CN114195644B - 一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺和装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺和装置，所述工艺为：对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液分别预热后混合，注入一硝化反应模块的管式反应器中进行一硝化反应，反应结束后经后处理即可得到3‑硝基‑4‑氯苯甲酸产品。将一硝化反应模块的管式反应器出口切换至接通二硝化反应模块，一硝化反应结束后的反应液与硝酸/硫酸混酸溶液混合，然后进入二硝化反应模块的管式反应器进行二硝化反应，反应结束后经后处理即可得到3,5‑二硝基‑4‑氯苯甲酸产品。本发明的连续流管式反应器对氯苯甲酸选择性硝化制备高纯度高含量3‑硝基‑4‑氯苯甲酸和3,5‑二硝基‑4‑氯苯甲酸，反应可控性强，反应停留时间短，产品质量稳定，酸用量少，有利于原料药生产的工业推广。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺和装置。
背景技术
3-硝基-4-氯苯甲酸和3,5-二硝基-4-氯苯甲酸大量应用于医药、化工和高分子材料合成领域中，比如：布美他尼、尼达尼布、达比加群酯等。目前工业生产的主流方式是采用混酸硝化体系，其合成方法是以对氯苯甲酸为原料，浓硝酸作硝化剂，浓硫酸作溶剂，经过硫酸和硝酸的混酸硝化得到3-硝基-4-氯苯甲酸和3,5-二硝基-4-氯苯甲酸。对氯苯甲酸苯环上拥有良好的定位基效应，其一硝化反应和二硝化反应都具有较好的选择性。但一硝化反应由于底物反应活性大，活化能低，反应很容易造成飞温，冲料等工艺安全问题，二硝化反应温度较高，导致副反应增加，硝酸分解等问题。
现有3-硝基-4-氯苯甲酸和3,5-二硝基-4-氯苯甲酸合成路线如下：
陈川,孙福,邵帆.达比加群酯关键中间体的合成[J]. 山东化工,2019,48(7):41-42.在文献报道中对氯苯甲酸用硫酸硝酸混酸进行硝化反应温度控制在40℃下，反应15min，加水析出抽滤得4-氯-3-硝基苯甲酸，收率为90%。
靳雅蕙,于雁武,刘玉存,等.新型耐热含能中间体-4,4'-二氯-2,2',3,3',5,5',6,6'-八硝基偶氮苯(DCONAB)合成工艺改进[J].科学技术与工程,2016,16(32):224-228.文献报道中以硫酸做溶剂和催化剂，硝酸钠为硝化剂对对氯苯甲酸进行二硝化反应，90℃水浴5h，加水析出，抽滤得3,5-二硝基-4-氯苯甲酸，收率81.1%。
李楠,徐伟,王燕,等. 3,5-二氨基对氯苯甲酸异丁酯的合成研究[J]. 当代化工研究,2016(5):100-101.在文献报道中用硫酸硝酸混酸在95℃下对4-氯苯甲酸硝化，保温回流4h，冷却冰析，抽滤得二硝产物3,5-二硝基-4-氯苯甲酸粗品，粗品用无水甲醇进行重结晶最终收率84%。
现有生产工艺都是以釜式进行生产操作，芳香族二硝化反应相比单硝化反应所用硝酸量更多，放热更加剧烈，浓度、温度梯度效应更加明显，使得反应参数不易控制，造成产品稳定性差，摩尔收率低。同时由于局部过热造成硝酸分解，原料消耗增多，增加三废，环保成本提高。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺和装置，本发明公开了一种连续流管式反应器对氯苯甲酸选择性硝化制备高纯度高含量3-硝基-4-氯苯甲酸和3，5-二硝基-4-氯苯甲酸的工艺，利用了管式反应器的换热快的特点，大大降低了硝化反应强放热带来的隐患，提高了生产安全性，同时避免了由于局部放热导致硝酸分解，降低了原料消耗，通过利用管式反应器对反应参数的精准控制。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于包括以下步骤：
1）对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液分别用计量泵输入至进料预热管道中预热至20～60℃后，一并通入至T型混合三通中混合，混合后反应液注入一硝化反应模块的管式反应器中于20～60℃下进行一硝化反应，将一硝化反应模块的管式反应器出口接通一硝化反应液储罐，一硝化反应结束后的反应液通入至一硝化反应液储罐中冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0～10℃下析出固体，得到3-硝基-4-氯苯甲酸粗品；
2）按照步骤1）的操作过程，将一硝化反应模块的管式反应器出口切换至接通二硝化反应模块；用计量泵将硝酸/硫酸混酸溶液注入二硝化反应模块的进料预热管道中预热至90～130℃后，与一硝化反应结束后的反应液一并通入至T型混合三通中混合，然后进入二硝化反应模块的管式反应器中于90～130℃下进行二硝化反应，二硝化反应结束后的反应液通入至二硝化反应液储罐中冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0～10℃下析出固体，得到3,5-二硝基-4-氯苯甲酸粗品；
3）将步骤1）和步骤2）得到的3-硝基-4-氯苯甲酸和3,5-二硝基-4-氯苯甲酸两种产物粗品分别进行重结晶，得到两种高纯度硝化产物精制品。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1）中，对氯苯甲酸硫酸溶液是由对氯苯甲酸与硫酸混合而成，对氯苯甲酸与硫酸的摩尔比为1：5~15；步骤1）中，硝酸/硫酸混酸溶液中硝酸与硫酸的摩尔比为1：5~15。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤2）中，硝酸/硫酸混酸溶液中硝酸与硫酸的摩尔比为1：1.2~2.0。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于所述的硫酸浓度为：95%~100%，所述的硝化剂硝酸浓度为：95%~98%。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1），所述对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液的进料体积流量之比为1~3：1；步骤2）中，注入二硝化反应模块的硝酸/硫酸混酸溶液与一硝化反应结束后的反应液，两者的进料体积流量之比为1:2~3。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1）中，对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液在一硝化反应模块中的停留时间为1min~5min；步骤2）中，二硝化反应模块的管式反应器中进行二硝化反应的停留时间为30min~60min。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1）或步骤2）中，重结晶采用的溶剂为正己烷、环己烷、水、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或者任意两者混合溶剂。
所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺采用的装置，其特征在于包括一硝化反应模块、二硝化反应模块和三通球阀，所述一硝化反应模块包括第一进料预热管道、第二进料预热管道、T型混合三通和第一管式反应器，一硝化反应模块的T型混合三通具有三个开口，分别通过管道与第一进料预热管道出口、第二进料预热管道出口和第一管式反应器进口连接；
所述三通球阀具有一个进口和两个出口，三通球阀的进口与第一管式反应器出口由管路连接，三通球阀的其中一个出口通过管路连接一硝化反应液储罐，三通球阀的另一个出口连接二硝化反应模块；
二硝化反应模块包括第三进料预热管道、T型混合三通和第二管式反应器，二硝化反应模块的T型混合三通具有三个开口，分别通过管道与三通球阀的其中一个出口、第三进料预热管道出口和第二管式反应器进口连接；第二管式反应器出口通过管路连接二硝化反应液储罐。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
（1）本发明公开的连续流管式反应器对氯苯甲酸选择性硝化制备高纯度高含量3-硝基-4-氯苯甲酸和3,5-二硝基-4-氯苯甲酸的工艺，反应可控性强，反应停留时间短，产品质量稳定，酸用量少，大大降低了三废数量，十分有利于原料药生产的工业推广。
（2）在连续流制备对氯苯甲酸单硝化和双硝化产物时，只需要调整工艺参数，就可以无缝切换，不需要更换管式反应器。管式反应器对反应参数控制精确，提高了反应选择性，再通过溶剂重结晶的方式，分离掉粗品夹带的硫酸。与现有工艺生产的产品相比，此工艺制备的产品在纯度和含量上更高。
附图说明
图1为本发明对氯苯甲酸选择性硝化的装置的结构示意图；
图2为本发明对氯苯甲酸选择性硝化的工艺的流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例：对照图1
如图1所示连续流管式反应器，包括一硝化反应模块、二硝化反应模块和三通球阀H。
一硝化反应模块包括第一进料预热管道E1、第二进料预热管道E2、T型混合三通和第一管式反应器R1，一硝化反应模块的T型混合三通具有三个开口，分别通过管道与第一进料预热管道出口、第二进料预热管道出口和第一管式反应器进口连接。对氯苯甲酸硫酸储液罐A通过第一计量泵C与第一进料预热管道E1进口由管路连接，第一硝酸硫酸混酸溶液储料罐B通过第二计量泵D与第二进料预热管道E2进口连接。
三通球阀H具有一个进口和两个出口，三通球阀H的进口与第一管式反应器R1出口由管路连接，三通球阀H的第一个出口通过管路连接一硝化反应液储罐L，三通球阀H的第二个出口连接二硝化反应模块。
二硝化反应模块包括第三进料预热管道E3、T型混合三通和第二管式反应器R2，二硝化反应模块的T型混合三通具有三个开口，分别通过管道与三通球阀H的第二个出口、第三进料预热管道E3出口和第二管式反应器R2进口连接；第二管式反应器R2出口通过管路连接二硝化反应液储罐M。第二硝酸硫酸混酸溶液储料罐G通过第三计量泵I与第三进料预热管道E3进口由管路连接。
对照图1中，一硝化反应模块包括第一换热区间F，一硝化反应模块的第一换热区间F中安置第一进料预热管道E1、第二进料预热管道E2和第一管式反应器R1，第一管式反应器R1安装温控探头与温度显示计相连接。二硝化反应模块包括第二换热区间K，二硝化反应模块的第二换热区间K中安置第三进料预热管道E3和第二管式反应器R2，第二管式反应器R2安装温控探头与温度显示计相连接。并且第一换热区间F、第二换热区间K均与与智能控温系统连接。
以下实施例中，一硝化反应模块的第一管式反应器R1管道直径是3mm，二硝化反应模块的第二管式反应器R2管道直径是8mm。本发明对氯苯甲酸选择性硝化的工艺的流程示意图，对照图2中。
实施例1 单硝化产物3-硝基-4-氯苯甲酸的制备：
对氯苯甲酸与质量分数98%的硫酸混合，配制得到对氯苯甲酸质量分数12.5%的对氯苯甲酸硫酸溶液。
质量分数98%的硝酸与质量分数98%的硫酸混合，配制得到硝酸质量分数5.8%的硝酸/硫酸混酸溶液。
将对氯苯甲酸硫酸溶液和硝酸/硫酸混酸溶液，分别用计量泵（计量泵输送流量均设置为30mL/min）注入进料预热管道预热至35℃后，一并通入至T型混合三通中混合，混合后反应液注入一硝化反应模块的管式反应器中于35℃下进行一硝化反应，一硝化反应的停留时间3min，反应结束后冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0℃下析出固体，得到3-硝基-4-氯苯甲酸粗品。粗品用甲苯进行重结晶，95℃下溶解，然后-10℃降温析晶，然后进行抽滤，烘干滤饼后得白色固体粉末3-硝基-4-氯苯甲酸，经称重检测得摩尔收率为95%，液相检测纯度为99.9%。
实施例2 单硝化产物3-硝基-4-氯苯甲酸的制备：
对氯苯甲酸与质量分数98%的硫酸混合，配制得到对氯苯甲酸质量分数13.6%的对氯苯甲酸硫酸溶液。
质量分数98%的硝酸与质量分数98%的硫酸混合，配制得到硝酸质量分数6.2%的硝酸/硫酸混酸溶液。
将对氯苯甲酸硫酸溶液和硝酸/硫酸混酸溶液，分别用计量泵（计量泵输送流量均设置为40mL/min）注入进料预热管道保温至25℃后，一并通入至T型混合三通中混合，混合后反应液注入一硝化反应模块的管式反应器中于25℃下进行一硝化反应，一硝化反应的停留时间2.5min，反应结束后冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0℃下析出固体，得到3-硝基-4-氯苯甲酸粗品。粗品用甲苯进行重结晶，90℃下溶解，然后-5℃降温析晶，然后进行抽滤，烘干滤饼后得白色固体粉末3-硝基-4-氯苯甲酸，经称重检测得摩尔收率为97%，液相检测纯度为99.8%。
采用本发明的工艺连续流制备3-硝基-4-氯苯甲酸，所制得产品纯度和含量非常高，并且相较于文献报道釜式工艺制得的产品收率高出5%~7%，纯度高出3%~4%，含量高出8%~12%。同时通过管式反应器高速混合的特点，降低了硝酸的用量，同时利用反应器快速换热的以及自身比表面积大的特点，几乎消除了温度梯度对反应带来的影响。
实施例3 二硝化产物3,5-二硝基-4-氯苯甲酸制备：
切换三通球阀的出口方向，将一硝化反应模块的管式反应器出口切换至接通二硝化反应模块。将质量分数16.6%的对氯苯甲酸硫酸溶液用计量泵以60mL/min的流量注入第一进料预热管道预热至50℃，将质量分数17.6%的硝酸/硫酸混酸溶液用计量泵以45mL/min的流量注入第二进料预热管道预热至50℃，然后将上述两股溶液一并通入至T型混合三通中混合，混合后反应液注入一硝化反应模块的管式反应器中于50℃下进行一硝化反应，一硝化反应的停留时间2min。
一硝化反应结束后的反应液通过三通球阀进入二硝化反应模块的T型混合三通中，同时将质量分数30.5%的硝酸/硫酸混酸溶液用计量泵以45mL/min的流量注入进料预热管道保温至110℃后，一并通入至二硝化反应模块的T型混合三通中进行混合，然后进入二硝化反应模块的管式反应器中于110℃下进行二硝化反应，二硝化反应停留时间为35min，反应结束后冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0℃下析出固体，得到3,5-二硝基-4-氯苯甲酸粗品。粗品用甲苯进行重结晶，90℃下溶解，然后-5℃降温析晶，然后进行抽滤，烘干滤饼后得白色固体粉末3,5-二硝基-4-氯苯甲酸，经称重检测得摩尔收率为89%，液相检测纯度为99.2%。
实施例4 二硝化产物3,5-二硝基-4-氯苯甲酸制备：
切换三通球阀的出口方向，将一硝化反应模块的管式反应器出口切换至接通二硝化反应模块。将质量分数14.5%的对氯苯甲酸硫酸溶液用计量泵以60mL/min的流量注入第一进料预热管道预热至40℃，将质量分数15.6%的硝酸/硫酸混酸溶液用计量泵以30mL/min的流量注入第二进料预热管道预热至40℃，然后将上述两股溶液一并通入至T型混合三通中混合，混合后反应液注入一硝化反应模块的管式反应器中于40℃下进行一硝化反应，一硝化反应的停留时间2min。
一硝化反应结束后的反应液通过三通球阀进入二硝化反应模块的T型混合三通中，同时将质量分数26.8%的硝酸/硫酸混酸溶液用计量泵以30mL/min的流量注入进料预热管道保温至105℃后，一并通入至二硝化反应模块的T型混合三通中进行混合，然后进入二硝化反应模块的管式反应器中于105℃下进行二硝化反应，二硝化反应停留时间为40min，反应结束后冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0℃下析出固体，得到3,5-二硝基-4-氯苯甲酸粗品。粗品用二甲苯进行重结晶，90℃下溶解，然后-5℃降温析晶，然后进行抽滤，烘干滤饼后得白色固体粉末3,5-二硝基-4-氯苯甲酸，经称重检测得摩尔收率为90.1%，液相检测纯度为99.5%。
采用本发明的工艺连续流制备3,5-二硝基-4-氯苯甲酸，相较于文献报道釜式工艺，反应选择性高出5%~8%，收率高出6%~8%，含量高出10%~20%。并且二硝化反应活化能相较于一硝化反应活化能要高出很多，反应需要一个较高的温度来运行，较高的反应温度加上硝化反应带来的剧烈放热，大大加剧的硝酸的分解，但该工艺通过管式反应器来运行该反应，不仅提高了反应安全性，还通过反应器快速换热的特点降低了硝酸的分解，节约了原材料的使用量，减少了三废排放。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于包括以下步骤：
1）对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液分别用计量泵输入至进料预热管道中预热至20～60℃后，一并通入至T型混合三通中混合，混合后反应液注入一硝化反应模块的管式反应器中于20～60℃下进行一硝化反应，将一硝化反应模块的管式反应器出口接通一硝化反应液储罐，一硝化反应结束后的反应液通入至一硝化反应液储罐中冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0～10℃下析出固体，得到3-硝基-4-氯苯甲酸粗品；
2）按照步骤1）的操作过程，将一硝化反应模块的管式反应器出口切换至接通二硝化反应模块；用计量泵将硝酸/硫酸混酸溶液注入二硝化反应模块的进料预热管道中预热至90～130℃后，与一硝化反应结束后的反应液一并通入至T型混合三通中混合，然后进入二硝化反应模块的管式反应器中于90～130℃下进行二硝化反应，二硝化反应结束后的反应液通入至二硝化反应液储罐中冷却，将反应液注入冰水中进行搅拌，在0～10℃下析出固体，得到3,5-二硝基-4-氯苯甲酸粗品；
3）将步骤1）和步骤2）得到的3-硝基-4-氯苯甲酸和3,5-二硝基-4-氯苯甲酸两种产物粗品分别进行重结晶，得到两种硝化产物精制品。
2.如权利要求1所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1）中，对氯苯甲酸硫酸溶液是由对氯苯甲酸与硫酸混合而成，对氯苯甲酸与硫酸的摩尔比为1：5~15；步骤1）中，硝酸/硫酸混酸溶液中硝酸与硫酸的摩尔比为1：5~15。
3.如权利要求2所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于所述的硫酸浓度为：95%~100%，所述的硝化剂硝酸浓度为：95%~98%。
4.如权利要求1所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤2）中，硝酸/硫酸混酸溶液中硝酸与硫酸的摩尔比为1：1.2~2.0。
5.如权利要求4所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于所述的硫酸浓度为：95%~100%，所述的硝酸浓度为：95%~98%。
6.如权利要求1所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1），所述对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液的进料体积流量之比为1~3：1；步骤2）中，注入二硝化反应模块的硝酸/硫酸混酸溶液与一硝化反应结束后的反应液，两者的进料体积流量之比为1:2~3。
7.如权利要求1所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1）中，对氯苯甲酸硫酸溶液与硝酸/硫酸混酸溶液在一硝化反应模块中的停留时间为1min~5min；步骤2）中，二硝化反应模块的管式反应器中进行二硝化反应的停留时间为30min~60min。
8.如权利要求1所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺，其特征在于步骤1）或步骤2）中，重结晶采用的溶剂为正己烷、环己烷、水、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或者任意两者混合溶剂。
9.如权利要求1所述的一种对氯苯甲酸选择性硝化的工艺采用的装置，其特征在于包括一硝化反应模块、二硝化反应模块和三通球阀（H），所述一硝化反应模块包括第一进料预热管道（E1）、第二进料预热管道（E2）、T型混合三通和第一管式反应器（R1），一硝化反应模块的T型混合三通具有三个开口，分别通过管道与第一进料预热管道出口、第二进料预热管道出口和第一管式反应器进口连接；
所述三通球阀（H）具有一个进口和两个出口，三通球阀（H）的进口与第一管式反应器出口由管路连接，三通球阀（H）的其中一个出口通过管路连接一硝化反应液储罐（L），三通球阀（H）的另一个出口连接二硝化反应模块；
所述二硝化反应模块包括第三进料预热管道（E3）、T型混合三通和第二管式反应器（R2），二硝化反应模块的T型混合三通具有三个开口，分别通过管道与三通球阀（H）的其中一个出口、第三进料预热管道（E3）出口和第二管式反应器（R2）进口连接；第二管式反应器（R2）出口通过管路连接二硝化反应液储罐（M）。
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| CN106674016A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-17 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种微通道反应器合成2‑氯‑5‑硝基苯甲酸的方法 |
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