CN102036971B - 3-或4-取代的哌啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了以下结构式(I)所代表的外消旋或对映异构体富集的3-或4-取代的哌啶化合物或其任何异构体，或其药学上可接受的盐。也揭示了包含所述化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗中枢神经系统的疾病，具体是抑郁、焦虑和疼痛病症。

Description

3-或4-取代的哌啶化合物
技术领域
本发明一般涉及外消旋或对映异构体富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物及其药学上有用的盐，包含有效量的外消旋或对映异构体富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物的组合物作为单胺神经递质再摄取抑制剂以治疗中枢神经系统疾病，以及治疗哺乳动物中枢神经系统疾病的方法。本发明涉及具有各种唑类部分的外消旋或对映异构体富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物及其药学上有用的盐，用于治疗中枢神经系统的疾病如如抑郁、焦虑和和疼痛病症。
背景技术
5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺这三种生物胺是与CNS疾病如抑郁最相关的物质。目前使用的绝大部分的抗抑郁药选择性抑制5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的再摄取。虽然认为强效抑制多巴胺再摄取活性存在不希望的中枢刺激效果的风险，许多报道揭示三联单胺神经递质，即5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂可用于治疗CNS疾病如抑郁、焦虑、注意缺陷障碍伴多动症、肥胖、药物成瘾和疼痛病症。例如，国际专利申请WO2004/072071揭示了可用作单胺神经递质再摄取抑制剂的新型8-氮杂-二环[3，2，1]辛烷衍生物。
3-取代的哌啶化合物可有效用于控制各种中枢神经系统(CNS)病症。例如，国际专利申请WO 02/51837揭示了适用于治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍的3-取代的哌啶衍生物。针对3-取代的哌啶化合物在治疗CNS病症中的应用一直都存在积极的研究和开发努力。
发明内容
技术问题
本发明的主要目的是提供以下结构式(I)所代表的3或4-取代的哌啶衍生物或其任意的异构体或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001257583500021
式中，
A选自苯基、萘基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，它们可以被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：氢、卤素、直链或支链C1～4烷基、直链或支链C1～3烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基；
B是选自下组的唑类：咪唑、吡唑、三唑、苯并三唑、四唑、5-甲基四唑和5-苯基四唑，它们通过氮连接，如以下结构式(II)所示：
X和Y中的一个是碳，另一个是N-R，其中R是氢或C1-4烷基。
更具体说，本发明的上述结构式(I)所代表的3或4-取代的哌啶化合物包括以下结构式(III)和(IV)所代表的其任意的异构体或者其异构体的任何混合物：
Figure BPA00001257583500023
式中，A、B和R如上所述。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的结构式(I)所代表的外消旋或对映异构体富集的3或4-取代的哌啶化合物，具体说上述结构式(III)和(IV)所代表的化合物，用于治疗中枢神经系统疾病如抑郁、焦虑和疼痛病症。
本发明的又一个目的是提供在需要这种治疗的哺乳动物中治疗诸如抑郁、焦虑和疼痛等中枢神经系统病症的方法，所述方法包括给予有效量的上述结构式(I)所代表的外消旋或对映异构体富集的3或4-取代的哌啶化合物，具体说，上述结构式(III)、(IV)所代表的化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的最佳实施方式
根据本发明，结构式(I)所代表的化合物及其药学上可接受的盐可通过本领域普通技术人员容易明白的技术和方案进行制备，例如根据以下方案中所述的方法。这些方案并不是以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，所有取代基如上定义。试剂和原料是本领域技术人员容易获得的。
根据本发明，结构式(III)所代表的化合物及其药学上可接受的盐可采用以下通式(V)所代表的3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，通过以下步骤进行制备：
应理解，结构通式(III)哌啶3-位的立体化学仅取决于原料(V)的立体化学；原料(V)为(S)-对映异构体则仅产生(3S)-对映异构体的产物，原料(V)为(R)-对映异构体则仅产生(3R)-对映异构体的产物。
下面将详细描述通式(III)，其中R是氢的制备方法的一个例子。
首先，3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯与以下结构式(VI)，(VII)或(VIII)所代表的取代的苯基或萘基溴化镁反应：
其中，
R1，R2，R3是一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基；
合成结构式(IX)所代表的Boc-保护的氨基酮化合物
Figure BPA00001257583500042
其中，
A选自苯基、萘基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，它们可以被一个或多个选自下组的相同或不同的取代基取代：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基。
认为可通过类似的方法制备结构式(IX)所代表的Boc-保护的氨基酮化合物，其中A是苯并噻吩基；吡啶基；喹啉基或异喹啉基。
用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500043
唑硼烷(oxazaborolidine)或(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500044
唑硼烷然后是硼烷-THF络合物处理式(IX)的化合物，合成结构式(X)所代表的对映异构体富集的的醇化合物
Figure BPA00001257583500045
式(X)的化合物与三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙基酯和结构式(II)所代表的唑类化合物如咪唑、吡唑、三唑、四唑、5-甲基四唑、5-苯基四唑、苯并三唑反应来合成结构式(XI)所代表的Boc-保护的氨基唑类化合物
Figure BPA00001257583500051
其中
A选自苯基、萘基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，它们可以被一个或多个选自下组的相同或不同的取代基取代：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基；
B选自唑类基团，例如咪唑、吡唑、三唑、苯并三唑、四唑、5-甲基四唑和5-苯基四唑，它们通过氮连接，具有结构式(II)：
Figure BPA00001257583500052
氢氯酸甲醇溶液使该中间体脱保护，得到通式(XII)所代表的3-取代的哌啶衍生物
用能够形成药学上有用的盐的酸处理使式(XII)的化合物转化为药学上可接受的盐(XIII)。
该过程总结在以下反应方案I中。
反应方案I
Figure BPA00001257583500061
反应方案I中描述的反应条件的详细内容如下所述。对于化合物(V)转化为化合物(IX)，优选原料(V)的浓度为约0.005-0.1摩尔，苯基或萘基溴化镁为约2.0-3.0当量。该反应优选在10-30℃的温度进行。所得酮化合物用0.5-1.0当量的(R)或(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500062
唑硼烷在-78℃的温度处理，然后加入1.0-3.0当量的硼烷-THF络合物，得到式(X)的对映异构体富集的的醇化合物。所得醇化合物用1.0-2.5当量的三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙基酯和唑类化合物处理，优选在约0-30℃的温度下进行。对于该反应，可使用醚类溶剂如二乙基醚和四氢呋喃或芳香烃如苯、甲苯和二甲苯。化合物(XI)可用6％氢氯酸-甲醇溶液在约-10至30℃的温度处理，然后中和，得到式(XII)的化合物。
在反应方案I中，HX代表能够与碱性氮原子形成药学上有用的盐的酸。由化合物(XII)制备化合物(XIII)中使用的无水酸的具体例子包括：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、碳酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、延胡索酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸等。其他酸可参见《Pharmaceutical Salts》(《药用盐》)J.Pharm.Sci.，1977；66(1)：1-19。该制备过程可以在诸如醚类溶剂如四氢呋喃、醇溶剂如甲醇、酯溶剂如乙酸乙酯、卤代烃溶剂或者它们的混合物等反应介质中进行。推荐醚类溶剂作为加入溶剂，包括乙醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚。化合物(XII)的浓度为约0.01-5摩尔。
下面将详细描述其中R不是氢的通式(III)的制备方法。
首先，于0℃使制备的胺化合物(XII)与三乙胺和合适的烷基卤在二氯甲烷中反应，产生通式(III)所代表的烷基化胺化合物，其中R不是氢。
如上所述，其中R不是氢的式(III)的化合物可转化为药学上可接受的盐(XIV)。
该过程总结在以下所述的反应方案II中。
反应方案II
Figure BPA00001257583500071
反应方案II中描述的反应条件的详细内容如下所述。对于化合物(XII)转化为化合物(III)，原料(XII)浓度为约0.005-0.1摩尔，三乙胺为约2.0-3.0当量，烷基卤为约1.5-3当量。该反应优选在0-30℃的温度进行。对于该烷基化反应，可使用醚类溶剂如乙醚和四氢呋喃，卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿，醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，或者它们的混合物。
在反应方案II中，如上所述，HX代表能够与碱性氮原子形成药学上有用的盐的酸。
根据本发明，结构式(IV)所代表的化合物及其药学上可接受的盐可采用以下结构通式(XV)所代表的4-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，根据以下步骤进行制备：
下面将详细描述通式(IV)的制备过程，其中R是氢。
首先，4-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯与以下结构式(VI)，(VII)或(VIII)所代表的取代的苯基或萘基溴化镁反应：
Figure BPA00001257583500081
其中，
R1，R2或R3是一个或多个选自下组的相同或不同的取代基：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基；
合成结构式(XVI)所代表的Boc-保护的氨基酮化合物
其中
A选自苯基、萘基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，它们可以被一个或多个选自下组的相同或不同的取代基取代：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基；
认为可以通过类似的方法制备结构式(IX)所代表的Boc-保护的氨基酮化合物，其中A是苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500083
唑硼烷或(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500084
唑硼烷然后是硼烷-THF络合物处理式(XVI)的化合物，合成结构式(XVII)所代表的对映异构体富集的的醇化合物
Figure BPA00001257583500085
式(XVII)的化合物与三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙基酯和诸如结构式(II)所代表的咪唑、吡唑、三唑、四唑、5-甲基四唑、5-苯基四唑、苯并三唑等唑类化合物反应，合成结构式(XVIII)所代表的Boc-保护的氨基唑类化合物
Figure BPA00001257583500091
其中，
A选自苯基、萘基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，它们可以被一个或多个选自下组的相同或不同的取代基取代：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基、苯氧基、苯基和噻吩基；
B选自唑类基团，例如咪唑、吡唑、三唑、苯并三唑、四唑、5-甲基四唑或5-苯基四唑，它们通过氮连接，具有以下结构式(II)：
Figure BPA00001257583500092
氢氯酸甲醇溶液使该中间体脱保护，得到通式(XIX)所代表的4-取代的哌啶衍生物
Figure BPA00001257583500093
将对映异构体的混合物(XIX)溶解在少量异丙基醇中，通过手性制备型液相色谱进行分离。分离采用CHIRALPACK OD-H柱(戴赛尔化学工业有限公司(Daicel Chemical Industries，Ltd.)制造)作为制备型-LC柱，柱温25℃，包含0.1％三乙胺的正己烷/异丙基醇(90∶10)作为洗脱液，得到纯的对映异构体。
如上所述，式(XIX)的对映异构体纯的化合物可转化为药学上可接受的盐(XX)。
该过程总结在以下反应方案III中。
反应方案III
Figure BPA00001257583500101
反应方案III中所述反应条件的详细内容如下所述。对于化合物(XV)转化为化合物(XVI)，优选原料(XV)的浓度为约0.005-0.1摩尔，苯基或萘基溴化镁为约2.0-3.0当量。该反应优选在10-30℃的温度进行。所得酮化合物用0.5-1.0当量的(R)或(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500102
唑硼烷在-78℃的温度处理，然后加入1.0-3.0当量的硼烷-THF络合物，得到式(XVII)的对映异构体富集的的醇化合物。所得醇化合物用1.0-2.5当量的三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙基酯和唑类化合物处理，优选在约0-30℃的温度进行。对于该反应，可使用醚类溶剂如乙醚和四氢呋喃，或芳香烃如苯、甲苯和二甲苯。化合物(XVIII)用6％氢氯酸-甲醇溶液在约-10至30℃的温度处理，然后中和，得到式(XIX)的化合物。
在反应方案III中，如上所述，HX代表能够与碱性碳原子形成药学上有用的盐的酸。
下面将详细描述其中R不是氢的通式(IV)的制备方法。
首先，于0℃使制备的胺化合物(XIX)与三乙胺和合适的烷基卤在二氯甲烷中反应，得到通式(IV)所代表的烷基化胺化合物，其中R不是氢。
如上所述，其中R不是氢的式(IV)的化合物可转化为药学上可接受的盐(XXI)。
该过程总结在以下反应方案IV中。
反应方案IV
Figure BPA00001257583500111
反应方案IV中所述的反应条件的详细内容如下所述。对于化合物(XIX)转化为化合物(IV)，原料(XIX)的浓度为约0.005-0.1摩尔，三乙胺为约2.0-3.0当量，烷基卤为约1.5-3当量。该反应优选在0-30℃的温度进行。对于该烷基化反应，可使用醚类溶剂如乙醚和四氢呋喃，卤代烃溶剂如二氯甲烷和氯仿，醇溶剂如甲醇、乙醇和丙醇，或它们的混合物。
在反应方案IV中，如上所述，HX代表能够与碱性氮原子形成药学上有用的盐的酸。
由方案I，II，III和IV制备的化合物(I)、(III)和(IV)的代表性例子包括以下化合物：
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-萘-1-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-萘-1-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-苯基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-苯基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
(3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
(3S)-3-[(S)-(6-甲氧基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(6-甲氧基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(3-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(2，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(2，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-苯氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-苯氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-联苯-4-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-联苯-4-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
(3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-甲基萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-甲基萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(3-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(3-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-1-苯并噻吩-5-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-5-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-1-乙基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
1-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑
1-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑
2-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-2H-苯并三唑
2-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-2H-苯并三唑
(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-3-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(6-甲基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(6-甲基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(4-氟萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(4-氟萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-1-苯并噻吩-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
(3S)-1-丁基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-萘-2-基(1H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(S)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
4-[(R)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
本发明实施方式
根据以下实施例能够更好地理解本发明，这些实施例只是为了阐述的目的，而不应解释为限制本发明。
实施例1
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500161
氮气气氛下，将2-溴萘(4.59毫摩尔)和镁(5.508毫摩尔)的混合物在无水THF(10毫升)中剧烈搅拌1小时以制备萘-2-基溴化镁溶液。0℃，向所得溶液中缓慢加入(3R)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.836毫摩尔)。10分钟后，反应混合物缓慢升温一直到室温，搅拌2小时。然后用NH4Cl水溶液(10毫升)淬灭溶液，加入乙酸乙酯(15毫升)。从水层分离有机层，用盐水洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。
粗产物溶解于无水THF中。-78℃，向该溶液中缓慢加入(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500162
唑硼烷(1.0M，在甲苯中，0.5当量)。5分钟后，缓慢加入硼烷-THF络合物(3当量)。然后将反应混合物转移至冷冻箱中，静置过夜。手性LC显示S与R异构体的比率为9∶1。使该混合物冷却至0℃，滴加水以淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％NaOH水溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩后，粗产物用快速柱色谱纯化，4-35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到3-((S)-羟基(萘基)甲基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯。
室温，向搅拌的三苯基膦(2.754毫摩尔)和1H-四唑(2.754毫摩尔)的THF(6毫升)溶液中加入在THF(2毫升)中的先前制备的产物(1.836毫摩尔)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后在0℃滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(3.672毫摩尔)。将该溶液于室温再搅拌1小时。反应完成时，粗品混合物用硅胶色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)纯化。
所得产物溶解在6％的HCl-MeOH溶液中，搅拌6小时。减压去除溶剂，用1N NaOH碱化得到(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，2H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.5(br，3H)，1.5(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例2
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例1中给出的过程，使用(3S)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3R)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作为反应试剂。还原剂使用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500172
唑硼烷代替(S)-2-甲基-CBS-唑硼烷，得到(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.7(m，1H)，7.5(m，2H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.5(br，3H)，1.5(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例3
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500174
根据实施例1中给出的过程，使用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500175
唑硼烷代替(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500176
唑硼烷作为还原剂，得到(3R)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO，200MHz)，δ9.1(br，1H)，8.2(s，1H)，8.0(m，3H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.2(d，1H)，2.8(br，2H)，2.5(br，3H)，1.6(br，2H)，1.3(br，3H)
实施例4
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500181
根据实施例1中给出的过程，使用(3S)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3R)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO，200MHz)，δ9.1(br，1H)，8.2(s，1H)，8.0(m，3H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.2(d，1H)，2.8(br，2H)，2.5(br，3H)，1.6(br，2H)，1.3(br，3H)
实施例5
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500182
根据实施例1中给出的过程，得到(3R)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ9.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，3H)，5.8(d，1H)，4.8(br，1H)，3.0(br，4H)，2.5(br，1H)，1.6(br，3H)
实施例6
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500183
根据实施例2中给出的过程，得到(3S)-3-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ9.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，3H)，5.8(d，1H)，4.8(br，1H)，3.0(br，4H)，2.5(br，1H)，1.6(br，3H)
实施例7
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500191
根据实施例3中过程的过程，得到(3R)-3-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO，200MHz)，δ9.8(s，1H)，8.0(m，4H)，7.6(m，3H)，6.0(d，1H)，2.8(br，2H)，2.5(br，2H)，2.3(m，1H)，1.6(br，2H)，1.3(br，3H)
实施例8
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500192
根据实施例4中过程的过程，得到(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶盐酸盐。
1H-NMR(DMSO，200MHz)，δ9.8(s，1H)，8.0(m，4H)，7.6(m，3H)，6.0(d，1H)，2.8(br，2H)，2.5(br，2H)，2.3(m，1H)，1.6(br，2H)，1.3(br，3H)
实施例9
(3S)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500201
根据实施例1中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂。并且，使用(3S)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3R)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.0(m，1H)，7.8(br，3H)，7.7(m，1H)，7.5(m，2H)，5.8(d，1H)，2.9(br，2H)，2.8(br，2H)，2.5(d，3H)，2.4(m，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，2H)，1.2(br，2H)
实施例10
(3S)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500202
根据实施例1中给出的过程，使用(3S)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3R)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作为反应试剂。还原剂使用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500203
唑硼烷代替(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500204
唑硼烷。并且使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ7.9(br，4H)，7.7(m，1H)，7.5(m，2H)，5.8(d，1H)
实施例11
(3R)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500211
根据实施例1中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂。并且，还原剂使用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500212
唑硼烷代替(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500213
唑硼烷，得到(3R)-3-[(S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.0(s，1H)，7.8(br，3H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，5.8(d，1H)，2.9(br，2H)，2.6(br，2H)，2.5(d，3H)，2.4(m，1H)，1.5(m，3H)，1.2(m，2H)
实施例12
(3R)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500214
根据实施例1中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(萘-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ7.9(m，5H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(m，3H)，2.6(m，1H)，2.5(s，3H)，2.4(m，1H)，1.5(br，5H)
实施例13
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500215
根据实施例1中给出的过程，使用1H-[1，2，3]-三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.0(s，1H)，7.8(d，3H)，7.7(d，1H)，7.6(s，1H)，7.5(m，2H)，5.6(d，1H)，3.0(m，2H)，2.5(m，3H)，1.5(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例14
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500221
根据实施例1中给出的过程，使用(3S)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯代替(3R)-3-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯作为反应试剂。还原剂使用(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500222
唑硼烷代替(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500223
唑硼烷。并且使用1H-[1，2，3]-三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.0(s，1H)，7.8(d，3H)，7.7(d，1H)，7.6(s，1H)，7.5(m，2H)，5.6(d，1H)，3.0(m，2H)，2.5(m，3H)，1.5(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例15
(3R)-3-[(R)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500224
根据实施例1中给出的过程，使用4-溴-1，2-二氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.4(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.6(br，3H)，2.3(br，1H)，1.6(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例16
(3S)-3-[(S)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500231
根据实施例2中过程的过程，使用4-溴-1，2-二氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.4(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.6(br，3H)，2.3(br，1H)，1.6(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例17
(3R)-3-[(R)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500232
根据实施例1中给出的过程，使用1-溴-4-氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.7(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例18
(3S)-3-[(S)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500233
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.7(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例19
(3R)-3-[(S)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500241
根据实施例3中给出的过程，使用1-溴-4-氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.7(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例20
(3S)-3-[(R)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500242
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.7(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例21
(3R)-3-[(R)-萘-1-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500251
根据实施例1中给出的过程，使用1-溴萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-萘-1-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(m，2H)，7.6(m，3H)，6.8(d，1H)，3.2(br，3H)，2.6(br，2H)，1.6(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例22
(3S)-3-[(S)-萘-1-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500252
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-萘-1-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(m，2H)，7.6(m，3H)，6.8(d，1H)，3.2(br，3H)，2.6(br，2H)，1.6(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例23
(3R)-3-[(R)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500253
根据实施例1中给出的过程，使用1-溴-4-异丙基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，3.2(br，1H)，3.0(br，1H)，2.9(m，2H)，2.6(br，2H)，1.7(br，3H)，1.2(d，6H)，1.1(m，1H)
实施例24
(3S)-3-[(S)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500261
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-异丙基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，3.2(br，1H)，3.0(br，1H)，2.9(m，2H)，2.6(br，2H)，1.7(br，3H)，1.2(d，6H)，1.1(m，1H)
实施例25
(3R)-3-[(S)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500262
根据实施例3中给出的过程，使用1-溴-4-异丙基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，4.0(br，1H)，3.0(br，1H)，2.8(m，3H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(m，2H)，1.2(d，6H)，1.1(m，1H)
实施例26
(3S)-3-[(R)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500271
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-异丙基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-异丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，4.0(br，1H)，3.0(br，1H)，2.8(m，3H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(m，2H)，1.2(d，6H)，1.1(m，1H)
实施例27
(3S)-3-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500272
根据实施例2中给出的过程，使用4-溴-1，2-二甲氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.1(d，2H)，6.8(d，1H)，5.8(d，1H)，3.9(d，6H)，2.5(br，5H)，1.6(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例28
(3S)-3-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500273
根据实施例4中给出的过程，使用4-溴-1，2-二甲氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.1(m，2H)，6.8(d，1H)，5.7(d，1H)，3.9(d，1H)，2.8(m，4H)，2.4(m，1H)，1.5(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例29
(3S)-3-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500281
根据实施例27中给出的过程，得到(3S)-3-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.7(s，1H)，7.0(br，2H)，6.9(d，1H)，5.6(d，1H)，3.9(d，6H)，2.8(br，4H)，2.4(br，1H)，1.6(br，4H)，1.2(br，1H)
实施例30
(3S)-3-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500282
根据实施例28中过程的过程，得到(3S)-3-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.6(s，1H)，7.0(d，2H)，6.8(d，2H)，5.4(d，1H)，3.9(d，6H)，2.8(m，4H)，2.4(m，1H)，1.6(br，4H)，1.1(m，1H)
实施例31
(3S)-3-[(S)-苯基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500291
根据实施例2中给出的过程，使用溴苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-苯基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，3H)，5.8(d，1H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，2.6(m，2H)，2.4(m，1H)，1.6(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例32
(3S)-3-[(R)-苯基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500292
根据实施例4中给出的过程，使用溴苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-苯基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，3H)，5.8(d，1H)，3.0(m，1H)，2.8(d，2H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(br，2H)，1.2(m，1H)
实施例33
(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
Figure BPA00001257583500293
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.6(s，1H)，7.7(m，4H)，5.9(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，2.4(br，1H)，1.5(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例34
(3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.7(m，4H)，5.9(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，3H)，2.4(br，1H)，1.7(br，2H)，1.4(br，2H)，1.2(br，1H)
实施例35
(3S)-3-[(S)-(6-甲氧基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500302
根据实施例2中给出的过程，使用2-溴-6-甲氧基萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(6-甲氧基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.9(br，1H)，7.7(m，3H)，7.2(m，2H)，5.9(d，1H)，3.9(s，1H)，3.0(br，2H)，2.6(br，3H)，1.6(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例36
(3S)-3-[(R)-(6-甲氧基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500311
根据实施例4中给出的过程，使用2-溴-6-甲氧基萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(6-甲氧基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7(m，3H)，7.2(m，2H)，5.9(d，1H)，3.9(s，1H)，3.0(br，2H)，2.5(br，3H)，1.4(br，5H)
实施例37
(3S)-3-[(S)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-甲基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，3H)，2.3(s，3H)，1.6(br，3H)，1.2(br，2H)
实施例38
(3S)-3-[(R)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500313
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-甲基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.4(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，3.0(br，1H)，2.7(br，4H)，2.3(s，3H)，1.6(br，2H)，1.4(br，1H)，1.2(br，2H)
实施例39
(3S)-3-[(S)-(3-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500321
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-3-氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(3-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.7(m，3H)，2.4(m，1H)，2.2(br，1H)，1.6(br，3H)，1.2(m，1H)
实施例40
(3S)-3-[(R)-(3-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500322
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-3-氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(3-氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(m，1H)，2.7(m，3H)，2.4(m，1H)，1.7(br，2H)，1.4(m，2H)，1.2(m，1H)
实施例41
(3S)-3-[(S)-(2，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500323
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-2，4-二氟苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(2，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.7(m，1H)，6.9(m，2H)，6.2(d，1H)，3.0(br，1H)，2.5(br，4H)，1.7(br，3H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例42
(3S)-3-[(R)-(2，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500331
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-2，4-二氟苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(2，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.8(m，1H)，6.9(m，2H)，6.2(d，1H)，3.0(m，1H)，2.7(m，3H)，2.4(m，1H)，2.0(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.2(m，2H)
实施例43
(3S)-3-[(S)-(4-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500332
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-甲氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(d，2H)，6.9(d，2H)，5.7(d，1H)，3.8(s，3H)，3.0(br，1H)，2.6(br，4H)，1.6(br，4H)，1.2(br，1H)
实施例44
(3S)-3-[(R)-(4-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500341
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-甲氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(d，2H)，6.9(d，2H)，5.7(d，1H)，3.8(s，3H)，2.8(br，4H)，2.3(br，1H)，1.8(br，2H)，1.3(br，3H)
实施例45
(3S)-3-[(S)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500342
根据实施例43中给出的过程，得到(3S)-3-[(S)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.6(s，1H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，5.5(d，1H)，3.8(s，3H)，2.9(br，1H)，2.7(br，3H)，2.3(br，1H)，1.6(br，4H)，1.2(br，1H)
实施例46
(3S)-3-[(R)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500343
根据实施例44中给出的过程，得到(3S)-3-[(R)-(4-甲氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.6(s，1H)，7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，5.4(d，1H)，3.8(s，3H)，2.8(br，4H)，2.4(br，1H)，1.8(br，2H)，1.5(br，2H)，1.1(br，1H)
实施例47
(3S)-3-[(S)-(4-苯氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500351
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-苯氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-苯氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.6(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(m，3H)，7.2(m，1H)，7.0(m，5H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，1H)，2.5(br，1H)，2.4(br，1H)，1.6(br，3H)，1.5(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例48
(3S)-3-[(R)-(4-苯氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500352
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-苯氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-苯氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(d，2H)，7.4(m，3H)，7.1(m，1H)，7.0(m，5H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(d，1H)，2.8(d，1H)，2.7(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)，1.1(m，1H)
实施例49
(3S)-3-[(S)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500361
根据实施例47中给出的过程，得到(3S)-3-[(S)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.7(s，1H)，7.4(m，5H)，7.2(m，1H)，7.0(m，5H)，5.6(d，1H)，2.9(br，1H)，2.8(br，3H)，2.4(br，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，2H)，1.2(br，1H)
实施例50
(3S)-3-[(R)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500362
根据实施例48中给出的过程，得到(3S)-3-[(R)-(4-苯氧基苯基)(1H-四唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.6(s，1H)，7.4(m，5H)，7.2(m，1H)，7.0(m，5H)，5.4(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，1H)，2.7(br，2H)，2.4(br，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，2H)，1.2(br，1H)
实施例51
(3S)-3-[(S)-(4-氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500363
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-氟苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.0(t，2H)，5.8(d，1H)，2.9(br，1H)，2.5(br，4H)，1.6(br，4H)，1.2(br，1H)
实施例52
(3S)-3-[(R)-(4-氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500371
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-氟苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(m，2H)，7.0(t，2H)，5.8(d，1H)，2.9(br，1H)，2.7(br，3H)，2.4(br，1H)，1.7(br，2H)，1.3(br，3H)
实施例53
(3S)-3-[(S)-联苯-4-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500372
根据实施例2中给出的过程，使用4-溴联苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-联苯-4-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(m，11H)，5.9(d，1H)，3.0(br，4H)，2.6(br，2H)，1.7(br，2H)，1.3(br，2H)
实施例54
(3S)-3-[(R)-联苯-4-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500373
根据实施例4中给出的过程，使用4-溴联苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-联苯-4-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(m，11H)，5.8(d，1H)，3.0(br，4H)，2.6(br，2H)，1.7(br，2H)，1.2(br，2H)
实施例55
(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-3-(三氟甲基)苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-{(S)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.8(d，2H)，7.6(m，2H)，5.9(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，1.8(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(m，1H)，1.2(m，1H)
实施例56
(3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶
Figure BPA00001257583500382
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-3-(三氟甲基)苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-{(R)-2H-四唑-2-基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.8(d，2H)，7.6(d，1H)，7.5(m，1H)，5.9(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(m，2H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)，1.1(br，1H)
实施例57
(3S)-3-[(S)-(4-丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500391
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-丙基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(br，2H)，7.2(br，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，4H)，2.4(br，1H)，1.6(br，5H)，1.5(br，1H)，1.1(br，1H)，1.0(t，3H)
实施例58
(3S)-3-[(R)-(4-丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500392
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-丙基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-丙基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(d，2H)，7.2(d，2H)，5.7(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.6(br，3H)，2.4(br，1H)，1.7(br，3H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)，1.1(br，1H)，1.0(t，3H)
实施例59
(3S)-3-[(S)-(4-甲基萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500393
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-甲基萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-甲基萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.1(d，1H)，7.9(d，1H)，7.6(m，2H)，7.4(d，1H)，6.8(d，1H)，3.1(br，2H)，2.7(s，3H)，2.6(br，3H)，2.5(br，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例60
(3S)-3-[(R)-(4-甲基萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-甲基萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-甲基萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.1(d，1H)，8.0(d，1H)，7.6(m，2H)，7.4(d，1H)，6.8(d，1H)，3.1(br，2H)，2.9(br，1H)，2.7(s，3H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，2.2(br，1H)，1.8(br，1H)，1.6(br，1H)，1.3(m，2H)
实施例61
(3S)-3-[(S)-(3-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500402
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-3-甲基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(3-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.4(s，2H)，7.3(t，1H)，7.1(d，1H)，5.7(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，2.3(s，3H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.4(br，1H)，1.1(m，1H)
实施例62
(3S)-3-[(R)-(3-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500411
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-3-甲基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到((3S)-3-[(R)-(3-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.4(m，2H)，7.3(t，1H)，7.1(d，1H)，5.7(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，2.3(s，3H)，1.7(br，2H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)，1.1(m，1H)
实施例63
(3S)-3-[(S)-(3-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500412
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-3-甲氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(3-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.3(t，1H)，7.1(d，2H)，6.9(d，1H)，5.7(d，1H)，3.8(s，3H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，2.4(br，1H)，1.6(br，3H)，1.4(br，1H)，1.1(m，1H)
实施例64
(3S)-3-[(R)-(3-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-3-甲氧基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(3-甲氧基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.3(t，1H)，7.1(d，2H)，6.9(d，1H)，5.7(d，1H)，3.8(s，3H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，2H)，1.4(br，1H)，1.3(br，1H)，1.1(m，1H)
实施例65
(3S)-3-[(S)-1-苯并噻吩-5-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例2中给出的过程，使用5-溴-1-苯并噻吩代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-1-苯并噻吩-5-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.5(dd，2H)，7.3(d，1H)，5.9(d，1H)，2.9(br，2H)，2.6(br，2H)，2.4(br，2H)，1.6(br，2H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例66
(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-5-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500422
根据实施例4中给出的过程，使用5-溴-1-苯并噻吩代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-5-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.5(dd，2H)，7.3(d，1H)，5.9(d，1H)，2.9(br，3H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，2.0(br，1H)，1.7(br，1H)，1.4(br，2H)，1.2(br，1H)
实施例67
(3R)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例1中给出的过程，使用2-溴-6-氯萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(d，1H)，6.0(d，1H)，3.0(dd，2H)，2.6(m，2H)，2.4(t，1H)，1.8(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，1H)
实施例68
(3S)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500431
根据实施例2中给出的过程，使用2-溴-6-氯萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(d，1H)，6.0(d，1H)，3.0(dd，2H)，2.6(m，2H)，2.4(t，1H)，1.8(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，1H)
实施例69
(3R)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例3中给出的过程，使用2-溴-6-氯萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(d，1H)，6.0(d，1H)，3.0(dd，2H)，2.8(d，1H)，2.7(t，1H)，2.4(t，1H)，1.7(br，2H)，1.5(m，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例70
(3S)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500441
根据实施例4中给出的过程，使用2-溴-6-氯萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(d，1H)，6.0(d，1H)，3.0(dd，2H)，2.8(d，1H)，2.7(t，1H)，2.4(t，1H)，1.7(br，2H)，1.5(m，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，1H)
实施例71
(3S)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500442
根据实施例2中给出的过程，使用2-溴-6-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.4(m，2H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(br，2H)，2.5(m，1H)，1.6(br，3H)，1.2(m，2H)
实施例72
(3S)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500443
根据实施例4中给出的过程，使用2-溴-6-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.4(m，2H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(br，2H)，2.2(br，1H)，1.8(br，1H)，1.4(br，2H)，1.2(br，2H)
实施例73
(3S)-1-乙基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500451
将实施例2的(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶(2.0毫摩尔)溶解在乙腈中，室温下用三乙胺(3.0毫摩尔)处理该溶液。向溶液中缓慢加入在乙腈中的碘乙烷，溶液升温一直到40℃。反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％NaOH水溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩后，粗产物通过快速柱色谱进行纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(3S)-1-乙基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.6(s，1H)，8.0(d，1H)，7.9(m，3H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，6.1(d，1H)，3.2(br，1H)，2.8(br，1H)，2.4(m，3H)，2.2(br，1H)，2.0(m，1H)，1.7(br，3H)，1.4(br，1H)，1.0(m，4H)
实施例74
(3R)-3-[(R)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例1中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑，得到(3R)-3-[(R)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(d，2H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，5H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，1.6(br，3H)，1.3(br，2H)
实施例75
(3S)-3-[(S)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500461
根据实施例2中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(d，2H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，5H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，1.6(br，3H)，1.3(br，2H)
实施例76
(3R)-3-[(S)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500462
根据实施例3中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(d，2H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，5H)，5.9(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，1.8(br，1H)，1.7(br，2H)，1.2(br，2H)
实施例77
(3S)-3-[(R)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500471
根据实施例4中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-萘-2-基-(5-苯基-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(d，2H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.5(m，5H)，5.9(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，1.8(br，1H)，1.7(br，2H)，1.2(br，2H)
实施例78
1-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑
Figure BPA00001257583500472
根据实施例2中给出的过程，使用苯并三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到1-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.0(d，1H)，7.9(s，1H)，7.8(m，3H)，7.6(m，2H)，7.5(m，2H)，7.4(t，1H)，7.3(t，1H)，5.9(d，1H)，3.4(br，1H)，3.1(br，2H)，2.8(br，2H)，1.8(br，3H)，1.6(br，1H)，1.4(br，1H)
实施例79
1-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑
根据实施例4中给出的过程，使用苯并三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到1-{(R)-萘-2-基[(35)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.0(m，2H)，7.8(m，3H)，7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.5(m，3H)，7.4(m，1H)，5.8(d，1H)，3.4(br，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，1H)，1.6(br，3H)，1.3(br，2H)
实施例80
2-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-2H-苯并三唑
Figure BPA00001257583500481
根据实施例2中给出的过程，使用苯并三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到2-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-2H-苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.0(s，1H)，7.8(m，7H)，7.5(m，2H)，7.4(m，2H)，5.9(d，1H)，3.2(br，1H)，3.1(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，1.7(br，2H)，1.6(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例81
2-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-2H-苯并三唑
Figure BPA00001257583500482
根据实施例4中给出的过程，使用苯并三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到2-{(R)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-2H-苯并三唑。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.1(s，1H)，7.8(m，7H)，7.5(m，2H)，7.4(m，2H)，5.9(d，1H)，3.2(br，1H)，3.0(br，2H)，2.7(br，1H)，2.5(br，1H)，1.8(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例82
(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-3-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500491
根据实施例4中给出的过程，使用3-溴-1-苯并噻吩代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-3-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.9(br，2H)，7.4(br，2H)，7.3(br，1H)，6.4(br，1H)，3.7(br，1H)，3.5(br，2H)，3.2(br，2H)，2.0(br，3H)，1.6(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例83
(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500492
根据实施例1中给出的过程，使用2-溴-6-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(br，2H)，2.5(m，1H)，1.8(br，2H)，1.6(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例84
(3R)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500493
根据实施例3中给出的过程，使用2-溴-6-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，1.8(br，2H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例85
(3S)-3-[(S)-(6-甲基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500501
根据实施例2中给出的过程，使用2-溴-6-甲基萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(6-甲基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(t，2H)，7.7(d，1H)，7.6(s，1H)，7.4(d，1H)，6.0(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(br，2H)，2.5(s，3H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例86
(3S)-3-[(R)-(6-甲基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500502
根据实施例4中给出的过程，使用2-溴-6-甲基萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(6-甲基萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(t，2H)，7.7(d，1H)，7.6(s，1H)，7.4(d，1H)，5.9(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.6(br，1H)，2.5(s，3H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例87
(3S)-3-[(S)-(4-氟萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500511
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-4-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(4-氟萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.2(d，1H)，8.0(m，1H)，7.7(t，1H)，7.6(t，1H)，7.2(t，1H)，6.7(d，1H)，3.1(br，2H)，2.9(br，1H)，2.7(br，2H)，2.5(br，1H)，1.6(br，2H)，1.5(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例88
(3S)-3-[(R)-(4-氟萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500512
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-4-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(4-氟萘-1-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.4(d，1H)，8.2(d，1H)，7.9(m，1H)，7.7(t，1H)，7.6(t，1H)，7.2(t，1H)，6.7(d，1H)，3.0(br，2H)，2.9(br，1H)，2.7(br，1H)，2.4(br，1H)，1.8(br，2H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例89
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500513
根据实施例4中给出的过程，使用1，2，4-三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-萘-2-基(4H-1，2，4-三唑-4-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(s，1H)，8.0(s，1H)，7.9(s，1H)，7.8(m，4H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，5.3(d，1H)，3.0(br，3H)，2.7(br，1H)，2.5(br，1H)，1.8(br，1H)，1.6(br，2H)，1.3(br，2H)
实施例90
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500521
根据实施例2中给出的过程，使用1，2，4-三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.3(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，5.4(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.4(br，2H)，1.6(br，4H)，1.2(br，1H)
实施例91
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶
根据实施例4中给出的过程，使用1，2，4-三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.3(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，4H)，7.7(d，1H)，7.5(m，2H)，5.4(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.7(br，1H)，2.5(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例92
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500531
根据实施例4中给出的过程，使用吡唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-萘-2-基(1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.5(m，5H)，6.2(s，1H)，5.2(d，1H)，3.2(br，1H)，3.1(br，2H)，2.7(br，1H)，2.5(br，1H)，1.8(br，2H)，1.6(br，1H)，1.3(br，2H)
实施例93
(3S)-3-[(S)-1-苯并噻吩-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500532
根据实施例2中给出的过程，使用2-溴-1-苯并噻吩代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-1-苯并噻吩-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.6(s，1H)，7.8(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(br，2H)，6.3(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.6(br，1H)，2.4(br，1H)，1.8(br，3H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例94
(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500533
根据实施例4中给出的过程，使用2-溴-1-苯并噻吩代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-1-苯并噻吩-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.6(s，1H)，7.8(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(br，2H)，6.3(d，1H)，3.0(br，2H)，2.8(br，1H)，2.7(br，1H)，2.6(br，1H)，1.8(br，2H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)，1.1(br，1H)
实施例95
(3S)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例2中给出的过程，使用4-溴-1，2-二氟苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，5.8(d，1H)，2.8(br，5H)，1.8(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例96
(3S)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500542
根据实施例4中给出的过程，使用4-溴-1，2-二氟苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(3，4-二氟苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，5.8(d，1H)，2.8(br，5H)，1.8(br，2H)，1.4(br，2H)，1.1(br，1H)
实施例97
(3S)-3-[(S)-(2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500551
根据实施例2中给出的过程，使用1-溴-2，3-二氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(t，1H)，6.6(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，2.4(br，2H)，1.8(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例98
(3S)-3-[(R)-(2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500552
根据实施例4中给出的过程，使用1-溴-2，3-二氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(2，3-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，7.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(t，1H)，6.5(d，1H)，2.8(br，5H)，1.8(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例99
(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例1中给出的过程，使用2-溴-1-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.2(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.5(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，1H)，2.6(br，2H)，2.5(br，1H)，2.3(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例100
(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例2中给出的过程，使用2-溴-1-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.2(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.5(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，1H)，2.6(br，2H)，2.5(br，1H)，2.3(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例101
(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500562
根据实施例3中给出的过程，使用2-溴-1-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.1(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.5(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，2H)，2.6(br，1H)，2.5(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例102
(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500571
根据实施例4中给出的过程，使用2-溴-1-氟萘代替2-溴萘作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.5(s，1H)，8.1(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.5(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，2H)，2.6(br，1H)，2.5(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例103
(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500572
根据实施例99中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.1(d，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.4(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，2.5(s，3H)，2.5(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例104
(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500573
根据实施例100中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.1(d，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.4(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，1H)，2.6(br，2H)，2.5(s，3H)，2.5(br，1H)，2.4(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例105
(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500581
根据实施例101中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.1(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.3(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.6(br，1H)，2.5(s，3H)，2.4(br，1H)，2.2(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，2H)，1.2(br，1H)
实施例106
(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500582
根据实施例102中过程的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.1(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，6.3(d，1H)，3.0(br，1H)，2.8(br，2H)，2.6(br，1H)，2.5(s，3H)，2.4(br，1H)，2.2(br，1H)，1.7(br，1H)，1.5(br，2H)，1.2(br，1H)
实施例107
(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500591
根据实施例99中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(m，3H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，3H)，6.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(br，3H)，2.2(br，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例108
(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500592
根据实施例100中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(m，3H)，7.8(m，2H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，3H)，6.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(br，3H)，2.2(br，1H)，1.7(br，2H)，1.5(br，1H)，1.3(br，1H)
实施例109
(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500593
根据实施例101中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(S)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(m，3H)，7.9(t，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，3H)，6.5(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，2H)，2.6(br，1H)，2.5(br，1H)，2.0(br，1H)，1.8(br，1H)，1.5(br，2H)，1.3(br，1H)
实施例110
(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500601
根据实施例102中给出的过程，使用5-苯基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3S)-3-[(R)-(1-氟萘-2-基)(5-苯基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.2(m，3H)，7.9(t，1H)，7.8(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，3H)，6.5(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，2H)，2.6(br，1H)，2.5(br，1H)，2.0(br，1H)，1.8(br，1H)，1.5(br，2H)，1.3(br，1H)
实施例111
(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例83中给出的过程，使用5-甲基-1H-四唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，5.8(d，1H)，3.0(br，1H)，2.9(br，1H)，2.6(br，2H)，2.5(s，3H)，2.4(br，1H)，2.2(br，1H)，1.7(br，1H)，1.6(br，1H)，1.5(br，1H)，1.2(br，1H)
实施例112
(3S)-1-丁基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500611
根据实施例73中给出的过程，使用1-碘丁烷代替碘乙烷作为反应试剂，得到(3S)-1-丁基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
δ8.5(s，1H)，8.0(d，1H)，7.7(m，4H)，7.4(d，2H)，6.1(d，1H)，2.2(m，4H)，2.0(m，4H)，1.9(m，1H)，1.5(m，4H)，1.4(m，2H)，1.2(m，3H)
实施例113
4-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500612
氮气气氛下，将2-溴萘(4.59毫摩尔)和镁(5.508毫摩尔)的混合物在无水THF(10毫升)中剧烈搅拌1小时以制备萘-2-基溴化镁溶液。0℃，向所得溶液中缓慢加入4-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.836毫摩尔)。10分钟后，将反应混合物缓慢升温一直到室温，搅拌2小时。然后将该溶液用NH4Cl水溶液(10毫升)淬灭，加入乙酸乙酯(15毫升)。从水层分离有机层，用盐水洗涤。用无水MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩。
将粗产物溶解在无水THF中。-78℃，向该溶液还缓慢加入(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500613
唑硼烷(1.0M，在甲苯中，0.5当量)。5分钟，缓慢加入硼烷-THF络合物(3当量)。然后将反应混合物转移至冷冻箱中静置过夜。使该混合物冷却至0℃，逐滴加入水以淬灭反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用5％NaOH水溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩后，粗产物通过快速柱色谱进行纯化，4-35％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到4-((R)-羟基(萘基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的对映异构体混合物。
室温，向搅拌的三苯基膦(2.754毫摩尔)和1H-四唑(2.754毫摩尔)的THF(6毫升)溶液中加入在THF(2毫升)中的先前制备的产物(1.836毫摩尔)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后在0℃逐滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(3.672毫摩尔)。溶液在室温下进一步搅拌1小时。反应完成时，粗品混合物用硅胶色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶6)纯化。
所得产物溶解在6％HCl-MeOH溶液中，搅拌6小时。减压去除溶剂，用1N NaOH碱化，得到4-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶的对映异构体混合物。采用CHIRALPACK OD-H柱(戴塞尔化学工业有限公司(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.)制造)作为制备型-LC柱，柱温25℃，用包含0.1％三乙胺(90∶10)的正己烷/异丙基醇作为洗脱液，从对映异构体的混合物获得对映异构体纯的化合物4-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.7(m，1H)7.5(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(m，3H)，1.3(m，4H)
实施例114
4-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例113中给出的过程，使用(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500622
唑硼烷代替(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500623
唑硼烷作为反应试剂，得到4-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，8.0(s，1H)，7.8(m，3H)，7.7(m，1H)7.5(m，2H)，5.8(d，1H)，3.0(br，2H)，2.7(m，3H)，1.3(m，4H)
实施例115
4-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500631
根据实施例113中给出的过程，得到4-[(S)-萘-2-基(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.4(s，1H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，5.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，2.2(s，3H)，1.4(br，1H)，1.1(m，3H)
实施例116
4-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500632
根据实施例114中给出的过程，得到4-[(R)-萘-2-基(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.4(s，1H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，5.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，2.2(s，3H)，1.4(br，1H)，1.1(m，3H)
实施例117
4-[(S)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500633
根据实施例113中给出的过程，使用2-溴-4-甲基苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到4-[(S)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.4(s，1H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，5.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，2.2(s，3H)，1.4(br，1H)，1.1(m，3H)
实施例118
4-[(R)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
根据实施例117中给出的过程，使用(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500642
唑硼烷代替(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500643
唑硼烷作为反应试剂，得到4-[(R)-(4-甲基苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.4(s，1H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，5.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，2.2(s，3H)，1.4(br，1H)，1.1(m，3H)
实施例119
4-[(S)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500644
根据实施例117中给出的过程，得到4-[(S)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.7(s，1H)，7.3(d，2H)，7.1(d，2H)，5.2(d，1H)，3.0(br，2H)，2.5(m，3H)，2.3(s，3H)，1.4(br，1H)，1.2(m，3H)
实施例120
4-[(R)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500651
根据实施例118中给给出的过程，得到4-[(R)-(4-甲基苯基)(1H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.7(s，1H)，7.3(d，2H)，7.1(d，2H)，5.2(d，1H)，3.0(br，2H)，2.5(m，3H)，2.3(s，3H)，1.4(br，1H)，1.2(m，3H)
实施例121
4-[(S)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500652
根据实施例113中给出的过程，使用1H-[1，2，3]-三唑代替1H-四唑作为反应试剂，得到4-[(S)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ7.9(s，1H)，7.8(m，3H)，7.7(m，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，2H)，5.5(d，1H)，3.1(br，2H)，2.7(m，3H)，1.3(m，4H)
实施例122
4-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500653
根据实施例121中给出的过程，使用(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500654
唑硼烷代替(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500655
唑硼烷作为反应试剂，得到4-[(R)-萘-2-基(2H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ7.9(s，1H)，7.8(m，3H)，7.7(m，1H)，7.6(m，2H)，7.5(m，2H)，5.5(d，1H)，3.1(br，2H)，2.7(m，3H)，1.3(m，4H)
实施例123
4-[(S)-萘-2-基(1H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500661
根据实施例121中给出的过程，得到4-[(S)-萘-2-基(1H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ7.8(m，4H)，7.6(m，3H)，7.5(m，2H)，5.3(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，1.3(m，4H)
实施例124
4-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500662
根据实施例122中给出的过程，得到4-[(R)-萘-2-基(1H-1，2，3-三唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ7.8(m，4H)，7.6(m，3H)，7.5(m，2H)，5.3(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，1.3(m，4H)
实施例125
4-[(S)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500663
根据实施例113中给出的过程，使用2-溴-3，4-二氯苯代替2-溴萘作为反应试剂，得到4-[(S)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(s，1H)7.4(d，2H)，5.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，2.4(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，3H)
实施例126
4-[(R)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶
Figure BPA00001257583500671
根据实施例125中给出的过程，使用(S)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500672
唑硼烷代替(R)-2-甲基-CBS-
Figure BPA00001257583500673
唑硼烷作为反应试剂，得到4-[(R)-(3，4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)，δ8.5(s，1H)，7.6(s，1H)7.4(d，2H)，5.5(d，1H)，3.0(br，2H)，2.6(m，3H)，2.4(br，1H)，1.4(br，1H)，1.2(m，3H)
通过以下试验确立了结构通式(I)、(III)和(IV)的外消旋或对映异构体富集的化合物及其药学上有用的盐的治疗应用。
5-羟色胺转运体再摄取抑制实验
测试化合物抑制5-羟色胺转运体再摄取的能力的方法参见Gu H.等，JBiol Chem.，1994，269，p7214～7130。
将具有人5-羟色胺转运体的重组HEK-293细胞种板。25℃，将测试化合物与细胞(2×105/毫升)在改良的Tris-HEPES缓冲液pH 7.1中预孵育20分钟，然后加入65nM[3H]5-羟色胺后再孵育10分钟。过滤结合的细胞，计数以确定[3H]5-羟色胺再摄取。相对于10μM氟西汀，[3H]5-羟色胺再摄取降低50％以上(≥50％)表明显著的抑制活性。在10，1，0.1，0.01和0.001μM筛选化合物的IC50。
去甲肾上腺素转运体再摄取抑制实验
去甲肾上腺素转运体再摄取抑制实验采用Galli A.等，J Exp Biol.，1995，198，p2197～2212描述的方法。
将具有稳定表达的人重组去甲肾上腺素转运体的MDCK细胞种板一天。25℃，测试化合物与细胞(2×105/毫升)在改良的Tris-HEPES缓冲液pH 7.1中预孵育20分钟，然后加入25nM[3H]去甲肾上腺素后再孵育10分钟。由溶解的细胞获得裂解物，经过滤的裂解物计数以确定[3H]去甲肾上腺素摄取。相对于10μM地昔帕明，[3H]去甲肾上腺素摄取降低50％以上(≥50％)表明显著的抑制活性。在10，1，0.1，0.01和0.001μM筛选化合物以确定其IC50。
多巴胺转运体再摄取抑制实验
该试验根据由Pristupa Z.B.等，Mol Pharmacol.，1994，p125～135所述改良的方法。
将具有人重组多巴胺转运体的CHO-K1细胞种板。25℃，测试化合物与细胞(4×105/毫升)在改良的Tris-HEPES缓冲液pH 7.1中预孵育20分钟，然后加入50nM[3H]多巴胺后再孵育10分钟。从溶解的细胞获得裂解物，计数以确定[3H]多巴胺摄取。相对于10μM诺米芬辛[3H]多巴胺摄取降低50％以上(≥50％)表明显著的抑制活性。在10，1，0.1，0.01和0.001μM测定化合物的IC50。
本发明测试化合物所得结果在下表1中给出。
[表1]
  实施例15   75％   98％   99％
  实施例35   76％   72％   78％
  实施例67   97％   90％   81％
  实施例68   96％   57％   63％
  实施例70   95％   14％   3％
  实施例71   92％   46％   54％
  实施例72   86％   6％   2％
  实施例75   86％   -1％   41％
  实施例80   59％   55％   84％
  实施例83   96％   78％   66％
  实施例84   44％   5％   -4％
  实施例85   94％   74％   81％
  实施例86   93％   -1％   35％
  实施例90   87％   39％   44％
表1的数据表明，外消旋或对映异构体富集的新型3或4-取代的哌啶衍生物，本发明的化合物具有显著高的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺转运体再摄取抑制效力。5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺转运体再摄取的抑制与一种或多种CNS疾病如抑郁、焦虑和疼痛病症的治疗有关。
小鼠强迫游泳试验(FST)
强迫游泳试验是用于筛选具有强效抗抑郁活性的药物的基于啮齿动物行为全部技能的动物模型。与用于该目的一些其他模型中一样，不受控制的应激刺激产生对抗抑郁治疗敏感的行为学改变。
小鼠腹膜内注射测试化合物，注射体积为10毫克/千克。用30％PEG400处理的组用作对照组。注射后30分钟，单独强迫小鼠在25℃充满10厘米水的透明玻璃器皿(高14厘米，直径11.5厘米)中游泳。测定每次6分钟试验过程中最后4分钟期间固定不动的总持续时间(秒)。除去小鼠为保持头部位于水面上方所需的活动外，当它们不再试图逃逸时认为小鼠固定不动。测定化合物的效力，表示为相对于对照组固定不动持续时间降低的百分比。
本发明测试化合物所得结果在下表2中给出。
[表2]
  测试化合物   30ip的降低％
  实施例1   56.3％
  实施例2   37.5％
  实施例12   9.7％
  实施例13   9.4％
  实施例14   6.4％
  实施例15   96.5％
  实施例35   32.7％
  实施例67   2.4％
  实施例68   7.1％
  实施例71   54.0％
  实施例72   46.7％
  实施例83   51.8％
  实施例85   11.3％
  实施例86   13.4％
具体说，表2所示小鼠强迫游泳试验(FST)的结果表明，本发明化合物与抑郁的治疗有关。
弹珠掩埋试验(Marble burying test)
弹珠掩埋试验是推定抗焦虑剂的筛选工具。在该试验中，对照小鼠天然将玻璃弹珠掩埋到笼子褥垫中，给予包括地西泮在内的抗焦虑化合物能够降低掩埋的弹珠数量。弹珠掩埋试验中包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的阳性化合物对于强制性障碍尤其有益。
一组小鼠腹膜内注射溶解在30％PEG400中的测试化合物，注射体积10毫升/千克。对照组仅用30％PEG400进行处理。处理30分钟后，动物单独置于设置在安静房间内的与用于饲养动物相同的聚碳酸酯笼子中，顶部开口。每个笼子包括1/8英寸玉米褥垫，深5厘米。24个干净玻璃弹珠(直径15毫米)以4行，每行6个的形式均匀铺展在褥垫上方。每只小鼠留在笼子中30分钟，对掩埋的弹珠数量(掩埋超过1/2或2/3)进行计数。相对于对照组掩埋的弹珠数量减少百分比确定化合物的效力。
本发明测试化合物所得结果在下表3中给出。
[表3]
  测试化合物   30ip的降低％
  实施例1   57.5％(10ip)
  实施例2   67.5％(20ip)
  实施例12   91.8％
  实施例15   75.3％
  实施例71   86.0％
  实施例83   83.7％
具体说，表3所示小鼠弹珠掩埋试验(MB)的结果表明，本发明化合物与焦虑的治疗有关。
乙酸诱导的扭体试验(AA扭体试验)
乙酸诱导扭体试验是采用化学刺激的公知的伤害性疼痛试验。虽然开发了一些伤害性疼痛试验的动物模型来检查和比较不同药物的抗伤害性疼痛效果，抗抑郁药的抗伤害性疼痛效果似乎取决于试验。事实上，与采用热、机械或电刺激的其他试验相比，乙酸诱导扭体试验对抗抑郁药更加敏感。
动物皮下注射测试化合物，注射体积10毫升/千克。对照组用30％PEG400或盐水处理。30分钟后，小鼠腹膜内注射0.8％(v/v)乙酸。然后将每只小鼠置于笼子中单独观察。计数10分钟的扭体次数。扭体可操作地限定为后爪伸展后的腹部收缩。测定化合物的效力，表示为相对于对照组扭体次数降低的百分比。
本发明测试化合物所得结果在表4中给出。
[表4]
  测试化合物   30sc的降低％
  实施例1   70.8％
  实施例2   60.6％(10sc)
  实施例12   50.5％
  实施例13   71.8％
  实施例15   55.3％
  实施例68   48.1％(10sc)
  实施例71   48.7％
  实施例83   84.1％
  实施例85   46.4％(10sc)
具体说，表4所示小鼠中乙酸诱导的扭体试验(AA扭体试验)的结果表明，本发明化合物与疼痛的治疗有关。
在各种CNS病症如抑郁、焦虑和疼痛病症的治疗应用中，可单独使用本发明的化合物或将本发明的化合物与药学上可接受的载体组合使用，给予患者的剂量为0.7-7,000毫克/天。对于体重约70千克的正常成人，给药量可转化为日剂量0.01-100毫克/千克体重。然而，使用的具体剂量可根据患者需要、患者状态的严重性和化合物的活性进行调整。特定情况下最佳剂量的确定必需临床进行并且在本领域技术人员的能力范围内。
在采用本发明化合物治疗中枢神经系统病症如抑郁、焦虑和疼痛病症的过程中，可以以能使化合物以有效量生物可利用的任何形式或模式给予结构通式(I)、(III)和(IV)所代表的化合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内途径。然而，优选口服给予化合物。由于化合物口服吸收良好，通常不需要进行胃肠外给药。对于口服给药，优选将具有通式(I)、(III)和(IV)的化合物与药用载体组合。载体与结构式(I)、(III)和(IV)的化合物的比例不是对中枢神经系统表现药物作用的关键，它们可以根据组合物填充到胶囊中或是形成片剂显著变化。对于片剂，可使用各种可食用的药用载体或其混合物。合适的载体例如是乳糖、二碱式磷酸钙和/或玉米淀粉的混合物。可进一步添加其他药学上可接受的成分，包括润滑剂如硬脂酸镁。
本发明包括治疗哺乳动物抑郁、焦虑和疼痛病症的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物结构式(I)、(III)和(IV)的化合物的组合物。

Claims (14)

1.一种以下结构式(I)所代表的外消旋或对映异构体富集的3-或4-取代的哌啶化合物及其药学上可接受的盐： 
Figure FDA00003043755300011
式中， 
A选自苯基和萘基，它们可以被一个或多个选自下组的相同或不同的取代基取代：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、三氟甲基、苯氧基和苯基； 
B是选自下组的唑：三唑、苯并三唑、四唑、5-甲基四唑或5-苯基四唑，它们通过氮连接，具有以下结构式(II)：和 
Figure FDA00003043755300012
X和Y中的一个是CH2，另一个是N-R，其中R是氢或C1-4烷基。 
2.如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的3-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构式(III)所代表的化合物及其药学上可接受的盐： 
Figure FDA00003043755300013
式中，A、B和R如权利要求1中所定义。 
3.如权利要求2所述的外消旋或对映异构体富集的3-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构式(XXII)所代表的化合物及其药学上可接受的盐： 
式中， 
R1、R2和R3是选自下组的相同或不同的取代基：氢、卤素、1-4个碳原子的直链或支链烷基、1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、三氟甲基、苯氧基和苯基； 
B和R如权利要求1中所定义。 
4.如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的4-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物是以下结构式(IV)所代表的化合物及其药学上可接受的盐： 
Figure FDA00003043755300022
式中，A、B和R如权利要求1中所定义。 
5.如权利要求3所述的3-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物选自： 
3-[萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3S)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
3-[(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3R)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3S)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3R)-3-[(S)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3S)-3-[(R)-(6-氯萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
3-[(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3R)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3S)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶, 
(3R)-3-[(S)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶，和 
(3S)-3-[(R)-(6-氟萘-2-基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。 
6.如权利要求1所述的3-或4-取代的哌啶化合物，其特征在于，所述化合物选自： 
(3R)-3-[(R)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 
(3S)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 
(3R)-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 
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1-{(S)-萘-2-基[(3S)-哌啶-3-基]甲基}-1H-苯并三唑 
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(3S)-1-丁基-3-[(S)-萘-2-基(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶 
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4-[(S)-(3,4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶，和 
4-[(R)-(3,4-二氯苯基)(2H-四唑-2-基)甲基]哌啶。
7.一种药物组合物，其包含一定量如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的式(I)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。 
8.一种药物组合物，其包含一定量如权利要求2所述的外消旋或对映异构体富集的式(III)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。 
9.一种药物组合物，其包含一定量如权利要求3所述的外消旋或对映异构体富集的式(XXII)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。 
10.一种药物组合物，其包含一定量如权利要求4所述的外消旋或对映异构体富集的式(IV)的化合物，能够有效治疗抑郁、焦虑和疼痛病症。 
11.有效量的如权利要求1所述的外消旋或对映异构体富集的式(I)的化合物在制备治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的药物组合物中的用途。 
12.有效量的如权利要求2所述的外消旋或对映异构体富集的式(III)的化合物在制备治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的药物组合物中的用途。 
13.有效量的如权利要求3所述的外消旋或对映异构体富集的式(XXII)的化合物在制备治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的药物组合物中的用途。 
14.有效量的如权利要求4所述的外消旋或对映异构体富集的式(IV)的化合物在制备治疗抑郁、焦虑和疼痛病症的药物组合物中的用途。 
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011082245A2 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112013014484A2 (pt) * 2010-12-13 2016-07-19 Viamet Pharmaceuticals Inc compostos inibidores de metaloenzimas
WO2014130910A1 (en) * 2013-02-22 2014-08-28 Baylor College Of Medicine Treatment for substance use disorders and stress disorders
WO2014150044A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Concert Pharmaceuticals Inc. Amine reuptake inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007020213A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
CN1993321A (zh) * 2004-06-01 2007-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为单胺再摄取抑制剂的3－氨基－1－芳基丙基吲哚类化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0100860A3 (en) * 1997-12-11 2003-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Retinoic acid mimetic anilides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2114199A (en) * 1998-01-13 1999-08-02 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Novel dopamine re-uptake inhibitors and methods of synthesizing and using the same
DE69935331T2 (de) * 1998-07-13 2007-10-31 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Verfahren und verbindungen zur behandlung der depression
CA2432654A1 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2006517568A (ja) 2003-02-12 2006-07-27 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びこれをモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬として使用する方法
JP2006525274A (ja) * 2003-05-08 2006-11-09 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規なピペリジン誘導体
RU2381226C2 (ru) * 2004-02-18 2010-02-10 Астразенека Аб Полигетероциклические соединения и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
WO2005123679A2 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Alkyl substituted piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
PL2152690T3 (pl) * 2007-05-23 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny
WO2010016554A1 (ja) * 2008-08-07 2010-02-11 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1993321A (zh) * 2004-06-01 2007-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为单胺再摄取抑制剂的3－氨基－1－芳基丙基吲哚类化合物
WO2007020213A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators

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