ES2550306T3 - Compuestos de piperidina 3- o 4-sustituida - Google Patents

Compuestos de piperidina 3- o 4-sustituida Download PDF

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Won Kim
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Abstract

Un compuesto de piperidina 3- o 4- sustituido enriquecido enantioméricamente o racémico representado por la siguiente fórmula estructural (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo, que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, 10 feniloxi, fenilo y tienilo; es un azol seleccionado del grupo que consiste de imidazol, pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, 5- metil tetrazol y 5-fenil tetrazol que se ligan mediante nitrógeno como se representa por las siguientes fórmulas estructurales (II); y uno de X y Y es -CH2- y el otro es N-R en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4.

Description

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DESCRIPCIÓN
Compuestos de piperidina 3-o 4-sustituida
Campo técnico
La presente invención se relaciona, en general, con derivados de piperidina 3 o 4 sustituida enantioméricamente enriquecidos o racémicos novedosos y sales farmacéuticamente útiles de los mismos, una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de derivados de piperidina 3 o 4 sustituida enantioméricamente enriquecidos o racémicos novedosos como inhibidores de la reabsorción del neurotransmisor de monoamina para tratar enfermedades del sistema nervioso central y con dichos compuestos y composiciones para uso en un método para tratar enfermedades del sistema nervioso central en un mamífero. Más particularmente, la presente invención se relaciona con derivados de piperidina 3 o 4 sustituida enantioméricamente enriquecidos o racémicos novedosos que tienen diversas unidades estructurales de azol y sales farmacéuticamente útiles de los mismos, útiles para tratar enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
Antecedentes de la técnica
Las tres aminas biógenas, serotonina, noradrenalina y dopamina están más estrechamente vinculadas con los trastornos del SNC tales como depresión. La mayoría de los antidepresivos en uso actual inhiben de forma selectiva la reabsorción de serotonina y/o noradrenalina. Aunque una actividad que inhibe la reabsorción de dopamina fuerte se considera que tiene el riesgo de efectos de estimulación centrales indeseables, muchos informes han revelado que el neurotransmisor monoamina triple, es decir, inhibidores de la reabsorción de serotonina, norepinefrina y dopamina son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, obesidad, adicción a las drogas y de dolor. Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional No. WO 2004/072071 describe los derivados de 8-aza-biciclo [3,2,1] octano novedosos útiles como inhibidores de reabsorción del neurotransmisor monoamina.
La Solicitud de Patente Internacional No. WO 2005/118539 describe 3-amino-1-arilpropil-indoles útiles como inhibidores de la reabsorción de monoaminas.
Los compuestos de piperidina 3-sustituida se utilizan con eficacia para controlar diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC). Por ejemplo, la Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/51837 describe derivados de piperidina 3-sustituida que son adecuados para tratar ansiedad, depresión, trastorno del sueño. Han continuado los esfuerzos de investigación y desarrollo activo que se dirigen a la aplicación de compuestos de piperidina 3-sustituida para el tratamiento de trastornos del SNC.
Solución técnica
Un objeto principal de la presente invención es proporcionar derivados de piperidina 3 o 4 sustituida, representados por la siguiente fórmula estructural (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde
A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 de cadena recta o ramificada, alcoxi C1-3 de cadena recta o ramificada, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
B es un azol seleccionado del grupo que consiste de imidazol, pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, 5-metil tetrazol y 5-fenil tetrazol que se ligan mediante nitrógeno como se representa por las siguientes fórmulas estructurales (II): y
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uno de X y Y es CH2 y el otro es N-R en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4.
Más específicamente, los actuales compuestos de piperidina 3 o 4 sustituida representados por la fórmula anterior (I) comprenden cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros representada por las siguientes fórmulas estructurales (III) y (IV):
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en donde A, B y R son como se definió anteriormente.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende una cantidad
10 efectiva de compuestos de piperidina 3 o 4 sustituida enantioméricamente enriquecidos o racémicos representados por la fórmula estructural (I) anterior, en particular, los compuestos representados por las fórmulas estructurales (III) y (IV) anteriores para tratar trastornos del sistema nervioso central tales como depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar compuestos de piperidina 3 o 4 sustituida
15 enantioméricamente enriquecidos o racémicos representados por la fórmula (I) estructural anterior, en particular, los compuestos representados por las fórmulas estructurales (III), (IV) anteriores y un portador farmacéuticamente aceptable, para uso en un método para tratar trastornos del sistema nervioso central tal como depresión, ansiedad y trastorno de dolor en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento al administrar una cantidad efectiva de compuesto enriquecido enantioméricamente o racémicosde la fórmula (I).
20 Mejor modo de llevar a cabo la invención
De acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula estructural (I) y las sales farmacéuticas aceptables del mismo se pueden preparar por técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para un experto común en la técnica, por ejemplo al seguir los procedimientos como se establece en los siguientes esquemas. Estos esquemas no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna forma. Todos los
25 sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, se definieron previamente. Los reactivos y materiales de partida están disponibles fácilmente para un experto común en la técnica.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por las fórmulas estructurales (III) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se pueden preparar por las siguientes etapas a partir de terc-butil 3[metoxi (metil) carbamoil] piperidina-1-carboxilato representado por la siguiente fórmula estructural general (V):
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Cabe señalar que la estereoquímica de la piperidina con posición 3 de las fórmulas estructurales generales (III) solo depende del material de partida (V); un material de partida (V) con un (S)-enantiómero produce solo un producto con (3S) enantiómero y un material de partida (V) con un (R)-enantiómero produce solo un producto con (3R)enantiómero.
Un ejemplo del método para preparar las fórmulas generales (III) en las que R es hidrógeno, se describirá a continuación en detalle.
Inicialmente, tert-butil 3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato se hace reaccionar con fenilo o bromuro de naftil magnesio sustituido representado por la siguiente fórmula estructural (VI), (VII) o (VIII):
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en donde R1, R2, R3 es uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena 15 recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
para sintetizar los compuestos de amino cetona Boc-protegidos representados por la fórmula estructural (IX).
imagen7
en donde
20 A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo.
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Se considera que los compuestos de amino cetona Boc-protegidos representados por la fórmula estructural (IX) en donde A es benzotiofenilo; piridilo; quinolilo o isoquinolilo se pueden preparar a través de métodos similares.
El compuesto de la fórmula (IX) se trata con (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina o (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina seguido por complejo de Borano-THF para sintetizar compuestos de alcohol enantioméricamente enriquecidos representados por la fórmula estructural (X).
imagen8
El compuesto de la fórmula (X) se hace reaccionar con trifenilfosfina, diisopropil azodicarboxilato y compuestos de azol tales como imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, 5-metiltetrazool, 5-feniltetrazol, benzotriazol representados por la fórmula estructural (II) para sintetizar los compuestos amino azol Boc-protegidos representados por la fórmula
10 estructural (XI)
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en donde
A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
15 halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
B se selecciona del grupo azol tal como imidazol, pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, 5-metil tetrazol y 5-fenil tetrazol que se ligan mediante nitrógeno y representado por la siguiente fórmula estructural (II):
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Este intermedio se desprotege mediante solución de ácido clorhídrico metanólica que resulta en los derivados de piperidina 3-sustituida representados por la fórmula general (XII).
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El compuesto de la fórmula (XII) se puede convertir en sales farmacéuticamente aceptables (XIII) al tratarlo con un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil. Este procedimiento se resume como se establece en el Esquema de Reacción I adelante. Esquema de Reacción I
imagen12
Los detalles de las condiciones de reacción descritos en el Esquema de Reacción I son como sigue. Para la conversión de los compuestos (V) al compuesto (IX), se prefiere que la concentración del material de partida (V) sea aproximadamente de 0.005 a 0.1 moles con fenilo o bromuro de naftil magnesio que varía desde aproximadamente
10 2.0 hasta 3.0 equivalentes. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 30° C. El compuesto de cetona resultante se trata con 0.5 a 1.0 equivalentes de (R) o
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina a una temperatura de -78° C seguido por adición de complejo de Borano-THF que varía desde 1.0 a 3.0 equivalentes para dar el compuesto de alcohol enantioméricamente enriquecido de la fórmula (X). El compuesto de alcohol resultante se trata con trifenilfosfina, diisopropil azodicarboxilato y compuestos azol que
15 varían desde 1.0 a 2.5 equivalentes, preferiblemente llevados a a una temperatura de aproximadamente 0 a 30° C. Para esta reacción, se puede utilizar un solvente etéreo tal como éter de dietilo y tetrahidrofurano o hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y zileno. El compuesto (XI) se trata con ácido clorhídrico metanólico al 6% a una temperatura de aproximadamente -10 a 30° C, seguido por neutralización para producir el compuesto de la fórmula (XII).
20 En el Esquema de Reacción I, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico. Ejemplos específicos del ácido anhidro utilizado para la preparación del compuesto (XIII) desde el compuesto (XII) incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzoico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido
25 aspártico , canforsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido metano sulfónico, ácido etano
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sulfónico, y ácido hidroximetano sulfónico y ácido hidroxietano sulfónico y similares. Los ácidos adicionales se pueden referir a “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977; 66 (1): 1-19. Esta preparación se ejecuta en un medio de reacción que se puede ejemplificar por un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, un disolvente alcohólico tal como metanol, un éster solvente tal como acetato de etilo, un solvente hidrocarburo halogenado, y las mezclas de los mismos. Un solvente etéreo es recomendado como una solución de adición, que incluye éter de etilo, éter de propilo, éter de isopropilo, éter de butilo, éter de isobutilo. La concentración del compuesto (XII) es del orden de aproximadamente 0.01 a 5 moles.
El método para preparar las fórmulas generales (III) en las que R no es hidrógeno se describirá adelante en detalle.
Inicialmente, los compuestos de amina preparados (XII) se hacen reaccionar con trietilamina y un alquilhaluro apropiado en diclorometano a 0° C para producir el compuesto de amina alquilatada representado por las fórmulas generales (III) en las que R no es hidrógeno.
El compuesto de las fórmulas (III) en las que R no es hidrógeno, se puede convertir en sales farmacéuticamente aceptables (XIV) como se describió anteriormente.
Este procedimiento se resume como se establece en el Esquema de Reacción II adelante.
Esquema de Reacción II
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Los detalles de las condiciones de reacción descritos en el Esquema de Reacción II son como sigue. Para la conversión de los compuestos (XII) al compuesto (III), la concentración del material de partida (XII) sea aproximadamente de 0.005 a 0.1 moles con trietilamina que varía desde aproximadamente 2.0 hasta 3.0 equivalentes y alquilhaluro que varía desde aproximadamente 1.5 a 3 equivalentes. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 30° C. Para esta alquilación, se puede utilizar un solvente etéreo tal como éter de dietilo y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de alcohol tal como metanol, etanol y propanol, o la mezcla de los mismos.
En el Esquema de Reacción II, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico como se describió anteriormente.
De acuerdo con la presente invención, el compuesto representado por la fórmula estructural (IV) y sales farmacéuticas aceptables de los mismos se pueden preparar mediante las siguientes etapas que parten desde tertbutil 4-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato representado por la siguiente fórmula estructural general(XV):
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Un ejemplo del método para preparar la fórmula general (IV) en la que R es hidrógeno, se describirá adelante en detalle.
Inicialmente, el tert-butil 4-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato se hace reaccionar con fenilo o bromuro de naftil magnesio sustituido representado por la siguiente fórmula estructural (VI), (VII) o (VIII):
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en donde
R1, R2 o R3 es uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
para sintetizar los compuestos de amino cetona Boc-protegidos representados por la fórmula estructural (XVI).
imagen16
en donde
A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftil benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o
15 ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
Se considera que los compuestos de amino cetona Boc-protegidos representados por la fórmula estructural (IX) en donde A es benzotiofenilo, piridilo, quinolilo o isoquinolilo se puede preparar a través de métodos similares.
El compuesto de la fórmula (XVI) se trata con (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina o (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina 20 seguido por complejo de Borano-THF para sintetizar compuestos de alcohol enantioméricamente enriquecidos representados por la fórmula estructural (XVII).
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El compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con trifenilfosfina, diisopropil azodicarboxilato y compuestos azol tal como imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, 5-metiltetrazol, 5-feniltetrazol, benzotriazol representado por la fórmula estructural (II) para sintetizar los compuestos amino azol Boc-protegidos representados por la fórmula estructural (XVIII)
imagen18
en donde
A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno,
10 halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
B se selecciona del grupo azol tal como imidazol, pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, 5-metil tetrazol o 5-fenil tetrazol que se ligan mediante nitrógeno y representado por las siguientes fórmulas estructurales (II):
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Este intermedio se desprotege mediante solución de ácido clorhídrico metanólica que resulta en los derivados de piperidina 4-sustituidos representados por la fórmula general (XIX).
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La mezcla enantiomérica (XIX) se disuelve en una pequeña cantidad de alcohol isopropílico y se separa por cromatografía líquida preparativa quiral. La separación se lleva a cabo al utilizar una columna Chiralpack OD-H (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) como la columna de la Prep-LC, a una temperatura de columna de 25° C, con n-hexano/alcohol isopropílico que incluye 0.1% de trietilamina (90: 10) como el eluyente para obtener enantiómeros puros.
El compuesto enantioméricamente puro de la fórmula (XIX) se puede convertir en sales farmacéuticamente aceptables (XX) como se describió anteriormente.
Este procedimiento se resume como se establece en el Esquema de Reacción III adelante.
Esquema de Reacción III
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Los detalles de las condiciones de reacción descritos en el Esquema de Reacción III son como sigue. Para la conversión de los compuestos (XV) al compuesto (XVI), se prefiere que la concentración del material de partida (XV) sea aproximadamente de 0.005 a 0.1 moles con fenilo o bromuro de naftil magnesio que varía desde
15 aproximadamente 2.0 hasta 3.0 equivalentes. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 30° C. El compuesto de cetona resultante se trata con 0.5 a 1.0 equivalentes de (R) o
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina a una temperatura de -78° C seguido por adición de complejo de Borano-THF que varía desde 1.0 a 3.0 equivalentes para dar el compuesto de alcohol enantioméricamente enriquecido de la fórmula (XVII). El compuesto de alcohol resultante se trata con trifenilfosfina, diisopropil azodicarboxilato y compuestos azol
20 que varían desde 1.0 a 2.5 equivalentes, preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0 a 30° C. Para esta reacción, se puede utilizar un solvente etéreo tal como éter de dietilo y tetrahidrofurano o hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y zileno. El compuesto (XVIII) se trata con ácido clorhídrico metanólico al 6% a una temperatura de aproximadamente -10 a 30° C, seguido por neutralización para producir el compuesto de la fórmula (XIX).
25 En el Esquema de Reacción III, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno básico como se describió anteriormente.
El método para preparar la fórmula general (IV) en la que R no es hidrógeno, se describirá adelante en detalle. 5
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Inicialmente, los compuestos de amina preparados (XIX) se hace reaccionar con trietilamina y un alquilhaluro apropiado en diclorometano a 0° C para producir el compuesto de amina alquilatada representado por la fórmula general (IV) en la que R no es hidrógeno.
El compuesto de la fórmula (IV) en la que R no es hidrógeno, se puede convertir en sales farmacéuticamente aceptables (XXI) como se describió anteriormente.
Este procedimiento se resume como se establece en el Esquema de Reacción IV adelante.
Esquema de Reacción IV
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Los detalles de las condiciones de reacción descritos en el Esquema de Reacción IV son como sigue. Para la conversión de los compuestos (XIX) al compuesto (IV), la concentración del material de partida (XIX) sea aproximadamente de 0.005 a 0.1 moles con trietilamina que varía desde aproximadamente 2.0 hasta 3.0 equivalentes y alquilhaluro que varía desde aproximadamente 1.5 a 3 equivalentes. Esta reacción preferiblemente se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 30° C. Para esta alquilación, se puede utilizar un solvente etéreo tal como éter
de dietilo y tetrahidrofurano, un solvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente de alcohol tal como metanol, etanol y propanol, o la mezcla de los mismos. En el Esquema de Reacción IV, HX representa un ácido capaz de formar una sal farmacológicamente útil con el
átomo de nitrógeno básico como se describió anteriormente.
Ejemplos representativos de los compuestos (I), (III) y (IV) a partir de los esquemas I, II, III y IV incluyen los
siguientes compuestos:
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
(3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
(3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
(3R)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
(3R)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
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(3R)-3-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-[(S)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(2,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(2,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazo1-1-il)metil] piperidina
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(3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil]piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-[(S)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metilnaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metilnaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-1-etil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina
1-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1H-benzotriazol 1-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1H-benzotriazol 2-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol 2-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-3-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(6-metilnaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(6-metilnaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fluoronaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fluoronaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(4H-1,2,4-triazol-4-il)metil]piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-pirazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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(3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
5 (3S)-1-butil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
10 4-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
15 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
20 Modo para la invención Un mejor entendimiento de la presente invención se puede obtener a la luz de los siguientes ejemplos que se establecen para ilustrar la presente invención.
Ejemplo 1
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen23
25
Una mezcla de 2-bromonaftaleno (4.59 mmol) y magnesio (5.508 mmol) se agita en forma vigorosa en THF anhidro (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno durante 1h para preparar solución de bromuro de naftalen-2-il magnesio. A esta solución resultante se agrega tert-butil (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato (1.836 mmol) 30 lentamente a 0° C. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente lentamente y se agita durante 2 horas. Esta solución luego se detiene con NH4Cl acuoso (10 ml) y se agrega acetato de etilo (15
5
10
15
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25
30
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ml). La capa orgánica se separa de la capa acuosa, se lava con solución salina. La capa orgánica combinada se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra en vacío.
El producto crudo se disuelve en THF anhidro. A esta solución se agrega lentamente (S)-2-metil-CBSoxazaborolidina (1.0M en tolueno, 0.5equiv) a -78° C. Después de 5 min, se agrega lentamente complejo de Borano-THF (3equiv). La mezcla de reacción luego se transfiere en el congelador y se deja durante la noche. El LC quiral muestra una relación de 9:1 del enantiómero S con R. La mezcla se enfría a 0° C y se agrega agua en forma de gotas para detener la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaOH ac. al 5%, agua, solución salina, y se seca sobre MgSO4. Después de concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash con un acetato de etilo al 4-35% en gradiente de hexanos para proporcionar (R)-tertbutil 3-((S)-hidroxi(naftil)metil)piperidina-1-carboxilato.
A una solución agitada de trifenilfosfina (2.754 mmol) y 1H-tetrazol (2.754 mmol) en THF (6 ml) se agrega el producto preparado previamente (1.836 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos, seguido por la adición en forma de gotas de diisopropil azodicarboxilato (3.672 mmol) a 0°
C. La solución se agita adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente. Cuando se completa la reacción, la mezcla cruda se purifica con cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1: 6).
El producto resultante se disuelve en solución de HCl-MeOH al 6% y se le permite agitar durante 6h. El solvente se elimina bajo presión reducida y se basifica con NaOH 1N para proporcionar (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 2
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen24
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando tert-butil (3S)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1carboxilato como un reactivo, en lugar de tert-butil (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato. Como un agente de reducción, se utiliza (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en lugar de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 3
(3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen25
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como un agente de reducción, en lugar de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, para dar clorhidrato de (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz), δ9.1(br, 1H), 8.2(s, 1H), 8.0(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.2(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H)
Ejemplo 4
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(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen26
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando tert-butil (3S)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1carboxilato como un reactivo, en lugar de tert-butil (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato, para dar clorhidrato de (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz), δ9.1(br, 1H), 8.2(s, 1H), 8.0(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.2(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H)
Ejemplo 5
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen27
El procedimiento se da en el Ejemplo 1 para dar (3R)-3-[(R)-nafta1en-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ9.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 3H), 5.8(d, 1H), 4.8(br, 1H), 3.0(br, 4H), 2.5(br, 1H), 1.6(br, 3H)
Ejemplo 6
15 (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen28
El procedimiento se da en el Ejemplo 2 para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ9.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 3H), 5.8(d, 1H), 4.8(br, 1H), 3.0(br, 4H), 2.5(br, 1H), 1.6(br, 3H)
20 Ejemplo 7
(3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen29
El procedimiento se da en el Ejemplo 3 para dar clorhidrato de (3R)-3-[(S)-nafta1en-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina.
25 1H-RMN(DMSO, 200 MHz), δ9.8(s, 1H), 8.0(m, 4H), 7.6(m, 3H), 6.0(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 2H), 2.3(m, 1H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H)
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Ejemplo 8
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen30
El procedimiento se da en el Ejemplo 4 para dar clorhidrato de (3S)-3-[(R)-nafta1en-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(DMSO, 200 MHz), δ9.8(s, 1H), 8.0(m, 4H), 7.6(m, 3H), 6.0(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 2H), 2.3(m, 1H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H)
Ejemplo 9
(3S)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
imagen31
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol. También, como un reactivo, se utiliza tert-butil (3S)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato en lugar de tert-butil (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato para dar (3S)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2il) (naftalen-2-il)metil] piperidina.
15 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.0(m, 1H), 7.8(br, 3H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 2H), 2.8(br, 2H), 2.5(d, 3H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 10
(3S)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
imagen32
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando tert-butil (3S)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1carboxilato se utiliza en lugar de tert-butil (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato. Como un agente de reducción, se utiliza (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en lugar de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. y se utiliza 5metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol, para dar (3S)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen2-il)metil] piperidina.
25 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ7.9(br, 4H), 7.7(m, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H)
Ejemplo 11
(3R)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
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imagen33
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol. También, como un agente de reducción, se utiliza (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en lugar de (S)-2-metilCBS-oxazaborolidina, para dar (3R)-3-[(S)-(5-metil-2H -tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(br, 3H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.5(d, 3H), 2.4(m, 1H), 1.5(m, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 12
(3R)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina
imagen34
10 El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3R)-3-[(R)-(5-metil-2H -tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ7.9(m, 5H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(m, 1H), 1.5(br, 5H)
Ejemplo 13
15 (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
imagen35
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 1H-[1,2,3]-triazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(d, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.5(m, 2H), 5.6(d, 1H), 3.0(m, 2H), 2.5(m, 20 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 14
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
imagen36
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando tert-butil (3S)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-125 carboxilato se utiliza en lugar de tert-butil (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato. Como un agente de reducción, se utiliza (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en lugar de (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. y se utiliza 1H
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[1,2,3]-triazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol, para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(d, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.5(m, 2H), 5.6(d, 1H), 3.0(m, 2H), 2.5(m, 3H), 1.5(br, 3H), 1.2(m, 2H)
5 Ejemplo 15
(3R)-3-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 4-bromo-1,2-diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.6(br, 3H), 2.3(br, 1H), 1.6(br, 10 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 16
(3S)-3-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen37
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 4-bromo-1,2-diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 15 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.6(br, 3H), 2.3(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 17
(3R)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen38
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 1-bromo-4-clorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H) 25 Ejemplo 18
(3S)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen39
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-clorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
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1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 19
(3R)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen40
5 El procedimiento dado en el Ejemplo 3 se sigue utilizando 1-bromo-4-clorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H) 10 Ejemplo 20
(3S)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen41
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-clorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
15 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 21
(3R)-3-[(R)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen42
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 1-bromonaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno, para dar (3R)-3-[(R)-naftalen-1-il(2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 3H), 6.8(d, 1H), 3.2(br, 3H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 22
25 (3S)-3-[(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromonaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno, para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-1-il(2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 3H), 6.8(d, 1H), 3.2(br, 3H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 23
(3R)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen44
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 1-bromo-4-isopropilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
10 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(m, 2H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 3H), 1.2(d, 6H), 1.1 (m, 1H)
Ejemplo 24
(3S)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen45
15 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-isopropilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(m, 2H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 3H), 1.2(d, 6H), 1.1 (m, 1H)
Ejemplo 25
20 (3R)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen46
El procedimiento dado en el Ejemplo 3 se sigue utilizando 1-bromo-4-isopropilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 4.0(br, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 3H), 2.6(br, 25 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.1(m, 1H)
Ejemplo 26
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(3S)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen47
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-isopropilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 4.0(br, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 3H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.1(m, 1H)
Ejemplo 27
(3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen48
10 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 4-bromo-1,2-dimetoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.8(d, 1H), 5.8(d, 1H), 3.9(d, 6H), 2.5(br, 5H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 28
15 (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen49
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 4-bromo-1,2-dimetoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.1(m, 2H), 6.8(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.9(d, 1H), 2.8(m, 4H), 2.4(m, 1H), 1.5(br, 20 3H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 29
(3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen50
El procedimiento se da en el Ejemplo 27 para dar (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (1 H-tetrazol-1-il)metil] piperidina. E09758544
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1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.7(s, 1H), 7.0(br, 2H), 6.9(d, 1H), 5.6(d, 1H), 3.9(d, 6H), 2.8(br, 4H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 30
(3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen51
5 El procedimiento se da en el Ejemplo 28 para dar (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (1 H-tetrazol-1-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.6(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.8(d, 2H), 5.4(d, 1H), 3.9(d, 6H), 2.8(m, 4H), 2.4(m, 1H), 1.6(br, 4H), 1.1(m, 1H)
Ejemplo 31
10 (3S)-3-[(S)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen52
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando bromobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-fenil(2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 3H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 2H), 15 2.4(m, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 32
(3S)-3-[(R)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen53
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando bromobenceno como un reactivo, en lugar de 220 bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-fenil(2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 3H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(d, 2H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 2H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 33
(3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina
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imagen54
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.6(s, 1H), 7.7(m, 4H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 1H), 1.5(br, 3H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 34
(3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil] metil}piperidina
imagen55
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno como un reactivo, en 10 lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.7(m, 4H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 35
(3S)-3-[(S)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen56
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 2-bromo-6-metoxinaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.9(br, 1H), 7.7(m, 3H), 7.2(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.9(s, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(br, 3H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H)
20 Ejemplo 36
(3S)-3-[(R)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen57
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 2-bromo-6-metoxinaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
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1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.7(m, 3H), 7.2(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.9(s, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.4(br, 5H)
Ejemplo 37
(3S)-3-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen58
5 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-metilfenil) (2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 3H), 2.3(s, 3H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H) 10 Ejemplo 38
(3S)-3-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen59
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-metilfenil) (2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
15 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.7(br, 4H), 2.3(s, 3H), 1.6(br, 2H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 39
(3S)-3-[(S)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen60
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-3-clorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.2(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 40
25 (3S)-3-[(R)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-3-clorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(3-clorofenil) (2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 2H), 1.4(m, 2H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 41
(3S)-3-[(S)-(2,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen62
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-2,4-difluorobenceno como un reactivo, en lugar 10 de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(2,4-difluorofenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.7(m, 1H), 6.9(m, 2H), 6.2(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.5(br, 4H), 1.7(br, 3H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 42
(3S)-3-[(R)-(2,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen63
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-2,4-difluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(2,4-difluorofenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(m, 1H), 6.9(m, 2H), 6.2(d, 1H), 3.0(m, 1H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.0(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 2H)
20 Ejemplo 43
(3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen64
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-metoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
25 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1H), 2.6(br, 4H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)
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Ejemplo 44
(3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen65
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-metoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.8(br, 4H), 2.3(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.3(br, 3H)
Ejemplo 45
(3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen66
El procedimiento se da en el Ejemplo 43 para dar (3S)-3-[(S)-(4-metoxifeny1) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.6(s, 1H), 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 3H), 2.3(br, 1H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 46
15 (3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen67
El procedimiento se da en el Ejemplo 44 para dar (3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.6(s, 1H), 7.4(d, 2H), 6.9(d, 2H), 5.4(d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.8(br, 4H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 2H), 1.1(br, 1H)
20 Ejemplo 47
(3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen68
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-fenoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
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1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.4(m, 3H), 7.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 48
(3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen69
5 El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-fenoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(d, 2H), 7.4(m, 3H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(d, 1H), 2.8(d, 1H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(m, 1H) 10 Ejemplo 49
(3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen70
El procedimiento se da en el Ejemplo 47 para dar (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.7(s, 1H), 7.4(m, 5H), 7.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.6(d, 1H), 2.9(br, 1H), 2.8(br, 3H), 2.4(br, 15 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 50
(3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina
imagen71
El procedimiento se da en el Ejemplo 48 para dar (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina.
20 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.4(m, 5H), 7.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 5.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 2H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 51
(3S)-3-[(S)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen72
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El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-fluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.0(t, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 1H), 2.5(br, 4H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 52
(3S)-3-[(R)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen73
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-fluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
10 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.0(t, 2H), 5.8(d, 1H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.3(br, 3H)
Ejemplo 53
(3S)-3-[(S)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen74
15 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 4-bromobifenil como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 11H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 4H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 2H), 1.3(br, 2H)
Ejemplo 54
(3S)-3-[(R)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen75
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 4-bromobifenil como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 11H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 4H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 2H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 55
25 (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil] metil} piperidina
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imagen76
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-3-(trifluorometil)benceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 2H), 7.6(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(m, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 56
(3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil} piperidina
imagen77
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-3-(trifluorometil) benceno como un reactivo, en 10 lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 2H), 7.6(d, 1H), 7.5(m, 1H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1 (br, 1H)
Ejemplo 57
(3S)-3-[(S)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen78
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-propilbenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(br, 2H), 7.2(br, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 4H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 5H), 1.5(br, 1H), 1.1(br, 1H), 1.0(t, 3H)
20 Ejemplo 58
(3S)-3-[(R)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen79
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-propilbenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
25 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.2(d, 2H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 3H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(br, 1H), 1.0(t, 3H)
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Ejemplo 59
(3S)-3-[(S)-(4-metilnaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen80
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-metilnaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-metilnaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(s, 3H), 2.6(br, 3H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 60
(3S)-3-[(R)-(4-metilnaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen81
10 El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-metilnaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-metilnaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(s, 3H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.3(m, 2H) 15 Ejemplo 61 (3S)-3-[(S)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen82
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-3-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
20 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(s, 2H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.3(s, 3H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 1H)
Ejemplo 62
(3S)-3-[(R)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-3-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar ((3S)-3-[(R)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.4(m, 2H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.3(s, 3H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1 (m, 1H)
Ejemplo 63
(3S)-3-[(S)-(3-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen84
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-3-metoxibenceno como un reactivo, en lugar de 10 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(3-metoxifenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 2H), 6.9(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 1H)
Ejemplo 64
(3S)-3-[(R)-(3-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen85
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-3-metoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(3-metoxifenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.3(t, 1H), 7.1(d, 2H), 6.9(d, 1H), 5.7(d, 1H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(m, 1H)
20 Ejemplo 65
(3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen86
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 5-bromo-1-benzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-5-il(2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
25 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(dd, 2H), 7.3(d, 1H), 5.9(d, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 2H), 1.6(br, 2H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
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Ejemplo 66
(3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen87
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 5-bromo-1-benzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-5-il(2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 7.5(dd, 2H), 7.3(d, 1H), 5.9(d, 1H), 2.9(br, 3H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 2.0(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 67
(3R)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen88
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 2-bromo-6-cloronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(dd, 2H), 2.6(m, 2H), 2.4(t, 1H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(m, 1H), 1.2(m, 1H)
15 Ejemplo 68
(3S)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen89
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 2-bromo-6-cloronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
20 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(dd, 2H), 2.6(m, 2H), 2.4(t, 1H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(m, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 69
(3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen90
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El procedimiento dado en el Ejemplo 3 se sigue utilizando 2-bromo-6-cloronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(dd, 2H), 2.8(d, 1H), 2.7(t, 1H), 2.4(t, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(m, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 70
(3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen91
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 2-bromo-6-cloronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
10 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(dd, 2H), 2.8(d, 1H), 2.7(t, 1H), 2.4(t, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(m, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H)
Ejemplo 71
(3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen92
15 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 2-bromo-6-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(m, 1H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H)
Ejemplo 72
20 (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen93
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 2-bromo-6-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.2(br, 25 1H), 1.8(br, 1H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 73
(3S)-1-etil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (2.0 mmol) del Ejemplo 2 se disuelve en acetonitrilo y la solución se trata con trietilamina (3.0 mmol) a temperatura ambiente. A esta solución se agrega yodoetano en acetonitrilo lentamente y la solución se calienta hasta 40° C. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de
5 reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaOH ac. al 5%, agua, solución salina, y se seca sobre MgSO4. Después de concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash con a 10% Metanol en diclorometano para proporcionar (3S)-1-etil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.6(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 6.1(d, 1H), 3.2(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.4(m, 3H), 2.2(br, 1H), 2.0(m, 1H), 1.7(br, 3H), 1.4(br, 1H), 1.0(m, 4H)
10 Ejemplo 74
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
15 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 5H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H), 1.3(br, 2H)
Ejemplo 75
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen96
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 5H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H), 1.3(br, 2H)
Ejemplo 76
25 (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 3 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 5H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 77
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen98
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H10 tetrazol para dar (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.5(m, 5H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.8(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.2(br, 2H)
Ejemplo 78
1-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1H-benzotriazol
imagen99
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando benzotriazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar 1-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1H-benzotriazol.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.0(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 2H), 7.4(t, 1H), 7.3(t, 1H), 5.9(d, 1H), 3.4(br, 1H), 3.1(br, 2H), 2.8(br, 2H), 1.8(br, 3H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H)
20 Ejemplo 79
1-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1H-benzotriazol
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El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando benzotriazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar 1-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1H -benzotriazol.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.0(m, 2H), 7.8(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.5(m, 3H), 7.4(m, 1H), 5.8(d, 1H), 3.4(br, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.3(br, 2H)
Ejemplo 80
2-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol
imagen101
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando benzotriazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar 2-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol.
10 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(m, 7H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.1(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 2H), 1.6(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 81
2-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol
imagen102
15 El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando benzotriazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar 2-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.1(s, 1H), 7.8(m, 7H), 7.5(m, 2H), 7.4(m, 2H), 5.9(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 82
20 (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-3-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen103
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 3-bromo-1-benzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-3-il(2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.9(br, 2H), 7.4(br, 2H), 7.3(br, 1H), 6.4(br, 1H), 3.7(br, 1H), 3.5(br, 2H), 25 3.2(br, 2H), 2.0(br, 3H), 1.6(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 83
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(3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen104
El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 2-bromo-6-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(m, 1H), 1.8(br, 2H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 84
(3R)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen105
10 El procedimiento dado en el Ejemplo 3 se sigue utilizando 2-bromo-6-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 85
15 (3S)-3-[(S)-(6-metilnaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen106
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 2-bromo-6-metilnaftaleno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(6-metilnaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(t, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(d, 1H), 6.0(d, 1H), 3.0(br, 20 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 86
(3S)-3-[(R)-(6-metilnaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen107
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 2-bromo-6-metilnaftaleno como un reactivo, en lugar de 225 bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(6-metilnaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
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1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(t, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(d, 1H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 87
(3S)-3-[(S)-(4-fluoronaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen108
5 El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-4-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(4-fluoronaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0(m, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.2(t, 1H), 6.7(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 2H), 2.5(br, 1H), 1.6(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H) 10 Ejemplo 88 (3S)-3-[(R)-(4-fluoronaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-4-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(4-fluoronaftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
15 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(d, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.2(t, 1H), 6.7(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.9(br, 1H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 89
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(4H-1,2,4-triazol-4-il)metil] piperidina
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20 El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1,2,4-triazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(4H-1,2,4-triazol-4-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.3(d, 1H), 3.0(br, 3H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 2H)
Ejemplo 90
25 (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1,2,4-triazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.3(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.4(br, 2H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 91
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil] piperidina
imagen112
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1,2,4-triazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol 10 para dar (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,4-triazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.3(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 4H), 7.7(d, 1H), 7.5(m, 2H), 5.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 92
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-pirazol-1-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando pirazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para dar (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-pirazol-1-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.5(m, 5H), 6.2(s, 1H), 5.2(d, 1H), 3.2(br, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.6(br, 1H), 1.3(br, 2H)
20 Ejemplo 93
(3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 2-bromo-1-benzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-2-il(2H -tetrazol-2-il)metil] piperidina.
25 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.8(m, 2H), 7.5(s, 1H), 7.4(br, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 3H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
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Ejemplo 94
(3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 2-bromo-1-benzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-2-il(2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.6(s, 1H), 7.8(m, 2H), 7.5(s, 1H), 7.4(br, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.7(br, 1H), 2.6(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1 (br, 1H)
Ejemplo 95
(3S)-3-[(S)-(3,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen116
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 4-bromo-1,2-difluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(3,4-difluorofenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 1H), 5.8(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)
15 Ejemplo 96
(3S)-3-[(R)-(3,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen117
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 4-bromo-1,2-difluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(3,4-difluorofenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
20 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.5(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 1H), 5.8(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 2H), 1.4(br, 2H), 1.1(br, 1H)
Ejemplo 97
(3S)-3-[(S)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen118
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El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 1-bromo-2,3-diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(2,3-diclorofenil) (2 H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.3(t, 1H), 6.6(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.4(br, 2H), 1.8(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 98
(3S)-3-[(R)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen119
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 1-bromo-2,3-diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
10 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.5(d, 1H), 7.3(t, 1H), 6.5(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 99
(3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen120
15 El procedimiento dado en el Ejemplo 1 se sigue utilizando 2-bromo-1-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(br, 1H), 2.3(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 100
20 (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen121
El procedimiento dado en el Ejemplo 2 se sigue utilizando 2-bromo-1-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 25 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(br, 1H), 2.3(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 101
(3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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imagen122
El procedimiento dado en el Ejemplo 3 se sigue utilizando 2-bromo-1-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 102
(3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen123
El procedimiento dado en el Ejemplo 4 se sigue utilizando 2-bromo-1-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 10 2-bromonaftaleno para dar (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.5(s, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 103
(3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen124
El procedimiento dado en el Ejemplo 99 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H
tetrazol para dar (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.1(d, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.5(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
20 Ejemplo 104 (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen125
El procedimiento dado en el Ejemplo 100 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
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1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.1(d, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.4(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.5(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 105
(3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen126
5 El procedimiento dado en el Ejemplo 101 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H) 10 Ejemplo 106
(3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 102 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
15 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 107
(3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen128
20 El procedimiento dado en el Ejemplo 99 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(m, 3H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 3H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 108
25 (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 100 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(m, 3H), 7.8(m, 2H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 3H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 109
(3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen130
El procedimiento dado en el Ejemplo 101 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H10 tetrazol para dar (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(m, 3H), 7.9(t, 1H), 7.8(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 2.0(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.3(br, 1H)
Ejemplo 110
(3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen131
15 El procedimiento dado en el Ejemplo 102 se sigue utilizando 5-fenil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.2(m, 3H), 7.9(t, 1H), 7.8(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H), 2.5(br, 1H), 2.0(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.3(br, 1H) 20 Ejemplo 111
(3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 83 se sigue utilizando 5-metil-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 500MHz), δ8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.4(d, 1H), 7.3(m, 1H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 2.2(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H)
Ejemplo 112
(3S)-1-butil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen133
El procedimiento dado en el Ejemplo 73 se sigue utilizando 1-Yodobutano como un reactivo, en lugar de yodoetano para dar (3S)-1-butil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
δ8.5(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.7(m, 4H), 7.4(d, 2H), 6.1(d, 1H), 2.2(m,4H), 2.0(m, 4H), 1.9(m, 1H), 1.5(m, 4H),1.4(m, 2H), 1.2(m, 3H)
Ejemplo 113
4-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen134
Una mezcla de 2-bromonaftaleno (4.59 mmol) y magnesio (5.508 mmol) se agita en forma vigorosa en THF anhidro (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno durante 1h para preparar solución de bromuro de naftalen-2-il magnesio. A esta solución resultante se agrega tert-butil-4-[metoxi(metil)carbamoil] piperidina-1-carboxilato (1.836 mmol) lentamente a 0° C. Después de 10 min, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente lentamente y se agita durante 2 horas. Esta solución luego se detiene con NH4Cl acuoso (10 ml) y acetato de etilo (15 ml) se agrega. Capa orgánica se separa de capa acuosa, se lava con solución salina. La capa orgánica combinada se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra en vacío.
El producto crudo se disuelve en THF anhidro. A esta solución se agrega lentamente (R)-2-metil-CBSoxazaborolidina (1.0M en tolueno, 0.5 equivalentes) a -78° C. Después de 5 min, complejo de Borano-THF (3 equivalentes) se agrega lentamente. La mezcla de reacción luego se transfiere en el congelador y se deja durante la noche. La mezcla se enfría a 0° C y se agrega agua en forma de gotas para detener la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaOH ac. al 5%, agua, solución salina, y se seca sobre MgSO4. Después de concentración, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de columna flash con un acetato de etilo al 4-35% en gradiente de hexanos para proporcionar mezcla enantiomérica de tert-butil 4-((R)hidroxi(naftil)metil) piperidina-1-carboxilato.
A una solución agitada de trifenilfosfina (2.754 mmol) y 1H-tetrazol (2.754 mmol) en THF (6 ml) se agrega el producto preparado previamente (1.836 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos, seguido por la adición en forma de gotas de diisopropil azodicarboxilato (3.672 mmol) a 0°
C. La solución se agita adicionalmente durante 1 hora a temperatura ambiente. Cuando se completa la reacción, la mezcla cruda se purifica con cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 1: 6).
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El producto resultante se disuelve en solución de HCl-MeOH al 6% y se le permite agitar durante 6h. El solvente se elimina bajo presión reducida y se basifica con NaOH 1N para proporcionar mezcla enantiomérica de 4-[(S)-naftalen2-il(2Htetrazol-2-il)metil] piperidina. El compuesto puro enentiomérico de 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina se obtiene de la mezcla enantiomérica utilizando una columna CHIRALPACK OD-H (fabricada por Daicel
5 Chemical Industries, Ltd.) como la columna Prep-LC, a una temperatura de columna de 25° C, con n-hexano/alcohol isopropílico que incluye 0.1% de trietilamina(90:10) como el eluyente.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m,1H) 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H)
Ejemplo 114
10 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen135
El procedimiento dado en el Ejemplo 113 se sigue utilizando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como un reactivo, en lugar de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina para dar 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m,1H) 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(m, 15 3H), 1.3(m, 4H)
Ejemplo 115
4-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen136
El procedimiento se da en el Ejemplo 113 para dar 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
20 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.4(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 3H)
Ejemplo 116
4-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen137
25 El procedimiento se da en el Ejemplo 114 para dar 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.4(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 3H)
Ejemplo 117
4-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 113 se sigue utilizando 2-bromo-4-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar 4-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.4(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 3H)
Ejemplo 118
4-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen139
El procedimiento dado en el Ejemplo 117 se sigue utilizando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como un reactivo, en 10 lugar de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina para dar 4-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.4(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1(m, 3H)
Ejemplo 119
4-[(S)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen140
El procedimiento se da en el Ejemplo 117 para dar 4-[(S)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.7(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.2(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(m, 3H), 2.3(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 3H)
Ejemplo 120
20 4-[(R)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen141
El procedimiento se da en el Ejemplo 118 para dar 4-[(R)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.7(s, 1H), 7.3(d, 2H), 7.1(d, 2H), 5.2(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(m, 3H), 2.3(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 3H)
25 Ejemplo 121
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4-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
imagen142
El procedimiento dado en el Ejemplo 113 se sigue utilizando 1H-[1,2,3]-triazol como un reactivo, en lugar de 1Htetrazol para dar 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ7.9(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 2H), 5.5(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H)
Ejemplo 122
4-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
imagen143
10 El procedimiento dado en el Ejemplo 121 se sigue utilizando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como un reactivo, en lugar de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina para dar 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ7.9(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7(m, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 2H), 5.5(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H)
Ejemplo 123
15 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
imagen144
El procedimiento se da en el Ejemplo 121 para dar 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ7.8(m, 4H), 7.6(m, 3H), 7.5(m, 2H), 5.3(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 1.3(m, 4H)
Ejemplo 124
20 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento se da en el Ejemplo 122 para dar 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina. 1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ7.8(m, 4H), 7.6(m, 3H), 7.5(m, 2H), 5.3(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 1.3(m, 4H)
Ejemplo 125
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4-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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El procedimiento dado en el Ejemplo 113 se sigue utilizando 2-bromo-3,4-diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para dar 4-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s,1H) 7.4(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.4 (br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 3H)
Ejemplo 126
4-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
imagen147
El procedimiento dado en el Ejemplo 125 se sigue utilizando (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como un reactivo, en lugar de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina para dar 4-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
1H-RMN(CDCl3, 200 MHz), δ8.5(s, 1H), 7.6(s,1H) 7.4(d, 2H), 5.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.4 (br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 3H)
El uso terapéutico del compuesto enriquecido enantioméricamente o racémicos de la fórmula estructural general (I),
(III) y (IV) y sus sales farmacéuticamente útiles se han establecido para las siguientes pruebas.
Ensayo de inhibición de reabsorción de trasportador de serotonina
El método para probar la capacidad de los compuestos para inhibir los transportadores a partir de reabsorción de serotonina fue seguido por Gu H. et al., J Biol Chem., 1994, 269, p7214~7130.
Se siembran células HEK-293 recombinantes con transportador de serotonina humano. Los compuestos de ensayo se preincuban con las células (2 x 105/ml) en regulador Tris-HEPES modificado pH 7.1 durante 20 minutos a 25° C y luego se incuban durante 10 minutos adicionales después de que se agrega 65 nM de [3H] serotonina. Las células unidas se filtran y se cuentan para determinar la absorción de [3H] serotonina. La reducción de absorción de [3H] serotonina por 50 por ciento o más (≥50%) con respecto a fluoxetina 10 µM indica la actividad inhibidora significativa. Los compuestos se detectan en 10, 1, 0.1, 0.01 y 0.001 µM para IC50.
Ensayo de inhibición de reabsorción de transportador de norepinefrina
El ensayo de inhibición de la reabsorción de transportador de norepinefrina utiliza el método descrito por A. Galli et al., J Exp Biol., 1995, 198, p2197~2212.
Las células MDCK con transportador de norepinefrina recombinante humano expresado establemente se siembran un día. Los compuestos de prueba se incuban previamente con células (2 x 105/ml) en regulador Tris-HEPES modificado pH 7.1 durante 20 minutos a 25° C y luego se incuban durante 10 minutos adicionales después de se agrega 25 nM de [3H] norepinefrina. Se obtiene un lisado a partir de células solubilizadas y el lisado filtrado se cuenta para determinar la absorción de [3H] norepinefrina. La reducción de la absorción de [3H] norepinefrina en un 50 por ciento o más (≥50%) con respecto a desipramina 10 µM indica actividad inhibidora significativa. Los compuestos se prueban en 10, 1, 0.1, 0.01 y 0.001 µM para determinar sus IC50
Ensayo de inhibición de reabsorción de transportador de dopamina
El ensayo sigue el método modificado de Pristupa ZB et al., Mol Pharmacol., 1994, p125~135.
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Se siembran células CHO-K1 con transportador de dopamina recombinante humano. Los compuestos de ensayo se pre-incuban con células (4 x 105/ml) en regulador Tris-HEPES modificado pH 7.1 durante 20 minutos a 25° C y luego se incuban durante 10 minutos adicionales después se agrega 50 nM de [3H] dopamina. Se obtiene un lisado a partir de las células solubilizadas y se cuenta para determinar la absorción de la [3H] dopamina. La reducción de la absorción de [3H] dopamina por 50 por ciento o más (≥50%) con relación a nomifensina 10 µM indica la actividad inhibidora significativa. Los compuestos se ensayan a 10, 1, 0.1, 0.01 y 0.001 µM de CI50.
Los resultados obtenidos al ensayar los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla 1.
[Tabla 1]
Compuesto de prueba
% de inhibición a 100nM
Reabsorción de 5-HT
Reabsorción de NE Reabsorción de DA
Ejemplo 1
81% 94% 88%
Ejemplo 2
98% 85% 85%
Ejemplo 10
93% 87% 93%
Ejemplo 12
83% 90% 92%
Ejemplo 13
84% 87% 63%
Ejemplo 14
76% 70% 52%
Ejemplo 15
75% 98% 99%
Ejemplo 35
76% 72% 78%
Ejemplo 67
97% 90% 81%
Ejemplo 68
96% 57% 63%
Ejemplo 70
95% 14% 3%
Ejemplo 71
92% 46% 54%
Ejemplo 72
86% 6% 2%
Ejemplo 75
86% -1% 41%
Ejemplo 80
59% 55% 84%
Ejemplo 83
96% 78% 66%
Ejemplo 84
44% 5% -4%
Ejemplo 85
94% 74% 81%
Ejemplo 86
93% -1% 35%
Ejemplo 90
87% 39% 44%
10 Los datos de la Tabla 1 muestran que los derivados de piperidina 3 o 4 sustituida racémicos o enantioméricamente enriquecidos novedosos, los compuestos de la invención tienen una significativamente alta potencia de inhibición de la reabsorción de transportador de serotonina, norepinefrina, dopamina. Esta inhibición de la reabsorción de
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transportador de serotonina, norepinefrina, dopamina se ha asociado con el tratamiento de uno o más de los trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
Prueba de natación forzada en ratones (FST)
La prueba de natación forzada es un modelo de animal con base en el repertorio de comportamiento de los roedores
5 para la detección de fármacos con potencial actividad antidepresiva. Como en varios otros modelos utilizados para este objetivo, un estímulo de estrés incontrolable produce cambios de comportamiento que son sensibles al tratamiento antidepresivo.
Los ratones se tratan por vía intraperitoneal con el compuesto de prueba con un volumen de inyección de 10 mg/kg. El grupo tratado con 30% de PEG400 sirve como grupo de control. Treinta minutos después de administración, los 10 ratones se fuerzan individualmente a nadar en un recipiente de vidrio transparente (14 cm de alto, 11.5 cm de diámetro) llenos de 10 cm de agua a 25° C. La duración total de la inmovilidad (segundo) se mide durante los últimos 4 minutos de una única sesión de prueba de 6 min. Los ratones se consideran inmóviles cuando no hacen más intentos de escapar con excepción de los movimientos necesarios para mantener sus cabezas fuera del agua. La capacidad de potencia de los compuestos se determina como valor porcentual de reducción en la duración de la
15 inmovilidad en comparación con el grupo de control.
Los resultados obtenidos al probar los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla 2:
[Tabla 2]
Compuesto de prueba
% de reducción a 30ip
Ejemplo 1
56.3%
Ejemplo 2
37.5%
Ejemplo 12
9.7%
Ejemplo 13
9.4%
Ejemplo 14
6.4%
Ejemplo 15
96.5%
Ejemplo 35
32.7%
Ejemplo 67
2.4%
Ejemplo 68
7.1%
Ejemplo 71
54.0%
Ejemplo 72
46.7%
Ejemplo 83
51.8%
Ejemplo 85
11.3%
Ejemplo 86
13.4%
Especialmente los resultados de la prueba de natación forzada (FST) en ratones como se señala en la Tabla 2 20 muestra los compuestos de la invención que se relacionan con el tratamiento de la depresión.
Prueba de enterramiento de canicas
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La prueba de enterramiento de canicas es una herramienta de detección para los ansiolíticos putativos. En esta prueba, los ratones de control entierran canicas de vidrio en forma natural en el lecho de la jaula y la administración de compuestos ansiolíticos, que incluyen diazepam, reduce el número de canicas enterradas. Los compuestos positivos en la prueba de enterramiento de caninas que incluyen inhibidor de la reabsorción de serotonina pueden ser especialmente beneficiosos para el trastorno obsesivo-compulsivo.
Un grupo de ratones se trata por vía intraperitoneal con el compuesto de prueba disuelto en 30% de PEG400 con un volumen de inyección de 10 ml/kg. El grupo tratado con sólo el 30% de PEG400 sirve como grupo de control. Treinta minutos después del tratamiento, los animales se colocan individualmente en una jaula de policarbonato que es la misma que se utiliza para el alojamiento de los animales con una parte superior abierta ubicada dentro de una habitación tranquila. Cada jaula contiene un de maíz de 1/8 pulgadas, 5 cm de profundidad. Veinticuatro canicas de vidrio limpias (15 mm de diámetro) se separan uniformemente en cuatro filas de seis en la parte superior del lecho. Cada ratón se deja en la jaula durante 30 minutos y se cuenta el número de canicas enterradas (enterradas A más de 1/2 o 2/3). La potente capacidad de los compuestos se determina como valor porcentual de reducción en el número de canicas enterradas en comparación con el grupo de control.
Los resultados obtenidos al probar los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla 3:
[Tabla 3]
Compuesto de prueba
% de reducción a 30ip
Ejemplo 1
57.5% (a 10ip)
Ejemplo 2
67.5% (a 20ip)
Ejemplo 12
91.8%
Ejemplo 15
75.3%
Ejemplo 71
86.0%
Ejemplo 83
83.7%
Especialmente los resultados de la prueba de enterramiento de canicas (MB) en ratones como se señala en la Tabla 3 muestran que los compuestos de la invención están relacionados con el tratamiento de ansiedad.
Prueba de contorsión inducida por ácido acético (ensayo de contorsión AA)
La prueba de contorsión inducida por ácido acético es una prueba nociceptiva bien establecida que utiliza un estímulo químico. Aunque se han desarrollado diversas pruebas nociceptivas en animales para examinar y comparar los efectos antinociceptivos de diferentes fármacos, los efectos antinociceptivos de los antidepresivos parecen ser dependientes de prueba. De hecho, la prueba de contorsión inducida por ácido acético es más sensible a los antidepresivos que otras pruebas utilizando estímulos térmicos, mecánicos o eléctricos.
Los animales se tratan por vía subcutánea con el compuesto de prueba con un volumen de inyección de 10 ml/kg. El grupo tratado con 30% de PEG400 o la solución salina sirve como grupo de control. Treinta minutos más tarde, los ratones se tratan por vía intraperitoneal con 0.8% (v/v) de ácido acético. Después, cada ratón se coloca en una jaula para la observación individual. Se cuentan los números de contorsiones durante 10 minutos. La contorsión se define operacionalmente como una contracción del abdomen seguido por el estiramiento de las extremidades posteriores. La potente capacidad de los compuestos se determina como valor porcentual de reducción en el número de contorsiones en comparación con el grupo de control.
Los resultados obtenidos mediante al probar los compuestos de la invención se dan en la siguiente tabla 4:
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[Tabla 4]
Compuesto de prueba
% de reducción a 30sc
Ejemplo 1
70.8%
Ejemplo 2
60.6% (a 10sc)
Ejemplo 12
50.5%
Ejemplo 13
71.8%
Ejemplo 15
55.3%
Ejemplo 68
48.1% (a 10sc)
Ejemplo 71
48.7%
Ejemplo 83
84.1%
Ejemplo 85
46.4% (a 10sc)
Especialmente los resultados de la prueba de contorsión inducida por ácido acético (prueba de contorsión AA) en ratones como se señala en la Tabla 4 muestran que los compuestos de la invención están relacionados con el 5 tratamiento del dolor.
En el uso terapéutico como agentes para diversos trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad y trastorno de dolor, los compuestos de la presente invención, solo o en combinación con el portador farmacéuticamente aceptable, se administran a pacientes a una dosis de 0.7 a 7,000mg por día. Para un adulto humano normal con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, la cantidad de administración se traduce en una dosis diaria de 0.01 a
10 100 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, la dosificación específica empleada, puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la afección del paciente y la actividad del compuesto. La determinación de las dosificaciones óptimas para una situación particular se debe hacer clínicamente y está dentro de la experiencia de la técnica.
En la utilización de los compuestos de la presente invención para el sistema nervioso central tales como depresión,
15 ansiedad y trastorno de dolor, los compuestos representados por la fórmula estructural general (I), (III) y (IV) se pueden administrar en cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades eficaces, que incluyen rutas orales, rectales, transdérmicas, subcutáneas, intravenosas, intramusculares o intranasales. Sin embargo, se prefiere administrar los compuestos por vía oral. Debido a que los compuestos se absorben bien por vía oral, por lo general no será necesario recurrir a administración parenteral. Para la administración oral, los
20 compuestos que tienen la fórmula general (I), (III) y (IV) se combinan preferiblemente con un portador farmacéutico. La relación del portador para el compuesto de fórmula estructural (I), (III) y (IV) no es crítica para expresar los efectos de la medicina sobre el sistema nervioso central, y puede variar considerablemente dependiendo de si la composición se va a cargar en cápsulas o se forma en comprimidos. En la formación de comprimidos, los mismos pueden utilizar diversos portadores farmacéuticos comestibles o la mezcla. Los portadores adecuados, por ejemplo,
25 son una mezcla de lactosa, fosfato de calcio dibásico y/o estearato de maíz. Otros ingredientes farmacéuticamente aceptables se pueden agregar adicionalmente, incluyendo lubricantes tales como estearato de magnesio. La presente invención se relaciona con la composición del compuesto de fórmula estructural (I), (III) y (IV) para uso en métodos para tratar la depresión, ansiedad y trastorno de dolor en un mamífero que comprende administrar la composición a un mamífero en necesidad de terapia.
30

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de piperidina 3-o 4-sustituido enriquecido enantioméricamente o racémico representado por la siguiente fórmula estructural (I):
    imagen1
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    A se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, benzotiofenilo, piridilo, quinolilo y isoquinolilo, que se pueden sustituir con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo,
    10 feniloxi, fenilo y tienilo;
    B es un azol seleccionado del grupo que consiste de imidazol, pirazol, triazol, benzotriazol, tetrazol, 5-metil tetrazol y 5-fenil tetrazol que se ligan mediante nitrógeno como se representa por las siguientes fórmulas estructurales (II); y
    imagen2
    uno de X y Y es -CH2-y el otro es N-R en donde R es hidrógeno o un grupo alquilo C1-4.
    15 2. Un compuesto de piperidina 3-sustituido enriquecido enantioméricamente o racémico de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo representado por las siguientes fórmulas estructurales (III):
    imagen3
    en donde A, B y R son como se define aquí y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    20 3. Un compuesto de piperidina 3-sustituido enriquecido enantioméricamente o racémico de acuerdo con la reivindicación 2 en donde dicho compuesto se selecciona de aquellos representados por las siguientes fórmulas estructurales (XXII):
    imagen4
    en donde R1, R2 y R3 son sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ramificada desde 1 hasta 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo; B y R son como se define aquí, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 4. Un compuesto de piperidina 4-sustituido enriquecido enantioméricamente o racémico de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto se representa por las siguientes fórmulas estructurales (IV):
    imagen5
    en donde A, B y R son como se define aquí, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    10 5. Un compuesto de piperidina 3-sustituida de acuerdo con la reivindicación 3 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3-[naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, 15 (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, 3-[(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3R)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3S)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, 20 (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, 3-[(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina, (3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina,
    25 (3R)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina y (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina.
  3. 6. Un compuesto de piperidina 3-o 4-sustituida de acuerdo con la reivindicación 1 en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de
    (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
    (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il) (naftalen-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
    (3R)-3-[(S)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-isopropilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
    (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-[(S)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(6-metoxinaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3-clorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(2,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(2,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil) (1H-tetrazol-1-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-fluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-{(S)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il[3-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina (3S)-3-[(S)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-propilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(4-metil-naftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(4-metil-naftalen-1-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(3-metoxifenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
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    (3S)-3-[(S)-(3,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(3,4-difluorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(2,3-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il) (5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il) (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina (3S)-1-butil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-(4-metilfenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-(4-metilfenil) (1H-tetrazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(R)-naftalen-2-il(1H-1,2,3-triazol-2-il)metil] piperidina 4-[(S)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina y 4-[(R)-(3,4-diclorofenil) (2H-tetrazol-2-il)metil] piperidina
  4. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto enantioméricamente enriquecido o racémico de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 efectiva para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
  5. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto enantioméricamente enriquecido o racémico de las fórmulas (III) de acuerdo con la reivindicación 2 efectiva para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
  6. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto enantioméricamente enriquecido o racémico de las fórmulas (XXII) de acuerdo con la reivindicación 3 efectiva para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
  7. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto enantioméricamente enriquecido
    o racémico de las fórmulas (IV) de acuerdo con la reivindicación 4 efectiva para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
  8. 11.
    Compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, para uso en un método para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de dicho compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de la fórmula (I).
  9. 12.
    Compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de las fórmulas (III) de acuerdo con la reivindicación 2, para uso en un método para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de dicho compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de la fórmula (III).
  10. 13.
    Compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de las fórmulas (XXII) de acuerdo con la reivindicación 3, para uso en un método para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de dicho compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de la fórmula (XXII).
  11. 14.
    Compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de las fórmulas (IV) de acuerdo con la reivindicación 4, para uso en un método para tratar depresión, ansiedad y trastorno de dolor en un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de dicho compuesto enriquecido enantioméricamente o racémico de la fórmula (IV).
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