CN106606496A - 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，所述复方肠溶片由活性成分与药用辅料组成；所述活性成分由(1)萘普生肠溶微丸和(2)埃索美拉唑镁速释颗粒组成；单剂量每片含萘普生为375mg～500mg，含埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计为20mg。本发明所述复方肠溶片剂释放度测定，结果显示释放度＞80％，达到85％-90％。置加速条件下放置3个月，与0月结果比较，性状、释放度、含量、有关物质无明显变化，质量稳定。本发明提供的萘普生埃索美拉唑镁肠溶片剂的制备方法，埃索美拉唑镁含量较易控制，制备的萘普生肠溶微丸与埃索美拉唑镁颗粒大小接近，易混合均匀，压制的片剂含量均匀度符合要求，适合规模型工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及复方药物制剂，尤其涉及一种萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片及其制备方法。
背景技术
萘普生为非甾体抗炎镇痛药，英文名为Naproxen,化学式为C14H14O3,分子量为230.259。临床应用较为广泛，适用于各种原因引起的发热、炎症肿胀及疼痛的治疗。但其有明显的胃肠道副作用，药物进入胃部后，对胃粘膜有一定的损伤，严重时可导致消化性溃疡及出血、穿孔等。
埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S-异构体，临床上一般采用其三水合物，英文名为Esomeprazole magnesium trihydrate，化学式为C34H42MgN6O9S2,分子量为767.2。埃索美拉唑镁为质子泵抑制剂，其作用机理为通过特异性的靶向作用机制减少胃酸的分泌，临床用于治疗胃食管反流性疾病、糜烂性反流性食管炎、防止食管炎复发的维持治疗，还用于与适当的抗菌疗法联合用药根除胃溃疡、十二指肠溃疡并防止其复发。
2010年5月5日美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一种含有肠溶性萘普生(naproxen)和速释型埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium)的复方片剂(商品名为Vimovo，原生产商为阿斯利康和Pozen公司，目前已转让给HorizonPharma公司)，用于治疗骨关节炎、风湿性关节炎与脊椎僵直性脊椎炎病患的症状。Vimovo为非甾体抗炎药(NSAID)/质子泵抑制剂的复方制剂，适用于那些需用非甾体类抗炎药进行长期治疗，而有相关胃溃疡风险的患者。
与每天给予2次500mg肠溶性萘普生相比，每天2次使用萘普生/埃索美拉唑镁肠溶片可降低内镜检查下的胃溃疡发生率(分别为4.1％比23.1％，和7.1％比24.3％；两项研究的P值均小于0.001)。
萘普生埃索美拉唑镁肠溶片(Vimovo)，其制剂的结构为以萘普生为核心片，包6层衣，从内到外分别为隔离层、肠溶层、隔离层、埃索美拉唑药物层、颜色衣层、最外层。由于片剂在包衣时包衣物料损失较大，终点控制较难，因此通过片剂包衣的过程完成埃索美拉唑镁的载药，制剂技术难度较大，不易控制含量及含量均匀度，易造成质量问题，需要改进制剂与制备。临床数据显示出该复方制剂在临床上具有明显优势。现有上市品种，通过片剂包衣的工艺完成埃索美拉唑镁的载药，实现难度较大，工艺要求较高。本发明为克服上述缺陷，通过系统的研究，提供了一种新的处方及制备工艺，满足临床用药需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计能控制含量及含量均匀度，稳定性好，易于制备的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片。
本发明提供提供一种萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，所述复方肠溶片由(1)萘普生肠溶微丸和(2)埃索美拉唑镁速释颗粒组成片芯制成的薄膜包衣片。
所述片芯由(1)萘普生肠溶微丸和(2)埃索美拉唑镁速释颗粒组成。
本发明的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，单剂量每片含萘普生375mg～500mg，含埃索美拉唑镁(以埃索美拉唑计)20mg。
所述片芯(1)萘普生肠溶微丸的结构由内到外依次为空白丸芯、萘普生含药层、隔离层1、肠溶衣层、隔离层2。其中隔离层1可避免萘普生含药层与肠溶衣层直接接触影响萘普生稳定性，隔离层2可避免肠溶衣层与埃索美拉唑镁颗粒的直接接触影响埃索美拉唑镁的稳定性。
具体地，本发明所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，所述片芯由下列重量配比的成分组成：(以1000片计)
(1)萘普生肠溶微丸:
(2)埃索美拉唑镁速释颗粒:
本发明萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片的薄膜包衣剂由下列重量配比的成分组成：
羟丙甲纤维素 20～50g
二氧化钛 10～30g
柠檬酸三乙酯 2.5～15g
。
优选的，本发明一种萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，所述片芯由下列重量配比的成分组成：(以1000片计)
(1)萘普生肠溶微丸:
(2)埃索美拉唑镁速释颗粒:
另一优选的，本发明一种萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，所述片芯由下列重量配比的成分组成：(以1000片计)
(1)萘普生肠溶微丸:
(2)埃索美拉唑镁速释颗粒:
本发明萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，所述空白丸芯(粒径0.1-0.5mm)选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或二氧化硅丸芯，优选微晶纤维素丸芯(粒径0.1-0.2mm)。
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素E5。
所述其它药用载体选自甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯醇、二氧化钛或聚乙二醇的一种或多种，优选甘露醇。
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠或低取代羟丙甲纤维素的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
本发明的另一目的是提供上述萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片的制备方法，该方法包括以下步骤：
Ⅰ、制备萘普生肠溶微丸
(1)将萘普生采用气流粉碎机(型号H100)微粉化(D90<10微米),备用；
(2)将粘合剂(总量的70％-90％)溶于纯化水,搅拌下缓慢加入步骤(1)物料,持续搅拌制成上药混悬液；
(3)将空白丸芯置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入步骤(2)上药混悬液，调节流化床进风温度、进风风量、喷液速度及雾化压力，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至上药混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得含药微丸；
(4)配置隔离层1包衣液：将粘合剂(总量的3％-20％),持续搅拌制成隔离层1衣液；
(5)将步骤(3)含药微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入步骤(4)隔离层1包衣液，调节流化床进风温度(45-75℃)、进风风量(60-1200m3/h)、喷液速度(2-300g/min)及雾化压力(1-3bar)，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层1微丸；
(6)配置肠溶层包衣液：取适量水(肠溶包衣液加水总量的40-50％)，加热至70℃，加入柠檬酸三乙酯及吐温80，用分散机分散，加入单硬脂酸甘油酯，分散机分散10-20分钟，加入剩余水，用搅拌机持续搅拌，冷却至10-30℃，再与尤特奇L30D-55混合，慢速搅拌，得肠溶包衣液；
(7)将步骤(5)隔离层1微丸置流化床中，预热至产品温度为25-30℃，喷入步骤(6)肠溶层包衣液，调节流化床进风温度(35-65℃)、进风风量(60-1200m3/h)、喷液速度(2-300g/min)及雾化压力(1-3bar)，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至包衣液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得肠溶层微丸；
(8)配置隔离层2包衣液：将剩余粘合剂溶于适量纯化水,搅拌下缓慢加入剩余其它药用载体(甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯醇、二氧化钛或聚乙二醇的一种或多种),持续搅拌制成隔离层2包衣液；
(9)将步骤(7)肠溶层微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入步骤(8)隔离层包衣液，调节流化床进风温度(45-75℃)、进风风量(60-1200m3/h)、喷液速度(2-300g/min)及雾化压力(1-3bar)，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，制得包隔离层2的萘普生肠溶微丸；
Ⅱ、制备埃索美拉唑速释颗粒：
(1)将埃索美拉唑、微晶纤维素、崩解剂过80目筛,备用；
(2)将上述过筛后的埃索美拉唑、微晶纤维素、崩解剂置混合机混合均匀；
(3)将步骤(2)物料置于干法制粒机干法制粒，筛网孔径0.8mm；
(4)将步骤(3)颗粒与硬脂酸镁置于混合机混合3min，制得埃索美拉唑速释颗粒；
Ⅲ、制备萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片：
(1)将步骤Ⅰ制得的萘普生肠溶微丸与步骤Ⅱ制得的埃索美拉唑速释颗粒置于混合机混合均匀；
(2)将步骤(1)混合物料置于压片机中，按规格调节片重及压力，压片，压片过程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑镁复方素片；
(3)配制肠溶片包衣溶液：将羟丙甲纤维素溶于80％乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛、柠檬酸三乙酯,持续搅拌制成肠溶片包衣溶液；
(4)将步骤(2)素片置于包衣锅中，调节包衣锅转速(4-15rpm)、进风温度(35-50℃)、进风风量(250-500m3/h)参数，预热使产品温度25-35℃,喷入步骤(3)配制的肠溶片包衣液，开始包衣至包衣液喷完，维持产品温度继续干燥10-30分钟，即得萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片。
本发明所述萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片剂释放度测定，结果显示释放度＞80％，达到85％-90％。本发明萘普生埃索美拉唑镁肠溶片置加速条件下(温度40℃，相对湿度75±5％)放置3个月，与0月结果比较，性状、释放度、含量、有关物质无明显变化，质量稳定。
本发明克服了现有技术的缺陷，达到了很好的效果：
(1)采用埃索美拉唑镁直接投料制备速释颗粒的方法，使物料基本不损失，保证了片剂的含量以及含量的均匀性。
(2)萘普生肠溶微丸包隔离层后可避免微丸肠溶层与埃索美拉唑镁速释颗粒直接接触而影响埃索美拉唑镁的稳定性，因此，维持了埃索美拉唑镁的稳定性。
(3)本发明制备的萘普生肠溶微丸与埃索美拉唑镁颗粒大小接近，较易达到混合均匀。
(4)压制的素片通过包薄膜衣一方面可改善片剂外观，同时可提高埃索美拉唑镁的稳定性。
本发明制备方法操作简便，制备过程容易控制，适于规模型的工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
以下实施例所用原辅料市售得到。
实施例1：萘普生埃索美拉唑镁肠溶片
制备方法：
(1)取羟丙甲纤维素(E5)650g溶于13600g纯化水,搅拌下缓慢加入采用气流粉碎机(型号H100)微粉化的萘普生原料3750g(D90<10微米),持续搅拌制成上药混悬液；
(2)取微晶纤维素丸芯(0.1-0.2mm)900g置于流化床(型号FLZB-10)中，预热至产品温度为35℃±2℃，喷入步骤(1)上药混悬液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至上药混悬液喷完，维持产品温度，继续干燥30分钟，使微丸水分<1.5％，得含药微丸；
(3)配制隔离层1包衣液：将50g羟丙甲纤维素(E5)溶于1250g纯化水,搅拌下加入160g甘露醇,持续搅拌制成隔离层1包衣液；
(4)将步骤(2)含药微丸置流化床中，预热至产品温度为35℃±2℃，喷入(3)步隔离层1包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，维持产品温度，继续干燥30分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层1微丸；
(5)配制肠溶包衣液：取400g纯化水，加热至70℃，加入40g柠檬酸三乙酯及10g吐温80，用分散机(型号T18)分散，加入单硬脂酸甘油酯20g，分散机分散20分钟，加入500g纯化水，用搅拌机持续搅拌，冷却至30℃，再与尤特奇L30D-55混合，慢速搅拌，制得肠溶包衣液；
(6)将步骤(4)隔离层1微丸置流化床中，预热至产品温度为25-30℃，喷入步骤(5)肠溶包衣液，调节流化床进风温度(35-45℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为25-30℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至肠溶包衣液喷完，维持产品温度，继续干燥30分钟，使微丸水分<1.5％，得肠溶层微丸；
(7)配制隔离层2包衣液：将50g羟丙甲纤维素(E5)溶于1250g纯化水,搅拌下加入160g甘露醇,持续搅拌制成隔离层2包衣液；
(8)将肠溶层微丸置流化床中，预热至产品温度为35℃，喷入步骤(7)隔离层2包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-800m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，维持产品温度，继续干燥30分钟(具体温度)，使微丸水分<1.5％，得包隔离层2的萘普生肠溶微丸；
(9)将埃索美拉唑223g、微晶纤维素(101)1500g、交联羧甲基纤维素钠300g,分别过80目筛,置混合机混合均匀；
(10)将步骤(9)物料置干法制粒机(型号GL25)干法制粒，筛网孔径0.8mm；
(11)将步骤(10)制得的颗粒与硬脂酸镁10g置混合机混合3min。
(12)将步骤(8)制得的萘普生肠溶微丸与步骤(11)制得的埃索美拉唑速释颗粒置混合机混合均匀；
(13)将步骤(12)物料置压片机(型号102i)中，调节片重及压力，压片，压片过程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑镁复方素片；
(14)配制片剂包衣溶液：将羟丙甲纤维素(E5)315g溶于6400g 80％乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛189g、柠檬酸三乙酯51g,持续搅拌制成包衣混悬液
(15)将步骤(13)制得的萘普生和埃索美拉唑镁复方素片置包衣锅(型号XLLAB01)中，包衣锅转速(4-15rpm)、进风温度(35-50℃)、进风风量(250-500m3/h)参数，预热使产品温度25-35℃，喷入(14)步包衣液开始包衣，至包衣液喷完，维持产品温度，继续干燥15分钟，即得萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片10000片，片重887.75mg。
实施例2：萘普生埃索美拉唑镁肠溶片
制备方法：
(1)取羟丙甲纤维素(E5)866.7g溶于18133g纯化水,搅拌下缓慢加入采用气流粉碎机(型号H100)微粉化的萘普生原料5000g(D90<10微米),持续搅拌制成上药混悬液；
(2)取微晶纤维素丸芯(0.1-0.2mm)1200g置流化床中，预热至产品温度为45℃±2℃，喷入(1)步上药混悬液，调节流化床进风温度(55-65℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为45±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至上药混悬液喷完，维持产品温度，继续干燥10分钟，使微丸水分<1.5％，得含药微丸；
(3)配置隔离层1包衣液：将66.7g羟丙甲纤维素(E5)溶于1667g纯化水,搅拌下加入213.5g甘露醇,持续搅拌制成隔离层1溶液；
(4)将含药微丸置流化床中，预热至产品温度为40±2℃，喷入(3)步隔离层1包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为40±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层1溶液喷完，维持产品温度，继续干燥10分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层微丸；
(5)配制肠溶包衣液：取533g纯化水，加热至70℃，加入53g柠檬酸三乙酯及13g吐温80，用分散机分散，加入单硬脂酸甘油酯27g，分散机分散10分钟，加入667g纯化水，用搅拌机持续搅拌，冷却至30℃，再与尤特奇L30D-55混合，慢速搅拌，得肠溶包衣液；
(6)将隔离层微丸置流化床中，预热至产品温度为45±2℃，喷入步骤(5)肠溶包衣液，调节流化床进风温度(55-65℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为45±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至肠溶包衣液喷完，维持产品温度，继续干燥10分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层1微丸；
(7)配制隔离层2包衣液：将66.6g羟丙甲纤维素(E5)溶于1667g纯化水,搅拌下加入213.5g甘露醇,持续搅拌制成隔离层2溶液；
(8)将步骤(6)隔离层1微丸置流化床中，预热至产品温度为45±2℃，喷入(7)步隔离层包衣液，调节流化床进风温度(55-65℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为45±2℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，维持产品温度，继续干燥10分钟，使微丸水分<1.5％，得包隔离层2的萘普生肠溶微丸。
(9)将埃索美拉唑223g、微晶纤维素(101)1500g、交联羧甲基纤维素钠300g,分别过80目筛,置混合机混合均匀；
(10)将步骤(9)物料置干法制粒机干法制粒，筛网孔径0.8mm；
(11)将步骤(10)颗粒与硬脂酸镁10g置混合机混合3min。
(12)将步骤(8)制得的萘普生肠溶微丸与步骤(11)制得的埃索美拉唑速释颗粒置混合机混合均匀；
(13)将步骤(12)物料置压片机中，调节片重及压力，压片，压片过程控制片硬度80-120N，制得萘普生与埃索美拉唑复方素片；
(14)配置片剂包衣溶液：将羟丙甲纤维素(E5)397g溶于8066g 80％乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛238g、柠檬酸三乙酯64g,持续搅拌制成包衣混悬液；
(15)将步骤(13)素片置包衣锅中，调节包衣锅转速(4-15rpm)、进风温度(35-50℃)、进风风量(250-500m3/h)参数，预热使产品温度25-35℃,喷入(14)步包衣液，开始包衣至包衣液喷完，维持产品温度，继续干燥10分钟，即得萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片10000片，片重1114.9mg。
实施例3：萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片
制备方法：
(1)取羟丙甲纤维素(E5)650g溶于13600g纯化水,搅拌下缓慢加入采用气流粉碎机(型号H100)微粉化的萘普生原料3750g(D90<10微米),持续搅拌制成上药混悬液；
(2)取微晶纤维素丸芯(0.1-0.2mm)900g置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入(1)步上药混悬液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35-45℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至上药混悬液喷完，继续干燥30分钟，使微丸水分<1.5％，得含药微丸；
(3)配置隔离层1包衣液：将50g聚维酮K30溶于1250g纯化水,搅拌下加入160g乳糖,持续搅拌制成隔离层1包衣液；
(4)将含药微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入(3)步隔离层1包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35-45℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层1微丸；
(5)配置肠溶包衣液：取400g纯化水，加热至70℃，加入40g柠檬酸三乙酯及10g吐温80，用分散机分散，加入单硬脂酸甘油酯20g，分散机分散15分钟，加入500g纯化水，用搅拌机持续搅拌，冷却至30℃，再与尤特奇L30D-55混合，慢速搅拌，得肠溶包衣液；
(6)将隔离层1微丸置流化床中，预热至产品温度为25-30℃，喷入步骤(5)肠溶包衣液，调节流化床进风温度(35-45℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为25-30℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至肠溶包衣液喷完，继续干燥10分钟，使微丸水分<1.5％，得肠溶层微丸；
(7)配置隔离层2包衣液：将50g聚维酮K30溶于1250g纯化水,搅拌下加入160g乳糖,持续搅拌制成隔离层溶液；
(8)将步骤(6)制得的肠溶层微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入(7)步隔离层包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35-45℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥20分钟，使微丸水分<1.5％，得包隔离层2的萘普生肠溶微丸；
(9)将埃索美拉唑223g、微晶纤维素(101)1000g、交联聚维酮500g,分别过80目筛,置混合机混合均匀；
(10)将步骤(9)物料置干法制粒机干法制粒，筛网孔径0.8mm；
(11)将步骤(10)颗粒与硬脂酸镁5g置混合机混合3min。
(12)将步骤(8)萘普生肠溶微丸与步骤(11)埃索美拉唑镁速释颗粒置混合机混合均匀；
(13)将步骤(12)物料置压片机中，调节片重及压力，压片，压片过程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑镁复方素片；
(14)配置片剂包衣溶液：将羟丙甲纤维素(E5)315g溶于6400g 80％乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛189g、柠檬酸三乙酯51g,持续搅拌制成包衣混悬液；
(15)将步骤(13)素片置包衣锅中，调节包衣锅转速(4-15rpm)、进风温度(35-50℃)、进风风量(250-500m3/h)参数，预热使产品温度25-35℃，喷入(14)步包衣液开始包衣，至包衣液喷完，继续干燥10分钟，即得萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片10000片，片重857.25mg。
实施例4：萘普生埃索美拉唑镁肠溶片
制备方法：
(1)取羟丙基纤维素866.7g溶于18133g纯化水,搅拌下缓慢加入采用气流粉碎机(型号H100)微粉化的萘普生原料5000g(D90<10微米),持续搅拌制成上药混悬液；
(2)取微晶纤维素丸芯(0.1-0.2mm)1200g置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入(1)步上药混悬液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35-45℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至上药混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得含药微丸；
(3)配置隔离层1包衣液：将66.7g羟丙甲纤维素(E5)溶于1667g纯化水,搅拌下加入53.5g二氧化钛、160g山梨醇,持续搅拌制成隔离层1包衣液；
(4)将含药微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入(3)步隔离层1包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35-45℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥15分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层1微丸；
(5)配置肠溶包衣液：取533g纯化水，加热至70℃，加入53g柠檬酸三乙酯及13g吐温80，用分散机分散，加入单硬脂酸甘油酯27g，分散机分散10-20分钟，加入667g纯化水，用搅拌机持续搅拌，冷却至10-30℃，再与尤特奇L30D-55混合，慢速搅拌，得肠溶包衣液；
(6)将隔离层1微丸置流化床中，预热至产品温度为25-30℃，喷入(5)步肠溶包衣液，调节流化床进风温度(35-45℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为25-30℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至肠溶包衣液喷完，继续干燥15分钟，使微丸水分<1.5％，得肠溶层微丸；
(7)配置隔离层2包衣液：将66.7g羟丙甲纤维素(E5)溶于1667g纯化水,搅拌下加入53.5g二氧化钛、160g山梨醇,持续搅拌制成隔离层包衣液；
(8)将肠溶微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入(7)步隔离层包衣液，调节流化床进风温度(45-55℃)、进风风量(300-900m3/h)、喷液速度(5-100g/min)及雾化压力(1-3bar)，使产品温度为35-45℃，并使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层包衣液喷完，继续干燥30分钟，使微丸水分<1.5％，得包隔离层2的萘普生肠溶微丸。
(9)将埃索美拉唑223g、微晶纤维素(101)2000g、羧甲淀粉钠100g、低取代羟丙基纤维素100g,分别过80目筛,置混合机混合均匀；
(10)将(9)步物料置干法制粒机干法制粒，筛网孔径0.8mm；
(11)将(10)颗粒与硬脂酸镁20g置混合机混合3min。
(12)将(8)步萘普生肠溶微丸、(11)步埃索美拉唑速释颗粒置混合机混合均匀；
(13)将(12)步物料置压片机中，调节片重及压力，压片，压片过程控制片硬度80-120N；
(14)配置片剂包衣溶液：将羟丙甲纤维素(E5)397g溶于8066g 80％乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛238g、柠檬酸三乙酯64g,持续搅拌制成包衣混悬液；
(15)将(13)步素片置包衣锅中，调节包衣锅转速(4-15rpm)、进风温度(35-50℃)、进风风量(250-500m3/h)参数，预热使产品温度25-35℃,喷入(14)步包衣液，开始包衣至包衣液喷完，继续干燥10分钟，即得萘普生埃索美拉唑镁肠溶片。
实施例5：本发明所述萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片剂(实施例1、2、3、4)释放度测定。
参照FDA释放度放行条件，取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制得的片剂，加沉降篮，照中国药典2010版二部附录溶出度测定法第二法(浆法)进行测定。
萘普生，酸中释放量，以0.1M盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为50rpm，依法操作，经2小时，取出片与沉降篮，在剩余酸性介质加入10M氢氧化钠溶液10ml，继续搅拌30min，转速100rpm，取样测定萘普生含量，计算萘普生酸中释放量，限度不超过10％。缓冲溶液中释放量，上述取出的片与沉降篮，转移至含1000ml 0.05M pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出杯中，转速为50rpm，依法操作，经45分钟时，取样测定并计算释放量，其限度应不低于80％。
埃索美拉唑镁，以0.05M pH7.4磷酸盐缓冲液为溶剂，转速为75rpm，依法操作，经45分钟时，取样测定并计算释放量，其限度应不低于80％。
表1
上述结果表明：本发明的萘普生埃索美拉唑镁肠溶片，其萘普生药物在酸中释放≤10％,在pH6.8磷酸盐缓冲液45分钟释放量≥80％；其埃索美拉唑镁药物在pH7.4磷酸盐缓冲液中45分钟释放量≥80％，符合质量标准要求。
实施例6：本发明所述萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片剂(实施例1、2、)稳定性试验。
取实施例1、实施例2片剂，分别采用固体药用高密度聚乙烯瓶包装，置温度40℃，相对湿度75±5％恒温恒湿箱中，放置3个月，分别于1个月、3个月取样测定，结果见表2、表3。
表2
表3
上述稳定性结果表明：本发明的萘普生埃索美拉唑镁肠溶片置加速条件下(温度40℃，相对湿度75±5％)放置3个月，与0月结果比较，性状、释放度、含量、有关物质无明显变化，质量稳定。
Claims (9)
1.萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述复方肠溶片由(1)萘普生肠溶微丸和(2)埃索美拉唑镁速释颗粒组成片芯制成的薄膜包衣片；单剂量每片含萘普生为375mg～500mg，含埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计为20mg。
2.根据权利要求1所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述片芯(1)萘普生肠溶微丸的结构由内到外依次为空白丸芯、萘普生含药层、隔离层1、肠溶衣层、隔离层2。
3.根据权利要求1所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述片芯由下列重量配比的成分组成：以1000片计
(1)萘普生肠溶微丸:
(2)埃索美拉唑镁速释颗粒:
4.根据权利要求1所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述片芯由下列重量配比的成分组成：以1000片计
(1)萘普生肠溶微丸:
(2)埃索美拉唑镁速释颗粒:
5.根据权利要求1所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述片芯由下列重量配比的成分组成：以1000片计
(1)萘普生肠溶微丸:
(2)埃索美拉唑镁速释颗粒:
6.根据权利要求3所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯或二氧化硅丸芯，优选微晶纤维素丸芯；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素E5。
7.根据权利要求3所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片，其特征在于，所述其它药用载体选自甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯醇、二氧化钛或聚乙二醇的一种或多种，优选甘露醇；解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠或低取代羟丙甲纤维素的一种或多种，优选交联羧甲基纤维素钠。
8.如权利要求3所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
Ⅰ、制备萘普生肠溶微丸
(1)将萘普生微粉化D90<10微米,备用；
(2)将粘合剂总量的70％-90％溶于纯化水,搅拌下缓慢加入步骤(1)物料,持续搅拌制成上药混悬液；
(3)将空白丸芯置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入步骤(2)上药混悬液，调节流化床进风温度、进风风量、喷液速度及雾化压力，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至上药混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得含药微丸；
(4)配置隔离层1包衣液：将粘合剂总量的3％-20％,持续搅拌制成隔离层1衣液；
(5)将步骤(3)含药微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入步骤(4)隔离层1包衣液，调节流化床进风温度45-75℃、进风风量60-1200m3/h、喷液速度2-300g/min及雾化压力1-3bar，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得隔离层1微丸；
(6)配置肠溶层包衣液：取适量水肠溶包衣液加水总量的40-50％，加热至70℃，加入柠檬酸三乙酯及吐温80，用分散机分散，加入单硬脂酸甘油酯，分散机分散10-20分钟，加入剩余水，用搅拌机持续搅拌，冷却至10-30℃，再与尤特奇L30D-55混合，慢速搅拌，得肠溶包衣液；
(7)将步骤(5)隔离层1微丸置流化床中，预热至产品温度为25-30℃，喷入步骤肠溶层包衣液，调节流化床进风温度35-65℃、进风风量60-1200m3/h、喷液速度2-300g/min及雾化压力1-3bar，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至包衣液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，得肠溶层微丸；
(8)配置隔离层2包衣液：将剩余粘合剂溶于适量纯化水,搅拌下缓慢加入剩余其它药用载体(甘露醇、山梨醇、乳糖、聚乙烯醇、二氧化钛或聚乙二醇的一种或多种),持续搅拌制成隔离层2包衣液；
(9)将步骤(7)肠溶层微丸置流化床中，预热至产品温度为35-45℃，喷入步骤(8)隔离层包衣液，调节流化床进风温度45-75℃、进风风量60-1200m3/h、喷液速度2-300g/min及雾化压力1-3bar，使微丸处于流化状态，不粘连、不喷雾干燥，直至隔离层溶液或混悬液喷完，继续干燥10-30分钟，使微丸水分<1.5％，制得包隔离层2的萘普生肠溶微丸；
Ⅱ、制备埃索美拉唑速释颗粒：
(1)将埃索美拉唑、微晶纤维素、崩解剂过80目筛,备用；
(2)将上述过筛后的埃索美拉唑、微晶纤维素、崩解剂置混合机混合均匀；
(3)将步骤(2)物料置于干法制粒机干法制粒，筛网孔径0.8mm；
(4)将步骤(3)颗粒与硬脂酸镁置于混合机混合3min，制得埃索美拉唑速释颗粒；
Ⅲ、制备萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片：
(1)将步骤Ⅰ制得的萘普生肠溶微丸与步骤Ⅱ制得的埃索美拉唑速释颗粒置于混合机混合均匀；
(2)将步骤(1)混合物料置于压片机中，按规格调节片重及压力，压片，压片过程控制片硬度80-120N，制得萘普生和埃索美拉唑镁复方素片；
(3)配制肠溶片包衣溶液：将羟丙甲纤维素溶于80％乙醇,搅拌下缓慢加入二氧化钛、柠檬酸三乙酯,持续搅拌制成肠溶片包衣溶液；
(4)将步骤(2)素片置于包衣锅中，调节包衣锅转速4-15rpm、进风温度35-50℃、进风风量250-500m3/h参数，预热使产品温度25-35℃,喷入步骤(3)配制的肠溶片包衣液，开始包衣至包衣液喷完，维持产品温度继续干燥10-30分钟，即得萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片。
9.如权利要求8所述的萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶片的制备方法，其特征在于，所述步骤Ⅲ(3)肠溶片包衣溶液由下列重量配比的成分组成：羟丙甲纤维素20～50g、二氧化钛10～30g、柠檬酸三乙酯2.5～15g。
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| WO2023129069A3 (en) * | 2021-12-29 | 2023-08-31 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole |
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| CN104208039A (zh) * | 2014-08-26 | 2014-12-17 | 杭州新诺华医药有限公司 | 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法 |
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