CN102532007B - 一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法 - Google Patents

一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种制备2-氯-5-取代吡啶(I)的方法，包括以下步骤：1)亚乙基酰胺类化合物(III)与二烷基甲酰胺(IV)在氯化试剂作用下制备2-氯-5-取代吡啶，反应过程中将产品2-氯-5-取代吡啶(I)和副产氯化物(II)的混合物从反应体系中不断蒸出；2)酸化上述产品和副产的混合物得到油水两相，分出油相得到副产氯化物；3)加碱调节水相的pH值至8-14，直接分出或加入萃取剂萃取分离2-氯-5-取代吡啶。通式及各基团的定义见说明书。本发明的方法能耗低，设备投入少，三废量小，得到的产品纯度高，同时可以得到可以直接利用的高纯度副产物，适合工业化规模生产。

Description

一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法。
背景技术
专利US5304651和EP 722934公开了制备2-氯-5-取代吡啶化合物的方法。两个技术方案虽然均以亚乙基酰胺类化合物、二烷基酰胺化合物和氯化试剂为原料制备2-氯-5-取代吡啶类化合物，但工艺过程有所不同。专利US5304651将三种原料加入到反应器中，在100-140℃下，反应10小时以上；反应结束后将反应液直接倒入大量冰水中，然后用有机溶剂萃取，再经浓缩、精馏得到产品。专利EP 722934提出了一种改进的制备方法：加入三种原料后，先低温反应，然后将反应液加入到先行引入的沸腾溶剂中，同时通过蒸馏除去过量的氯化试剂，回收反应过程形成的vilsmerier试剂，实现循环使用，然后反应液在高温下继续反应得到2-氯-5-取代吡啶化合物与其副产物的混合物。该方法虽然可以有效地回收了过量的氯化试剂，但其工业化需要特殊设备，操作繁琐，不易控制，反应终点仍需要在高温下进一步完成，得到2-氯-5-取代吡啶化合物与溶剂、副产物(胺盐等)的混合物中产品含量不到15％，专利中并未提出任何有效的分离方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备2-氯-5-取代吡啶及分离副产物氯化物的方法，以克服现有技术中存在的操作复杂、能耗大、收率低等问题，使其顺利实现工业化规模生产。
为了实现本发明的目的，本发明开发的新制备方法利用蒸馏反应技术在反应过程中将产品和副产氯化物不断地从反应体系中分离出来。反应结束后，得到的产品和副产混合物通过简单易行的化学分离方法分离。
本发明的技术方案如下：
一种制备2-氯-5-取代吡啶(I)的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)亚乙基酰胺类化合物(III)与二烷基甲酰胺(IV)在氯化试剂作用下制备2-氯-5-取代吡啶，反应过程中将产品2-氯-5-取代吡啶(I)和副产氯化物(II)的混合物从反应体系中不断蒸出；
2)酸化上述产品和副产的混合物得到油水两相，分出油相得到副产氯化物；
3)加碱调节水相的pH值至8-14，直接分出或加入萃取剂萃取分离2-氯-5-取代吡啶。
本发明所采用的原料亚乙基酰胺类化合物(III)和二烷基甲酰胺(IV)，以及制备的产品2-氯-5-取代吡啶(I)和副产氯化物(II)的结构式如下：
Figure BSA00000382550100021
式中：
R选自C1-C6烷基或C1-C3烷基苯基；R1选自C1-C4烷基或苄基；R2选自C1-C4烷基。
进一步优选，R选自甲基、乙基或苯基；R1选自甲基、乙基、丁基或苄基；R2选自甲基。
多种氯化试剂均可用于上述反应，其选择是本领域的技术人员所熟悉的，例如选用双(三氯甲基)碳酸酯等作为氯化试剂。
具体操作为：先将亚乙基酰胺类化合物(III)与二烷基甲酰胺(IV)加入到适宜的溶剂中，在适宜温度下滴加氯化试剂与适宜溶剂的混合液。滴加完毕，通过蒸馏反应、即反应进行的同时连续不断地将产品、副产物及溶剂蒸出，得到产品2-氯-5-取代吡啶(I)和副产氯化物(II)的混合物。
蒸出的混合物中还包括部分产品2-氯-5-取代吡啶(I)与反应中生成的氯化氢所形成的盐酸盐，如式(V)所示：
Figure BSA00000382550100022
反应原料适宜的配比范围是本领域的技术人员所熟知的。所用的适宜溶剂也属于公知技术，例如可以选自芳香族或卤代烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳等；优选氯苯或二氯乙烷。
反应原料亚乙基酰胺类化合物(III)可参照Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1984)，(6)，1173-82)或者EP546418中方法合成。二烷基甲酰胺(IV)大部分有市售，或者可以按照已知方法制备。
滴加氯化试剂的温度可在0-80℃，优选20-60℃；滴加时间通常在0.5-10小时，优选1-5小时。
氯化试剂滴加完毕，反应在30-180℃继续进行、同时蒸出产品和副产。蒸馏可以通过合适的塔精馏，也可以直接蒸馏。蒸馏或精馏反应可采用常压蒸馏方式或者减压蒸馏方式，优选采用减压蒸馏方式。蒸馏反应温度范围为30-180℃，优选40-140℃；压力控制在1-100mbar为宜，优选5-80mbar。
值得一提的是，本发明的蒸馏反应技术既可以间歇进行，也可在管式反应器或者串联反应釜中连续化进行。
对上述蒸馏反应得到的混合物采用化学分离方法进行分离，得到产品2-氯-5-取代吡啶，同时得到高纯度的副产物。具体过程为：向上述混合液中加入酸性水溶液，调节水相的pH值至0-3、优选调节pH值至0-1，得到油水两相，分出油相即得到副产氯化物(II)。水相加碱调节pH值至8-14、优选调节pH值至8-11，直接分层得到产品2-氯-5-取代吡啶(I)；或者加入萃取剂先将产品萃取出来，再通过简单蒸馏除去萃取剂后得到产品。
本发明中化学分离方法所用的酸一般为无机矿物酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，也可使用某些酸性气体如HCl、SO3等；或有机强酸如甲酸，乙酸。其中优选盐酸、硫酸或HCl或SO3。当使用上述酸性气体时，酸化过程应加入适量的水。本发明的反应过程中产生的酸性气体就可以作为该分离阶段用酸。
本发明中化学分离方法采用的碱通常为无机碱如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等，有机碱通常为氨气或烷基取代胺类，也可为含氮芳烃化合物如吡啶等。优选氢氧化钠，氢氧化钾，氨气或三乙胺。
本发明中化学分离方法采用的萃取剂通常为有机惰性溶剂，包括脂肪族、芳香族和卤代烃类溶剂，如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、二氯甲烷、氯仿等，和醚类溶剂如甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷，优选甲苯，环己烷，二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿等。
蒸馏去除萃取剂可以在常压或减压下进行，优选减压蒸馏方式。
本发明的制备方法优选以N-苄基-N-(1-丙烯基)乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺为原料、双(三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂，制备2-氯-5-甲基吡啶，同时得到副产物氯化苄。
采用本发明的方法制备2-氯-5-取代吡啶具有以下有益效果：
1、可以缩短反应时间，提高原料转化率，避免了高温长时间反应；同时反应过程也是产品的初步分离提纯过程，得到混合物中2-氯-5-取代吡啶的含量达到35％-50％，与现有技术相比有大幅提高，大大有利于下步提纯。
2、本发明的化学分离方法分离产品和副产氯化物，避免了现有技术采用的将大量反应液直接倒入冰水中出现的放热量大、工业化生产中热量转移困难、产生大量高COD酸性废水等问题，减小了环境压力。
3、由于省去精馏提纯产品步骤，本发明的制备方法不但减少设备投入、降低生产成本，而且简化了操作程序、降低能耗，易实现工业化规模生产。
4、在得到含量达到95％以上的2-氯-5-取代吡啶产品同时，回收的副产氯化物含量达到97-98％，可不经提纯直接用于制造农药、医药、染料、助剂、香料等有机化工产品，因此具有综合经济效益。
具体实施方式
以下为本发明有代表性的实施例，用于进一步说明本发明。但本发明绝非仅限于这些实施例。除另有说明外，所用试剂均为市售。
实施例1
向50ml氯苯中加入45.4g(0.24mol)N-苄基-N-(1-丙烯基)乙酰胺(自制，方法参照Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1984)，(6)，1173-82)和24.1g(0.33mol)N，N-二甲基甲酰胺，加料过程控制温度在15℃。料加毕，升温至30℃，于1小时内缓慢向体系中滴加71.3g(0.24mol)双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。加料结束后，于60mbar压力下开始蒸馏反应，至70℃基本蒸完氯苯，然后继续加热蒸出氯化苄和2-氯-5-甲基吡啶的混合物，蒸馏反应过程约60分钟至基本无馏分蒸出，反应结束，得混合物63.0g。
向上述混合物中加入50g 35％的浓盐酸剧烈搅拌15分钟后静置分层。分出上层(油层)，得到氯化苄28.3g，GC分析含量98％；下层酸液用液碱调PH至8，再用100g甲苯萃取水相中的有机物。有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸除甲苯，得到2-氯-5-甲基吡啶24.5g，含量95.8％，收率76.7％。
实施例2
在15℃时向50ml氯苯中加入45.4g(0.24mol)N-苄基-N-(1-丙烯基)乙酰胺和24.1g(0.33mol)N，N-二甲基甲酰胺，保持内温为15℃，于1小时内缓慢向体系中滴加71.3g(0.24mol)双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。加料结束后，压力保持在20mbar蒸馏反应，至50℃基本蒸完溶剂，然后继续加热蒸出氯化苄和2-氯-5-甲基吡啶的混合物，蒸馏反应约30分钟至基本无馏分出，反应结束，得混合物68.0g。
向上述混合物中加入50g 35％的浓盐酸剧烈搅拌15分钟后静置分层。分出上层(油层)，得到氯化苄29.5g，GC分析含量97.5％；下层酸液用液碱调PH至9，用100g二氯甲烷萃取水相中的有机物。有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸除二氯甲烷，得到2-氯-5-甲基吡啶26.7g，含量98.8％，收率86.2％。
实施例3
加料操作同实施例1。加料结束后，常压进行蒸馏反应。反应液温度至140℃时氯苯基本蒸除完毕。继续加热蒸出氯化苄和2-氯-5-甲基吡啶的混合物，蒸馏反应约90分钟至基本无馏分出，反应结束，得混合物58.0g。
从混合物中分离产品和副产物的操作同实施例2。得到产品2-氯-5-甲基吡啶22.0g，含量97.8％，收率70.3％；副产物氯化苄23.3g，GC分析含量97.9％。

Claims (6)

1.一种制备2-氯-5-取代吡啶(I)的方法，包括以下步骤：
1)亚乙基酰胺类化合物(III)与二烷基甲酰胺(IV)在氯化试剂作用下制备2-氯-5-取代吡啶，反应过程中将产品2-氯-5-取代吡啶(I)和副产氯化物(II)的混合物从反应体系中不断蒸出；
2)酸化上述产品和副产的混合物得到油水两相，分出油相得到副产氯化物；
3)加碱调节水相的pH值至8-14，直接分出或加入萃取剂萃取分离2-氯-5-取代吡啶；
所述的原料亚乙基酰胺类化合物(III)和二烷基甲酰胺(IV)，以及产品2-氯-5-取代吡啶(I)和副产氯化物(II)的结构式如下：
Figure FSB00001099856600011
式中：
R选自甲基；R1选自苄基；R2选自C1-C4烷基；
制备2-氯-5-取代吡啶时，氯化试剂滴加温度为0-80℃，滴加时间为0.5-10小时；加料完毕，反应在30-180℃之间继续进行、同时常压或减压蒸出产品和副产。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：氯化试剂滴加温度为20-60℃，滴加时间为1-5小时；加料完毕在5-80mbar压力下继续反应同时蒸出产品和副产，反应及蒸馏温度为40-140℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将反应过程中蒸出的产品和副产的混合物用酸或者酸的水溶液调节pH值至0-3，所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、HCl或SO3。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：将产品和副产的混合物用酸或者酸的水溶液调节pH值至0-1，所述的酸选自盐酸、硫酸、HCl或SO3。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：加碱调节水相pH值至8-11，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨气或三乙胺。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：加碱调节水相pH值至8-11后，采用加入萃取剂萃取分离2-氯-5-取代吡啶，所述的萃取剂选自环己烷、甲苯、氯苯、二氯甲烷或二氯乙烷。
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