat; zusammengesetzten Aluminium/Magnesium-Verbindungen, wie bei spielsweise Al&sub2;O&sub3;·6MgO·CO&sub2;·12H&sub2;O, (Mg&sub6;Al&sub2;(OH)&sub1;&sub6;CO&sub3;·4H&sub2;O), MgO·Al&sub2;O&sub3;·2SiO&sub2;·nH&sub2;O, Aluminiumhydroxid/Natriumhydrogencarbonat-Copräzipitat oder ähnlichen Verbindungen; oder anderen pharmazeutisch unbedenklichen pH-Pufferverbindungen, wie beispielsweise den Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalzen von Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure oder anderen geeigneten schwachen anorganischen oder organischen Säuren; oder geeigneten organischen Basen einschließlich basischen Aminosäuren und ihren Salzen, können die pH-puffernden Eigenschaften der Trennschicht weiter verstärkt werden.
Die Trennschicht kann aus einer oder mehreren Schichten bestehen.
Die Aufbringung der Trennschicht bzw. Trennschichten auf das Kernmaterial - Pellets, Granulate oder Tabletten - kann durch herkömmliche Beschichtungsverfahren in geeigneten Vorrichtungen, wie Dragierkesseln, Zentrifugalwirbelbeschichtungsgranulatoren oder Wirbelschichtapparaturen, unter Verwendung von Wasser und/oder organischen Lösungsmitteln für die Beschichtungslösung erfolgen. Das Material für die Trennschicht wird unter pharmazeutisch unbedenklichen, inerten Verbindungen oder Polymeren, die für Filmbeschichtungsanwendungen eingesetzt werden, ausgewählt, wie beispielsweise Zucker, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose. Die auf das Kernmaterial aufgebrachte Trennschicht, "Basisüberzugsschicht", kann ungefähr 0,5 bis 25 Gew.-% des Kerngewichts, vorzugsweise 2,0 bis 10,0 Gew.-% und besonders bevorzugt 2,5 bis 5,0 Gew.-% ausmachen.
Im Fall einer Tablettenformulierung kann die Aufbringung der Trennschicht(en) auch nach dem Trockenbeschichtungsverfahren durchgeführt werden. Dabei formuliert man zunächst wie oben beschrieben eine Tablette mit Magnesiumomeprazol. Um diese Tablette werden mit einer geeigneten Tablettiermaschine eine oder mehrere Schichten verpreßt. Die Trennschicht bzw. Trennschichten besteht bzw. bestehen aus pharmazeutisch unbedenklichen, in Wasser löslichen oder unlöslichen, aber darin zerfallenden Tablettenträgerstoffen. Die Dicke der Trennschicht(en) beträgt vorzugsweise mindestens ungefähr 1 mm.
Außerdem können in der Trennschicht bzw. den Trennschichten auch gewöhnliche Weichmacher, Farbmittel, Pigmente, Titandioxid, Talk und andere Additive mitverwendet werden.

Magensaftresistente Schicht

Die magensaftresistente Schicht wird auf das mit der Basisüberzugsschicht versehene Kernmaterial nach herkömmlichen Beschichtungsmethoden aufgebracht, wie beispielsweise durch Dragierung oder Wirbelschicht- Beschichtung unter Verwendung von Lösungen von Polymeren in Wasser oder unter Verwendung von Latexsuspensionen der Polymere oder gegebenenfalls unter Verwendung von Polymerlösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln. Als Polymere für magensaftresistente Schichten können eine oder mehrere der folgenden Verbindungen einzeln oder kombiniert verwendet werden, z. B. Lösungen oder Dispersionen von Acrylaten (Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester- Copolymer), Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Carboxymethylethylcellulose, Schellack oder anderen geeigneten Polymeren für magensaftresistente Schichten. Vorzugsweise werden zur Herstellung magensaftresistenter Überzüge auf Wasser basierende Polymerdispersionen verwendet, wie z. B. Verbindungen, die unter den Handelsnamen Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit® (Röhm Pharma), AqoatTM (Shin-Etsu Chemical), OpadryTM (Colorcon) bekannt sind, oder ähnliche Verbindungen. Die magensaftresistente Schicht kann gegebenenfalls einen pharmazeutisch unbedenklichen Weichmacher enthalten, beispielsweise Cetanol, Triacetin, Citronensäuresster, wie z. B. die unter dem Handelsnamen Citroflex® (Pfizer) bekannten, Phthalsäureester, Bernsteinsäuredibutylester, Polyethylenglykol (PEG) oder ähnliche Weichmacher. Die Weichmachermenge wird in der Regel für jedes Polymer für magensaftresistente Überzüge optimiert und liegt im Bereich von 1 bis 50%, bezogen auf das Polymer bzw. die Polymere für magensaftresistente Überzüge. Man kann auch Dispergiermittel, wie z. B. Talk, Farbmittel und Pigmente in die magensaftresistente Schicht einarbeiten oder als Deckschicht auf das magensaftresistent beschichtete Material aufsprühen.
Die Dicke des magensaftresistenten Überzugs kann innerhalb weiter Grenzen variieren, ohne die in-vitro- Freisetzung von Omeprazol in Testlösungen, die in-vivo- Bedingungen beim Menschen simulieren, zu beeinflussen. Zum Schutz der säureempfindlichen Omeprazolverbindung und zur Erzielung einer annehmbaren Säurebeständigkeit macht der magensaftresistente Überzug mindestens eine Menge von 1,0 Gew.-% des Kerngewichts, vorzugsweise mindestens 3,0 Gew.-% und insbesondere mindestens 6 Gew.-% aus. Die maximale Auftragsmenge des magensaftresisten Überzugs wird normalerweise nur durch die Verarbeitungsbedingungen beschränkt. Diese Möglichkeit zur Variation der Dicke des magensaftresistenten Überzugs ohne schädlichen Einfluß auf die Freisetzung von Omeprazol ist bei technischen Verfahren besonders wünschenswert. Die magensaftresistente Schicht bzw. die magensaftresistenten Schichten können auf die vorverarbeitete Formulierung mit Basisüberzugsschicht(en) aufgebracht werden, ohne die Dicke der aufgebrachten Überzugsschicht(en) genau zu steuern.
Somit besteht die erfindungsgemäße Formulierung aus Kernmaterial, das Magnesiumomeprazol gegebenenfalls in Abmischung mit einer oder mehreren alkalisch reagierenden Verbindungen enthält. Der Zusatz von alkalisch reagierender Substanz ist nicht irgendwie notwendig, jedoch kann eine derartige Substanz die Stabilität von Omeprazol weiter erhöhen. Das Kernmaterial ist mit einem magensaftresistenten Überzug beschichtet, welcher die Dosisform in sauren Medien unlöslich macht, aber in neutralen bis alkalischen Medien zerfällt/sich auflöst, wie z. B. in den Flüssigkeiten, die im proximalen Teil des Dünndarms vorliegen, in welchem die Auflösung erwünscht ist. Das Kernmaterial ist ferner mit einem in Wasser löslichen oder unlöslichen, aber darin zerfallenden, gegebenenfalls eine oder mehrere pH-Puffersubstanzen, die das Kernmaterial von dem magensaftresistenten Überzug trennen, enthaltenden Überzug beschichtet.

Fertige Dosisform

Bei der fertigen Dosisform handelt es sich entweder um eine magensaftresistent beschichtete Tablette oder Kapsel oder im Fall von magensaft resistent beschichteten Pellets oder Granulaten um diese Pellets oder Granulate in Hartgelatinekapseln oder Beuteln. Die fertige Dosisform kann ferner mit einer zusätzlichen Schicht, die ein oder mehrere Pigmente und/oder Farbmittel enthält, beschichtet sein. Für die Langzeitstabilität bei der Lagerung ist es wesentlich, daß der Wassergehalt der Magnesiumomeprazol enthaltenden fertigen Dosisform (magensaftresistent beschichtete Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pellets) niedrig gehalten wird.

Verfahren

Ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Dosisform bildet einen weiterem Aspekt der Erfindung. Nach der. Bildung des Kernmaterials wird dieses zunächst mit der Trennschicht bzw. den Trennschichten und dann mit der magensaftresistenten Schicht bzw. den magensaftresistenten Schichten versehen. Die Beschichtung bzw. Beschichtungen wird bzw. werden wie oben beschrieben durchgeführt. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, daß die pharmazeutischen Verfahren vollkommen auf Wasser basieren können.
Die erfindungsgemäße Zubereitung ist bei der Verringerung der Magensäuresekretion besonders vorteilhaft. Sie wird einmal oder mehrmals täglich verabreicht. Die typische Tagesdosis des Wirkstoffs ist unterschiedlich und hängt von verschiedenen Faktoren, wie den individuellen Erfordernissen des Patienten, der Verabreichungsart und der Krankheit, ab. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 1 bis 400 mg Omeprazol.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 beschreibt die Herstellung des neuen Magnesiumomeprazolprodukts, das zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen geeignet ist. Beispiel 2 beschreibt Zusammensetzungen verschiedener magensaftresistent beschichteter Tabletten, die Magnesiumomeprazol enthalten, sowie Ergebnisse der Säurebeständigkeitsprüfung und der in-vitro-Auflösungsprüfung. Beispiel 3 beschreibt Tablettenformulierungen mit unterschiedlicher Dicke des magensaftresistenten Überzugs, die erhaltene Magensäurebeständigkeit der Formulierungen und die in-vitro-Freisetzungsrate von Omeprazol. Beispiel 4 beschreibt eine magensaftresistent beschichtete Pelletformulierung.

Beispiele

Das folgende detaillierte Beispiel 1 dient zur Erläuterung eines Verfahrens zur Herstellung des Magnesiumomeprazols, das in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet wird.

Beispiel 1

In einem Reaktor wurden 2026 Liter Methanol vorgelegt. Nach Einschalten des Rührers wurde die Temperatur auf 20ºC eingestellt. Dann wurden 3,90 kg Magnesium und unmittelbar danach 1,0 Liter CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Der Reaktor wurde auf 40ºC erwärmt und 60 min bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen des Reaktors auf 15ºC wurden 99,9 kg Omeprazol zugegeben. Der Reaktor wurde 60 min bei dieser Temperatur gehalten und dann auf 0ºC abgekühlt. Nach 30 min bei dieser Temperatur wurden 1000 L Methanol unter Vakuum abgedampft, und das anorganische feste Salz zunächst durch Zentrifugieren und dann durch Filtration von der Flüssigkeit abgetrennt. Die Flüssigkeit wurde auf 10ºC erwärmt und mit Magnesiumomeprazol-Kristallen beimpft, wonach das Magnesiumomeprazolsalz durch Zugabe von 900 L Wasser ausgefällt wurde. Dann wurde die Mischung auf 5ºC abgekühlt. Nach vollständiger Kristallisation wurden die Magnesiumomeprazol-Kristalle abzentrifugiert und dann mit einem Gemisch aus 50 L Methanol und 150 L Wasser gewaschen. Das erhaltene Magnesiumomeprazol wurde unter vermindertem Druck getrocknet, was schließlich 92,5 kg kristallines Produkt ergab, was einer Ausbeute von 81,4% entspricht.
Die neue Form des Magnesiumsalzes von Omeprazol gemäß Beispiel 1 erfüllt die oben definierten Eigenschaften. Beispiel 2
Die Tabletten mit 20 mg Omeprazol/Tablette wurden sowohl im Technikumsmaßstab von etwa 300.000 Tabletten als auch in technischem Maßstab von etwa 2 Millionen Tabletten hergestellt.

Beschreibung der Herstellung

Magnesiumomeprazol, Mannit, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose und Natriumstärkeglykolat werden trocken vermischt, mit Wasser angefeuchtet und naß vermischt. Die nasse Masse wird getrocknet und gemahlen und schließlich mit Antihaftmitteln und Schmiermitteln vermischt. Das gemahlene Granulat wird zu Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt. Die Tabletten werden mit einem Polymerfilm auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose als Basisüberzugsschicht versehen und mit einem Film aus Methacrylsäure-Copolymer magensaftresistent beschichtet. Das bei der Herstellung der Tabletten verwendete Wasser wird durch nachfolgende Verarbeitung entfernt.

Untersuchung der Säurebeständigkeit

Sechs individuelle Tabletten wurden mit enzymfreiem künstlichem Magensaft mit einem pH-Wert von 1,2 behandelt. Nach sechs Stunden wurden die Tabletten entfernt, gewaschen und mittels HPLC auf ihren Omeprazolgehalt untersucht. Die Menge an Omeprazol wird als Säurebeständigkeit genommen.

Untersuchung der in-vitro-Auflösung

Nach Exposition gegenüber einer sauren Umgebung mit einem pH-Wert von 1,2 wie oben beschrieben wurde das Medium gegen enzymfreie künstliche Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 6,8 ausgetauscht. Die gelöste Omeprazolmenge wurde mittels HPLC bestimmt.
Bei allen Werten für die gelöste Omeprazolmenge handelt es sich um Mittelwerte von 12 Tabletten.

Beispiel 3

Magnesiumomeprazol enthaltende Tablettenformulierungen mit verschiedener Dicke des magensaftresistenten Überzugs.
Die Zusammensetzung der Tabletten ist die gleiche wie in Beispiel 2 (20 mg Omeprazol). Die Tabletten (n = 6) wurden 2 Stunden mit künstlichem Magensaft (pH 1,2) behandelt und dann auf die verbleibende Omeprazolmenge analysiert (Säurebeständigkeit). Die Freisetzung von Omeprazol wurde an vorher 2 h mit Magensaft behandelten und danach 20 min in eine Pufferlösung (pH 6,8) getauchten Tabletten (n = 6) analysiert.
x) A: in technischem Maßstab hergestellt
B: in Technikumsmaßstab hergestellt
C: in Labormaßstab hergestellt

Beispiel 4

Magensaftresistent beschichtete Pelletformulierung mit Magnesiumomeprazol.

Pelletkern

Magnesiumomeprazol 225 g
Mannit 1425 g
Hydroxypropylcellulose 60 g
Mikrokristalline Cellulose 40 g
Wasserfreie Lactose 80 g
Natriumlaurylsulfat 5 g
Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 8 g
Gereinigtes Wasser 350 g

Basisüberzugsschicht (I)

Hydroxypropylmethylcellulose 70 g
Gereinigtes Wasser 1450 g

Magensaftresistente Schicht (II)

Methacrylsäure-Copolymer 430 g
Polyethylenglykol 40 g
Gereinigtes Wasser 1890 g

Politur

Magnesiumstearat 75 g
Die oben angegebenen trockenen Bestandteile wurden in einem Mischer gut vermischt. Nach Zugabe von Granulierflüssigkeit wurde die Mischung geknetet und auf die richtige Konsistenz granuliert. Die nasse Masse wurde durch einen Extruder gedrückt, wonach das Granulat in einem Sphäronisator in Kugelform gebracht wird. Die Pellets wurden getrocknet und auf geeignete Teilchengrößenbereiche, z. B. 0,5-1,5 mm, klassiert.
Die unbeschichteten Pellets wurden in einer Wirbelschichtapparatur unter für die verwendeten Gerätschaften geeigneten Bedingungen mit der Polymerlösung (I) besprüht.
Die mit der Basisüberzugsschicht versehenen Pellets wurden in einer Wirbelschichtapparatur mit der Polymerdispersion (II) besprüht. Die magensaftresistent beschichteten Pellets wurden klassiert, mit. Poliermaterial vermischt und auf einer Kapselfüllmaschine in einer 20 mg Omeprazol entsprechenden Menge in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Biopharmazeutische Prüfungen

Die magensaftresistent beschichteten Formulierungen gemäß Beispiel 2 wurden mit guten Ergebnissen an Menschen getestet.

Claims

1. Orale magensaftresistent beschichtete Formulierung, enthaltend ein Kernmaterial, das ein Magnesiumsalz von Omeprazol enthält, eine oder mehrere Basisüberzugsschichten und eine oder mehrere magensaftresistente Schichten, dadurch gekennzeichnet, daß das Kernmaterial ein Magnesiumsalz von Omeprazol mit einem durch Pulver-Röntgenbeugung bestimmten Kristallinitätsgrad von mehr als 70% enthält, das dadurch erhältlich ist, daß man Omeprazol oder ein Salz davon in Lösung mit Magnesiumalkoholat behandelt, anorganische Salze aus der Reaktionsmischung abtrennt, Magnesiumomeprazol kristallisiert und das kristalline Magnesiumomeprazol isoliert.

2. Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Tablettenformulierung handelt.

3. Formulierung nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Pelletformulierung handelt.

4. Formulierung nach Anspruch 1, bei der der magensaftresistente Überzug ein Material zur magensaftresistenten Beschichtung, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Weichmachern, Dispergiermitteln, Farbmitteln und Pigmenten, enthält.

5. Formulierung nach Anspruch 4, bei der der magensaftresistente Überzug auf Wasser basierende Polymerlösungen oder -dispersionen von Acrylaten, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat und/oder Celluloseacetatphthalat enthält.

6. Formulierung nach Anspruch 1, bei der der magensaftresistente Überzug 1,0 Gew.-% oder mehr des Gewichts des Kernmaterials ausmacht.

7. Formulierung nach Anspruch 6, bei der der magensaftresistente Überzug mindestens 3,0 Gew.-% des Gewichts des Kernmaterials ausmacht.

8. Formulierung nach Anspruch 1, bei der die Basisüberzugsschicht(en) polymere, filmbildende Verbindungen oder Tablettenträgerstoffe, die in Wasser löslich oder unlöslich sind, aber darin zerfallen, und gegebenenfalls pH-puffernde alkalische Verbindungen enthalten.

9. Formulierung nach Anspruch 1, bei der die hergestellte magensaftresistent beschichtete Formulierung eine Deckschicht, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Weichmachern, Dispergiermitteln, Farbmitteln und Pigmenten, enthält.

10. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach Anspruch 1, bei dem man das Kernmaterial, das gegebenenfalls mit einer alkalisch reagierenden Verbindung vermischtes Magnesiumomeprazol enthält, mit einer oder mehreren Basisüberzugsschichten beschichtet und dann das mit der Basisüberzugsschicht bzw. den Basisüberzugsschichten versehene Kernmaterial mit einer oder mehreren magensaftresistenten Schichten weiterbeschichtet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem man die Basisüberzugsschicht(en) nach einem Trockenbeschichtungsverfahren auf das Kernmaterial aufbringt.

12. Orale magensaftresistent beschichtete Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Therapie.

13. Orale magensaftresistent beschichtete Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren und Menschen.

14. Orale magensaftresistent beschichtete Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und Menschen.

15. Verwendung einer oralen magensaftresistent beschichteten Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Magensäuresekretion bei Säugetieren und Menschen.

16. Verwendung einer oralen magensaftresistent beschichteten Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und Menschen.