JP7182807B2 - １４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシまたは７，８－エン－アンドログラフォライドおよびその１５位置換誘導体と用途 - Google Patents
１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシまたは７，８－エン－アンドログラフォライドおよびその１５位置換誘導体と用途 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医薬品技術の分野に属し、抗線維化薬としてのアンドログラフォライド誘導体の応用に関し、特に、１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライドおよびその１５位置換誘導体と１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５位置換誘導体に関する。
組織線維化は、主に肝臓、肺、心臓、腎臓などの部位で発生する慢性疾患である。世界の人々の３分の１は、組織線維化およびこれによる臓器不全で亡くなっている。組織が損傷すると、損傷部位において一連の細胞反応が起こり、細胞外マトリックスの過剰沈着と組織の線維化を引き起こし、最終的に臓器機能障害や死に至ることもある。心血管の組織線維化は、高血圧と心不全によって引き起こされる心血管組織のリモデリングにおいて重要な役割を果たし、アテローム性動脈硬化症の主な原因でもある。心筋線維化は、細胞外マトリックスが細胞間物質に蓄積することで、心臓の収縮機能および拡張機能の障害を引き起こすことを特徴とする。心筋線維化は、非代償性心肥大および心不全の重要なマーカーであり、高血圧、肥大型心筋症、心不全、および心筋梗塞によって起こされる心筋リモデリングに関与している。
肝線維化は、肝臓における慢性損傷修復機転の一環として生じる現象であり、多くの慢性肝疾患に共通する病理学的変化である。慢性肝疾患および肝硬変は、世界的にも重要な健康問題であり、肝線維化の発生率が約１０００人に１人となっている。臨床的には、アルコール性肝炎、脂肪肝、ウイルス性肝炎、自己免疫性肝疾患および代謝障害がすべて肝線維化を引き起こす可能性がある。肝線維化は、肝組織の構造と機能の変化を引き起こす可能性がある。細胞外マトリックスが長時間にわたって蓄積し続けると、線維の増殖が網状の隔壁を形成し、肝細胞と血液との間の物質とエネルギーの正常な交換が妨げられ、多数の肝細胞に壊死が起こることで肝硬変（Ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ、ＬＣ）が成形される。世界保健機関の定義によりとＬＣは、異常な結節性過形成を伴うびまん性肝線維化をいい、結局肝不全や肝癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＨＣＣ）につながる。臨床研究においてＨＦは、可逆性病変であり、ＬＣとＨＣＣが死亡率の高い不可逆的な病変であることが示唆されている。
近年、肺線維化の発生率と死亡率は増加している。肺線維化は、多くの肺疾患の進行、進化および瘢痕化の最終結果であり、その原因が多様である。喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、肺結核、肺癌、間質性肺疾患などを含む多くの慢性肺疾患は、線維化の病理学的変化を伴う。主な病理学的特徴には、肺組織の間葉系細胞の増殖、細胞外マトリックスの増殖と沈着、および肺実質のリモデリングが含まれる。特発性肺線維症、呼吸窮迫症候群、好酸球性肉芽腫などの様々な肺疾患にとって、肺線維の増殖と線維化の程度がその疾患の臨床的結果を決定する。これらの疾患は、後期に進行して患者の普段の仕事や生活の質に深刻な影響を及ぼし、呼吸不全や心不全により患者の死にさえ至る。過去２０年間で、特発性肺線維症の全体的な発生率は、大幅に増加し、診断確定後の平均生存期間が約３年間、５年間の生存率が３０％～５０％と予後不良である。
腎線維化は、細胞外基質と不適切な結合組織が腎臓に蓄積し、腎構造の変化と機能障害を引き起こす病理学的プロセスを示し、ほとんどすべての腎臓病が末期腎不全に進展する共通経路でもある。多くの急性や慢性腎臓病は、また組織線維化の発生および進行、特に糖尿病性腎症および高血圧による腎線維化の変化と密接に関連している。様々な免疫疾患および関節炎、全身性強皮症、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患にも組織線維化の変化もある。
現在の線維症治療薬は、非常に少なく、ほとんどが補助的な治療上の役割を果たすだけであり、肝線維化に関しては、インターフェロンの治癒率が高くなく、副作用も多いため後期の治療効果はわずかである。ヌクレオシド系薬剤が用いられた長期抗ウイルス療法は、薬剤耐性を発現しやすい。シリマリンやマロチレートなどの抗炎症および抗酸化細胞保護薬を使用しても、根本的に問題を解決することができない。肺線維化に関し、糖質コルチコイドと免疫抑制薬は、肺線維化の症状を改善し、疾患の進行を遅らせることができるが、強い副作用がある。米国ＦＤＡによって承認された唯一の治療薬は、Ｅｓｂｒｉｅｔ（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ、ピルフェニドン）とニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）であるが、これら２つの治療薬も現在の患者への働きが満足のいくものではない。
上述の様々な組織および臓器の線維増殖性疾患を引き起こす原因は、多く発症機序が複雑であり、疾患の経過が数年から数十年続くため、現在組織線維化の正確な発症機序が完全には解明されておらず、組織線維化を本当に逆転させることができると共に認められた治療薬がない。中国の漢方薬と天然物は、疾患治療に使用すると、マルチターゲットと総合的な作用メカニズムの特徴を持っているため、それらを抗線維化薬の開発に応用することが一定の利点と特徴がある。
アンドログラフォライドは、アンドログラフィスパニクラータＡｎｄｒｏｇｒａｐｈｉｓ ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（Ｂｕｒｍ．ｆ．）Ｎｅｅｓから抽出されたジテルペンラクトン化合物であり、中国の漢方薬アンドログラフィスパニクラータの主要な有効成分の１つである。臨床的には、主に上気道感染症、細菌性赤痢などの治療に用いられる。近年、抗腫瘍、肝臓保護・利胆作用、抗ウイルスなどの側面におけるアンドログラフォライドの応用や研究は、深まっている。寧光氏は、特許文献１で急性肝損傷の治療薬の調製におけるアンドログラフォライドの応用を開示している。アンドログラフォライドは、コンカナバリンＡ誘発肝障害を大幅に抑制し、コンカナバリンＡによる肝細胞死を抑制し、肝臓の炎症反応を抑制することができ、コンカナバリンＡ誘発肝障害の治療に用いることができる。現在、アンドログラフォライドおよびその誘導体は、多くの抗腫瘍（特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５）、抗ウイルス（特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０）などの潜在的な治療薬の合成に成功していた。関連する研究も日増しに増えている。非特許文献１は、アンドログラフォライドが脂質過酸化反応を抑制し、組織内の酸素フリーラジカルの生成を減少させることにより、四塩化炭素の急性肝損傷から保護できることを証明し、メカニズムがＴＮＦ－α発現の阻害、ＨＯ－１発現の誘導に関連している可能性がある。非特許文献２の研究は、α－ナフチルイソチオシアネート（ＡＮＩＴ）誘発急性肝内胆汁うっ滞モデルラットに対するアンドログラフォライドの保護効果を実証している。可能なメカニズムは、ＮＦ－κＢをダウンレギュレートし、肝星細胞の活性化を阻害することである。アンドログラフォライドは、腎臓の酸化ストレス、炎症、線維化を抑制することにより、糖尿病性腎症の進行を抑制する。非特許文献３の研究は、アンドログラフォライドがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＥＲＫを介して抗酸化タンパク質ＧＳＴ、ＧＰｘおよびＧＲの発現をアップレギュレートし、エタノール毒性から保護することが実証されている。非特許文献４は、ブレオマイシンによって誘発された肺線維化のラットの肺胞炎を緩和し、肺組織のヒドロキシプロリン含有量を減らし、肺組織の血小板由来因子（ＰＤＧＦ）の発現を減らすため、繊維化の程度を軽減し、かつ肝臓と腎臓に明らかな副作用はないことを研究し；非特許文献５は、アンドログラフォライド（ＡＰ）が糖尿病ラットの腎臓組織に対するグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＳＨ；Ｐｘ）の影響を介して糖尿病に起因する腎臓の高酸化ストレスを軽減し、糖尿病に起因する腎障害を軽減でき、長期生存率が向上する可能性を証明している。非特許文献６は、アンドログラフォライドがイソプロテレノール（ＩＳＯ）誘発ラットの心臓肥大に保護作用があり、その作用メカニズムがラットの抗酸化能力を向上することに関連することを発見した。
本発明者らは、予備的研究（特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４）で新規構造を有するアンドログラフォライド誘導体を多数得ており、一部の誘導体が抗腫瘍、抗炎症および抗ＨＢＶ、ＨＣＶおよび急性肝損傷の保護作用などにおける応用について特許権による保護を申請した。これに基づき、イソアンドログラフォライドとその１５置換誘導体をさらに合成し、活性試験を実施した。現在、関連する報告が無かった。
万君ら［Ｔｈｅ Ｊ Ｐｒａｃｔ Ｍｅｄ，２０１４：（１４）：２２０４－２２０７］
Ｔａｎａｐｏｒｎ Ｋ．［Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６；７８９：６４－２５４］
李二ら［Ｃｌｉｎ Ｊ Ｔｒａｄｉｔ Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ、２０１７；４５（４）：３５０－３５４］
黄成亮ら［Ｌｉｓｈｉｚｈｅｎ Ｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ，２０１２；２３（４）：９０４－９０７］
林海涵［Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｍｅｄ Ｊ，２０１１；５１（４）：４０－４１］
鐘富有ら［Ｌｉｓｈｉｚｈｅｎ Ｍｅｄ Ｍａｔｅｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ，２０１０：２１（１）：２２６－２２７］
予備的研究の結果に基づき、本発明者らは、抗線維化活性について合成化合物をスクリーニングすることによって、１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォリドおよびその構造の一般式（１）に示す１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラホリド１５－置換誘導体、および１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフラクトン（ＡＤＣ）、ならびに一般式（２）に示す構造のアンドログラフォライド誘導体が線維化関連疾患の予防と治療の顕著な効果を有し、高効率で毒性が低く、抗線維化薬として開発される可能性があることを見出した。故に本発明の目的は、１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォリドおよびその１５位置換誘導体と１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフラクトン（ＡＤＣ）を提供することであり；別の目的は、抗線維化薬の調製における応用を提供することである。
本発明の目的を達成するために、前記１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライドおよびその１５位置換誘導体の分子構造は、下式で表される。
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、メチルまたはフェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはピロリルなどの芳香環、複素芳香環、およびそれらの一置換体または多置換体の１種であり；Ｒ１、Ｒ２は、Ｃ３－６シクロアルキル基またはＣ２－５アルキル基と窒素原子で構成されるシクロヘキシルやシクロペンチルなどの環状アミノ基であってもよく；Ｒ１、Ｒ２は、同一又は相異なる置換基であってもよい。Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ水素、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなどの１種、またはＣＯＲ５であり、Ｒ５が置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピロリル、フリルなどの芳香族複素環またはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニルなどの炭素環式あるいは複素環式構造、および飽和または不飽和のＣ１－１８の炭素鎖長などである。Ｒ３、Ｒ４は、同じ置換基であっても、異なる置換基であってもよい。〕
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、メチルまたはフェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはピロリルなどの芳香環、複素芳香環、およびそれらの一置換体または多置換体の１種であり；Ｒ１、Ｒ２は、Ｃ３－６シクロアルキル基またはＣ２－５アルキル基と窒素原子で構成されるシクロヘキシルやシクロペンチルなどの環状アミノ基であってもよく；Ｒ１、Ｒ２は、同一又は相異なる置換基であってもよい。Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ水素、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨなどの１種、またはＣＯＲ５であり、Ｒ５が置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピロリル、フリルなどの芳香族複素環またはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニルなどの炭素環式あるいは複素環式構造、および飽和または不飽和のＣ１－１８の炭素鎖長などである。Ｒ３、Ｒ４は、同じ置換基であっても、異なる置換基であってもよい。〕
次の通りの化合物が好ましく、すなわちＲ１、Ｒ２は、各々水素、メチルまたはフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニルであり；Ｒ１、Ｒ２は、同一か又は異なり；Ｒ３、Ｒ４は、各々水素であり；あるいはＲ３、Ｒ４は、それぞれＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのうちの１種であり、またはＲ３、Ｒ４は、各々ＣＯＲ５であり；Ｒ５は、３－ピリジルまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのうちの１種であり；Ｒ３、Ｒ４は、同じまたは異なる置換基から同時に選択される。
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、各々水素またはフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニルであり；しかし、Ｒ１、Ｒ２は異なり；Ｒ３、Ｒ４は、各々水素であり；またはＲ３、Ｒ４は、それぞれＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのうちの１種であり、またはＲ３、Ｒ４は、各々ＣＯＲ５であり、Ｒ５が３－ピリジルまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４が同じ置換基から選択される。
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方が水素である場合、Ｒ１、Ｒ２の他方は、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、４－ヒドロキシフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニルからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ４は、各々水素であり；またはＲ３、Ｒ４は、それぞれＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのうちの１種であり、またはＲ３、Ｒ４は、各々ＣＯＲ５であり、Ｒ５が３－ピリジルまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４が同じ置換基から選択される。
より好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
ＡＤＹ：１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライド；
ＡＤＹ－１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｂｒ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｆ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－８：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－９：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４，５－トリメチルオキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１０：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－［Ｎ，－メチルピペリジン］－Ｃ６Ｈ３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－モルホリン－Ｃ６Ｈ３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－［Ｎ－（ＣＨ３）２］－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＯＲ５，Ｒ５＝３－ピリジル
ＡＤＹ－１６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＯＲ５，Ｒ５＝３－ピリジル；
ＡＤＹ－１７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＯＲ５，Ｒ５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ。
ＡＤＹ：１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライド；
ＡＤＹ－１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｂｒ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｆ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－８：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＯＨ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－９：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４，５－トリメチルオキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１０：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－［Ｎ，－メチルピペリジン］－Ｃ６Ｈ３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－モルホリン－Ｃ６Ｈ３，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－［Ｎ－（ＣＨ３）２］－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ；
ＡＤＹ－１５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＯＲ５，Ｒ５＝３－ピリジル
ＡＤＹ－１６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＯＲ５，Ｒ５＝３－ピリジル；
ＡＤＹ－１７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４，Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＯＲ５，Ｒ５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ。
上記の本発明の化合物の合成方法については、文献（特許文献１５）を参照のこと。
構造キャラクタリゼーションのデータは、次の通りである：
ＡＤＹ－１：ｍｐ１９７－１９９０Ｃ；ＩＲ３４１５，２９３１，１７６２，１６５０，１５８７，１４９１，１０９１，１０４１，１０２１，９２１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３ー３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５ー２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９ー１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５８ー１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９ー０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７５，１４７．６２，１３７．２５，１３７．１４，１３４．８５，１３１．６１，１３１．５７（２Ｃ），１２９．０５（２Ｃ），１１１．７６，８２．９３，８０．８９，７２．８５，６４．２２，５７．９２，５２．７５，４２．５６，３８．９９，３６．２６，３５．６６，３３．２６，３１．４５，２７．４８，２２．７８，１８．１８，１６．４５．
ＡＤＹ－１：ｍｐ１９７－１９９０Ｃ；ＩＲ３４１５，２９３１，１７６２，１６５０，１５８７，１４９１，１０９１，１０４１，１０２１，９２１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３ー３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５ー２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９ー１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５８ー１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９ー０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７５，１４７．６２，１３７．２５，１３７．１４，１３４．８５，１３１．６１，１３１．５７（２Ｃ），１２９．０５（２Ｃ），１１１．７６，８２．９３，８０．８９，７２．８５，６４．２２，５７．９２，５２．７５，４２．５６，３８．９９，３６．２６，３５．６６，３３．２６，３１．４５，２７．４８，２２．７８，１８．１８，１６．４５．
ＡＤＹ－２：ｍｐ１８９－１９００Ｃ；ＩＲ３３４３，２９２２，２８７２，１７５４，１６４４，１５８１，１４８６，１４５１，１０３９，１０１９，９２０ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４ー３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６ー１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４ー１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５０ー１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．００ー０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７４，１４７．７２，１３７．３２，１３７．１６，１３２．０１（３Ｃ），１３１．７８（２Ｃ），１２３．２５，１１１．８３，８２．９４，８０．８３，７２．８４，６４．２２，５７．９１，５２．７３，４２．５１，３８．９９，３６．２５，３５．６５，３３．２４，３１．４５，２７．４４，２２．８０，１８．１８，１６．４５．
ＡＤＹ－３：ｍｐ１８０－１８２０Ｃ；ＩＲ３４０３，２９３１，１７６５，１６５４，１５９９，１５０８，１４５１，１３６５，１２３６，１０４１，１０１９，９２１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４ー３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７ー２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４ー２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４ー１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３ー１．４０（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．９２，１６２．８５（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１４６．９９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３７．２３，１３６．７９，１３２．３８，１３２．２９，１２９．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１６．０７，１１５．８５，１１１．９１，８２．９０，８０．９０，７２．８４，６４．２１，５７．９４，５２．７６，４２．５７，３９．００，３６．２６，３５．６６，３３．２７，３１．４５，２７．４８，２２．７７，１８．１８，１６．４５．
ＡＤＹ－４：ｍｐ２４８－２４９０Ｃ；ＩＲ３３７４，２９６７，２９３１，１７６４，１６４４，１６１１，１４６９，１３６３，１０３６，１０１５，９２２，７５５，６９３ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１ー３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３１ー２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５ー２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１ー１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９ー１．３５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３ー０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６８．７０，１４９．３３，１３８．５８，１３７．５５，１３３．５３，１３１．７３，１３１．２５，１３０．６５，１３０．２８，１２８．１３，１０７．４６，８２．８５，７９．３６，７２．２９，６３．３２，５７．７７，５２．２７，４２．３９，３９．０６，３６．４４，３５．６５，３２．８１，３１．４４，２７．６３，２３．６５，１８．６４，１６．４３．
ＡＤＹ－５：ｍｐ２４２－２４３０Ｃ；ＩＲ３２７７，２９６８，２９３２，１７４７，１６５３，１６１０，１４５１，１３６５，１０３４，１０１７，９２２，７７４，６９１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４ー３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３ー１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５４ー１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０１ー０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．０３，１４７．３７，１３７．３２，１３６．８４，１３３．１０，１３０．４７（２Ｃ），１２９．００，１２８．８１（２Ｃ），１１３．２２，８２．８８，８０．９４，７２．８７，６４．２２，５７．９５，５２．７８，４２．６０，３９．００，３６．２８，３５．６７，３３．２９，３１．４６，２７．５０，２２．７６，１８．１９，１６．４５．
ＡＤＹ－６：ｍｐ１８５－１８６０Ｃ；ＩＲ３３７４，２９２７，１７６２，１６５４，１６０２，１５１７，１４３１，１３０２，１２７７，１０３９，１０１９，９１７ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７ー７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３ー３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９ー２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０６ー１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８ー１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５１ー１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．００ー０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．５６，１５１．６６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１４９．１６（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），１４７．６７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３７．５２，１３７．００，１３０．２３（ｄｄ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１２６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），１１８．８４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１１７．６０（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），１１０．７０，８２．９８，８０．８１，７２．８１，６４．２２，５７．８９，５２．７１，４２．４９，３８．９８，３６．２３，３５．６５，３３．２３，３１．４３，２７．４２，２２．８０，１８．１７，１６．４４．
ＡＤＹ－７：ｍｐ２１４－２１５０Ｃ；ＩＲ３３５３，２９３３，１７５９，１５９６，１５７３，１４６３，１２６６，１０１９，９２８ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８４ー６．７８（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０８ー１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２ー１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５１ー１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．８９，１５９．７５，１４７．５１，１３７．３０，１３６．９６，１３４．３３，１２９．７３，１２３．２０，１１５．２６，１１５．０７，１１３．０９，８２．８８，８０．９４，７２．８７，６４．２２，５７．９４，５５．３５，５２．７７，４２．５９，３９．００，３６．２８，３５．６７，３３．２８，３１．４６，２７．４９，２２．７６，１８．１９，１６．４５．
ＡＤＹ－８：ｍｐ２２４－２２６０Ｃ；ＩＲ３３８０，２９３３，１７２７，１５９７，１４５８，１２６４，１０２１，９２１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８ー３．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５ー２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６９．２０，１５６．４７，１４７．１４，１３９．０３，１３５．３５，１３０．８３，１２０．５６，１２０．００，１１６．０１，１１０．３２，１０７．４５，８２．７４，７９．３７，７２．１９，６３．３２，５７．８６，５２．２５，４２．３８，３９．０８，３６．４３，３５．６５，３２．８９，３１．４０，２７．６３，２３．６４，１８．６４，１６．４６．
ＡＤＹ－９：ｍｐ２２５－２２６０Ｃ；ＩＲ３４１６，２９４０，１７６２，１５７８，１５０４，１２４７，１１２６，１０８６，１０１８，９２１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，９Ｈ），３．２８ー３．２１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０９ー２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０１－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６８．０２，１５３．５７（２Ｃ），１５３．４０，１４８．４８，１３９．８８，１３３．２６，１２８．８６，１１５．２５，１０７．０６（２Ｃ），８２．９１，７９．３５，７２．２７，６３．３２，６０．６４，６０．５９，５７．７８，５６．３３，５２．２０，４２．３７，４２．３２，３９．０６，３６．３６，３５．６６，３２．６６，３１．３９，２７．５９，２３．６２，１８．６０，１６．４５．
ＡＤＹ－１０：ｍｐ２２９－２３００Ｃ；ＩＲ３３４７，２９０８，１７６８，１４７６，１０３６，１０１７，９２４ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１ー３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７ー２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６８．５９，１４８．６６，１３８．２０，１３７．４０，１３５．６９，１３４．００，１３１．２４，１２９．５６，１２９．０５，１２８．９０，１１０．９９，８２．８４，７９．３６，７２．２９，６３．３２，５７．７６，５２．２５，４２．３９，３９．０６，３６．４２，３５．６５，３２．７６，３１．４０，２７．６３，２３．６５，１８．６３，１６．４３．
ＡＤＹ－１１：ｍｐ２１９－２２１０Ｃ；ＩＲ３４２５，２９３３，１７５６，１５９９，１５１１，１２５２，１１４２，１０２２，９２３ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８ー３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３０ー３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２９ー２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４ー２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０ー１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９ー１．３５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０１ー０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６８．８１，１５４．５５（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１４６．８７，１４０．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３８．２８，１３５．６３，１２７．７４，１２７．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１９．４９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１１７．３１（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１１．９８，８２．７４，７９．３６，７２．２５，６３．３２，５７．８３，５４．９６，５２．２４，４９．９５，４９．９１，４９．０６，４６．２１，４２．３８，３９．０８，３６．４１，３５．６４，３２．８５，３１．４２，２７．６３，２３．６４，１８．６３，１６．４５．
ＡＤＹ－１２：ｍｐ２１５－２１６０Ｃ；ＩＲ３３２９，２９３９，１７４９，１５９８，１５１１，１４６３，１３０３，１２５５，１１７５，１０２０，９２１ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５ー２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝２９．２，５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０２ー０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１６９．０５，１６０．２３，１４６．２４，１３８．５３，１３５．１６，１３２．２５（２Ｃ），１２６．２６，１１５．０１（２Ｃ），１１２．９９，８２．７２，７９．３６，７２．２４，６３．３１，５７．８５，５５．７３，５２．２３，４２．３８，３９．０９，３６．４２，３５．６５，３２．８９，３１．４４，２７．６３，２３．６４，１８．６４，１６．４６．
ＡＤＹ－１３：ｍｐ２１３－２１４０Ｃ；ＩＲ３３７２，２９４３，１７５０，１５９８，１５１３，１４４６，１２５２，１１２３，１０２０，９２３ｃｍ－１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７ー３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３０ー３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２ー３．０６（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４ー２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８ー１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５６ー１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９ー１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９９ー０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．３９，１５４．１９（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１４６．５６，１４０．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３７．８７，１３５．３２，１２７．３５，１２７．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１８．９２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１６．９５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ），１１１．４４，８２．３５，７８．９５，７１．８２，６６．０６（２Ｃ），６２．９０，５７．４１，５１．８１，５０．０４，５０．００，４１．９６，３８．６６，３５．９７，３５．２２，３２．４２，３０．９９，２７．１９，２３．２１，１８．２０，１６．０２．。
前記１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその誘導体は、下式に示す構造を有する。
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、メチルまたはフェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはピロリルなどの芳香環、複素芳香環、およびそれらの一置換体または多置換体の１種であり；Ｒ１、Ｒ２は、互いに結合してシクロヘキサンやシクロペンタンなどの環状置換基を形成してもよく；Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよい。〕
Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ水素、メチルまたはフェニル、ピリジル、フリル、チエニルまたはピロリルなどの芳香環、複素芳香環、およびそれらの一置換体または多置換体の１種であり；Ｒ１、Ｒ２は、互いに結合してシクロヘキサンやシクロペンタンなどの環状置換基を形成してもよく；Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよい。〕
好ましい化合物：Ｒ１、Ｒ２は、各々水素またはフェニル、メチル、２－フリル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－ニトロフェニル、３－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル、３－アミノ－４－クロロフェニル、２－アミノ－４－クロロフェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニルであり、またはＲ１とＲ２は、互いに結合してシクロヘキシル、シクロペンチルを形成する。Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよい。
より好ましい化合物：Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方が水素である場合、Ｒ１、Ｒ２の他方は、メチル、２－フリル、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－ニトロフェニル、３－ニトロフェニル、４－ニトロフェニルからなる群から選択され、またはＲ１とＲ２は互いに結合してシクロヘキシルを形成する。
より好ましい化合物は、次の通りである：
ＡＤＣ：１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エンアンドログラフォライド；
ＡＤＣ－１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５；
ＡＤＣ－３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｂｒ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｆ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル；
ＡＤＣ－７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－８：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－９：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｎ（ＣＨ３）２－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１０：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－（４－モルホリニル）－Ｃ６Ｈ３；
ＡＤＣ－１１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４，５－トリメチルオキシフェニル；
ＡＤＣ－１６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－フリル；
ＡＤＣ－１７：Ｒ１とＲ２は互いに結合してシクロヘキシルを形成する。
ＡＤＣ：１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エンアンドログラフォライド；
ＡＤＣ－１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５；
ＡＤＣ－３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｂｒ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｆ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル；
ＡＤＣ－７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－８：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－９：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｎ（ＣＨ３）２－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１０：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－（４－モルホリニル）－Ｃ６Ｈ３；
ＡＤＣ－１１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４，５－トリメチルオキシフェニル；
ＡＤＣ－１６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－フリル；
ＡＤＣ－１７：Ｒ１とＲ２は互いに結合してシクロヘキシルを形成する。
その合成方法については、特許文献１６を参照のこと。
上記化合物の構造キャラクタリゼーションのデータは、次の通りである：
ＡＤＣ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７ー１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５ー１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５ー１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４ー１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．８７，１４７．１２，１３６．３２，１３２．５６，１２７．４８，１２２．６４，１２２．１５，７９．３７，７０．６５，６２．９９，５９．９８，４９．９７，４２．０８，３８．２７，３５．９４，２７．８０，２３．７０，２３．２３，２２．６７，１５．９５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，３５５．１８８０；ｆｏｕｎｄ，３５５．１８７８．
ＡＤＣ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７ー１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５ー１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５ー１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２４ー１．１４（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７２．８７，１４７．１２，１３６．３２，１３２．５６，１２７．４８，１２２．６４，１２２．１５，７９．３７，７０．６５，６２．９９，５９．９８，４９．９７，４２．０８，３８．２７，３５．９４，２７．８０，２３．７０，２３．２３，２２．６７，１５．９５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，３５５．１８８０；ｆｏｕｎｄ，３５５．１８７８．
ＡＤＣ－１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８ー３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．７０ー１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ー１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．８１，１４８．３７，１３９．４７，１３７．２７，１３３．８１，１３２．７１，１３２．４０，１３２．１８（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２９．５０（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２６．７５，１２２．８１，１２２．２０，１１１．８６，７９．３５，６２．９８，６０．２３，４９．９７，４２．１３，３８．３１，３６．２３，２７．８１，２３．７２，２３．２３，２２．７０，１６．０３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７７．１８０９；ｆｏｕｎｄ，４７７．１８１０．
ＡＤＣ－２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０ー３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５ー２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３ー１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８４ー１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４ー１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８ー１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３２ー１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．９２，１４８．５０，１３９．５６，１３６．８５，１３４．２８，１３２．８８，１３０．７３（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２９．２７（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２９．１６，１２７．１１，１２２．６２，１２２．５２，１１２．９９，８０．６２，６３．８６，６０．９７，５０．５６，４２．４２，３８．６５，３６．４９，２８．１１，２３．６４，２２．７１，２２．２７，１５．８３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４４３．２１９８；ｆｏｕｎｄ，４４３．２１６８．。
ＡＤＣ－３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ー７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２ー３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６ー１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６ー１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０ー１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４ー１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１６８．２４，１４９．４５，１３９．９３，１３６．３７，１３３．６２，１３２．３４，１３１．６０，１３１．４３，１２９．９２，１２９．７７，１２７．５４，１２７．４６，１２２．２５，１２１．９６，１０７．０９，８０．１７，６３．４２，６０．５２，５０．１２，４１．９９，３８．２１，３６．０９，２７．６７，２３．２０，２２．２８，２１．８２，１５．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７７．１８０９；ｆｏｕｎｄ，４７７．１８０７．
ＡＤＣ－４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｂｒ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７ー３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５１ー２．４７（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．７１ー１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３ー１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．８１，１４８．４４，１３９．５０，１３７．２７，１３３．０１，１３２．４２（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１３２．３９（３Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２６．７９，１２２．８０，１２２．６５，１２２．２１，１１１．９５，７９．３５，６２．９８，６０．２４，４９．９６，４２．１３，３８．３０，３６．２２，２７．８１，２３．７１，２３．２３，２２．７０，１６．０３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，５２１．１３０３；ｆｏｕｎｄ，５２１．１３０６．
ＡＤＣ－５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｆ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３ー３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６ー１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６ー１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０ー１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３３ー１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１６８．４０，１６２．６４（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ），１４７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１３９．１７，１３６．３１，１３２．４３，１３２．４２，１３２．３５，１３０．４１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２６．６４，１２２．２０，１２２．０４，１１５．９０，１１５．６８，１１１．２４，８０．１８，６３．４３，６０．５４，５０．１３，４１．９９，３８．２２，３６．０６，２７．６７，２３．２０，２２．２７，２１．８２，１５．３８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１ＦＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４６１．２１０４；ｆｏｕｎｄ，４６１．２１０６．
ＡＤＣ－６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ｄｉＦ－Ｃ６Ｈ３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７９ー７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６３ー７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７ー３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６７ー１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３ー１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．６９，１５１．０９（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），１４８．６９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１４８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３９．７１，１３７．１０，１３２．３７，１３１．４８（ｄｄ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），１２７．８４（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），１２６．９７，１２２．８１，１２２．１１，１１８．８５（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１１８．６３（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），１１０．８０，７９．３５，６２．９８，６０．２３，４９．９６，４２．１３，３８．３０，３６．２３，２７．８０，２３．７１，２３．２２，２２．６８，１６．０２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７９．２０１０；ｆｏｕｎｄ，４７９．２０１３．
ＡＤＣ－７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ー７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２ー３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６ー１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６ー１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０ー１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４ー１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１６８．２４，１４９．４５，１３９．９３，１３６．３７，１３３．６２，１３２．３４，１３１．６０，１３１．４３，１２９．９２，１２９．７７，１２７．５４，１２７．４６，１２２．２５，１２１．９６，１０７．０９，８０．１７，６３．４２，６０．５２，５０．１２，４１．９９，３８．２１，３６．０９，２７．６７，２３．２０，２２．２８，２１．８２，１５．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７７．１８０９；ｆｏｕｎｄ，４７７．１８０７．
ＡＤＣ－８：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１ー７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９９ー６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６５ー１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ー１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．９５，１５９．８８，１４８．１４，１３９．２４，１３７．４０，１３４．９８，１３２．４３，１３０．４４，１２６．５１，１２３．１６，１２２．７８，１２２．２０，１１５．９１，１１５．００，１１３．２２，７９．３６，６２．９９，６０．２２，５５．５９，４９．９７，４２．１３，３８．３０，３６．２２，２７．８２，２３．７１，２３．２３，２２．７０，１６．０２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７３．２３０４；ｆｏｕｎｄ，４７３．２３０６．
ＡＤＣ－９：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｎ（ＣＨ３）２－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．６８ー１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ー１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．１２，１５５．７２，１４９．６７，１４２．１０，１４１．７４，１３７．４２，１３７．１６（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２８．１６，１２７．３９，１２７．３１，１２６．１０，１１９．８３，１１７．２８（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），８４．１５，６７．７６，６５．０１，５４．７６，４６．８７，４４．８５（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），４３．０８，４０．９２，３２．５９，２８．４７，２７．９８，２７．４８，２０．７７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ３７ＮＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４８６．２６２０；ｆｏｕｎｄ，４８６．２６１９．
ＡＤＣ－１０：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－（４－モルホリニル）－Ｃ６Ｈ３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３ー３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５ー３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６８ー１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ー１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．９２，１５４．６１（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１４７．２２，１４０．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３８．７７，１３７．１７，１３２．４７，１２７．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１２７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２５．７３，１２２．７５，１２２．２７，１１９．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１１７．６４，１１７．４１，１１２．３６，７９．３７，６６．４８，６２．９９，６０．２４，５０．４８，５０．４４，４９．９７，４２．１２，３８．３１，３６．２１，２７．８１，２３．７１，２３．２２，２２．７０，１６．０２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３８ＦＮＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋，５４６．２６３２；ｆｏｕｎｄ，５４６．２６３４．
ＡＤＣ－１１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７ー３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６９ー１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ー１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．１５，１６０．３４，１４６．４７，１３８．３２，１３７．４９，１３２．５１，１３２．４３（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１２６．４８，１２５．２４，１２２．７３，１２２．３３，１１５．０６（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１１３．５１，７９．３７，６２．９９，６０．２３，５５．７７，４９．９８，４２．１２，３８．３１，３６．１９，２７．８２，２３．７１，２３．２３，２２．７１，１６．０２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２８Ｈ３４ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋，４７３．２３０４；ｆｏｕｎｄ，４７３．２３０３．
ＡＤＣ－１２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２１ー７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２ー６．５３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４ー３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６ー３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６５ー１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３ー１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．２１，１５６．５３，１４７．３３，１３８．４６，１３７．９２，１３２．５０，１３０．９５，１２８．７８，１２５．４５，１２２．７４，１２２．３２，１２０．７５，１２０．０９，１１６．０５，１０７．８３，７９．３６，６２．９９，６０．２０，４９．９７，４２．１２，３８．３２，３６．１９，２７．８２，２３．７１，２３．２３，２２．７２，１６．０３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋，４５９．２１４７；ｆｏｕｎｄ，４５９．２１５１．
ＡＤＣ－１３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１ー４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９ー３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８ー３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．６９ー１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１ー１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．２７，１５９．０２，１４５．８６，１３７．９６，１３７．５４，１３２．７０（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１３２．５４，１２４．９７，１２４．７３，１２２．６９，１２２．３６，１１６．５０（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１１４．１５，７９．４１，６３．０２，６０．２１，４９．９６，４２．０８，３８．２８，３６．１５，２７．７７，２３．６８，２３．１７，２２．６９，１６．００．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３２ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋，４５９．２１４７；ｆｏｕｎｄ，４５９．２１４６．
ＡＤＣ－１４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４ー２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７５ー１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３ー１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３６ー１．２７（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１７２．０５，１４８．１５，１４５．３３，１４１．９１，１３６．０２，１３３．１９，１３２．７６，１２９．４９，１２８．０１，１２３．２１，１２２．４４，１２１．８０，１２１．０８，９３．２９，８１．４６，６９．８１，６９．２６，５９．８８，４９．４５，３７．０１，３６．１７，３５．９９，２５．０６，２２．１６，２１．８４，２１．１７，１５．１８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２７Ｈ３１ＮＮａＯ６［Ｍ＋Ｎａ］＋，４８８．２０４９；ｆｏｕｎｄ，４８８．２０４７．
ＡＤＣ－１５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４，５－ｔｒｉＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７ー２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４ー１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８２ー１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２ー１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ１６８．４７，１５３．５６（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），１４７．４０，１３９．４８，１３８．８２，１３６．４０，１３２．４７，１２９．２５，１２６．０７，１２２．１７，１２２．１１，１１２．９７，１０８．１２（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），８０．１８，６３．４５，６０．５１，５９．８４，５５．６２（２Ｃ，ｏｖｅｒｌａｐ），５０．１１，４１．９６，３８．２０，３６．０４，２７．６７，２３．２０，２２．２９，２１．８７，１５．４０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ３８ＮａＯ７［Ｍ＋Ｎａ］＋，５３３．２５１５；ｆｏｕｎｄ，５３３．２５１３．
ＡＤＣ－１６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－フリル；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５ー３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６ー３．１９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．６９ー１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２ー１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．７４，１４９．４７，１４５．９２，１４５．６８，１３８．９３，１３６．１３，１３２．４５，１２６．３５，１２２．７６，１２２．３５，１１５．３５，１１３．６９，１０１．６５，７９．３６，６２．９９，６０．２２，４９．９８，４２．１２，３８．３０，３６．２２，２７．８１，２３．７１，２３．２２，２２．６９，１６．０２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３０ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋，４３３．１９９１；ｆｏｕｎｄ，４３３．１９９０．
ＡＤＣ－１７：Ｒ１とＲ２は互いに結合してシクロヘキシルを形成し；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５ー２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．５７ー１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６９．１５，１４２．５４，１３７．７０，１３２．５９，１３２．５７，１３０．８４，１２６．３３，１２２．６５，１２２．３３，７９．３７，６２．９９，６０．１６，４９．９７，４２．１１，３８．２８，３６．１１，２８．９４，２８．７２，２８．１６，２７．８２，２７．４９，２６．０８，２３．７１，２３．２２，２２．６７，１５．９９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ３６ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋，４３５．２５１１；ｆｏｕｎｄ，４３５．２５１６．
抗線維化薬の調製における本発明の化合物の応用効果を研究するために、本発明は、ヒト肝星細胞ＬＸ－２を利用して、細胞遊走および活性化に対する本発明の化合物の抑制活性を測定し、化合物のインビトロでの抗肝線維化活性を評価し；ＴＧＦ－β１で誘導されたＡ５４９細胞間葉転換に対する本発明の化合物の阻害活性を、ヒト肺胞II型上皮細胞Ａ５４９を用いて評価し、化合物のインビトロでの抗肺線維化活性を評価し；ヒト腎皮質近位尿細管上皮細胞ＨＫ－２を利用してＴＧＦ－β１で誘導されたＨＫ－２細胞間葉転換に対する本発明の化合物の阻害活性を評価し、化合物のインビトロでの抗腎線維化活性を評価し；初代ヒト心臓線維芽細胞ＨＣＦＢを用いてＡｎｇIIで誘導されたＨＣＦＢ細胞遊走に対する本発明の化合物の抑制活性を評価し、化合物のインビトロでの抗心筋線維化活性を評価した。さらにマウス総胆管結紮モデル、シリカ誘発マウス肺線維症モデル、およびマウス片側尿管結紮モデルを用いて本発明の化合物のインビボでの抗線維化活性を研究した。
この化合物のシスおよび逆構造は、抗ヒト臓器（組織）線維化活性を有し、化合物を有効な医薬成分とし、または化合物の様々なプロドラッグ形態として単独または他の薬物と組み合わせて、現在の様々な従来の製薬方法およびプロセス要件に基づき、製薬中の許容される補助成分および／または添加成分と混合された後、抗線維化用の経口製剤、注射製剤などの様々な医薬品剤形を調製する。肝臓、肺、腎臓、心臓などの様々な臓器または組織の線維症の治療薬または予防薬を調製することが好ましい。経口製剤は、錠剤、丸剤、カプセル、顆粒またはシロップなどが挙げられ；注射用製剤は、注射剤または凍結乾燥粉末注射剤が挙げられる。
本発明の利点および新規性は、次の通りである。
活性スクリーニングを通じて、上記の化合物が明らかな抗臓器および組織線維化活性を有すると確認される。実験により、親化合物であるアンドログラフォライド（ＡＤ）と比較して、本発明の化合物は、肝臓、肺、腎臓および心筋の線維化抑制効果を有意に向上したことが証明された。したがって、そのような化合物を有効成分として様々な抗線維化薬の調製に用いられ、線維化疾患の治療および予防のための創薬アプローチを提供し、それにより臨床薬剤投与の選択肢を広げ、良好な応用と開発の見通しを有する。
活性スクリーニングを通じて、上記の化合物が明らかな抗臓器および組織線維化活性を有すると確認される。実験により、親化合物であるアンドログラフォライド（ＡＤ）と比較して、本発明の化合物は、肝臓、肺、腎臓および心筋の線維化抑制効果を有意に向上したことが証明された。したがって、そのような化合物を有効成分として様々な抗線維化薬の調製に用いられ、線維化疾患の治療および予防のための創薬アプローチを提供し、それにより臨床薬剤投与の選択肢を広げ、良好な応用と開発の見通しを有する。
以下、具体的実施形態を参照しつつ本発明を説明する。これらの実施形態は、これらの実施形態は、本発明の単なる例示であり、本発明の範囲を限定することを意図していないことを理解されたい。本発明に係る化合物は、実施例で使用される代表的な構造に限定されず、１５位の異なる置換基を置換して、抗線維化活性を有する化合物を得ることができ；線維化に引き起こす多様な原因を研究対象として使用して本発明の化合物は抗線維化作用を有すると結論付けることができ；他の様々なインビボおよびインビトロ研究モデル（方法）を使用して本発明の化合物は抗線維化作用を有すると結論付けることもできる。
［実施例１〕 本発明の化合物によるヒト肝星細胞ＬＸ－２遊走の抑制作用
様々な炎症性メディエーター、成長因子などのサイトカインの刺激下で、肝星細胞は損傷した肝組織の炎症部位に遊走することで、増殖して活性化し、コラーゲンなどのＥＣＭ成分の合成は、肝線維化の発生や進行の鍵となる。したがって、アンドログラフォライドと比較して、ヒト肝星細胞ＬＸ－２（北京北納創聯生物技術研究院から提供された）を利用して、本発明の化合物の抗肝線維化作用をインビトロでスクラッチ法により研究した。
様々な炎症性メディエーター、成長因子などのサイトカインの刺激下で、肝星細胞は損傷した肝組織の炎症部位に遊走することで、増殖して活性化し、コラーゲンなどのＥＣＭ成分の合成は、肝線維化の発生や進行の鍵となる。したがって、アンドログラフォライドと比較して、ヒト肝星細胞ＬＸ－２（北京北納創聯生物技術研究院から提供された）を利用して、本発明の化合物の抗肝線維化作用をインビトロでスクラッチ法により研究した。
１）細胞培養および被験化合物
ＬＸ－２細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＲＰＭＩ１６４０培養液で培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、飽和湿度、３７℃で培養した。アンドログラフォライドは、四川什ファン市金シン生物科技有限公司で生産（ロット番号：１２０８２２）され、純度が９９％を超え；本発明の化合物は、本発明者の実験室で合成され、純度が９９％を超え、以下同様である。
ＬＸ－２細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＲＰＭＩ１６４０培養液で培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、飽和湿度、３７℃で培養した。アンドログラフォライドは、四川什ファン市金シン生物科技有限公司で生産（ロット番号：１２０８２２）され、純度が９９％を超え；本発明の化合物は、本発明者の実験室で合成され、純度が９９％を超え、以下同様である。
２）ＭＴＴ法による細胞毒性の測定
対数増殖期のＬＸ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３．５×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、異なる濃度の薬剤を含む培地を加え、薬剤の最終濃度が最大３０．００μＭであり、各処理の重複ウェルを４つにした。４８時間培養し続け、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）を２０μＬ／ウェル加え、４時間培養し、上清を捨て、１５０μＬのＤＭＳＯを加え、１０分間振とうし、マイクロプレートリーダーで吸光度を測定した。測定波長は５７０ｎｍ、参照波長が４５０ｎｍであった。化合物作用後の細胞生存率を下式で計算した結果は、図１Ａおよび図１Ｂに示すように平均化された。
［数１］
生存率（％）＝投与群ＯＤ５７０－４５０値／対照群ＯＤ５７０－４５０値×１００％
対数増殖期のＬＸ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３．５×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、異なる濃度の薬剤を含む培地を加え、薬剤の最終濃度が最大３０．００μＭであり、各処理の重複ウェルを４つにした。４８時間培養し続け、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）を２０μＬ／ウェル加え、４時間培養し、上清を捨て、１５０μＬのＤＭＳＯを加え、１０分間振とうし、マイクロプレートリーダーで吸光度を測定した。測定波長は５７０ｎｍ、参照波長が４５０ｎｍであった。化合物作用後の細胞生存率を下式で計算した結果は、図１Ａおよび図１Ｂに示すように平均化された。
［数１］
生存率（％）＝投与群ＯＤ５７０－４５０値／対照群ＯＤ５７０－４５０値×１００％
３）スクラッチ（遊走）試験によるＬＸ－２細胞の遊走に対する薬剤の影響の観察
対数増殖期のＬＸ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で１．０×１０５／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。１２時間培養した後、細胞がコンフルエントな状態になったら、古い培地を捨て、０．５％（Ｖ／Ｖ）血清を含む培地を加えてから１２時間同期培養させた後、引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬの被験化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。２４時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って測定した。遊走抑制率を下式で計算した結果は、図２Ａおよび図２Ｂに示すように平均化された。
［数２］
遊走抑制率＝［１－（投与群の０時間の引っかき距離－２４時間の引っかき距離）／（ブランク群０時間の引っかき距離－２４時間の引っかき距離）］×１００％
対数増殖期のＬＸ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で１．０×１０５／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。１２時間培養した後、細胞がコンフルエントな状態になったら、古い培地を捨て、０．５％（Ｖ／Ｖ）血清を含む培地を加えてから１２時間同期培養させた後、引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬの被験化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。２４時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って測定した。遊走抑制率を下式で計算した結果は、図２Ａおよび図２Ｂに示すように平均化された。
［数２］
遊走抑制率＝［１－（投与群の０時間の引っかき距離－２４時間の引っかき距離）／（ブランク群０時間の引っかき距離－２４時間の引っかき距離）］×１００％
４）試験結果
図１Ａおよび図１Ｂの結果は、３０．００μＭの濃度で、細胞増殖に対する本発明の化合物ＡＤＣ－８およびＡＤＣ－９の阻害活性がＡＤの阻害活性と類似しており、細胞増殖に対する残りの化合物の阻害活性が親化合物ＡＤの阻害活性よりも著しく低いことを示している。
図１Ａおよび図１Ｂの結果は、３０．００μＭの濃度で、細胞増殖に対する本発明の化合物ＡＤＣ－８およびＡＤＣ－９の阻害活性がＡＤの阻害活性と類似しており、細胞増殖に対する残りの化合物の阻害活性が親化合物ＡＤの阻害活性よりも著しく低いことを示している。
図１Ａ、図１Ｂ、図２Ａ、および図２Ｂを参照すると、ＡＤと比較して非毒性濃度で、本発明の化合物がヒト肝星状細胞ＬＸ－２の遊走に対してより強い抑制作用およびより高い安全性を持っていることが結果から分かる。
［実施例２〕 本発明の化合物によるヒトII型肺胞上皮細胞Ａ５４９間葉転換の阻害作用
肺胞に存在するII型肺胞上皮細胞は、炎症性メディエーター、成長因子などのサイトカインによって刺激され、細胞の形態が丸石形状から紡錘形状へと変わり、上皮間葉転換（ＥＭＴ）プロセスを完了し、間葉系細胞の機能を持ち、そしてコラーゲン線維が合成され、大量のコラーゲン線維沈着が間質性肺線維化の経過を悪化させる可能性がある。したがってアンドログラフォライドと比較して、ヒトII型肺胞上皮細胞Ａ５４９を利用して、形態学的観察および細胞スクラッチ（遊走）試験により、本発明の化合物の抗肺線維化作用をインビトロで評価した。
肺胞に存在するII型肺胞上皮細胞は、炎症性メディエーター、成長因子などのサイトカインによって刺激され、細胞の形態が丸石形状から紡錘形状へと変わり、上皮間葉転換（ＥＭＴ）プロセスを完了し、間葉系細胞の機能を持ち、そしてコラーゲン線維が合成され、大量のコラーゲン線維沈着が間質性肺線維化の経過を悪化させる可能性がある。したがってアンドログラフォライドと比較して、ヒトII型肺胞上皮細胞Ａ５４９を利用して、形態学的観察および細胞スクラッチ（遊走）試験により、本発明の化合物の抗肺線維化作用をインビトロで評価した。
１）細胞培養
Ａ５４９細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＲＰＭＩ１６４０培養液で培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、飽和湿度、３７℃で培養した。
Ａ５４９細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＲＰＭＩ１６４０培養液で培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、飽和湿度、３７℃で培養した。
２）ＭＴＴ法による細胞毒性の測定
対数増殖期のＡ５４９細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３．５×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、薬剤を含む培地を加え、薬剤の最終濃度が最大３０．００μｍｏｌ／Ｌであり、各処理の重複ウェルを４つにした。その他は実施例１と同じである。結果は、図３Ａおよび図３Ｂに示すように平均化された。
対数増殖期のＡ５４９細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３．５×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、薬剤を含む培地を加え、薬剤の最終濃度が最大３０．００μｍｏｌ／Ｌであり、各処理の重複ウェルを４つにした。その他は実施例１と同じである。結果は、図３Ａおよび図３Ｂに示すように平均化された。
３）形態学的観察法によるＡ５４９細胞のＥＭＴに対する薬剤の影響の検出
対数増殖期のＡ５４９細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間培養した後、付着細胞が８０％～９０％に融合したら古い培地を捨て、無血清培地を２４時間同期培養させた後、培地を捨て、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬのＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍＬ）および異なる濃度の被験化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った（倍率１００倍）。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。４８時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮った。各化合物の濃度が同じ５つのフィールドを選択し、１００個を超える細胞を測定した。ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ＣＳ６ソフトウェアで画像を処理し、その真円度を下式で計算した。結果は、図４Ａおよび図４Ｂに示すように平均化された。
［数３］
（ｅ＝４π×Ｓ／Ｃ２、ここでｅは真円度、Ｓが面積、Ｃが円周を表す）
対数増殖期のＡ５４９細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間培養した後、付着細胞が８０％～９０％に融合したら古い培地を捨て、無血清培地を２４時間同期培養させた後、培地を捨て、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬのＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍＬ）および異なる濃度の被験化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った（倍率１００倍）。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。４８時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮った。各化合物の濃度が同じ５つのフィールドを選択し、１００個を超える細胞を測定した。ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ ＣＳ６ソフトウェアで画像を処理し、その真円度を下式で計算した。結果は、図４Ａおよび図４Ｂに示すように平均化された。
［数３］
（ｅ＝４π×Ｓ／Ｃ２、ここでｅは真円度、Ｓが面積、Ｃが円周を表す）
４）スクラッチ（遊走）試験によるＡ５４９細胞の遊走に対する薬剤の影響の観察
対数増殖期のＡ５４９細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間培養した後、付着細胞が８０％～９０％に融合したら古い培地を捨て、無血清培地を２４時間同期培養させた後、引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬの被験化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。２４時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って測定した。結果を図５Ａ、図５Ｂに示す。
［数４］
遊走距離＝エッジ距離（０時間）－エッジ距離（２４時間）
［数５］
遊走抑制率＝［１－（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－投与群の遊走距離）／（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－ブランク群の遊走距離）］×１００％
対数増殖期のＡ５４９細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で３×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間培養した後、付着細胞が８０％～９０％に融合したら古い培地を捨て、無血清培地を２４時間同期培養させた後、引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬの被験化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。２４時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って測定した。結果を図５Ａ、図５Ｂに示す。
［数４］
遊走距離＝エッジ距離（０時間）－エッジ距離（２４時間）
［数５］
遊走抑制率＝［１－（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－投与群の遊走距離）／（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－ブランク群の遊走距離）］×１００％
５）試験結果
図３Ａおよび図３Ｂの結果は、ＡＤと比較して、ヒトＡ５４９細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性が有意に低下していることを示している。
図３Ａおよび図３Ｂの結果は、ＡＤと比較して、ヒトＡ５４９細胞の増殖に対する本発明の化合物の阻害活性が有意に低下していることを示している。
図３Ａ、図３Ｂ、図４Ａ、図４Ｂおよび図５Ａ、図５Ｂの結果は、本発明の化合物が非毒性濃度でＡ５４９細胞上皮間葉転換を有意に阻害でき、ＡＤと比較して阻害作用がより強く、安全性がより高いことを示している。
［実施例３〕 本発明の化合物であるＴＧＦ－β１で誘導されたヒト腎皮質近位尿細管上皮細胞ＨＫ－２間葉転換の阻害作用
初期の研究では、腎尿細管上皮細胞が線維芽細胞に分化転換し、そのマーカータンパク質である線維芽細胞特異的タンパク質１（ＦＳＰ１，ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ １）を発現できることが分かっている。腎尿細管上皮細胞間葉細胞の分化転換は、腎間質線維化の重要な発症機序の一つである。したがって、アンドログラフォライドＡＤと比較して、ヒト腎皮質近位尿細管上皮細胞ＨＫ－２（中国典型培養物寄託センターによって提供される）を利用し、ＴＧＦ－β１刺激後の形態観察法およびスクラッチ試験を用いて 本発明の化合物のインビトロでの抗腎線維化作用を研究した。
初期の研究では、腎尿細管上皮細胞が線維芽細胞に分化転換し、そのマーカータンパク質である線維芽細胞特異的タンパク質１（ＦＳＰ１，ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ １）を発現できることが分かっている。腎尿細管上皮細胞間葉細胞の分化転換は、腎間質線維化の重要な発症機序の一つである。したがって、アンドログラフォライドＡＤと比較して、ヒト腎皮質近位尿細管上皮細胞ＨＫ－２（中国典型培養物寄託センターによって提供される）を利用し、ＴＧＦ－β１刺激後の形態観察法およびスクラッチ試験を用いて 本発明の化合物のインビトロでの抗腎線維化作用を研究した。
１）細胞培養
ＨＫ－２細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培養液で培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、飽和湿度、３７℃で培養した。
ＨＫ－２細胞を１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培養液で培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに入れ、飽和湿度、３７℃で培養した。
２）ＭＴＴ法による細胞毒性の測定
対数増殖期のＨＫ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシン＋０．０２％ＥＤＴＡ（Ｗ／Ｖ）で消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で７．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、異なる濃度の薬剤を含む培地に交換し、薬剤の最終濃度が最大３０．００μＭであり、各処理の重複ウェルを４つにした。その他は実施例１と同じである。結果は、図６Ａおよび図６Ｂに示すように平均化された。
対数増殖期のＨＫ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシン＋０．０２％ＥＤＴＡ（Ｗ／Ｖ）で消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で７．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、異なる濃度の薬剤を含む培地に交換し、薬剤の最終濃度が最大３０．００μＭであり、各処理の重複ウェルを４つにした。その他は実施例１と同じである。結果は、図６Ａおよび図６Ｂに示すように平均化された。
３）ＴＧＦ－β１刺激後のＨＫ－２細胞形態に対する薬剤の影響の観察
対数増殖期のＨＫ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシン＋０．０２％ＥＤＴＡ（Ｗ／Ｖ）で消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で５．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間の培養後、細胞を単層に成長させ、古い培地を廃棄し、０．０１ＭＰＢＳで２回洗浄し、無血清培地を交換して同期させ、さらに２４時間培養後、無血清培地を吸引除去し、２００μＬの異なる濃度の被験化合物および刺激因子ＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を加えた。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。４８時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って記録した。一部の本発明の化合物が細胞に作用した後の細胞の形態学的変化を図７Ａ、図７Ｂに示す。
対数増殖期のＨＫ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシン＋０．０２％ＥＤＴＡ（Ｗ／Ｖ）で消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で５．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間の培養後、細胞を単層に成長させ、古い培地を廃棄し、０．０１ＭＰＢＳで２回洗浄し、無血清培地を交換して同期させ、さらに２４時間培養後、無血清培地を吸引除去し、２００μＬの異なる濃度の被験化合物および刺激因子ＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地を加えた。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。４８時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って記録した。一部の本発明の化合物が細胞に作用した後の細胞の形態学的変化を図７Ａ、図７Ｂに示す。
４）細胞スクラッチ（遊走）試験によるＨＫ－２細胞遊走に対する薬剤の影響の観察
対数増殖期のＨＫ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシン＋０．０２％ＥＤＴＡ（Ｗ／Ｖ）で消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で２．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間培養した後、細胞がコンフルエントな状態になったら、古い培地を捨て、０．０１ＭＰＢＳで２回洗浄し、無血清培地を加えて細胞を飢餓状態にして細胞周期を２４時間同調させ、上清を捨て、２００μＬのピペットチップで引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬの異なる濃度の被験化合物および刺激因子ＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（２％ウシ胎児血清を含む）を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。２４時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って測定した。遊走抑制率を下式で計算した結果は図８Ａおよび図８Ｂに示すように平均化された。
［数６］
遊走距離＝エッジ距離（０時間）－エッジ距離（２４時間）
［数７］
遊走抑制率＝［１－（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－投与群の遊走距離）／（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－ブランク群の遊走距離）］×１００％
対数増殖期のＨＫ－２細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシン＋０．０２％ＥＤＴＡ（Ｗ／Ｖ）で消化した後、１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で２．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに２００μＬずつ播種した。２４時間培養した後、細胞がコンフルエントな状態になったら、古い培地を捨て、０．０１ＭＰＢＳで２回洗浄し、無血清培地を加えて細胞を飢餓状態にして細胞周期を２４時間同調させ、上清を捨て、２００μＬのピペットチップで引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬの異なる濃度の被験化合物および刺激因子ＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（２％ウシ胎児血清を含む）を加えた直後顕微鏡下で写真を撮った。重複ウェルを３つ設け、かつ対照を設けた。２４時間培養した後、顕微鏡下で写真を撮って測定した。遊走抑制率を下式で計算した結果は図８Ａおよび図８Ｂに示すように平均化された。
［数６］
遊走距離＝エッジ距離（０時間）－エッジ距離（２４時間）
［数７］
遊走抑制率＝［１－（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－投与群の遊走距離）／（ＴＧＦ－β１群の遊走距離－ブランク群の遊走距離）］×１００％
５）試験結果
図６Ａおよび図６Ｂの結果は、化合物ＡＤＹ－２、ＡＤＹ－５、ＡＤＹ－６、ＡＤＹ－８、ＡＤＹ－１１およびＡＤＣ－５、ＡＤＣ－６、ＡＤＣ－１１およびＡＤＣ－１２を除いて、ＡＤと比較してヒト腎皮質近位尿細管上皮細胞ＨＫ－２の増殖に対する本発明の化合物の抑制作用は、有意に向上されないことを示している。
図６Ａおよび図６Ｂの結果は、化合物ＡＤＹ－２、ＡＤＹ－５、ＡＤＹ－６、ＡＤＹ－８、ＡＤＹ－１１およびＡＤＣ－５、ＡＤＣ－６、ＡＤＣ－１１およびＡＤＣ－１２を除いて、ＡＤと比較してヒト腎皮質近位尿細管上皮細胞ＨＫ－２の増殖に対する本発明の化合物の抑制作用は、有意に向上されないことを示している。
図６Ａ、図６Ｂおよび図７Ａ、図７Ｂ、図８Ａ、および図８Ｂの結果は、本発明の化合物が、非毒性濃度でＨＫ－２細胞間葉転換を有意に阻害でき、ＡＤと比較して阻害作用がより強く、安全性がより高いことを示している。
［実施例４〕 本発明の化合物によるアンジオテンシンII（ＡｎｇII）で誘導された初代ヒト心臓線維芽細胞遊走の抑制作用
研究により、心臓線維芽細胞は、心筋線維化の主たるエフェクター細胞で、ＡｎｇIIなどの活性物質によって刺激された後、表現型に変化が現れ、遊走能が増強され、細胞外マトリックスを分泌する筋線維芽細胞に転換することが示されている。したがって、アンドログラフォライドと比較して、ＭＴＴ法を用いて、初代ヒト心臓線維芽細胞ＨＣＦＢの増殖・生存能力に対する本発明の化合物の影響を検出し；引っかき傷法を用いて、ＡｎｇIIで誘導された初代ヒト心臓線維芽細胞の遊走に対する本発明の化合物の抑制作用を評価した。
研究により、心臓線維芽細胞は、心筋線維化の主たるエフェクター細胞で、ＡｎｇIIなどの活性物質によって刺激された後、表現型に変化が現れ、遊走能が増強され、細胞外マトリックスを分泌する筋線維芽細胞に転換することが示されている。したがって、アンドログラフォライドと比較して、ＭＴＴ法を用いて、初代ヒト心臓線維芽細胞ＨＣＦＢの増殖・生存能力に対する本発明の化合物の影響を検出し；引っかき傷法を用いて、ＡｎｇIIで誘導された初代ヒト心臓線維芽細胞の遊走に対する本発明の化合物の抑制作用を評価した。
１）細胞培養
初代ヒト心臓線維芽細胞ＨＣＦＢ（商城北納創聯生物科技有限公司から提供された）を、８％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＨ－ＤＭＥＭ培養液の培養フラスコで培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに培養フラスコを置き、３７℃の飽和湿度で培養した。
初代ヒト心臓線維芽細胞ＨＣＦＢ（商城北納創聯生物科技有限公司から提供された）を、８％ウシ胎児血清、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および１００ＩＵ／ｍＬペニシリンを含むＨ－ＤＭＥＭ培養液の培養フラスコで培養し、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターに培養フラスコを置き、３７℃の飽和湿度で培養した。
２）ＭＴＴ法による細胞毒性の測定
対数増殖期のＨＣＦＢ細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、８％ウシ胎児血清を含むＨ－ＤＭＥＭ培地で５．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに７０００細胞ずつ播種し、飽和湿度、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、異なる濃度のＡＤまたは本発明の化合物を含む培地を加え、４８時間継続培養し、その他は実施例１と同じである。結果は、図９Ａおよび図９Ｂに示すように平均化された。
対数増殖期のＨＣＦＢ細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、８％ウシ胎児血清を含むＨ－ＤＭＥＭ培地で５．０×１０４／ｍＬの細胞懸濁液に希釈し、それを９６ウェルプレートの各ウェルに７０００細胞ずつ播種し、飽和湿度、体積分率５％のＣＯ２インキュベーターで３７℃，２４時間培養し、異なる濃度のＡＤまたは本発明の化合物を含む培地を加え、４８時間継続培養し、その他は実施例１と同じである。結果は、図９Ａおよび図９Ｂに示すように平均化された。
３）スクラッチ（遊走）試験によるＡｎｇIIで刺激されたＨＣＦＢ遊走能に対する抑制作用の観察
対数増殖期のＨＣＦＢ細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、８％ウシ胎児血清を含むＨ－ＤＭＥＭ培地で細胞懸濁液に希釈し、９６ウェルプレートの各ウェルに２０，０００細胞ずつ播種した。２４時間培養した後、細胞がコンフルエントな状態になったら、古い培地を捨て、無血清培地を加えて２４時間同期培養させた後、引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬのピペットチップで引っかき傷を入れてから、投与群に２００μＬの異なる濃度の被験化合物およびＡｎｇII（１０－７ｍｏｌ／Ｌ）を含むＨ－ＤＭＥＭ（０．５％ＤＭＳＯを含む）培地を加え、０．５％ＤＭＳＯを含むＨ－ＤＭＥＭ倍地をブランク群、ＡｎｇIIと０．５％ＤＭＳＯを含むＨ－ＤＭＥＭ培地をＡｎｇII群とし、重複ウェルを３つ設けた。それぞれ培養前（０時間）および２４時間培養した後顕微鏡下で写真を撮って測定した。遊走抑制率を下式で計算した結果は図１０Ａおよび図１０Ｂに示すように平均化された。
［数８］
遊走距離＝エッジ距離（０時間）－エッジ距離（２４時間）
［数９］
阻害率＝［１－（ＡｎｇII群の遊走距離－投与群の遊走距離）／（ＡｎｇII群の遊走距離－ブランク群の遊走距離）］×１００％
対数増殖期のＨＣＦＢ細胞を０．２５％（Ｗ／Ｖ）トリプシンで消化した後、８％ウシ胎児血清を含むＨ－ＤＭＥＭ培地で細胞懸濁液に希釈し、９６ウェルプレートの各ウェルに２０，０００細胞ずつ播種した。２４時間培養した後、細胞がコンフルエントな状態になったら、古い培地を捨て、無血清培地を加えて２４時間同期培養させた後、引っかき傷を入れ、ＰＢＳで２回洗浄し、２００μＬのピペットチップで引っかき傷を入れてから、投与群に２００μＬの異なる濃度の被験化合物およびＡｎｇII（１０－７ｍｏｌ／Ｌ）を含むＨ－ＤＭＥＭ（０．５％ＤＭＳＯを含む）培地を加え、０．５％ＤＭＳＯを含むＨ－ＤＭＥＭ倍地をブランク群、ＡｎｇIIと０．５％ＤＭＳＯを含むＨ－ＤＭＥＭ培地をＡｎｇII群とし、重複ウェルを３つ設けた。それぞれ培養前（０時間）および２４時間培養した後顕微鏡下で写真を撮って測定した。遊走抑制率を下式で計算した結果は図１０Ａおよび図１０Ｂに示すように平均化された。
［数８］
遊走距離＝エッジ距離（０時間）－エッジ距離（２４時間）
［数９］
阻害率＝［１－（ＡｎｇII群の遊走距離－投与群の遊走距離）／（ＡｎｇII群の遊走距離－ブランク群の遊走距離）］×１００％
４）試験結果
試験結果は、濃度１５μｍｏｌ／Ｌの本発明の化合物で４８時間処理されたＨＣＦＢ細胞は、同じ濃度のＡＤ処理よりも細胞生存能力はより高く（図９Ａ、図９Ｂ）；試験濃度範囲内で、ＡｎｇIIによって刺激されたＨＣＦＢ遊走能に対する本発明の化合物の抑制作用は、ＡＤよりも強力であることを示している（図１０Ａおよび図１０Ｂ）。
試験結果は、濃度１５μｍｏｌ／Ｌの本発明の化合物で４８時間処理されたＨＣＦＢ細胞は、同じ濃度のＡＤ処理よりも細胞生存能力はより高く（図９Ａ、図９Ｂ）；試験濃度範囲内で、ＡｎｇIIによって刺激されたＨＣＦＢ遊走能に対する本発明の化合物の抑制作用は、ＡＤよりも強力であることを示している（図１０Ａおよび図１０Ｂ）。
［実施例５〕 本発明の化合物が、総胆管結紮を有するＫＭマウスにおける肝線維化の程度を有意に軽減
１）実験動物および方法
体重２０±２ｇのＳＰＦグレードのＫＭ雄マウスは、河南省実験動物センターから購入された［許可番号：ＳＣＸＫ（豫）２０１７－０００１］。３日間自由摂食させた後、動物を偽手術対照群、モデル群、ＡＤ対照群および本発明の化合物群に無作為に割り付け、各群を６匹にした。手術の１２時間前に、床敷を交換し、絶水させずに絶食させ、０．５％ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔した後、仰臥位でマウスの四肢を保定し、剃毛し、皮膚をヨウ素で消毒し、穴あきドレープを覆い、腹部の正中線に沿って皮膚を上下に切り開き、胃に沿って十二指腸を見つけて引き上げ、総胆管を近位の肝門から０．５ｃｍ離して解放し、二重結紮し、４号絹糸で二重結紮し、総胆管を切離し、出血と胆汁の漏れがないことを確認し、腹部を層ごとに絹糸で連続縫合して閉創し、創部をヨウ素で消毒し、術後覚醒するまで温めさせた。偽手術群では、麻酔、開腹、総胆管の解放のみを行い、総胆管の結紮と切離を行わなかった。毎回強制経口投与は、朝、空腹時に行われた。偽手術群とモデル群の動物には、０．５質量％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－Ｎａ）を強制経口投与し、他の投与群には、対応する薬剤の０．５質量％ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液を投与し、１０日間投薬後実験を終了した。採血後、肝臓を迅速かつ完全に解剖し；採取した血液を３７℃のインキュベーターに４５分間静置した後、４℃、３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上部の血清を取って小分けして用意しておく。マウス肝臓の左葉を１０倍量のパラホルムアルデヒド（４質量％）の固定液で固定し、２４時間後に固定液を交換した。十分に固定した後、病理切片を実施し、肝臓の病理学的変化と線維化度をＨＥおよびシリウスレッド染色で観察し、肝臓組織の肝線維化をグレードで病理学的に評価した。その基準は次の通りであった。グレード０：線維症なし；グレード１：わずかなＰＦ±短い繊維隔壁；グレード２：ＰＦ、線維隔壁の形成；グレード３：多数のＰＦ、時々ＰＰ；グレード４：明らかなＰ－ＰおよびＰＣを伴うＰＦ；グレード５：明らかなＰ－Ｐ／Ｐ－Ｃ、時折の結節；グレード：確実な肝硬変または肝硬変の可能性がある。ＰＦは門脈域線維化、Ｐ－Ｐが門脈域相互の架橋性線維化、Ｐ－Ｃが門脈域と中心静脈の架橋性線維化である。肝臓組織のコラーゲン沈着をシリウスレッド染色で評価し、陽性の発現をＩｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓで半定量的に分析した。相対コラーゲン面積を下式で計算した結果は図１１Ａ、図１１Ｂ、図１２Ａ、図１２Ｂに示されている。
［数１０］
（投与群の平均面積－偽手術群の平均面積）／（モデル群の平均面積－偽手術群の平均面積）×１００％。
１）実験動物および方法
体重２０±２ｇのＳＰＦグレードのＫＭ雄マウスは、河南省実験動物センターから購入された［許可番号：ＳＣＸＫ（豫）２０１７－０００１］。３日間自由摂食させた後、動物を偽手術対照群、モデル群、ＡＤ対照群および本発明の化合物群に無作為に割り付け、各群を６匹にした。手術の１２時間前に、床敷を交換し、絶水させずに絶食させ、０．５％ペントバルビタールナトリウムを腹腔内投与して麻酔した後、仰臥位でマウスの四肢を保定し、剃毛し、皮膚をヨウ素で消毒し、穴あきドレープを覆い、腹部の正中線に沿って皮膚を上下に切り開き、胃に沿って十二指腸を見つけて引き上げ、総胆管を近位の肝門から０．５ｃｍ離して解放し、二重結紮し、４号絹糸で二重結紮し、総胆管を切離し、出血と胆汁の漏れがないことを確認し、腹部を層ごとに絹糸で連続縫合して閉創し、創部をヨウ素で消毒し、術後覚醒するまで温めさせた。偽手術群では、麻酔、開腹、総胆管の解放のみを行い、総胆管の結紮と切離を行わなかった。毎回強制経口投与は、朝、空腹時に行われた。偽手術群とモデル群の動物には、０．５質量％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－Ｎａ）を強制経口投与し、他の投与群には、対応する薬剤の０．５質量％ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液を投与し、１０日間投薬後実験を終了した。採血後、肝臓を迅速かつ完全に解剖し；採取した血液を３７℃のインキュベーターに４５分間静置した後、４℃、３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上部の血清を取って小分けして用意しておく。マウス肝臓の左葉を１０倍量のパラホルムアルデヒド（４質量％）の固定液で固定し、２４時間後に固定液を交換した。十分に固定した後、病理切片を実施し、肝臓の病理学的変化と線維化度をＨＥおよびシリウスレッド染色で観察し、肝臓組織の肝線維化をグレードで病理学的に評価した。その基準は次の通りであった。グレード０：線維症なし；グレード１：わずかなＰＦ±短い繊維隔壁；グレード２：ＰＦ、線維隔壁の形成；グレード３：多数のＰＦ、時々ＰＰ；グレード４：明らかなＰ－ＰおよびＰＣを伴うＰＦ；グレード５：明らかなＰ－Ｐ／Ｐ－Ｃ、時折の結節；グレード：確実な肝硬変または肝硬変の可能性がある。ＰＦは門脈域線維化、Ｐ－Ｐが門脈域相互の架橋性線維化、Ｐ－Ｃが門脈域と中心静脈の架橋性線維化である。肝臓組織のコラーゲン沈着をシリウスレッド染色で評価し、陽性の発現をＩｍａｇｅ－Ｐｒｏ Ｐｌｕｓで半定量的に分析した。相対コラーゲン面積を下式で計算した結果は図１１Ａ、図１１Ｂ、図１２Ａ、図１２Ｂに示されている。
［数１０］
（投与群の平均面積－偽手術群の平均面積）／（モデル群の平均面積－偽手術群の平均面積）×１００％。
２）実験結果
結果は、親化合物ＡＤ治療群の肝組織切片の線維化の病理学的な評価はモデル群の平均４．８から平均２．８３（１５ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）および２．１０（４０ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）に減少し；本発明の化合物（１５ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）ＡＤＹ－８、ＡＤＹ－６、ＡＤＹ、ＡＤＣ－２、ＡＤＣ－１５および本発明の化合物（４０ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）ＡＤＣ、ＡＤＣ－４、ＡＤＣ－１０、ＡＤＣ－１２治療群の動物肝組織切片の線維化の病理学的な評価は、モデル群の平均４．８から平均０．６～１．４に減少し；本発明の化合物（１５ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）動物の肝組織切片のＡＤＹ－７およびＡＤＹ－１２治療群の動物肝組織切片の線維化の病理学的な評価は、モデル群の平均４．２５から平均０．４および１．４にそれぞれ減少し；各投薬群の動物肝組織コラーゲンの面積は、モデル群のそれよりも有意に低く、本発明の化合物の効果がＡＤよりも有意に優れていたことを示している。
結果は、親化合物ＡＤ治療群の肝組織切片の線維化の病理学的な評価はモデル群の平均４．８から平均２．８３（１５ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）および２．１０（４０ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）に減少し；本発明の化合物（１５ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）ＡＤＹ－８、ＡＤＹ－６、ＡＤＹ、ＡＤＣ－２、ＡＤＣ－１５および本発明の化合物（４０ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）ＡＤＣ、ＡＤＣ－４、ＡＤＣ－１０、ＡＤＣ－１２治療群の動物肝組織切片の線維化の病理学的な評価は、モデル群の平均４．８から平均０．６～１．４に減少し；本発明の化合物（１５ｍｇ／ｋｇ；ｉｇ）動物の肝組織切片のＡＤＹ－７およびＡＤＹ－１２治療群の動物肝組織切片の線維化の病理学的な評価は、モデル群の平均４．２５から平均０．４および１．４にそれぞれ減少し；各投薬群の動物肝組織コラーゲンの面積は、モデル群のそれよりも有意に低く、本発明の化合物の効果がＡＤよりも有意に優れていたことを示している。
図１１Ａ、図１１Ｂ、図１２Ａ、図１２Ｂを参照すると、総胆管結紮によって引き起こされるマウス肝線維化モデルに対して、本発明の化合物は良好な抗肝線維化作用を有し、その効果がＡＤよりも有意に強い。
［実施例６〕 本発明の化合物が、シリカによって誘発されたＫＭマウスにおける肺線維化の程度を有意に軽減
肺線維化は、多様な原因によって引き起こされる肺の損傷であり、肺線維化の病理的機序が複雑であり、様々な病原性の条件による損傷には、血管内皮細胞、肺胞上皮細胞、線維芽細胞、マクロファージなどの複数の細胞および複数のサイトカインの相互作用がある。シリカは無機質の粉塵類に属し、大量に吸入すると、重篤な珪肺症を引き起こしたり、人々の命を危険にさらしたりする可能性がある。動物実験では、シリカによる肺線維化の組織病理学的変化がヒトじん肺とよく似ていることが確認され、肺線維化を研究するための古典的なモデルとなる。
肺線維化は、多様な原因によって引き起こされる肺の損傷であり、肺線維化の病理的機序が複雑であり、様々な病原性の条件による損傷には、血管内皮細胞、肺胞上皮細胞、線維芽細胞、マクロファージなどの複数の細胞および複数のサイトカインの相互作用がある。シリカは無機質の粉塵類に属し、大量に吸入すると、重篤な珪肺症を引き起こしたり、人々の命を危険にさらしたりする可能性がある。動物実験では、シリカによる肺線維化の組織病理学的変化がヒトじん肺とよく似ていることが確認され、肺線維化を研究するための古典的なモデルとなる。
１）材料および方法
体重２０±２ｇのＳＰＦグレードのＫＭ雄マウスは、河南省実験動物センターから購入された［許可番号：ＳＣＸＫ（豫）２０１７－０００１］。８０％シリカの粒子径範囲は、１～５μｍで、Ｓｉｇｍａから提供された。使用前に、シリカを２５０℃のマッフル炉で１時間処理してエンドトキシンを除去し、密封してオートクレーブ処理した後、クリーンベンチ内にて生理食塩水で最終濃度７５ｍｇ／ｍｌの懸濁液に調製し、４℃で保存して置いた。注射前によく振り混ぜた後、３０分間超音波処理した。
体重２０±２ｇのＳＰＦグレードのＫＭ雄マウスは、河南省実験動物センターから購入された［許可番号：ＳＣＸＫ（豫）２０１７－０００１］。８０％シリカの粒子径範囲は、１～５μｍで、Ｓｉｇｍａから提供された。使用前に、シリカを２５０℃のマッフル炉で１時間処理してエンドトキシンを除去し、密封してオートクレーブ処理した後、クリーンベンチ内にて生理食塩水で最終濃度７５ｍｇ／ｍｌの懸濁液に調製し、４℃で保存して置いた。注射前によく振り混ぜた後、３０分間超音波処理した。
２）実験方法
３日間自由摂食させた後、マウスを偽手術群、モデル群および各投与群に無作為に割り付け、各群を８匹にした。０．５％ペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、マウスを仰臥位に保定し、首の毛を剃り、ヨウ素による消毒と脱ヨウ化の後、首下約１ｃｍの正中切開を行い、気管支を解放し、体重に応じて、対応するシリカの懸濁液と１００ｕｌの空気（１５０ｍｇ／ｋｇ）を吸収し、軟骨の隙間から気管に注入します。筋肉を元の位置に戻させた後、マウスを２分間素早く回転させてシリカを均一に分散させ、縫合して消毒した後、滅菌済ガーゼで創部を巻いた。ここで、偽手術群には等量の生理食塩水を注射した。モデリング終了２４時間後に１日１回強制経口投与し、偽手術群とモデル群には０．５質量％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）を強制経口投与し、他の投与群には、対応する薬剤の０．５質量％ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液を投与し、２１日間連続投与後実験を終了した。マウスは最後の強制経口投与の１２時間前に床敷を交換し、絶水させずに絶食させた。投与１時間後にマウス全血を採取し、採血後、頸椎脱臼によりマウスを処死し、肺を摘出し、秤量し、肺病変を観察・記録した。肺組織固定およびパラフィン切片の作製は、実施例５と同じであった。本発明の化合物による肺組織の炎症および線維化の改善をＨＥ染色およびＭａｓｓｏｎ染色により、観察および分析し、Ｈｕｂｎｅｒらの方法に従って肺線維化の程度を評価した。０点：線維化なし、正常な肺胞構造；１点：軽度の肺組織線維化、肺胞中隔の肥厚≦正常値の３倍、肺胞壁が薄くなり、繊維化塊状巣なし；２点：明らかな線維の変化で、肺胞中隔の厚さが正常値の３倍を超えており、紐の結び目状の変化が見られるが相互に繋がっていない；３点：視野の主な変化は連続線維化（肺胞中隔の厚さ＞正常値の３倍）であり、肺胞腔が明らかに増大し、肺胞構造が異常であり、肺胞中隔が正常群よりも薄く、肺組織に明らかな線維性変化があり；４点：肺組織線維化で、単一の明らかな病巣の出現を評価基準とする（病変範囲＜１０％の視野）；５点：肺組織の重度損傷のグレードを付けられ、その典型的な病理学的特徴は、単一の病巣が融合して塊状になる線維性結節の形成（病変範囲は１０～５０％視野）であり；６点：ほとんどの肺胞中隔が消え、多数の連続した肺線維化（病変範囲＞５０％視野）、ほとんどの肺の形態が損傷し；７点：肺胞中隔が消え、肺胞はほとんど塊状線維化組織であり；８点：視野全体が塊状線維化組織である。
３日間自由摂食させた後、マウスを偽手術群、モデル群および各投与群に無作為に割り付け、各群を８匹にした。０．５％ペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、マウスを仰臥位に保定し、首の毛を剃り、ヨウ素による消毒と脱ヨウ化の後、首下約１ｃｍの正中切開を行い、気管支を解放し、体重に応じて、対応するシリカの懸濁液と１００ｕｌの空気（１５０ｍｇ／ｋｇ）を吸収し、軟骨の隙間から気管に注入します。筋肉を元の位置に戻させた後、マウスを２分間素早く回転させてシリカを均一に分散させ、縫合して消毒した後、滅菌済ガーゼで創部を巻いた。ここで、偽手術群には等量の生理食塩水を注射した。モデリング終了２４時間後に１日１回強制経口投与し、偽手術群とモデル群には０．５質量％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）を強制経口投与し、他の投与群には、対応する薬剤の０．５質量％ＣＭＣ－Ｎａ懸濁液を投与し、２１日間連続投与後実験を終了した。マウスは最後の強制経口投与の１２時間前に床敷を交換し、絶水させずに絶食させた。投与１時間後にマウス全血を採取し、採血後、頸椎脱臼によりマウスを処死し、肺を摘出し、秤量し、肺病変を観察・記録した。肺組織固定およびパラフィン切片の作製は、実施例５と同じであった。本発明の化合物による肺組織の炎症および線維化の改善をＨＥ染色およびＭａｓｓｏｎ染色により、観察および分析し、Ｈｕｂｎｅｒらの方法に従って肺線維化の程度を評価した。０点：線維化なし、正常な肺胞構造；１点：軽度の肺組織線維化、肺胞中隔の肥厚≦正常値の３倍、肺胞壁が薄くなり、繊維化塊状巣なし；２点：明らかな線維の変化で、肺胞中隔の厚さが正常値の３倍を超えており、紐の結び目状の変化が見られるが相互に繋がっていない；３点：視野の主な変化は連続線維化（肺胞中隔の厚さ＞正常値の３倍）であり、肺胞腔が明らかに増大し、肺胞構造が異常であり、肺胞中隔が正常群よりも薄く、肺組織に明らかな線維性変化があり；４点：肺組織線維化で、単一の明らかな病巣の出現を評価基準とする（病変範囲＜１０％の視野）；５点：肺組織の重度損傷のグレードを付けられ、その典型的な病理学的特徴は、単一の病巣が融合して塊状になる線維性結節の形成（病変範囲は１０～５０％視野）であり；６点：ほとんどの肺胞中隔が消え、多数の連続した肺線維化（病変範囲＞５０％視野）、ほとんどの肺の形態が損傷し；７点：肺胞中隔が消え、肺胞はほとんど塊状線維化組織であり；８点：視野全体が塊状線維化組織である。
３）実験結果
結果は、本発明の化合物の高用量（１２０ｍｇ／ｋｇ）および低用量（４０ｍｇ／ｋｇ）が、シリカにより誘発されたＫＭマウスにおける肺線維化の程度を有意に改善したことを示した。ＡＤＹ、ＡＤＹ－６、およびＡＤＹ－８治療群の動物の肺組織線維化スコアは、モデルの平均６．７５から１．５～２．７に減少し；ＡＤＣ－２とＡＤＣ－１２の低用量とＡＤＣ－１５の高用量の治療群の動物の肺組織線維化スコアは、平均２．２～２．７の範囲内の変動に減少した。ＡＤＹ－４、ＡＤＹ－７、およびＡＤＹ－１２治療群の動物の肺組織線維化スコアは、モデルの平均５．５から２．１～２．８の範囲内の変動に減少し；ＡＤＣ－４高用量およびＡＤＣ－１０低用量の治療群の動物の肺組織線維化スコアは、モデルの平均５．５から平均２．１および１．９に減少した。かつ、本発明の化合物の抗肺線維化作用は、同じ用量のＡＤ（３．８～４．９）よりも有意に優れている。肺線維化に対する一部の代表的な化合物の改善を図１３Ａおよび１３Ｂに示す。
結果は、本発明の化合物の高用量（１２０ｍｇ／ｋｇ）および低用量（４０ｍｇ／ｋｇ）が、シリカにより誘発されたＫＭマウスにおける肺線維化の程度を有意に改善したことを示した。ＡＤＹ、ＡＤＹ－６、およびＡＤＹ－８治療群の動物の肺組織線維化スコアは、モデルの平均６．７５から１．５～２．７に減少し；ＡＤＣ－２とＡＤＣ－１２の低用量とＡＤＣ－１５の高用量の治療群の動物の肺組織線維化スコアは、平均２．２～２．７の範囲内の変動に減少した。ＡＤＹ－４、ＡＤＹ－７、およびＡＤＹ－１２治療群の動物の肺組織線維化スコアは、モデルの平均５．５から２．１～２．８の範囲内の変動に減少し；ＡＤＣ－４高用量およびＡＤＣ－１０低用量の治療群の動物の肺組織線維化スコアは、モデルの平均５．５から平均２．１および１．９に減少した。かつ、本発明の化合物の抗肺線維化作用は、同じ用量のＡＤ（３．８～４．９）よりも有意に優れている。肺線維化に対する一部の代表的な化合物の改善を図１３Ａおよび１３Ｂに示す。
［実施例７］ 本発明の化合物が、片側尿管結紮によって誘発されたＫＭマウスにおける腎間質纖維化の程度を有意に軽減
片側尿管結紮（ＵＵＯ）によって誘発されたマウス腎線維化モデルは、腎線維化の古典的なモデルの１つであり、このモデルが尿細管間質の炎症細胞の蓄積、線維芽細胞の分化／増殖、ＥＣＭ沈着の増加、および尿細管萎縮などを特徴とし、臨床的閉塞性腎疾患の発生・進行に似ており、モデル率が１００％、病変が均一で再現性がよく、短期間で線維化を起こすことができる。したがって、ＵＵＯモデルは腎間質線維化メカニズムの研究および腎線維化を改善する治療効果の評価に広く使用されている。
片側尿管結紮（ＵＵＯ）によって誘発されたマウス腎線維化モデルは、腎線維化の古典的なモデルの１つであり、このモデルが尿細管間質の炎症細胞の蓄積、線維芽細胞の分化／増殖、ＥＣＭ沈着の増加、および尿細管萎縮などを特徴とし、臨床的閉塞性腎疾患の発生・進行に似ており、モデル率が１００％、病変が均一で再現性がよく、短期間で線維化を起こすことができる。したがって、ＵＵＯモデルは腎間質線維化メカニズムの研究および腎線維化を改善する治療効果の評価に広く使用されている。
１）実験動物
体重２０±２ｇのＳＰＦグレードのＫＭ雄マウスは、河南省実験動物センターから購入された［許可番号：ＳＣＸＫ（豫）２０１７－０００１］。
体重２０±２ｇのＳＰＦグレードのＫＭ雄マウスは、河南省実験動物センターから購入された［許可番号：ＳＣＸＫ（豫）２０１７－０００１］。
２）実験方法
３日間自由摂食させた後、マウスを偽手術群、モデル群および各投与群に無作為に割り付け、各群を７匹にした。術前の準備および麻酔は、実施例５と同じであり、麻酔後、マウスを左臥位に保定し、胸骨下端から後肢毛を剃り、手術用布で剃った皮膚を覆い、ヨウ素で皮膚を消毒した後、胸骨下約０．５ｃｍの端から下へ１ｃｍ程度を縦切開し、腎臓を押し出して尿管を解放し、膀胱から尿管の長さの約１／３のところで、尿管を５号絹糸で二重結紮し、尿管を切断し、腎臓が腹腔に戻された後、５号絹糸で腹部全層を閉創し、ヨードフォア消毒後、創部を滅菌済ガーゼで巻き、最後に術後のマウスを覚醒するまで暖かい場所に送った。ここでの偽手術群は、結紮や切離をせずに尿管を解放しただけだった。モデリングの終了から２４時間後、同じ時刻、同じ場所、同じ人が強制経口投与し、投与方法は実施例５と同じであり、投与７日後に実験を終了した。マウスは最後の強制経口投与の１２時間前に床敷を交換し、絶水させずに絶食させた。投与１時間後、左眼球を摘出して採血し、採血後、左腎臓を迅速かつ完全に解剖し、腎臓の重量を量り、腎臓のサイズを測定し、写真を撮った後、４質量％パラホルムアルデヒド固定液で固定した。パラフィン切片作製、血清調製、ＨＥ、Ｍａｓｓｏｎ染色方法および統計処理は、実施例５または実施例６と同じであった。解剖した腎臓の観察および病理切片のＨＥ染色を通じて本発明の化合物による腎臓組織の炎症状態の改善を分析し、ＭＡＳＳＯＮ染色で本発明の化合物による腎線維化の改善を分析した。腎間質線維化の病理学的なグレード分類基準は、次の通りであった。グレード１：間質が基本的に正常で、軽度の尿細管変性と拡張があり；グレード２：間質線維化で、尿細管萎縮＜２０％、散在性炎症細胞が浸潤し；グレード３：間質線維で、尿細管萎縮は３０％を占め、散在性および（または）びまん性炎症細胞が浸潤し；グレード４：間質線維症で、尿細管萎縮＞５０％、散在性および（または）びまん性炎症細胞が浸潤している。
３日間自由摂食させた後、マウスを偽手術群、モデル群および各投与群に無作為に割り付け、各群を７匹にした。術前の準備および麻酔は、実施例５と同じであり、麻酔後、マウスを左臥位に保定し、胸骨下端から後肢毛を剃り、手術用布で剃った皮膚を覆い、ヨウ素で皮膚を消毒した後、胸骨下約０．５ｃｍの端から下へ１ｃｍ程度を縦切開し、腎臓を押し出して尿管を解放し、膀胱から尿管の長さの約１／３のところで、尿管を５号絹糸で二重結紮し、尿管を切断し、腎臓が腹腔に戻された後、５号絹糸で腹部全層を閉創し、ヨードフォア消毒後、創部を滅菌済ガーゼで巻き、最後に術後のマウスを覚醒するまで暖かい場所に送った。ここでの偽手術群は、結紮や切離をせずに尿管を解放しただけだった。モデリングの終了から２４時間後、同じ時刻、同じ場所、同じ人が強制経口投与し、投与方法は実施例５と同じであり、投与７日後に実験を終了した。マウスは最後の強制経口投与の１２時間前に床敷を交換し、絶水させずに絶食させた。投与１時間後、左眼球を摘出して採血し、採血後、左腎臓を迅速かつ完全に解剖し、腎臓の重量を量り、腎臓のサイズを測定し、写真を撮った後、４質量％パラホルムアルデヒド固定液で固定した。パラフィン切片作製、血清調製、ＨＥ、Ｍａｓｓｏｎ染色方法および統計処理は、実施例５または実施例６と同じであった。解剖した腎臓の観察および病理切片のＨＥ染色を通じて本発明の化合物による腎臓組織の炎症状態の改善を分析し、ＭＡＳＳＯＮ染色で本発明の化合物による腎線維化の改善を分析した。腎間質線維化の病理学的なグレード分類基準は、次の通りであった。グレード１：間質が基本的に正常で、軽度の尿細管変性と拡張があり；グレード２：間質線維化で、尿細管萎縮＜２０％、散在性炎症細胞が浸潤し；グレード３：間質線維で、尿細管萎縮は３０％を占め、散在性および（または）びまん性炎症細胞が浸潤し；グレード４：間質線維症で、尿細管萎縮＞５０％、散在性および（または）びまん性炎症細胞が浸潤している。
３）試験結果
図１４Ａ、図１４Ｂ、図１５Ａ、図１５Ｂおよび図１６Ａ、図１６Ｂを参照すると、結果は、偽手術群のマウス腎臓組織の表面が湿って光沢があり、糸球体構造が無傷であり、尿細管がコンパクトであり、目に見える病変がないことを示している。モデル群ののマウスの腎臓組織は、腫れ上がり、中央に大量の滲出液があり、周囲の組織と癒着し、糸球体には線維増殖性組織があり、そのほとんどが壊死・脱落し、腎間質線維化物質が尿細管を圧迫することで、尿細管はびまん性に萎縮し、一部の領域の尿細管内の固有細胞がすべて脱落してタンパク質のキャストを形成し、腎間質に多数の炎症細胞が浸潤していた。モデル群と比較して、投与群の動物の腎組織損傷は様々な程度に改善され；本発明の化合物を投与した治療群の動物の腎組織損傷は大幅に改善され、腎間質線維化の病理学的なグレード分類がモデルのグレード４からグレード１～２に下げ、効果はＡＤよりもはるかに優れている。
図１４Ａ、図１４Ｂ、図１５Ａ、図１５Ｂおよび図１６Ａ、図１６Ｂを参照すると、結果は、偽手術群のマウス腎臓組織の表面が湿って光沢があり、糸球体構造が無傷であり、尿細管がコンパクトであり、目に見える病変がないことを示している。モデル群ののマウスの腎臓組織は、腫れ上がり、中央に大量の滲出液があり、周囲の組織と癒着し、糸球体には線維増殖性組織があり、そのほとんどが壊死・脱落し、腎間質線維化物質が尿細管を圧迫することで、尿細管はびまん性に萎縮し、一部の領域の尿細管内の固有細胞がすべて脱落してタンパク質のキャストを形成し、腎間質に多数の炎症細胞が浸潤していた。モデル群と比較して、投与群の動物の腎組織損傷は様々な程度に改善され；本発明の化合物を投与した治療群の動物の腎組織損傷は大幅に改善され、腎間質線維化の病理学的なグレード分類がモデルのグレード４からグレード１～２に下げ、効果はＡＤよりもはるかに優れている。
Claims (7)
- 活性成分として ヒトの組織または臓器の線維化の治療薬または予防薬の調製に使用されることを特徴とする、医薬品の調製における１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその構造が一般式（２）に示す１５－サブユニット置換誘導体の使用。
Ｒ１、Ｒ２は、各々水素またはフェニル、メチル、２－フリル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－ニトロフェニル、３－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－クロロフェニル、２－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニルであり、またはＲ１とＲ２は、互いに結合してシクロヘキシル、シクロペンチルを形成し；Ｒ１、Ｒ２は同一でも異なっていてもよい。］ - Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方が水素である場合、Ｒ１、Ｒ２の他方は、メチル、２－フリル、フェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－ブロモフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、２－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシ－４－クロロフェニル、３，４，５－トリメチルオキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，４－ジブロモフェニル、２－フルオロ－４－クロロフェニル、２－ブロモ－４－クロロフェニル、３－フルオロ－４－クロロフェニル、３－ブロモ－４－クロロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，４－ジブロモフェニル、２－クロロ－４－フルオロフェニル、２－ブロモ－４－フルオロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－ブロモ－４－フルオロフェニル、２－フルオロ－４－ブロモフェニル、２－クロロ－４－ブロモフェニル、３－フルオロ－４－ブロモフェニル、３－クロロ－４－ブロモフェニル、２－メトキシ－４－クロロフェニル、４－（Ｎ、Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－フルオロ－４－（４－モルホリニル）フェニル、３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジニル）フェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－ニトロフェニル、３－ニトロフェニル、４－ニトロフェニルからなる群から選択され、またはＲ１とＲ２は互いに結合してシクロヘキシルを形成することを特徴とする、請求項１に記載の医薬品の調製における１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５－サブユニット置換誘導体の使用。
- 次の通りの化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬品の調製における１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５－サブユニット置換誘導体の使用。
ＡＤＣ：１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エンアンドログラフォライド；
ＡＤＣ－１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｃ６Ｈ５；
ＡＤＣ－３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｂｒ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｆ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４－ジフルオロフェニル；
ＡＤＣ－７：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－Ｃｌ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－８：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－９：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－Ｎ（ＣＨ３）２－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１０：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－Ｆ－４－（４－モルホリニル）－Ｃ６Ｈ３；
ＡＤＣ－１１：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＣＨ３Ｏ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１２：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１３：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝４－ＨＯ－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１４：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３－ＮＯ２－Ｃ６Ｈ４；
ＡＤＣ－１５：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝３，４，５－トリメチルオキシフェニル；
ＡＤＣ－１６：Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝２－フリル；
ＡＤＣ－１７：Ｒ１とＲ２は互いに結合してシクロヘキシルを形成する。 - 活性成分として ヒトの組織または臓器の線維化の治療薬または予防薬の調製に使用されることを特徴とする、医薬品の調製における請求項１に記載の１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５－サブユニット置換誘導体の使用。
- 活性成分として肝線維化、肺線維化、腎線維化、心筋線維化の治療薬または予防薬に使用されることを特徴とする、請求項１又は４に記載の医薬品の調製において、「１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５－サブユニット置換誘導体」及び「１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライドおよびその１５－サブユニット置換誘導体」の両者の使用。
- 活性成分または他の薬物と組み合わせて、製薬中の許容される補助成分および／または添加成分と混合された後、従来の製薬方法およびプロセスの要件に基づき、抗ヒト組織または臓器の線維化のための経口製剤、注射製剤を製造することを特徴とする、請求項５に記載の医薬品の調製において、「１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５－サブユニット置換誘導体」及び「１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライドおよびその１５－サブユニット置換誘導体」の両者の使用。
- 経口製剤は、錠剤、丸剤、カプセル、顆粒またはシロップなどであり；注射用製剤は、注射剤または凍結乾燥粉末注射剤であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬品の調製において、「１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－７，８－エン－アンドログラフォライド（ＡＤＣ）およびその１５－サブユニット置換誘導体」及び「１４－デオキシ－１１，１２－デヒドロ－８，１２－エポキシ－アンドログラフォライドおよびその１５－サブユニット置換誘導体」の両者の使用。
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