KR20110017427A

KR20110017427A - 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물

Info

Publication number: KR20110017427A
Application number: KR1020117000224A
Authority: KR
Inventors: 이기호; 박천응; 민경현; 신용제; 신유진; 윤해정; 김원; 류은주
Original assignee: 에스케이 주식회사
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2009-06-05
Publication date: 2011-02-21
Also published as: ES2550306T3; WO2009148291A2; US20090306140A1; CA2725742C; MX2010013290A; KR101617204B1; US20120122927A1; CA2725742A1; WO2009148291A3; JP2011522041A; EP2283000A2; EP2283000B1; AU2009255821B2; EP2283000A4; RU2504543C2; AU2009255821A1; US8513285B2; US8546576B2; CN102036971A; CN102036971B

Abstract

구조식 (I)로 표시되는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물, 이들의 이성질제 또는 그 약학적 허용염을 개시한다. 또한, 이러한 대상 화합물을 함유한 약학적 조성물을 개시한다. 대상 화합물들은 중추 신경계 질병들, 특히 우울증, 불안증 및 통증 장애의 치료에 유용하다.

Description

3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물{3- or 4-SUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUNDS}

본 발명은, 일반적으로, 라세미형(racemic) 또는 거울상 이성질체 풍부형(enantiomerically enriched) 신규한 3- 또는 4- 치환된 피페리딘 유도체 및 이의 약학적 허용염, 중추신경계 질병 치료를 위해 모노아민 신경전달 물질 재흡수 방지제로 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 신규 3- 또는 4-치환된 피페리딘 유도체를 유효량으로 포함하는 약학적 조성물 및 포유류에서의 중추 신경계 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 우울증, 불안증 및 통증 장애(pain disorder)와 같은 중추 신경계 질병을 치료하는데 유용한, 다양한 아졸 분획들(moieties)을 갖는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 신규 3- 또는 4- 치화된 피페리딘 유도체 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.

3개의 생체아민들, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민은 우울증과 같은 CNS 질병에 매우 밀접하게 연관다. 현재 사용되는 대부분의 항우울제들은 세로토닌 및/또는 노르에피네프린의 재흡수를 방지한다. 비록 강력한 도파민 재흡수 방지 활성이 바람직하지 않은 중추 자극(central stimulation) 효과의 위험성이 있다고 여겨지고 있기는 하지만, 많은 연구들이 상기 세개의 모노아민 신경절달물질, 즉, 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 방지제가 우울증, 불안증, 주의력 결핍과잉행동장애(attention deficit hyperactivity disorder), 비만(obesity), 약물중독(drug addiction) 및 통증 장애(pain disorder)와 같은 CNS 질병의 치료에 유용함을 보여준다. 예를 들면 국제특허출원 WO 2004/072071에는 모노아민 신경전달 물질 재흡수 방지제로 유용한 신규한 8-아자-비사이클로[3,2,1]옥탄 유도체가 개시되어 있다.

3-치환된 피페리딘 화합물들은 다양한 신경 전달계(CNS) 질병을 조절하는데 효과적으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 국제특허출원 WO 02/51837에는 불안증, 우울증, 수면 장애 치료에 적절한 3-치횐된 피페리딘 유도체가 개시되어 있다. CNS 질병의 치료에 3-치환된 피페리딘 화합물을 적용하기 위해, 활발한 조사 및 연구 노력들이 계속되고 있다.

본 발명의 주된 목적은 하기 구조식 (I)로 표시되는 3- 또는 4- 치환된 피페리딘 유도체 또는 이들의 이성질체 또는 그 약학적 허용염을 제공하는 것이다.

상기 식에서, A는 수소, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-4 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-3알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄설포닐, 페닐옥시 페닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 다른 치환체들로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 및 아이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,

B는 하기 화학식 (II)로 표시되는 바와 같이, 질소가 연결된 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 5-메틸 테트라졸 및 5-페닐 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 아졸이며;

X 및 Y 중 하나는 탄소이고, 다른 하나는 N-R이며, 이때 R은 수소 또는 C_1-4알킬기이다.

더 구체적으로는, 본 발명의 상기 식(I)로 표시되는 3- 또는 4- 치환된 피페리딘 화합물은 구조식 (III) 및 (IV)로 표시되는 이들의 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 포함한다.

상기 식에서, A, B 및 R은 상기한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 목적은, 상기 구조식 (I)로 표시되는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4- 치환된 피페리딘 화합물, 특히 상기 구조식 (III) 및 (IV)로 표시되는 화합물을 유효량으로 포함하는 우울증, 불안증 및 통증 장애와 같은 중추신경계 질병 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 구조식 (I)로 표시되는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리진 화합물, 특히, 특히 상기 구조식 (III) 및 (IV)로 표시되는 화합물과 약학적 허용 캐리어를 치료가 필요한 포유류에 유효량으로 투입하여 우울증, 불안증 및 통증 장애와 같은 중추신경계 질병을 치료하는 방법에 제공하는 것이다.

본 발명에 따르면, 구조식 (I)로 표시되는 화합물 및 그 약학적 허용염은 당해 기술 분야의 당업자가 쉽게 이용할 수 있는 기술 및 공정, 예를 들면, 다음 반응식에 개시된 방법을 따라함으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응식들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 다른 기재가 없는 한, 모든 치환체들은 상기에 정의된 바와 같다. 리간드 및 출발 물질은 당해 기술 분야의 당업자가 쉽게 이용할 수 있는 것이다.

본 발명에 따르면, 상기 구조식 (III)으로 표시되는 화합물 및 그 약학적 허용 염들은 하기 일반 구조식 (V)로 표시되는 tert-부틸-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하는 하기 단계들에 의해 제조될 수 있다.

일반 구조식 (III)의 피페리딘 3번 위치의 입체 화학(stereochemistry)은 오직 상기 출발물질 (V)의 입체 화학에 따라 결정된다. (S)-거울상 이상질체를 갖는 출발물질 (V)는 오로지 (3S)-거울상 이성질체만을 생성하고, (R)-거울상 이성질체를 갖는 출발물질 (V)는 오로지, (3R)-거울상 이성질체만을 생성한다.

R이 수소인 일반식 (III)을 제조하기 위한 방법의 일례를 하기에서 자세히 설명한다.

먼저, tert-부틸 3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 하기 구조식 (VI), (VII) 또는 (VIII)으로 표시되는 치환된 페닐 또는 나프틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 하기 구조식 (IX)로 표시되는 Boc-보호 아미노 케톤(Boc-protected amino ketone) 화합물을 합성하였다.

상기 식에서, R₁, R₂ 및 R₃는 수소, 할로겐, 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐옥시, 페닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나, 상이한 하나 이상의 치환체이다.

상기 식에서, A는 수소, 할로겐, 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐옥시, 페닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나, 상이한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 구조식 (IX)로 표시되며, A가 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 Boc-보호 아미노 케톤 화합물들이 유사한 방법에 의해 제조될 수 있을 것으로 여겨진다.

구조식 (IX)의 화합물을 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 또는 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘으로 처리하고, 후속적으로 보란-THF 복합체로 처리하여, 구조식 (X)로 표시되는 거울상 이성질체 풍부형 알콜 화합물을 제조한다.

식 (X)의 화합물을 트리페닐포스핀 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 구조식 (II)로 표시되는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 5-메틸테트라졸, 5-페닐테트라졸, 벤조트리아졸과 같은 아졸 화합물과 반응시켜 구조식 (XI)로 표시되는 Boc-보호 아미노 아졸 화합물을 합성한다.

상기 식에서, A는 수소, 할로겐, 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐옥시, 페닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나, 상이한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

B는 하기 구조식 (II)로 표시되며, 질소가 결합된 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 5-메틸 테트라졸 및 5-페닐 테트라졸과 같은 아졸 그룹으로부터 선택된다.

이 중간 물질은 메탄올 염산(methanolic hydrochloric acid) 용액에 의해 탈 보호되며, 그 결과 일반식 (XII)로 표시되는 3-치환된 피페리딘 유도체를 형성한다.

식 (XII)의 화합물은 약학적 유용염을 형성할 수 있는 산으로 처리함으로써, 약학적 허용 염으로 변환될 수 있다.

이러한 과정은 하기 반응식 I에 나타난 바와 같이 요약된다.

반응식 I

반응식 I에 기재된 반응 조건의 세부사항들은 다음과 같다. 화합물(V)를 화합물(IX)로 변환시킴에 있어서, 출발물질 (V)의 농도는 0.005 내지 0.1 몰 정도이고, 페닐 또는 나프틸 마그네슘 브로마이드는 약 2.0 내지 2.0 당량인 것이 바람직하다. 이 반응은 10 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응의 결과로 생성되는 케톤 화합물은 약 -78℃의 온도에서 0.5 내지 1.0 당량의 (R) 또는 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로 처리한 후, 1.0 내지 3.0 당량 범위의 보란-THF 복합체를 첨가함으로써, 식 (X)의 거울상 이성질체 풍부형 알콜 화합물을 얻는다. 생성된 알콜 화합물은 1.0 내지 2.5 당량 범위의 트리페닐포스핀, 디이소프로필, 아조디카르복실레이트 및 아졸 화합물들로 처리되며, 이는 약 0 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 이 반응에 있어서, 디에틸 에트리 및 테트라하이드로 퓨란과 같은 에테르 용제 또는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소가 사용될 수 있다. 화합물 (XI)을 약 -10 내지 30℃의 온도에서 메탄올 6% 염산으로 처리한 다음, 중화시켜, 식 (XII)의 화합물을 수득한다.

반응식 I에서, HX는 염기 질소를 갖는 약학적으로 유용한 염을 형성할 수 있는 산을 나타낸다. 화합물 (XII)로부터 화합물 (XIII)를 제조하는데 사용될 수 있는 무수산의 구체적인 예들에는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 카본산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파트산, 캄포술폰산(Camphorsulfonic acid), p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시메탄 술폰산 및 히드록시에탄술폰산 등이 포함된다. 추가적인 산들로는 "약학적 염들(Pharmaceutical Salts)"(J. Pharm . Sci ., 1977; 66(1): 1-19)를 언급할 수 있다. 이러한 제조는 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용제, 메탄올과 같은 알콜성 용제, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 용제, 할로겐화된 탄화수소 용제 및 이들의 혼합물로 예시될 수 있는 반응 매체 내에서 수행된다. 첨가 용액으로는, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르를 포함하는 에테르 용제가 추천된다. 화합물 (XII)의 농도는 약 0.01 내지 5몰 정도이다.

R이 수소가 아닌 일반식 (III)을 제조하는 방법을 하기에 자세히 기재한다.

먼저 준비된 아민 화합물 (XII)를 0℃에서 디클로로메탄 내에서 트리에틸아민 및 적절한 알킬할라이드로 처리하여, 일반식 (III)으로 표시되며, R이 수소가 아닌 알킬화된 아민 화합물을 수득한다.

R이 수소가 아닌 식 (III)의 화합물은 상기한 바와 같이, 약학적 허용염으로 변환된 수 있다.

이러한 과정은 하기 반응식 II에 나타난 바와 같이, 요약될 수 있다.

반응식 II

반응식 II에 기재된 반응 조건의 세부사항들은 다음과 같다. 화합물(XII)를 화합물(III)으로 변환함에 있어서, 출발물질 (XII)의 농도는 0.005 내지 0.1 몰 정도이고, 트리에틸아민은 약 2.0 내지 3.0 당량 범위이며, 알킬할라이드는 약 1.5 내지 3당량 범위이다. 이 반응은 0 내지 30℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 알킬화에 있어서, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용제, 디클로로메탄 및 클로로폼과 같은 할로겐화된 탄화수소 용제, 메탄올, 에탄올 킬 프로판올과 같은 알콜 용제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

반응식 II에서, HX는 상기한 바와 같은 염기성 질소 원자를 갖는 약학적으로 유용한 염을 생성할 수 있는 산을 나타낸다.

본 발명에 따르면, 구조식 (IV)로 표시되는 화합물 및 그 약학적 허용 염은 하기 일반구조식(XV)로 표시되는 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하는 하기 단계들에 의해 제조될 수 있다.

R이 수소인 일반식 (IV)의 제조방법의 일례를 하기에서 자세히 설명할 것이다.

먼저, tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 하기 구조식 (VI), (VII) 또는 (VIII)으로 표시되는 치환된 페닐 또는 나프틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜, 구조식 (XVI)로 표시되는 Boc-보호 아미노 케톤 화합물을 합성한다.

A가 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀릴인 구조식 (IV)로 표시되는 Boc-보호 아미노 케톤 화합물은 유사한 방법을 통해 제조될 수 있을 것으로 여겨진다.

식(XVI)의 화합물을 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 또는 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘으로 처리하고, 후속적으로 보란-THF 복합체로 처리하여, 구조식 (XVII)로 표시되는 거울상 이성질체 풍부형 알콜 화합물을 제조한다.

식 (XVII)의 화합물을 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 구조식 (II)로 표시되는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 5-메틸트리아졸, 5-페닐테트라졸, 벤조트리아졸과 같은 아졸 화합물로 처리하여, 구조식 (XVII)로 표시되는 Boc-보호 아미노 아졸 화합물을 합성한다.

이때,

A는 수소, 할로겐, 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐옥시, 페닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나, 상이한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;

B는 하기 화학식 (II)로 표시되고, 질소가 연결된 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 5-메틸 테트라졸 및 5-페닐 테트라졸과 같은 아졸 그룹으로부터 선택된다.

이 중간 물질은 메탄올 염화수소 용액에 의해 탈보호되고, 그 결과 일반식 (XIX)로 표시되는 4-치환된 피페리딘 유도체가 생성된다.

이성질체 혼합물 (XIX)를 이소프로필알콜에 소량 용해시키고, 카이럴 제조용 액체 크로마토그라피(chiral preparative Liquid Chromatography)를 통해 분리시킨다. 제조용 크로마토그래피로 컬럼 온도는 25℃, 용리액으로 n-헥산/0.1% 트리에틸아민을 포함하는 이소프로필알콜(90:0)을 갖는 CHIRALPACK OD-H 컬럼(Daicel Chemical Industries, Ltd.제조)을 사용하여 분리를 수행하여 순수한 거울상 이성질체를 얻었다.

상기 식 (XIX)의 순수한 거울상 이성질체 화합물은 상기한 바와 같이 약학적 허용염 (XX)로 변환될 수 있다. 이러한 과정은 하기 반응식 III에 기재된 바와 같이 요약된다.

반응식 III

반응식 III에 기재된 반응 조건의 세부사항들은 다음과 같다. 화합물(XV)를 화합물(XVI)로 변환시킴에 있어서, 출발물질 (XV)의 농도는 0.005 내지 0.1 몰 정도이고, 페닐 또는 나프틸 마그네슘 브로마이드는 약 2.0 내지 2.0 당량인 것이 바람직하다. 이 반응은 10 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응의 결과로 생성되는 케톤 화합물은 약 -78℃의 온도에서 0.5 내지 1.0 당량의 (R) 또는 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로 처리한 후, 1.0 내지 3.0 당량 범위의 보란-THF 복합체를 첨가함으로써, 식 (XVII)의 거울상 이성질체 풍부형 알콜 화합물을 얻는다. 생성된 알콜 화합물은 1.0 내지 2.5 당량 범위의 트리페닐포스핀, 디이소프로필, 아조디카르복실레이트 및 아졸 화합물들로 처리되며, 이는 약 0 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다. 이 반응에 있어서, 디에틸 에트리 및 테트라하이드로 퓨란과 같은 에테르 용제 또는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소가 사용될 수 있다. 화합물 (XVIII)을 약 -10 내지 30℃의 온도에서 메탄올 6% 염산으로 처리한 다음, 중화시켜, 식 (XIX)의 화합물을 수득한다.

반응식 III에서 HX는 상기한 바와 같이, 염기질소 원자를 갖는 약학적으로 유용한 염을 형성할 있는 산을 나타낸다.

R이 수소가 아닌 일반식 (IV)를 제조하는 방법을 하기에서 자세히 설명할 것이다.

먼저, 준비된 아민 화합물 (XIX)를 0℃에서 디클로로메탄 내에서 트리에틸아민 및 적절한 알킬할라이드와 반응시켜 R이 수소가 아닌 일반식 (IV)로 표시되는 알킬화된 아민 화합물을 수득한다.

R이 수소가 아닌 식 (IV)의 화합물은 상기한 바와 같이 약학적 허용염(XXI)로 변환될 수 있다.

이 과정은 반응식 IV에 기재된 바와 같이 요약된다.

반응식 IV

반응식 IV에 기재된 반응 조건의 세부사항들은 다음과 같다. 화합물(XIX)를 화합물(IV)로 변환함에 있어서, 출발물질 (XIX)의 농도는 0.005 내지 0.1 몰 정도이고, 트리에틸아민은 약 2.0 내지 3.0 당량 범위이며, 알킬할라이드는 약 1.5 내지 3당량 범위이다. 이 반응은 0 내지 30℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 알킬화에 있어서, 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용제, 디클로로메탄 및 클로로폼과 같은 할로겐화된 탄화수소 용제, 메탄올, 에탄올 킬 프로판올과 같은 알콜 용제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

반응식 IV에서, HX는 상기한 바와 같은 염기성 질소 원자를 갖는 약학적으로 유용한 염을 생성할 수 있는 산을 나타낸다.

반응식 I, II, III 및 IV로부터 제조되는 화합물 (I), (III) 및 (IV)의 대표적인 예들에는 하기 화합물들이 포함된다.

(3R)-3-[(R )-나프탈렌-2-일(2H -테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,

(3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,

(3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-메틸나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-메틸나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-1-에틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

1-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸,

1-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸,

2-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸,

2-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸,

(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-3-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-피라졸-1-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

(3S)-1-부틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,

4-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘.

하기 실시예들의 기재 내용을 통해 본 발명을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.

다만, 이러한 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 개시된 것이며, 본 발명을 실시예들로 한정하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

A mixture of 2-브로모나프탈렌 (4.59몰)과 마그네슘(5.508몰)의 혼합물을 무수 THF 내에서, 질소 분위기하에서 1시간 동안 격렬하게 교반하여 나프탈렌-2-ㅇ일마그네슘 브로마이드 용액을 제조하였다. 이 생성 용액에 tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트(1.836mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 10분 후에, 상기 반응 혼합물을 천천히 상온까지 승온시키고, 2시간동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 수용성 NH₄Cl(10ml)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(15ml)를 첨가하였다. 유기층을 수성층과 분리시킨후 브린(brine)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축하였다.

미정제 생성물을 무수 THF에 녹였다. 이 용액에 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (1.0M in 톨루엔, 0.5당량)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 5분 후에, 보란-THF 복합체(3당량)를 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 이 반응 혼합물을 냉장고로 옮게 하룻밤동안 방치하였다. 카이럴 LC에 의하면, S 대 R 이성질체의 비율이 9:1로 나타났다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물을 방울방울 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희설하고, 5% NaOH 수용액, 물, 브린으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 미정제 생성물을 4-35% 에틸 아세테이트를 갖는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 헥산 그라디언트(hexanes gradient)로 정제하여 (R)-tert-부틸 3-((S)-hydroxy(naphthyl)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.

THF(2ml)에 용해된 트리페닐포스핀(2.754mmol) 및 1H-테트라졸(2.754mmol)의 교반 용액에 미리 준비된 THT에 용해된 생성물(1.836mmol)을 상온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 15분간 교반한 다음, 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.672mmol)를 0℃에서 방울방울 첨가한다. 상기 용액을 상온에서 1시간 더 교반한다. 반응이 완료되면, 미정제 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸아세테이트: 헥산=1:6)로 정제한다.

그 결과 나온 생성물을 6% HCl-MeOH 용액에 용해시키고, 6시간동안 교반한다. 감압 분위기하에서 용제를 제거하고, 1N NaOH로 염기성화하여 (3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻는다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 2

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고, 환원제로 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 실시예 1에 제시된 과정을 따라 (3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 3

(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

The procedure given in 실시예 1 was followed using

환원제로 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘를 사용하였으며, 실시예 1에 제시된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드를 얻었다.

1H-NMR(DMSO, 200MHz), δ9.1(br, 1H), 8.2(s, 1H), 8.0(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.2(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H)

실시예 4

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고, 실시예 1에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드를 얻었다.

실시예 5

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 1의 과정을 통해 (3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ9.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 3H), 5.8(d, 1H), 4.8(br, 1H), 3.0(br, 4H), 2.5(br, 1H), 1.6(br, 3H)

실시예 6

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 2의 과정을 통해 (3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 7

(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 3의 과정에 따라 (3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드를 얻었다.

1H-NMR(DMSO, 200MHz), δ9.8(s, 1H), 8.0(m, 4H), 7.6(m, 3H), 6.0(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 2H), 2.3(m, 1H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H)

실시예 8

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 4에 따라 (3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드를 얻었다.

실시예 9

(3S)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘

The procedure given in 실시예 1 was followed

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하고, tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하였으며, 실시예 1의 과정에 따라 (3S)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.0(m, 1H), 7.8(br, 3H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 2H), 2.8(br, 2H), 2.5(d, 3H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 2H)

실시예 10

(3S)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘

tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하고, 환원제로 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 1에 개시된 과정을 따라, (3S)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ7.9(br, 4H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H)

실시예 11

(3R)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하고, 환원제로 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 실시예 1에 개시된 과정을 따라 (3R)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(br, 3H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.5(d, 3H), 2.4(m, 1H), 1.5(m, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 12

(3R)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하고, 실시예 1에 개시된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ7.9(m, 5H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(m, 1H), 1.5(br, 5H)

실시예 13

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 1H-[1,2,3]-트리아졸을 사용하고, 실시예 1에 개시된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(d, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.5(m, 2H), 5.6(d, 1H), 3.0(m, 2H), 2.5(m, 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 14

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘

tert-부틸 (3R)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 대신 tert-부틸 (3S)-3-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트을 사용하였으며, 환원제로 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였고, 반응물로 1H-테트라졸 대신 1H-[1,2,3]-트리아졸을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 15

(3R)-3-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모-1,2-디클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.6(br, 3H), 2.3(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 16

(3S)-3-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모-1,2-디클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었따.

실시예 17

(3R)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H)

실시예 18

(3S)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 19

(3R)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 3에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 20

(3S)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 21

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 3H), 6.8(d, 1H), 3.2(br, 3H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)

실시예 22

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 23

(3R)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(m, 2H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 3H), 1.2(d, 6H), 1.1(m, 1H)

실시예 24

(3S)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 25

(3R)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 사용하였으며, 실시예 3에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 4.0(br, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 3H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.1(m, 1H)

실시예 26

(3S)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-이소프로필벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 27

(3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모-1,2-di메톡시벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.8(d, 1H), 5.8(d, 1H), 3.9(d, 6H), 2.5(br, 5H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)

실시예 28

(3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모-1,2-디메톡시벤젠을 사용하고, 실시예 4에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.1(m, 2H), 6.8(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.9(d, 1H), 2.8(m, 4H), 2.4(m, 1H), 1.5(br, 3H), 1.2(br, 2H)

실시예 29

(3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 27에 기재된 과정에 따라 (3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.7(s, 1H), 7.0(br, 2H), 6.9(d, 1H), 5.6(d, 1H), 3.9(d, 6H), 2.8(br, 4H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)

실시예 30

(3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 28에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.6(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.8(d, 2H), 5.4(d, 1H), 3.9(d, 6H), 2.8(m, 4H), 2.4(m, 1H), 1.6(br, 4H), 1.1(m, 1H)

실시예 31

(3S)-3-[(S)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 브로모벤젠을 사용하였으며, 실시에 2에 기재된 과정을 따라, (3S)-3-[(S)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 3H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.4(m, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 32

(3S)-3-[(R)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 브로모벤젠을 사용하였으며, 실시에 4에 기재된 과정을 따라 (3S)-3-[(R)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 3H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(d, 2H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 2H), 1.2(m, 1H)

실시예 33

(3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하였으며, 실시에 2에 개시된 과정에 따라 (3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.6(s, 1H), 7.7(m, 4H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 1H), 1.5(br, 3H), 1.2(br, 2H)

실시예 34

(3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.7(m, 4H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 1H)

실시예 35

(3S)-3-[(S)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-메톡시나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.9(br, 1H), 7.7(m, 3H), 7.2(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.9(s, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(br, 3H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)

실시예 36

(3S)-3-[(R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-메톡시나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.7(m, 3H), 7.2(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.9(s, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.4(br, 5H)

실시예 37

(3S)-3-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-메틸벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 3H), 2.3(s, 3H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)

실시예 38

(3S)-3-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-메틸벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.7(br, 4H), 2.3(s, 3H), 1.6(br, 2H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 2H)

실시예 39

(3S)-3-[(S)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.2(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 1H)

실시예 40

(3S)-3-[(R)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 2H), 1.4(m, 2H), 1.2(m, 1H)

실시예 41

(3S)-3-[(S)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.7(m, 1H), 6.9(m, 2H), 6.2(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.5(br, 4H), 1.7(br, 3H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 42

(3S)-3-[(R)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(m, 1H), 6.9(m, 2H), 6.2(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.0(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 2H)

실시예 43

(3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1H), 2.6(br, 4H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)

실시예 44

(3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-메톡시벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 개시된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.8(br, 4H), 2.3(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.3(br, 3H)

실시예 45

(3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 43에 기재된 과정을 통해, (3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.6(s, 1H), 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 3H), 2.3(br, 1H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)

실시예 46

(3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 44에 기재된 과정을 통해 (3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.6(s, 1H), 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.4(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.8(br, 4H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 2H), 1.1(br, 1H)

실시예 47

(3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-페녹시벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.4(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 1H)

실시예 48

(3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-페녹시벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(d, 2H), 7.4(m, 3H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(d, 1H), 2.8(d, 1H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(m, 1H)

실시예 49

(3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실시예 47에 기재된 과정을 통해 (3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.7(s, 1H), 7.4(m, 5H), 7.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.6(d, 1H), 2.9(br, 1H), 2.8(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H)

실시예 50

(3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘

실싱예 48에 기재된 과정을 통해, (3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.4(m, 5H), 7.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 2H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H)

실시예 51

(3S)-3-[(S)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.0(t, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 1H), 2.5(br, 4H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)

실시예 52

(3S)-3-[(R)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-플루오로벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.0(t, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.3(br, 3H)

실시예 53

(3S)-3-[(S)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모비페닐을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 11H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 4H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 2H), 1.3(br, 2H)

실시예 54

(3S)-3-[(R)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모비페닐을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 11H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 4H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 2H), 1.2(br, 2H)

실시예 55

(3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 2H), 7.6(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(m, 1H), 1.2(m, 1H)

실시예 56

(3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 2H), 7.6(d, 1H), 7.5(m, 1H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(br, 1H)

실시예 57

(3S)-3-[(S)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-프로필벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(br, 2H), 7.2(br, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 4H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 5H), 1.5(br, 1H), 1.1(br, 1H), 1.0(t, 3H)

실시예 58

(3S)-3-[(R)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-프로필벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 3H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(br, 1H), 1.0(t, 3H)

실시예 59

(3S)-3-[(S)-(4-메틸나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-메틸나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(s, 3H), 2.6(br, 3H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 1H)

실시예 60

(3S)-3-[(R)-(4-메틸나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-메틸나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-메틸나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(s, 3H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.3(m, 2H)

실시예 61

(3S)-3-[(S)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-메틸벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(s, 2H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.3(s, 3H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 1H)

실시예 62

(3S)-3-[(R)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-메틸벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, ((3S)-3-[(R)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.3(s, 3H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(m, 1H)

실시예 63

(3S)-3-[(S)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-메톡시벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 2H), 6.9(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 1H)

실시예 64

(3S)-3-[(R)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-3-메톡시벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 2H), 6.9(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(m, 1H)

실시예 65

(3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 5-브로모-1-벤조티오펜을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(dd, 2H), 7.3(d, 1H), 5.9(d, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 2H), 1.6(br, 2H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 66

(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 5-브로모-1-벤조티오펜을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(dd, 2H), 7.3(d, 1H), 5.9(d, 1H), 2.9(br, 3H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.0(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 1H)

실시예 67

(3R)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-클로로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(dd, 2H), 2.6(m, 2H), 2.4(t, 1H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(m, 1H), 1.2(m, 1H)

실시예 68

(3S)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-클로로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 69

(3R)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-클로로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 3에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(dd, 2H), 2.8(d, 1H), 2.7(t, 1H), 2.4(t, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(m, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H)

실시예 70

(3S)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-클로로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 71

(3S)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(m, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H)

실시예 72

(3S)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.2(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 2H)

실시예 73

(3S)-1-에틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 2로부터 얻은 (3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘(2.0 mmol)을 아세토니트릴에 녹이고, 그 용액을 상온에서 트리에틸아민(3.0 mmol)으로 처리하였다. 이 용액에 아세토니트릴에 용해된 요오드에탄을 천천히 첨가하고, 그 용액을 40℃까지 승온시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% NaOH 수용액, 물, 브린으로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시켰다.

농축한 후에, 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해된 10% 메탄올을 갖는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (3S)-1-에틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 수득하였다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.6(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 6.1(d, 1H), 3.2(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.4(m, 3H), 2.2(br, 1H), 2.0(m, 1H), 1.7(br, 3H), 1.4(br, 1H), 1.0(m, 4H)

실시예 74

(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 5H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H), 1.3(br, 2H)

실시예 75

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 76

(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 3에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 5H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.2(br, 2H)

실시예 77

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 78

1-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸

반응물로 1H-테트라졸 대신 벤조트리아졸을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, 1-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.0(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 2H), 7.4(t, 1H), 7.3(t, 1H), 5.9(d, 1H), 3.4(br, 1H), 3.1(br, 2H), 2.8(br, 2H), 1.8(br, 3H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H)

실시예 79

1-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸

반응물로 1H-테트라졸 대신 벤조트리아졸을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, 1-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.0(m, 2H), 7.8(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(m, 3H), 7.4(m, 1H), 5.8(d, 1H), 3.4(br, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.3(br, 2H)

실시예 80

2-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸

반응물로 1H-테트라졸 대신 벤조트리아졸을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, 2-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(m, 7H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.1(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 2H), 1.6(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 81

2-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸

반응물로 1H-테트라졸 대신 벤조트리아졸을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, 2-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.1(s, 1H), 7.8(m, 7H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 82

(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-3-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 3-브로모-1-벤조티오펜을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-3-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.9(br, 2H), 7.4(br, 2H), 7.3(br, 1H), 6.4(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.5(br, 2H), 3.2(br, 2H), 2.0(br, 3H), 1.6(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 83

(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(m, 1H), 1.8(br, 2H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 84

(3R)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 3에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 85

(3S)-3-[(S)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-메틸나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(t, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 86

(3S)-3-[(R)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-6-메틸나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(t, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(d, 1H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 87

(3S)-3-[(S)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(m, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.2(t, 1H), 6.7(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 2H), 2.5(br, 1H), 1.6(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 88

(3S)-3-[(R)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-4-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(d, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.2(t, 1H), 6.7(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 89

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 1,2,4-트리아졸을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.2(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.3(d, 1H), 3.0(br, 3H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 2H)

실시예 90

(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 1,2,4-트리아졸을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.3(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.4(br, 2H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)

실시예 91

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 1,2,4-트리아졸을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.3(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 92

(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-피라졸-1-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 피라졸을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-피라졸-1-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.5(m, 5H), 6.2(s, 1H), 5.2(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.6(br, 1H), 1.3(br, 2H)

실시예 93

(3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-1-벤조티오펜을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.8(m, 2H), 7.5(s, 1H), 7.4(br, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 3H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 94

(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-1-벤조티오펜을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.8(m, 2H), 7.5(s, 1H), 7.4(br, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.7(br, 1H), 2.6(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(br, 1H)

실시예 95

(3S)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 1H), 5.8(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 96

(3S)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 4-브로모-1,2-디플루오로벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 1H), 5.8(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 2H), 1.4(br, 2H), 1.1(br, 1H)

실시예 97

(3S)-3-[(S)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-2,3-디클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.3(t, 1H), 6.6(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 2H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 98

(3S)-3-[(R)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 1-브로모-2,3-디클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.3(t, 1H), 6.5(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 99

(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-1-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 1에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(br, 1H), 2.3(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 100

(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-1-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 2에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 101

(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-1-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 3에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 102

(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-1-플루오로나프탈렌을 사용하였으며, 실시예 4에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 103

(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 99에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.1(d, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.5(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예 104

(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 100에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 105

(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 101에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H)

실시예 106

(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 102에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 107

(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 99에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.2(m, 3H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 3H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)

실시예 108

(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 100에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 109

(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 101에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.2(m, 3H), 7.9(t, 1H), 7.8(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 2.0(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.3(br, 1H)

실시예 110

(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-페닐-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 102에 기재된 과정에 따라, (3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 111

(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 5-메틸-1H-테트라졸을 사용하였으며, 실시예 83에 기재된 과정에 따라, (3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 500MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 1H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)

실시예112

(3S)-1-부틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 요오드에탄 대신 1-요오드부탄을 사용하였으며, 실시예 73에 기재된 과정에 따라, (3S)-1-부틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

δ8.5(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.7(m, 4H), 7.4(d, 2H), 6.1(d, 1H), 2.2(m,4H), 2.0(m, 4H), 1.9(m, 1H), 1.5(m, 4H),1.4(m, 2H), 1.2(m, 3H)

실시예 113

4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

2-브로모나프탈렌(4.59mmol)과 마그네슘(5.508mmol)의 혼합물을 질소 분위기하의 무수 THF (10ml) 내에서 1시간동안 격렬하게 교반하여, 나프탈렌-2-일 마그네슘 브로마이드 용액을 제조하였다. 이와 같이 생성된 용액에 tert-부틸-4-[메톡시(메틸)카바모일]피페리딘-1-카복실레이트 (1.836mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 10분 후에, 반응 혼합물을 상온까지 천천히 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 이 용액을 NH₄Cl 수용액(10ml)으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(15ml)를 첨가하였다. 유기층과 물층을 분리한 후, 브린(brine)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다.

미정제 생성물을 무수 THF에 용해시켰다. 이 용액에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 용매에서 1.0M , 0.5당량)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 5분 후에, 보란-THF 복합체 (3당량)을 천천히 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 냉장고로 이동시키고, 하룻방동안 방치하였다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물을 방울방울 첨가하여 반응을 퀸칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% NaOH 수용액, 물, 브린으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 농축 후에, 미정제 생성물을 4-35% 에틸 아세테이트를 갖는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 헥산 그라디언트를 통해 정제하여 tert-부틸 4-((R)-hydroxy(naphthyl)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 이성질체 혼합물을 수득하였다.

THF (6ml)에 용해된 트리페닐포스핀(2.754mmol)과 1H-테트라졸(2.754mmol)의 교반 용액에 미리 준비한 THF(2ml)에 용해된 생성물(1.836mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분간 교반시키고, 다음으로 디이소프로필 아조디카복실레이트(3.672mmol)를 0℃에서 방울방울 첨가하였다. 반응이 완료되면, 미정제 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1 : 6)로 정제하였다.

그 결과 생성된 생성물을 6% HCl-MeOH 용액에 녹이고, 6시간동안 교반하였다. 감압 분위기 하에서 용제를 제거하고, 1N NaOH로 염기성화하여, 4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘의 이성질체 혼합물을 수득하였다. 제조용-LC 컬럼으로 CHIRALPACK OD-H 컬럼(Daicel Chemical Industries, Ltd.제조)을 사용하고, 25℃ 컬럼 온도에서, 용리액으로 0.1% 트리에틸아민을 포함하는 n-헥산/이소프로필알콜(90:10)을 사용하여 상기 이성질체 혼합물로부터 4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘의 순수한 이성질체 화합물을 얻을 수 있다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m,1H) 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H)

실시예 114

4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 실시예 113에 기재된 과정에 따라, 4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 115

4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 113에 기재된 방법에 따라, 4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.4(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 3H)

실시예 116

4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 114에 기재된 과정에 따라, 4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 117

4-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-4-메틸벤젠을 사용하였으며, 실시예 113에 기재된 방법에 따라, 4-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 118

4-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 실시예 117에 기재된 과정에 따라, 4-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 119

4-[(S)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 117에 기재된 과정에 따라, e 4-[(S)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.7(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.2(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(m, 3H), 2.3(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 3H)

실시예 120

4-[(R)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 118에 기재된 과정에 따라, 4-[(R)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 121

4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 1H-테트라졸 대신 1H-[1,2,3]-트리아졸을 사용하였으며, 실시예 113에 기재된 과정에 따라, 4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ7.9(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 2H), 5.5(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H)

실시예 122

4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 실시예 121에 기재된 방법에 따라, 4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 123

4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 121에 기재된 과정에 따라, 4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ7.8(m, 4H), 7.6(m, 3H), 7.5(m, 2H), 5.3(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 1.3(m, 4H)

실시예 124

4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘

실시예 122에 기재된 과정에 따라, 4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

실시예 125

4-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 2-브로모나프탈렌 대신 2-브로모-3,4-디클로로벤젠을 사용하였으며, 실시예 113에 기재된 과정에 따라, 4-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

1H-NMR(CDCl₃, 200MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s,1H) 7.4(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.4 (br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 3H)

실시예 126

4-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘

반응물로 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 대신 (S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘을 사용하였으며, 실시예 125에 기재된 과정에 따라, 4-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘을 얻었다.

하기 테스트들을 통해, 일반 구조식 (I), (III) 및 (IV)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물들 및 그 약학적으로 유용한 염들의 치료 용도를 알 수 있다.

세로토닌 수 송체 재흡수 억제 분석( Serotonin transporter reuptake inhibition assay )

화합물들의 세로토닌의 재흡수 이송제를 억제하는 능력에 대한 테스트 방법은 Gu H 등의 J Biol Chem., 1994, 269, p7214~7130에 기재된 방법에 따라 수행되었다.

인간의 세로토닌 이송체를 갖는 리콤비넌트 HEK-293 세포들을 플레이트하였다. 시험 화합물을 세포들 (2 x 10⁵/ml)과 함께 조작된(modified) Tris-HEPES 버퍼 pH 7.1에서 20분동안 25℃에서 미리 배양하였다. 그런 다음, 65nM의 [³H]세로토닌을 첨가한 후, 추가로 10분동안 더 배양하였다. 결합된 셀들을 필터링한 다음, 카운트하여 [³H]세로토닌 재흡수를 측정하였다.

10μM 플루옥세틴과 비교하여 50% 이상의 [³H]세로토닌 재흡수의 감소를 상당한 억제 활성으로 나타내었다. IC50에 있어서, 화합물들은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM으로 스크린되었다.

노르에피네프린 수송체 재흡수 억제 분석( Norepinephrine transporter reuptake inhibition assay )

노르에피네프린 수송체 재흡수 억제 측정은 Galli A. 등의 J Exp Biol.,1995, 198, p2197~2212에 기재된 방법을 사용하였다.

안정적으로 나타나는 인간 리콤비넌트 노르에피네프린 수송체를 갖는 MDCK 세포들 하루동안 플레이트하였다. 시험 화합물들을 세포들(2 x 10⁵/ml)과 함께 조작된(modified) Tris-HEPES 버퍼 pH 7.1에서 20분동안 25℃에서 미리 배양하였다. 그런 다음, 25nM의 [³H]노르에피네프린을 첨가한 후, 추가로 10분동안 더 배양하였다. 용해된 세포들로부터 용해물(lysate)을 얻었으며, 여과된 용해물을 카운트하여 [³H]노르에피네프린 재흡수를 측정하였다.

10μM 데시프라민과 비교하여 50% 이상의 [³H]노르에피네프린 재흡수의 감소를 상당한 억제 활성으로 보았다. IC50을 측정한 결과, 화합물들은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM으로 스크린되었다.

도파민 수송체 재흡수 억제 측정( Dopamine transporter reuptake inhibition assay )

본 측정은 Pristupa Z.B.등의 Mol Pharmacol., 1994, p125~135을 수정한 방법에 따라 수행되었다.

인간 리콤비넌트 도파민 수송체를 갖는 CHO-K1세포들을 플레이트하였다. 시험 화합물들을 세포들(4 x 10⁵/ml) 과 함께 조작된(modified) Tris-HEPES 버퍼 pH 7.1에서 20분동안 25℃에서 미리 배양하였다. 그런 다음, 50nM의 [³H]도파민을 첨가한 후, 추가로 10분동안 더 배양하였다. 용해된 세포들로부터 용해물(lysate)을 얻었으며, 여과된 용해물을 카운트하여 [³H]도파민 재흡수를 측정하였다.

10μM 노미펜신(nomifensine)과 비교하여 [³H]도파민 재흡수의 감소가 50% 이상까지 상당한 억제 활성을 나타내었다. IC50에 있어서, 화합물들은 10, 1, 0.1, 0.01 및 0.001μM으로 스크린되었다.

본 발명의 화합물들을 테스트하여 얻어진 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1의 데이터는 본 발명의 화합물인 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 신규 3- 또는 4-치환된 피페리딘 유도체들이 상당히 높은 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 수송체 재흡수 억제 효능을 가지고 있음을 보여준다. 이러한 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 수송체 재흡수 억제는 우울증, 불안증 및 통증 장애와 같은 하나 이상의 CNS 질환에 치료와 연관된다.

쥐의 강제수영부하 실험( Forced swimming test in mice ; FST )

강제수영부하 실험은 약의 잠재적인 항우울 활성을 스크린하기 위한 로던트의 행동 레퍼토리(rodent's behavioral repertoire)에 기초한 동물 모델이다. 이러한 목적에 사용되는 일부 다른 모델들과 마찬가지로, 억제할 수 없는 스트레스 자극은 항우울 치료에 민간함 행동 변화를 야기한다.

10 mg/kg 부피의 시험 화합물을 복강 내 주사로 쥐에게 처치하였다. 30% PEG400을 처치한 그룹을 대조군으로 삼았다. 주입 후 30분이 지난 후, 쥐들을 각각 25℃의 10cm 물이 채워진 투명한 유리 그릇(높이 14cm, 직경 11.5cm)에서 수영하도록 강제시켰다. 단일 6분의 테스트 시간 중 최소 4분 동안 움직이지 않는 총 시간(초)을 측정하였다. 물 위로 고개를 유지하는데 필요한 움직임을 제외하고 탈출하기 위한 다른 시도를 하지 않을 경우, 쥐들이 움직이지 못하는 것으로 간주하였다. 화합물의 효능은 대조군과 비교하여 움직이지 못하는 기간의 감소 정도의 퍼센트 값으로 측정하였다.

본 발명의 화합물을 실험하여 얻은 결과를 하기 [표 2]에 기재하였다.

시험 화합물	30ip에서의 감소%
실시예 1	56.3%
실시예 2	37.5%
실시예 12	9.7%
실시예 13	9.4%
실시예 14	6.4%
실시예 15	96.5%
실시예 35	32.7%
실시예 67	2.4%
실시예 68	7.1%
실시예 71	54.0%
실시예 72	46.7%
실시예 83	51.8%
실시예 85	11.3%
실시예 86	13.4%

[표 2]에 나타난 쥐의 강제수영부하 테스트(FST)의 결과는 본 발명의 화합물이 우울증 치료와 관련이 있음을 보여준다.

구슬 묻기 실험(Marble burying test)

구슬 묻기 실험(Marble burying test)는 추정 항불안약에 대한 스크리닝 도구이다. 이 테스트에서 대조군 쥐는 본능적으로 케이지 짚에 유리 구슬을 묻으며, 디아자팜을 포함하는 불안 완화 화합물을 주입하면 묻히는 구슬의 수가 감소한다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제를 포함하는, 구슬 묻기 실험에서 긍정적인 화합물은 강박 질환에 특히 유익하다.

한 그룹의 쥐들에 30% PEG400에 용해된 시험 화합물들을 복강주사로 주입부피 10 ml/kg을 처치하였다. 30% PEG400만을 처치한 그룹을 대조군으로 두었다. 처치 후 30분이 지난 후, 동물들을 각각 조용한 방에 위치한 상부 개방부를 갖는 동물 하우스로 사용되는 것과 동일한 폴리카보네이트 케이지 내에 두었다. 각각의 케이즈는 5cm 깊이로 1/8인치 옥수수 짚으로 이루어져 있다. 24 개의 깨끗한 유리구슬(직경 15mm)를 상기 짚 위에 6개씩 4열로 고르게 놓았다. 각각의 쥐들을 케이지 안에 30분 동안 둔 다음, (1/2 또는 2/3보다 많이) 묻혀진 구슬의 개수를 카운트하였다. 화합물의 효능은 대조군과 비교하여 묻힌 구슬의 개수의 감소 퍼센트 값으로 측정하였다.

본 발명의 화합물의 실험 결과 얻어진 결과를 하기 [표 3]에 기재하였다.

시험 화합물	30ip에서 감소%
실시예 1	(10ip에서) 57.5%
실시예 2	(20ip에서) 67.5%
실시예 12	91.8%
실시예 15	75.3%
실시예 71	86.0%
실시예 82	83.7%

[표 3]에 나타난 쥐의 구슬 묻기 실험(MB)의 결과는 본 발명의 화합물들이 불안증 치료와 연관이 있음을 보여준다.

아세트산 유도 경련 실험(Acetic acid induced writhing test; AA writhing test)

아세트산-유도 경련 실험은 잘 알려진 화학적 자극을 이용한 통증(nociceptive test) 실험이다. 통증 실험의 일부 동물 모델이 서로 다른 약들의 항-통증 효과를 조사하고 비교하기 위해 발전되어 왔으나, 항우울제의 항-통증 효과는 실험-의존적인 것으로 나타났다. 실제로, 아세트산-유도 경련 실험은 열적, 기계적 또는 전기적 자극을 사용하는 다른 실험들보다 항 우울제에 더 민감하다.

동물들의 피하에 10 ml/kg의 주입 부피로 시험 화합물을 처치하였다. 30% PEG400 또는 살린을 처치한 그룹을 대조군으로 두었다. 30분이 지난 후에, 쥐들의 복강에 0.8 %(v/v) 아세트산을 처치하였다. 그런 다음, 각각의 쥐들을 케이지에 두고 개별적으로 관찰하였다. 10분동안 경련 횟수를 카운트하였다. 경련은 복부 수축 후에 뒷다리를 뻗는 것으로 정의한다. 본 발명의 화합물의 효능은 대조군과 비교하여 경련 횟수의 감소 퍼센트 값으로 측정되었다.

본 발명의 화합물들을 실험하여 얻어진 결과를 하기 [표 4]에 나타내었다.

시험 화합물	30sc에서 감소%
실시예 1	70.8%
실시예 2	60.6%(10sc에서)
실시예 12	50.5%
실시예 13	71.8%
실시예 15	55.3%
실시예 68	48.1%(10sc에서)
실시예 71	48.7%
실시예 83	84.1%
실시예 85	46.4%(10sc에서)

[표 4]에 나타난 쥐의 아세트산 유도 경련 실험(AA writhing test) 결과는 본 발명의 화합물들이 통증 치료와 연관돼 있음을 보여준다.

우울증, 불안증 및 통증 질환과 같은 다양한 CNS 질환에 대한 치료 용도로 사용되는 물질로 본 발명의 화합물들의 주입 양은 일일 복용량이 체중 kg 당 0.01 내지 100mg이다. 다만, 특정 복용량은 환자의 필요, 환자 컨디션의 심각 정도 및 화합물의 활성에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 있어서의 최적 복용량의 결정은 임상적으로 결정되어야 하며, 당해 기술 분야의 기술에 속한다.

우울증, 불안증 및 통증 질환과 같은 중추 신경계에 본 발명의 화합물들을 사용함에 있어, 일반 구조식 (I), (III) 및 (IV)에 의해 표시되는 화합물들은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육 또는 비강 경로를 포함하여, 상기 화합물을 생물학적으로 이용할 수 있도록 하는 임의의 형태 또는 모드로 유효량으로 투입될 수 있다. 그러나 상기 화합물들을 경구로 투입하는 것이 바람직하다. 상기 화합물들은 경구로 잘 흡수되기 때문에, 통상 비경구 투입에 의지할 필요가 없을 것이다. 경구 투입에 있어서, 상기 일반 구조식 (I), (III) 및 (IV)를 갖는 화합물들은 약학적 캐리어들과 혼합되는 것이 바람직하다. 구조식 (I), (III) 및 (IV)의 화합물에 대한 캐리어의 비율은 중추 신경계에 대한 약효를 나타내는데 별로 중요한 요소가 아니며, 조성물을 캡슐내에 채우는지 또는 정제(타블렛) 형태로 만드는 지에 따라 상당히 다양할 수 있다. 정제에 있어서, 다양한 식용 약학적 캐리어 또는 그 혼합물들이 사용될 수 있다. 적절한 캐리어들에는, 예를 들면, 락토오스, 디아바식 칼슘 포스페이트(diabasic calcium phosphate) 및/또는 옥수수 전분이 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활유를 포함하여, 다른 약학적으로 허용되는 성분들이 더 첨가될 수 있다.

본 발명은 구조식 (I), (III) 및 (IV)의 화합물의 조성물을 치료가 필요한 포유류에 투입하는 단계를 포함하는 우울증, 불안증 및 통증 장애의 치료 방법을 포함한다.

Claims

하기 구조식 (I)로 표시되는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적 허용염.

A는 수소, 할로겐, 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐옥시, 페닐 및 티에닐로 이루어딘 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일 또는 상이한 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 벤조티오페닐, 피리딜, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴로 이루어딘 군으로부터 선택되며;
B는 하기 구조식 (II)로 표시되는 것과 같이 질소와 연결괸 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 테트라졸, 5-메틸 테트라졸 및 5-페닐 테트라졸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X 및 Y 중 하나는 탄소이며, 다른 하나는 N-R이며, 이때, R은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬기임.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조식(III)에 의해 나타나는 그룹으로부터 선택되는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적 허용염.

상기 식에서, A, B 및 R은 청구항 1에 기재된 바와 같음.
제2항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조식 (XXII)에 표시된 것들로부터 선택되는 화합물인 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적 허용염.

상기 식에서,

R₁, R₂ 및 R₃는 수소, 할로겐, 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 1 내지 3의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메탄술포닐, 페닐옥시, 페닐 및 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 치환체이며;
B 및 R은 청구항 1에 기재된 바와 동일함.
제1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 구조식 (IV)로 표시되는 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적 허용염.

상기 식에서, A, B 및 R은 청구항 1에 기재된 바와 같음.
제3항에 있어서,
하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 3-치환된 피페리딘 화합물인 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적 허용염.
3-[나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
3-[(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
3-[(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘, 및
(3S)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘.
제1항에 있어서,
상기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물인 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 3- 또는 4-치환된 피페리딘 화합물 또는 이들의 이성질체 또는 이들의 약학적 허용염.
(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)(나프탈렌-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-1-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-이소프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(3,4-디메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-페닐(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,
(3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(6-메톡시나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(2,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-메톡시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-페녹시페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-비페닐-4-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-{(S)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,
(3S)-3-{(R)-2H-테트라졸-2-일[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-프로필페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-메틸-나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-메틸-나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(3-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(3-메톡시페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-5-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(6-클로로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-1-에틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-yl-(5-페닐-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
1-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸,
1-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-1H-벤조트리아졸,
2-{(S)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸,
2-{(R)-나프탈렌-2-일[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}-2H-벤조트리아졸,
(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-3-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(6-메틸나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(4-플루오로나프탈렌-1-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-피라졸-1-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-1-벤조티오펜-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(3,4-디플루오로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(2,3-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(S)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-3-[(R)-(1-플루오로나프탈렌-2-일)(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3R)-3-[(R)-(6-플루오로나프탈렌-2-일)(5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
(3S)-1-부틸-3-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(R)-(4-메틸페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(R)-(4-메틸페닐)(1H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(R)-나프탈렌-2-일(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(R)-나프탈렌-2-일(1H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸]피페리딘,
4-[(S)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘 및
4-[(R)-(3,4-디클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]피페리딘.
청구항 1의 구조식 (I)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 우울증, 불안증 및 통증 장애 치료의 유효량으로 포함하는 약학적 조성물.
청구항 2의 구조식 (III)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 우울증, 불안증 및 통증 장애 치료의 유효량으로 포함하는 약학적 조성물.
청구항 3의 구조식 (XXII)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 우울증, 불안증 및 통증 장애 치료의 유효량으로 포함하는 약학적 조성물.
청구항 4의 구조식 (IV)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 우울증, 불안증 및 통증 장애 치료의 유효량으로 포함하는 약학적 조성물.
유효량의 청구항 1에 따른 구조식 (I)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 치료가 필요한 포유류에 투입하는 단계를 포함하는 포유류에서의 우울증, 불안증 및 통증 장애를 치료하는 방법.
유효량의 청구항 2에 따른 구조식 (III)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 치료가 필요한 포유류에 투입하는 단계를 포함하는 포유류에서의 우울증, 불안증 및 통증 장애를 치료하는 방법.
유효량의 청구항 3에 따른 구조식 (XXII)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 치료가 필요한 포유류에 투입하는 단계를 포함하는 포유류에서의 우울증, 불안증 및 통증 장애를 치료하는 방법.
유효량의 청구항 4에 따른 구조식 (IV)의 라세미형 또는 거울상 이성질체 풍부형 화합물을 치료가 필요한 포유류에 투입하는 단계를 포함하는 포유류에서의 우울증, 불안증 및 통증 장애를 치료하는 방법.