DE3889897T2 - 4-Heteropentacyclic-4-N-(phenyl)amido piperidin-Derivate. - Google Patents

4-Heteropentacyclic-4-N-(phenyl)amido piperidin-Derivate.

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DE3889897T2 DE19883889897 DE3889897T DE3889897T2 DE 3889897 T2 DE3889897 T2 DE 3889897T2 DE 19883889897 DE19883889897 DE 19883889897 DE 3889897 T DE3889897 T DE 3889897T DE 3889897 T2 DE3889897 T2 DE 3889897T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Heterocyclus-4-[N- (phenyl)amido]piperidinverbindungen und Verfahren sowie Zusammensetzungen unter Verwendung solcher Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere ist gefunden worden, daß diese neue Klasse van Verbindungen wünschenswerte analgetische und anästhetische Eigenschaften besitzt.
  • Eine Anzahl von Patenten offenbart bestimmte N-Phenyl-N- (4-piperidinyl)amide mit analgetischer Aktivität. Zum Beispiel sind einige solcher Verbindungen in den US Patenten Nr. 3 164 600 und 3 998 834 offenbart. Das US Patent Nr. 3 164 600 offenbart solche Verbindungen, in denen die 4-Stellung des Piperidinrings mit einem niedrigen Alkyl substituiert ist.
  • Die EP-A-0 160 422 offenbart N-Aryl-N-(4-piperidinyl)amide, die in 4-Stellung des Piperidinrings einen Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, Methoxymethyl- und Carboxylatrest aufweisen.
  • Gemäß einem Bericht von S. McElvain et al., JACS, Bd. 80 (1958) führen Änderungen in der 4-Stellung bestimmter substituierter Piperidine im allgemeinen zu weniger oder keiner analgetischer Aktivität. Zum Beispiel lehrt McElvain et al., daß beim Übergang von Methyl zu Butyl kein sichtbarer Effekt auf den Grad der Analgesie auftritt und daß der 4-Phenylsubstituent keine merkbare Wirkung hervorruft.
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel
  • und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon vorgeschlagen, in der:
  • R¹ eine Thiazol-2-yl-, 4-Methyl-thiazol-2-yl- oder 4,5-Dimethylthiazol-2-ylgruppe; eine substituierte 1,3,4-Oxadiazolylgruppe, in der der Substituent eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, n-Butyl oder Methoxymethylgruppe ist; eine 1-Methylimidazol-2-ylgruppe; oder 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylgruppe ist;
  • R² Phenyl oder 2-Fluorphenyl ist;
  • R³ eine Methyl-oder Ethylgruppe ist; und
  • L eine 2-Phenylethyl-, 1-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-1- propyl-, (4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl-, Thiazolylethyl-, Benzyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl-, 2-(3-Thienyl)ethyl-, 2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Pyridinyl)ethyl-, 2-Methylbutyl-, Ethyl-1,3,4-oxadiazolyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-Oxo-2-phenylethyl-, 2-(4-Trifluormethyl)phenylethyl-, 2-(4-Fluorphenyl)ethyl-, 2-(2-Fluorphenyl)ethyl-, 2-N- Phthalimido-ethyl-, 2-Methylpropyl-, 2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl-, oder (3,3-Diethyl-2,4-(1H,3H)pyridindion-1-yl)ethylgruppe ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Agonisten und besitzen potente analgetische und anästhetische Eigenschaften. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen eine schnelle Wiedererlangung des Bewußtseins einschließlich einer frühen Wiedergewinnung der Muskelkoordination, wenn sie Säugern verabreicht werden. Die Herabsetzung der Atmung ist während des Gebrauchs relativ niedrig verglichen mit üblichen bekannten intravenösen Anästhetika, wie Fentanyl.
  • Die Herabsetzung der Pulszahl und des arteriellen Drucks sind auch geringer. Die vorliegenden Verbindungen sind daher sicherer, insbesondere für Herzinfarktpatienten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorkommen in Form der freien Base oder der therapeutisch oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie einer anorganischen Säure, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche; oder einer organischen Säure, zum Beispiel Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und ähnliche Säuren. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Chloride und Oxalate oder Citrate. Diese Säureadditionssalze können durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit der geeigneten Säure, hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit wenigstens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom kommen in optisch aktiven isomeren Formen vor. Zum Beispiel in Verbindungen, in denen L eine 1-Phenyl-2-propylgruppe ist, ist das zum Piperidinylstickstoff benachbarte Kohlenstoffatom ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und solche Verbindungen können daher in optisch aktiven isomeren (enantiomeren) Formen existieren. Solche isomeren Formen können aus den racemischen Mischungen durch dem Fachmann bekannte Techniken isoliert werden.
  • Die als freie Base hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden zur Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete Träger für die freien Basen umfassen Propylenglykol-Alkohol-Wasser, isotonisches Wasser, steriles Wasser für Injektionen, USP, Emulphor -Alkohol-Wasser, Cremophor-EL oder andere dem Fachmann bekannte Träger.
  • Die als pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert werden zur Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Geeignete Träger für die Säureadditionssalze können umfassen eine isotonische wäßrige Lösung oder steriles Wasser für Injektionen, USP, allein oder in Kombination mit anderen lösenden Mitteln, wie zum Beispiel Ethanol, Propylenglykol oder andere herkömmliche, dem Fachmann bekannte lösende Mittel. Natürlich wird der Träger variieren in Abhängigkeit von der für die pharmazeutische Zusammensetzung gewünschten Verabreichungsart, wie es im Stand der Technik üblich ist. Ein bevorzugter Träger ist eine isotonische wäßrige Lösung, die 0,0001 mg/ml bis 0,5 mg/ml wenigstens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält in Abhängigkeit von der Pharmakologie der einzelnen in der Formulierung verwendeten Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugern, zum Beispiel Tieren oder Menschen, in Mengen verabreicht werden, die zur Schaffung des gewünschten therapeutischen Effekts wirksam sind. Die Verbindungen können intravenös, intramuskulär oder subkutan in den vorher beschriebenen Trägern verabreicht werden. Diese Verbindungen können auch oral, sublingual, rektal oder transkutan mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger für diese Verabreichungs art, wie es im Stand der Technik üblich ist, verabreicht werden.
  • Wie oben angegeben, wird eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Da die Aktivität der Verbindungen und die Tiefe der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren, kann die verwendete Dosierungsstärke der Verbindung auch variieren. Die tatsächliche verabreichte Dosierung wird durch solch allgemein anerkannte Faktoren, wie das Körpergewicht des Patienten oder die Überempfindlichkeit des betreffenden Patienten, bestimmt. Daher kann die Dosierungseinheit für einen einzelnen Patienten (Mensch) so niedrig wie 0,00005 mg/kg sein, die der Praktiker zu der gewünschten Wirkung titrieren kann.
  • Die Erfindung sieht auch ein Verfahren vor zur Herstellung einer Verbindung (I) der Formel:
  • bei dem
  • (a) eine Verbindung der Formel
  • mit einem Acylierungsmittel, das eine R³-Gruppe enthält, unter Bildung der Verbindung (I) umgesetzt wird; oder
  • (b) eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung, die eine L-Gruppe enthält, umgesetzt wird, um den an das Stickstoffatom des Piperidinrests gebundenen Wasserstoff durch die L-Gruppe zu ersetzen und dadurch eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, wobei in diesen Formeln:
  • R¹ eine Thiazol-2-yl-, 4-Methyl-thiazol-2-yl- oder 4,5-Dimethylthiazol-2-ylgruppe; eine substituierte 1,3,4-Oxadiazolylgruppe, in der der Substituent eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, n-Butyl oder Methoxymethylgruppe ist; eine 1-Methylimidazol-2-ylgruppe; oder 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl- gruppe ist;
  • R² Phenyl oder 2-Fluorphenyl ist;
  • R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
  • L eine 2-Phenylethyl-, 1-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-1- propyl-, (4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl-, Thiazolylethyl-, Benzyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl-, 2-(3-Thienyl)ethyl-, 2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Pyridinyl)ethyl-, 2-Methylbutyl-, Ethyl-1,3,4-oxadiazolyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-Oxo-2-phenylethyl-, 2-(4-Trifluormethyl)phenylethyl-, 2-(4-Fluorphenyl)ethyl-, 2-(2-Fluorphenyl)ethyl-, 2-N- Phthalimido-ethyl-, 2-Methylpropyl-, 2-(4-Methylthiazol-5-yl) ethyl-, oder (3,3-Diethyl-2,4-(1H,3H)pyridindion-1-yl)ethylgruppe ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ausgehend von bekannten Piperidonen, wie unten gezeigt, hergestellt werden:
  • Zum Beispiel kann die Verbindung 1-Phenylethyl-4-piperidon gemäß dem von A.H. Becket, A.F.Casey und G. Kirk in J. Med. Pharm. Chem., Bd. 1,37 (1959) veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung 1-Benzyl-4-piperidon kann in analoger Weise durch die von C.R. Ganellin und R.G. Spickch in J. Med. Chem., Bd. 8, 619 (1965) oder P.M. Carabateas und L. Grumbach in J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 913 (1962) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Piperidone mit anderen L-Gruppen können hergestellt werden, wie in dem US-Patent 4 584 303 und in der EP-A-0 277 794 beschrieben, die beide durch Nennung hier aufgenommen werden.
  • In einem Beispiel eines erfindungsgemäßen Verfahrens kann L-Piperidon mit Phenylamin umgesetzt werden, und die entstehende Schiffsche Base kann weiter mit, zum Beispiel einem heterocyclischen Lithiumagens umgesetzt werden unter Bildung einer 4-Heterocyclus-amino-piperidin- oder der entsprechenden substituierten heterocyclischen Verbindung, wenn ein substituiertes heterocyclisches Amin verwendet wird. Das folgende Reaktionsschema, worin R¹ eine erfindungsgemäße heterocyclische Gruppe bedeutet, zeigt solch ein Verfahren:
  • Die letztere Verbindung kann mit dem geeigneten Säurehalogenid, zum Beispiel R³(COCl) oder Säureanhydrid (R³CO)&sub2;O umgesetzt werden, um die geeignete R³CO-Gruppe in den Aminostickstoff einzuführen, wie folgt.
  • L kann ursprünglich Phenylmethyl sein, und, wenn L in dem Endprodukt nicht Phenylmethyl ist, besteht ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darin, daß anschließend die Benzylgruppe abgespalten und durch die gewunschte L-Gruppe ersetzt wird. Zum Beispiel können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme der schwefeltragenden heterocyclischen Verbindungen hergestellt werden, wenn man mit 1-(2-Phenylmethyl)-4-piperidon nach folgendem Reaktionsschema beginnt: (Katalysator)
  • Ein alternatives Verfahren zum Ersatz der L-Gruppe, das bei schwefeltragenden heterocyclischen Verbindungen verwendet werden kann, umfaßt die Verwendung von alpha-Chlorethylchlorformiat, um die Debenzylierung auszuführen, gefolgt von einer Methanolyse.
  • Die geeignete L-Gruppe kann dann durch Umsetzung der letzteren Verbindung mit einem geeigneten reaktiven Molekül LX eingeführt werden, in dem X zum Beispiel Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder ein niederes Alkyltosylat ist, wie zum Beispiel unten gezeigt.
  • Die Umsetzung von LX kann in einem inerten organischen Lösemittel durchgeführt werden, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Alkalicarbonat.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können auch hergestellt werden über ein Nitrilzwischenprodukt nach dem folgenden Reaktionsschema:
  • Die übrigen Stufen können wie oben gezeigt, ablaufen.
  • Ein anderer Weg zu erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxadiazolyl-Verbindungen führt über eine funktionelle Umwandlung eines 4-Cyano-Substituenten an dem Piperidinring. Beginnend mit einem 1-Benzyl-4-amino-4-cyanozwischenprodukt führt die Zugabe eines Azidsalzes zu einer funktionellen Umwandlung zur entsprechenden 4-Tetrazolylverbindung.
  • Entsprechend schafft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts (IV) der Formel:
  • durch Umwandlung einer Cyanogruppe in eine Verbindung der Formel:
  • in eine Tetrazolylgruppe, in der R² wie oben definiert ist. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem nichtwäßrigen Reaktionsmedium, wie Tetrahydrofuran, mit einem Azidsalz, vorzugsweise Natriumazid, in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, durchgeführt.
  • Das Zwischenprodukt (IV) schafft einen besonders geeigneten Weg zu erfindungsgemäßen 1,3,4-Oxadiazolylverbindungen.
  • 1,3,4-Oxadiazolylverbindungen können durch Acylierung des Zwischenproduktes (IV) mit einem Acylierungsmittel gebildet werden, so daß die Tetrazolylgruppe in eine R³-substituierte 1,3,4-Oxadiazolylgruppe umgewandelt wird, während gleichzeitig die R²NH-Gruppe in eine R² NCOR³-Gruppe umgewandelt wird. Das Acylierungsmittel kann ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid sein, und die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 110 bis 160ºC durchgeführt werden. Die Benzylgruppe kann dann durch katalytische Hydrierung entfernt werden, und eine andere L-Gruppe kann dann den an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebundenen Wasserstoff ersetzen durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel LX, in der X einen Halogenrest bedeutet, in einem Reaktionsmedium, das typischerweise Natriumcarbonat in Methylnitril enthält, so daß eine erfindungsgemäße analgetische oder anästhetische Verbindung gebildet wird.
  • Wenn der Substituent an dem 1,3,4-Oxadiazolylring sich von der R³-Gruppe unterscheiden soll, kann die Acylierung der R²NH&sub2;-Gruppe zuerst durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, das die R³-Gruppe enthält, unter relativ milden Bedingungen (zum Beispiel bei einer Temperatur im Bereich von 70 bis 75ºC) durchgeführt werden, die die Tetrazolylgruppe unverändert lassen, und dann kann das resultierende Produkt mit einem Acylierungsmittel, das eine R&sup4;-Gruppe enthält, unter schärferen Bedingungen (zum Beispiel bei einer Temperatur im Bereich von 110 bis 160ºC) acyliert werden, so daß die Tetrazolylgruppe in eine R&sup4;-substituierte 1,3,4-Oxadiazolylgruppe umgewandelt wird, in der R&sup4; Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder Methoxymethyl bedeutet und sich von R³ unterscheidet.
  • Eine andere L-Gruppe kann dann die an das Stickstoffatom des Piperidinrings gebundene Benzylgruppe ersetzen mit Verfahren, die zu den oben beschriebenen analog sind.
  • Diese Umsetzungen, die das Zwischenprodukt (IV) enthalten, sind unten gezeigt.
  • Die folgenden Beispiele A bis H beziehen sich auf die Herstellung von Zwischenprodukten, und die Beispiele 1 bis 13 beziehen sich auf die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Beispiel A
  • In einem gut ventilierten Abzug wurde eine Lösung von Kaliumcyanid (110,5 g, 1,69 mol) in 680 ml deionisiertem Wasser bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Zu dieser Lösung wurde Anilin (157,6 g, 1,69 mol) in 320 ml Methanol zugegeben. Die entstehende Lösung wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt, und 12 N HCL (140 ml, 1,68 mol) wurde tropfenweise unter Kühlung zugegeben (Vorsicht HCN). N-Benzyl-4-piperidon (320 g, 1,69 mol) wurde langsam unter Kühlung zugegeben, gefolgt von einem Aufwärmen der Reaktionsmischung auf RT. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 8 Tage gerührt. Bei Beendigung des Rührens trennte sich die Reaktionsmischung in zwei Schichten. Die obere wäßrige Methanolschicht wurde dekantiert, und es blieb ein gummiartiger Feststoff zurück. 200 ml Isopropanol wurden zu dem gummiartigen Rückstand gegeben, und die Mischung wurde kräftig 45 Minuten gerührt. Ein fein verteilter Feststoff wurde gebildet. Dieser Feststoff wurde filtriert, mit Isopropanol gewaschen und in einem Ofen (50ºC) getrocknet unter Bildung von 288,2 g (58,5 %) des gewünschten alpha-Aminonitrils als weißes Pulver.
    • Beispiel B 1-Benzyl-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-4-(N-phenyl)piperidin.
  • Eine Lösung von 2,5 M Butyllithium in Hexan (103 ml, 257,5 mmol, Aldrich) wurde zu 130 ml trockenem THF unter Argon gegeben, und die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt. 4-Methylthiazol (25 ml, 274 mmol, Aldrich 98 %) wurde zu der kalten Butyllithiumlösung tropfenweise mittels einer Spritze gegeben. Die Lösung wurde tieforange, und nach 5 min bei -78ºC wurde eine Lösung des in Beispiel A hergestellten Nitrils (38,54 g, 132 mmol) gelöst in 350 ml THF schnell mittels einer Kanüle zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 5 min gerührt, gefolgt von einem Erwärmen auf 0ºC in einem Wasser/Eis-Bad. Die Reaktion wurde bei 0ºC beendet durch langsame tropfenweise Zugabe von 50 ml Wasser und 0,5 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert unter Bildung des rohen Diamins als dunkles Öl. Das Öl lief durch eine Säule von Kieselsäure 60 (230 bis 400 mesh), die mit 1:2 EtOAc/Hexan eluiert wurde, und das resultierende blaßgelbe Öl kristallisierte aus heißem Hexan unter Bildung von 40,4 g (84 %) reinem Diamin.
  • NMR: 7,50-6,40 (m,11H), 4,25 (br s,1H), 3,50(s,2H), 2,45 (s,3H), 2,90-1,90 (komplex,8H)
    • Beispiel 1 1-Benzyl-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Das Diamin (6,97 g, 19,17 mmol) von Beispiel B wurde in 150 ml trockenem Chloroform gelöst, und ein Überschuß von Propionylchlorid (10 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 5 Tage erhitzt, danach konnte kein Ausgangsdiamin mehr durch DC entdeckt werden. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und tropfenweise zu einer kalten (0ºC) Lösung von KOH (25 g) in 500 ml Wasser gegeben und 2 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert unter Bildung des gewünschten Amids als orangefarbiges Glas (7,63 g, 95 %).
  • NMR: 7,50 (s,5H), 7,35 (s,5H), 6,85 (s,1H), 3,40 (s,2H), 2,85-1,50 (komplex,10H), 2,40 (s,3H), 0,80 (t,3H)
    • Beispiel C
  • Das Amid (9,78 g, 22,35 mmol) von Beispiel 1 wurde in 250 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt, gefolgt von einer Zugabe von 1-Chlorethylchlorformiat (3,53 g, 24,69 mmol). Die Lösung wurde auf RT erwärmt und unter Rückfluß erhitzt. Nach 2,5 h unter Rückfluß wurde Dichlormethan im Vakuum abgezogen, und der orangefarbige Rückstand wurde wieder in 200 ml Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 400 ml 0,5 N HCl aufgenommen und zweimal mit 200 ml Teilen Ethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 25 %iger wäßriger NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert unter Bildung der Norverbindung (7,48 g, 96 %) als ein Öl.
    • Beispiel 2
  • Die Norverbindung (1,06 g, 3,22 mmol) von Beispiel C wurde in 40 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde gerührt und K&sub2;CO&sub3; (1,8 g) und Phenethylbromid (0,90 g, 4,86 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 2 Tage erhitzt, und danach wurde die Reaktionsmischung gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure 60 (230 bis 400 mesh) chromatographiert und mit 1:1 EtOAc/Hex eluiert unter Bildung einer Verbindung als blaßgelbes Öl (1,33 g, 95 %).
    • Beispiel 3 1-[2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl]-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-4- (N-phenylpropionamido)piperidin
  • Die Norverbindung (1,06, 3,2 mmol) von Beispiel C wurde in 45 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde gerührt und K&sub2;CO&sub3; (1,35 g) und 2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyltosylat (0,93 g, 3,4 mmol) wurden zugegeben. (Zur Herstellung von 2-(1H-Pyrazol-1- yl)ethyltosylat siehe Machine P.J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Seiten 503 bis 509, 1984.) Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt, und danach wurde die Reaktionsmischung gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselsäure 60 (230 bis 400 mesh) chromatographiert und mit 5 %igem Methanol in Ethylacetat eluiert unter Bildung des gewünschten Produktes als ein organgefarbiges Öl (1,21 g, 92 %)
  • %CHN Analyse des Oxalatsalzes Fp=185-187ºC
  • Ber. %C(58,46) %H(6,08) %N (13,64)
  • Gef. 58,19 6,05 13,46
  • NMR: 7,35 (s,5H), 6,90 (s,1H), 6,25(m,1H), 4,25 (m,2H), 2,90-2,10 (komplex,13H), 1,90 (q,2H), 0,90 (t,3H)
    • Beispiel D [1-Benzyl-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-anilino-piperidin]
  • Ein 500 ml Rundkolben wurde mit N-Benzylpiperidon (22,72 g, 120 mmol), Anilin (11,17 g, 120 mmol), p-Toluolsulfonsäure (200 mg) und Toluol (250 ml) beschickt. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während Wasser durch eine Dean-Stark Falle abgetrennt wurde. Die resultierende rötlichbraune Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Ein 1000 ml Rundkolben wurde mit 1-Methyl-1,2,4-triazol (13,28 g, 160 mmol) und trockenem THF (400 ml) beschickt. Zu dieser THF-Lösung wurde bei -78ºC unter Stickstoff n-BuLi (100 ml, 1,6 M in Hex) gegeben. Die resultierende milchige Mischung wurde unter Rühren bei -78ºC 2 Stunden gehalten. Zu dieser Lithiummischung wurde bei -78ºC die obige Toluollösung durch eine Nadel gegeben. Nach der Zugabe wurde die resultierende Mischung bei -78ºC 30 Minuten gerührt, allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit H&sub2;O (300 ml) gestoppt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert unter Bildung des Produktes (20,53 g, 59 mmol) als ein orangefarbiges, viskoses Öl: IR (rein) 3400 cm&supmin;¹; NMR (60MHz, CDCl&sub3;) 3,53 (s,2H, Benzyl CH&sub2;), 3,93 (s,3H, Triazolyl CH&sub3;) 6,2 bis 7,5 (m's, 10H, Phenyl H's), 7,86 (s, 1H, Triazolyl H).
    • Beispiel 4 1-Benzyl-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4- anilinopiperidin (11,45 g, 33 mmol) und Propionsäureanhydrid (40 ml) wurde bei 140ºC 70 h gerührt. Sie wurde dann im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit 5 %igem Na&sub2;CO&sub3; gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, EtoAc) unter Bildung des Produktes als ein orangefarbiges, viskoses Öl: IR (rein) 1660 cm&supmin;¹; NMR (60 MHZ, CDCl&sub3;) 0,86 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CON), 1,5-3,0 (komplex, 10H) 3,35 (s, 2H, Benzyl CH&sub2;), 4,23 (s, 3H, Triazolyl CH&sub3;) 7,23 und 7,40 (2bs, 10H, Phenyl H's), 7,83 (s, 1H, Triazolyl H). Ausbeute: 8,59 g, 21 mmol.
    • Beispiel E 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-4-anilinopiperidin
  • Natriumazid (5,85 g, 90 mmol) und 1-Benzyl-4-cyano-4-anilinopiperidin (2,91 g, 10 mmol) wurden langsam zu einer Lösung von AlCl&sub3; (2,67 g, 20 mmol) in trockenem THF (100 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (50 ml) gestoppt.
  • Nach Abtrennung der THF-Schicht wurde die wäßrige Schicht mit zusätzlichem THF (4 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten THF-Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Feststoff wurde in 1N HCl-Lösung gelöst, und der pH-Wert wurde mit 1N NaOH-Lösung auf 6,0 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht stehengelassen und filtriert unter Bildung des Produktes (1,58 g, 4,7 mmol) als weißer kristalliner Feststoff: Fp. 205-206ºC (unter Zersetzung); IR (Nujol) 3300 cm&supmin;¹; NMR: (270 MHz, DMSO-d&sub6;) 2,2 bis 2,7 (m, 8H, Piperidin CH&sub2;), 3,53 (s, 2H, Benzyl CH&sub2;), 6,35, 6,63 und 7,01 (3m, 5H, Anilinophenyl H's), 7,25 (m, 5H, Benzylphenyl H's). Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub6;: C: 68,24; H: 6,63; N: 25,13. Gef. C: 68,79; H: 6,76; N: 24,81.
    • Beispiel F 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-4-(2-fluoranilino)-piperidin
  • Zu 250 ml gerührtem, trockenem THF in einem 500 ml Rundkolben wurde bei 0ºC unter Stickstoff AlCl&sub3; (23,0 g, 172 mmol) in kleinen Portionen zugegeben. Anschließend wurden NaN&sub3; (47,4 g, 729 mmol) und 1-Benzyl-4-cyano-4-(2-fluoranilino)piperidin (21,8 g, 70 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Sie wurde auf Raumtemperatur gekühlt und auf gerührtes Wasser (300 ml) gegossen. Die THF-Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit zusätzlichem THF (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten THF-Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde bei 0ºC 15 Stunden gehalten. Nach einer Filtration wurde die gewünschte Verbindung (17,1 g, 49 mmol) als weißes Pulver erhalten: Fp. 195 bis 198ºC; IR (Nujol) 3360 cm&supmin;¹ ; NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) 2,29, 2,46 und 2,67 (3m, 8H, Piperidin CH&sub2;'s), 3,53 (s, 2H, Benzyl CH&sub2;), 6,12, 6,61, 6,72 und 6,98 (4m, 4H, Anilinophenyl H's), 7,2-7,4 (m, 5H, Benzylphenyl H's). Analyse ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;FN&sub6;: C: 64,75; H: 6,01; N: 23,85. Gef. : C: 64,52; H: 5,94; N: 23,56.
    • Beispiel G 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumpropionat
  • Ein 250 ml Rundkolben wurde mit 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5- yl)-4-anilinopiperidin (17,7 g, 53 mmol) und Propionsäureanhydrid (95 ml) beschickt. Die resultierende Mischung wurde bei 70 - 75ºC 6 Stunden gerührt. Dann wurde sie im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt chromatographiert (SiO&sub2;, 5 - 20 % MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;) unter Bildung der gewünschten Verbindung (14,7 g, 32 mmol) als weißes Pulver: Fp. 226-228ºC; IR (Nujol) 1660 cm&supmin;¹; NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) 0,864, (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CON), 1,175 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2; CO&sub2;H), 1,883 (q, 2H, CH&sub3;C &sub2;CO&sub2;H), 2,113 (m, 4H), 2,395 (q, 2H, CH&sub3;C &sub2;CO&sub2;H), 2,8-3,1 (m,4H), 3,464 (s, 2H, Benzyl CH&sub2;), 7,1 bis 7,5 (komplex, 10H, Phenyl H's). Analyse ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub6;O C&sub3;H&sub6;O&sub2;: C: 64,64; H: 6,94; N: 18,09 Gef: C: 64,65; H: 7,00; N: 17,89.
    • Beispiel 5 1-Benzyl-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylacetamido)piperidin
  • Ein 25 ml Rundkolben wurde mit 1-Benzyl-4(1H-tetrazol-5- yl)-4-anilinopiperidin (592 mg, 1,77 mmol) und Essigsäureanhydrid (10 ml) beschickt. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst und mit 5 %igem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen. Es wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, EtOAc) unter Bildung des Produktes (525 mg, 1,34 mmol) als eine farblose Flüssigkeit: IR (rein) 1660 cm&supmin;¹; NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 1,67 (s, 3H, CH&sub3;CO), 2,60 (s, 3H, Oxadiazolyl CH&sub3;), 3,44 (s, 2H Benzyl CH&sub2;), 7,30 und 7,48 (2bs, 10H, Phenyl H's). Analyse ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 62,49 H: 5,87; N: 11,66. Gef. : C: 62,56; H: 5,95; N: 11,37.
    • Beispiel 6 1-Benzyl-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-4-anilinopiperidin (7,45 g, 22 mmol) und Propionsäureanhydrid (100 ml) wurde bei 120ºC 2 Stunden gerührt (N&sub2;-Entwicklung dauerte etwa 20 Minuten). Die resultierende Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) gelöst, mit 5 %iger NaHCO&sub3; (200 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, EtOAc/Hex 1:1) unter Bildung des Produktes (8,20 g, 19,6 mmol) als ein orangefarbiges Öl: IR (rein) 1670 cm&supmin;¹; NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 0,89 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CO), 1,39 (t, 3H, Oxadiazolyl CH&sub3;), 3,34 (s, Benzyl CH&sub2;), 7,30 und 7,49 (2bs, 10H, Phenyl H's). Analyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 63,76; H: 6,34; N: 11,02. Gef.: C: 63,40;H: 6,26; N: 10,79.
    • Beispiel 7 1-Benzyl-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Ein 100 ml Rundkolben wurde mit 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5- yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumpropionat (6,04 g, 13 mmol) und Essigsäureanhydrid (50 ml) beschickt. Die resultierende Mischung wurde bei 110ºC 2 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gelöst, mit 5 %igem Na&sub2;CO&sub3; (100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2; EtOAc/Hexan 1:1) unter Bildung des Produktes (4,20 g, 10,4 mmol) als ein viskoses Öl: NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 0,90 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CO), 2,61 (s, 3H, Oxadiazolyl CH&sub3;), 3,46 (s, 2H, Benzyl CH&sub2;), 7,33 und 7,52 (2bs, 10H, Phenyl H's).
    • Beispiel 8 1-Benzyl-4-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Zu einer Lösung von Methoxyessigsäure (4,51 g, 50 mmol) in Tripropylamin (80 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise Methoxyacetylchlorid (5,80 g, 53 mmol)gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumpropionat (4,42 g, 9,5 mmol) zugegeben. Die gesamte Mischung wurde bei 110ºC 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst, mit 5 %igem Na&sub2;CO&sub3; (200 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, EtOAc/Hexan 1:1) unter Bildung des Produktes (4,15 g, 9,5 mmol) als ein orangefarbiges Öl: NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 0,89 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CO), 3,46 (bs, 5H, C &sub3;OCH&sub2; und PhC &sub2;), 4,70 (s, 2H, CH&sub3;OC ); 7,27 und 7,47 (2bs, 10H, Phenyl H's).
    • Beispiel 9 1-Benzyl-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidin
  • Ein 250 ml Rundkolben wurde mit 1-Benzyl-4-(1H-tetrazol-5- yl)-4-(2-fluoranilino)piperidin (12,0 g, 34 mmol) und Propionsäureanhydrid (80 ml) beschickt. Die resultierende Mischung wurde bei 160ºC 48 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gelöst, mit 5 %igem Na&sub2;CO&sub3; (100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, EtOAc/Hexan 2:1) unter Bildung des Produktes (5,75 g, 13 mmol) als ein viskoses Öl: NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 0,93 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CO), 1,40 (t, 3H, Oxadiazolyl CH&sub3;), 3,50 (s, 2H, Benzyl CH&sub2;), 7,1-7,8 (m, 9H, Phenyl H's).
    • Beispiel H 4-(Ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Eine Mischung von 1-Benzyl-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4- (N-phenylpropionamido)piperidin (8,20 g, 19,6 mmol) und 10 % Palladium auf Aktivkohle (2,0 g) in Methanol (100 ml) wurde mit Wasserstoff (50 psi) in einer Parr-Schüttelvorrichtung umgesetzt. Nach 24 Stunden wurde die resultierende Mischung filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Ein schaumiger Rückstand (6,42 g, 19,5 mmol) wurde erhalten. Er wurde ohne weitere Reinigung für Umsetzungen verwendet.
    • Beispiel 10 1-(2-Phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin
  • Eine Mischung von 4-(Ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin (900 mg, 2,74 mmol), Phenethylbromid (507 mg, 2,74 mmol), NaI (490mg, 3,3 mmol), Na&sub2;CO&sub3; (2,0 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) behandelt und wieder filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde chromatographiert (SiO&sub2;, EtOAc/Hex sind 1:1) unter Bildung des Produktes (904 mg, 2,1 mmol) als ein farbloses Öl: IR (rein) 1660 cm&supmin;¹; NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 0,87 (t, 3H, C &sub3;CH&sub2;CON), 1,37 (t, 3H, Oxadiazolyl CH&sub3;), 1,60 - 3,15 (m, 16H), 7,23 und 7,50 (2bs, 10H, Phenyl H's).
    • Beispiel 11 1-(2-Phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat
  • Zu einer Lösung von 1-(2-Phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4- oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin (417 mg) 0,96 mmol) in Ethylacetat (20 ml) wurde tropfenweise Oxalsäure (87 mg, 0,97 mmol in 2 ml EtoAc) gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 70ºC erhitzt und Methanol tropfenweise zugegeben, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde durch zweistündiges Stehenlassen auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Filtration wurde das Produkt (408 mg, 0,77 mmol) als eine kristalline Verbindung erhalten, Fp. 159 - 161ºC. Analyse ber. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2; C&sub2;H&sub2;O&sub4; 1/4 H&sub2;O: C: 63,80; H: 6,60; N: 10,63. Gef.: C: 63,93; H: 6,65; N: 10,75.
    • Beispiel 12 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N- phenylpropionamido)piperidin
  • Eine Mischung von 4-(Ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin (880 mg, 2,68 mmol), 2-(2-Thienyl)ethylchlorid (385 mg, 2,63 mmol) (siehe Beispiel XI der EP-A-0 160 422 für die Herstellung dieser Verbindung), NaI (470 mg, 3,1 mmol) und Na&sub2;CO&sub3; (2,0 g) in Acetonitril (50 ml) wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sie wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert unter Bildung des Produktes (940 mg, 2,14 mmol) als ein orangefarbiges Öl: IR (rein) 1660 cm&supmin;¹, NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) 0,88 (t, 3H, CH&sub3;CH&sub2;CO), 1,39 (t, 3H, Oxadiazolyl CH&sub3;), 1,60 bis 3,20 (m, 16H), 6,70 bis 7,40 (m, 3H, Thienyl H's) 7,44 (s, 5H, Phenyl H's).
    • Beispiel 13 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(Nphenylpropionamido)piperidiniumoxalat
  • Zu einer Lösung von 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4- oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin (660 mg, 1,50 mmol) in Ethylacetat (20 ml) wurde Oxalsäure (136 mg, 1,51 mmol, in 3 ml EtOAc) tropfenweise gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 70ºC erhitzt und Methanol tropfenweise zugegeben, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt durch zweistündiges Stehenlassen. Der Niederschlag wurde filtriert unter Bildung des Produktes (630 mg, 1,19 mmol) als eine weiße, kristalline Verbindung, Fp. 160 - 162ºC. Analyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2;S C&sub2;H&sub2;O&sub4;: C: 59,07; H: 6,10; N: 10,60. Gef.: C: 59,08; H: 6,26; N: 10,45.
  • Eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf ihre analgetischen und entgegengesetzten Eigenschaften geprüft. Insbesondere die Säureadditionsoxalatsalze der geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in sterilem Wasser für Injektionen, USP, unter Bildung einer Lösung, dessen Konzentration von 0,00001 mg/ml bis 5 mg/ml variierte. Die Lösung wurde intravenös in eine Mäuseschwanzvene verabreicht.
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte wurden mit dem Analgesietest für Mäuse auf einer heißen Platte (58ºC) erhalten, der in Domer, Floyd R., Animal Experiments in Pharmacological Analysis, Charles C. Thomas, Springfield, 1971, Seiten 283 ff. beschrieben ist. Die in Tabelle I unten aufgeführten Verbindungen wurden mit diesem Verfahren getestet, und es wurde gefunden, daß sie die in folgenden Tabellen I, II und III angegebenen Aktivitäten besitzen. Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-Benzyl-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylacetamido)piperidiniumoxalat 1-(2-Phenylethyl)-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylacetamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(Thienyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylacetamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylacetamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)acetamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)acetamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)acetamido]piperidiniumchlorid 1-(2-Methylbutyl)-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)acetamido]piperidiniumchlorid 1-(2-Phenylethyl)-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)acetamido]piperidiniumchlorid Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4[N-(2-fluorphenyl)acetamido]piperidiniumchlorid 1-Benzyl-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidniumoxalat 1-(2-Phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-phenylpropionamido]piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-phenylpropionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-phenylpropionamido]piperidiniumoxalat 1-(2-Ethoxyethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-(2-Oxo-2-phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-phenylpropionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Trifluormethyl)phenylethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-phenylpropionamido]piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-phenylpropionamido]piperidiniumoxalat 1-(2-Phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido piperidiniumchlorid Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-(2-Phenylethyl)-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Trifluorphenyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-Phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Fluorphenyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ether-4,5-dihydro-5-oxy-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(N-Phthalimido)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-(2-Phenylethyl)-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-(2-Methylbutyl)-4-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-(2-Phenylethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Trifluorphenyl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-(2-Methylbutyl)-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxy-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluophenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-[2-(N-Phthalimido)ethyl]-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumchlorid 1-(2-Phenylethyl)-4-(butyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(butyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxy-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(butyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(N-Phthalimido)ethyl]-4-(butyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]-4-methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle I Verbindung Fp.(ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Maus, heiße Platte 1-(2-Methylpropyl)-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-(Phenylethyl]-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumchlorid 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(3,3-Diethyl-2,4(1H,3H)-pyridindion-1-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Tabelle II Verbindung Fp. ºC (ED&sub5;&sub0;)mg/kg Mäuse heiße Platte 1-(2-Phenylethyl)-4-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(1-methylimidazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle II Verbindung Fp. ºC (ED&sub5;&sub0;)mg/kg Mäuse heiße Platte 1-(2-Phenylethyl)-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-Phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl]-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-(2-Methylbutyl)-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(1-Pyrazolyl)ethyl]-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle II Verbindung Fp. (ºC) ED&sub5;&sub0;mg/kg Mäuse heiße Platte 1-[2-(N-Phthalimido)ethyl]-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Tabelle III Verbindung Fp. ºC Analgetische Aktivität (ED&sub5;&sub0;)mg/kg Mäuse 1-(2-Phenylethyl)-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-[N-fluorphenyl-propionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-tN-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-1H-Pyrazol-1-yl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle III Verbindung Fp. ºC Analgetische Aktivität (ED&sub5;&sub0;)mg/kg Mäuse 1-(2-Phenylethyl)-4-(2-thiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-(2-Phenylethyl)-4-(2-thiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(2-thiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(2-thiazolyl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat 1-(2-Phenylethyl)-4-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat Fortsetzung Tabelle III Verbindung Fp. ºC Analgetische Aktivität (ED&sub5;&sub0;)mg/kg Mäuse 1-(2-Phenylethyl)-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidiniumoxalat 1-[2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-[N-(2-fluorphenyl)propionamido]piperidiniumoxalat

Claims (23)

1. Verbindung der Formel
und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, wobei in der Formel:
R¹ eine Thiazol-2-yl-, 4-Methyl-thiazol-2-yl- oder 4,5-Dimethylthiazol-2-ylgruppe; eine substituierte 1,3,4-Oxadiazolylgruppe, in der der Substituent eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl, n-Butyl oder Methoxymethylgruppe ist, eine 1-Methylimidazol-2-ylgruppe; oder 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylgruppe ist;
R² Phenyl oder 2-Fluorphenyl ist;
R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe ist; und
L eine 2-Phenylethyl-, 1-Phenyl-2-propyl-, 2-Phenyl-1- propyl-, (4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl-, Thiazolylethyl-, Benzyl-, 2-(2-Thienyl)ethyl-, 2-(3-Thienyl)ethyl-, 2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl-, 2-(2-Pyridinyl)ethyl-, 2-Methylbutyl-, Ethyl-1,3,4-oxadiazolyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-Oxo-2-phenylethyl-, 2-(4-Trifluormethyl)phenylethyl-, 2-(4-Fluorphenyl)ethyl-, 2-(2-Fluorphenyl)ethyl-, 2-N- Phthalimido-ethyl-, 2-Methylpropyl-, 2-(4-Methylthiazol- 5-yl)ethyl- oder (3,3-Diethyl-2,4-(1H,3H)pyridindion-1-yl)ethylgruppe ist.
2. 1-(2-Phenylethyl)-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
3. 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N- phenylpropionamido)piperidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
4. 1-Benzyl-4-(4-methyl-thiazol-2-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
5. 1-[2-(1H-Pyrazol-1-yl)ethyl]-4-(4-methylthiazol-2-yl)-4-(N- phenylpropionamido)piperidin oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
6. Eine Verbindung oder ein Salz nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-[2-(3-Thienyl)ethyl]-4-(ethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4- (N-phenylpropionamido)piperidin; 1-(2-Phenylethyl)-4- (methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin; 1-[2-(4-Ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]- 4-(methyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin; 1-(2-Phenylethyl)-4-(propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4- (N-phenyl-propionamido)piperidin; 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4- (propyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin; 1-(2-Phenylethyl)-4-(butyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin; 1-[2-(2-Thienyl)ethyl]-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin; 1-(2-Phenylethyl)-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4- (N-phenylpropionamido)piperidin; 1-[2-(4-Methylthiazol-5- yl)ethyl]3-4-(methoxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl)-4-(N-phenylpropionamdo)piperidin; 1-(2-Phenylethyl)-4-(1-methyl-1,2,4- triazol-5-yl)-4-(N-phenylpropionamido)piperidin; 1-[2-(4- Methylthiazol-5-yl)ethyl]-4-(methyl-1,2,4-triazol-5-yl)-4- (N-phenylpropionamido)piperidin; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
7. Eine Verbindung nach einem vorausgehenden Ansprüche zur Verwendung als Analgetikum oder Anästhetikum.
8. Eine analgetische oder anästhetische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei dem
(a) eine Verbindung der Formel
mit einem Acylierungsmittel, das eine R³-Gruppe enthält, unter Bildung der Verbindung der Formel der Formel (I) umgesetzt wird; oder
(b) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung, die eine L-Gruppe enthält, umgesetzt wird, um den an das Stickstoffatom des Piperidinrests gebundenen Wasserstoff durch die L-Gruppe zu ersetzen und dadurch die Verbindung der Formel (I) zu bilden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung eines Piperidons der Formel:
mit einem Amin der Formel R²NH&sub2; unter Bildung einer Schiffschen Base der Formel:
hergestellt wird und die Schiffsche Base mit einer Verbindung der Formel R¹Li unter Bildung der Formel (II) umgesetzt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Verbindung der Formel (II) durch Umsetzung eines Amins der Formel R²NH&sub2; und eines anorganischen Cyanidsalzes mit einem Piperidon der Formel: unter Bildung eines Cyanozwischenproduktes der Formel:
gebildet wird und dann die Cyanogruppe durch eine R¹-Gruppe unter Bildung der Verbindung der Formel (II) ersetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Substitution durch Umsetzung des Cyanozwischenproduktes mit einer Verbindung der Formel R¹Li durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Verbindung der Formel:
durch katalytisches Hydrieren einer Verbindung der Formel:
hergestellt wird oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit alpha-Chlorethylchlorformiat und Methanolyse der entstandenen Mischung, wobei die Verbindung der Formel (III) durch das Verfahren einer der Ansprüche 9 bis 11 hergestellt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem in der Verbindung der Formel:
R¹ eine mit einer R³-Gruppe substituierte 1,3,4-Oxadiazolylgruppe ist und die Verbindung hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
mit einem Acylierungsmittel, das einen R³-Rest in seiner Acylgruppe enthält, unter Bedingungen, daß eine Verbindung der Formel:
gebildet wird, und dann durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (V).
15. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem das Acylierungsmittel ein Säureanhydrid der Formel (R³CO)&sub2;O ist und seine Umsetzung in dem Temperaturbereich von 110 bis 160ºC stattfindet.
16. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem in der Verbindung der Formel:
die R¹-Gruppe eine mit einer R&sup4;-Gruppe substituierte 1,3,4- Oxadiazolylgruppe ist und die Verbindung hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
mit einem ersten Acylierungsmittel, das eine R³-Gruppe enthält, unter Bedingungen, daß eine Verbindung der Formel:
gebildet wird, und Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit einem zweiten Acylierungsmittel, das eine R&sup4;-Gruppe enthält, unter Bedingungen, daß eine Verbindung der Formel:
gebildet wird, in der R&sup4; Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl oder Methoxymethyl ist und sich von R³ unterscheidet.
17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das erste Acylierungsmittel ein Säureanhydrid der Formel (R³CO)&sub2;O ist und seine Umsetzung in dem Temperaturbereich von 70 bis 75ºC stattfindet und das zweite Acylierungsmittel ein Säureanhydrid der Formel (R&sup4;CO)&sub2;O ist und seine Umsetzung in dem Temperaturbereich von 110 bis 160ºC stattfindet.
18. Verfahren nach Anspruch 14 oder 16, bei dem die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Umwandlung der Cyanogruppe in einer Verbindung der Formel:
in eine Tetrazolylgruppe.
19. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem die Cyano-(oder Nitril-)gruppe in eine Tetrazolylgruppe durch Umsetzung mit einem Azidsalz in nichtwäßrigem Reaktionsmedium umgewandelt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das Azidsalz Natriumazid ist.
21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, bei dem das Reaktionsmedium Tetrahydrofuran ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, bei dem die Verbindung der Formel:
durch Umsetzung von N-Benzylpiperidon mit einem Cyanidsalz und einem Amin der Formel R²NH&sub2; gebildet wird.
23. Verfahren zur Herstellung einer analgetischen oder anästhetischen Zusammensetzung, bei dem eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in Mischung gebracht wird.
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