MX2010013290A - Compuestos de piperidina 3- o 4-sustituida. - Google Patents
Compuestos de piperidina 3- o 4-sustituida.Info
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Abstract
Se describen compuestos de piperidina 3- o 4-sustituidos, enriquecidos recemica o enantioméricamente representados por la siguiente fórmula estructural (I) o cualquiera de sus isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; también se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos en cuestión; los compuestos en cuestión son útiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, particularmente depresión, ansiedad y trastorno del dolor.
Description
COMPUESTOS DE PIPERIDINA 3- O 4-SUSTITUIDA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere, en general, a deriv ridina 3- o 4-sustituidas, novedosos, racémica o enantioméri uecidos y sus sales farmacéuticamente útiles, una com acéutica que comprende una cantidad efectiva de derivados de p 4-sustituidas, novedosos, racémica o enantioméricamente enri o inhibidores de re-captación de neurotransmisor monoamina p rmedades del sistema nervioso central y un método de tratamien rmedades del sistema nervioso central en una especie mamíf retamente, la presente invención se refiere a derivados de piperi stituidas, novedosos, racémica o enantioméricamente enriqueci rsos radicales azol y sales farmacéuticamente útiles de los mism
ctivamente la re-captación de serotonina y/o norepinefrina. Au idera una actividad de inhibición de re-captación de dopamina fu sgo de los efectos indeseables de estimulación central, muchos i descrito que el neurotransmisor monoamina triple, es decir inhibi ptación de serotonina, norepinefrina, y dopamina son útiles miento de trastornos del CNS, como depresión, ansiedad, trast it de atención con hiperactividad, obesidad, adicción a las d orno de dolor. Por ejemplo, Solicitud de Patente Internacional /072071 describe los derivados de 8-aza-biciclo[3,2,1]octano útil idores de re-captación de neurotransmisor monoamina.
Compuestos de piperidina 3-sustituida se utilizan con controlar diversos trastornos del sistema nervioso central (C ipio, Solicitud de Patente Internacional No. WO 02/51837 ados de piperidina 3-sustituida que son adecuados para el tratam edad, depresión, trastorno del sueño. Esfuerzos de investig
ula estructural (I):
O)
o cualquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuti tables
donde
A se selecciona del grupo formado por fenilo, otiofenilo, piridilo, quinolilo e isoquinolilo que se puede sustituir c sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo co idrógeno, halógeno, alquilo de C1- de cadena recta o ramificada, C1-3 de cadena recta o ramificada, nitro, ciano, trifluo orometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
B es un azol seleccionado del grupo formado por i
uno de X y Y es carbono y el otro es N-R, donde R es hi grupo alquilo de C1.4.
Más específicamente, los compuestos de piperidina ituidas presentes representados por la fórmula anterior (I) con quiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus i sentados por las siguientes fórmulas estructurales (III) y (IV):
(III)
ompuestos representados por las fórmulas anteriores estructúral para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso centr esión, ansiedad y trastorno del dolor.
Es aún otro objetivo de la presente invención proporc do de tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, esión, ansiedad y el trastorno del dolor en un mamífero en nece ratamiento mediante la administración de una cantidad efe puestos de piperidina 3- o 4-sustituida, racémica o enantioméri uecidos representados por la fórmula estructural (I) ant cular, los compuestos representados por las fórmulas a cturales (III), (IV) y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, el co
De acuerdo con la presente invención, el co esentado por las fórmulas estructurales (III) y las sales farma tables del mismo se pueden preparar por los pasos siguientes a etoxi(metilo)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo repr a siguiente fórmula estructural general (V):
(V)
Cabe señalar que la estereoquímica de piperidina posic órmulas estructurales generales (III) depende exclusivamente de rial de partida (V); un material de partida (V) con un enantió uce sólo un producto con enantiómero (S) y un material de partid nantiómero (R) produce sólo un producto con enantiómero (R).
Un ejemplo del método para preparar las fórmulas gener
(VII)
en donde
R1 , R2, R3 es uno o más sustituyentes idénticos o di ccionados del grupo compuesto de hidrógeno, halógeno, al na recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cade mificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluo orometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo; para sinte puestos cetona amino Boc-protegido representados por la ctural (IX).
geno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 át ono, alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de , ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, lo.
Se considera que los compuestos cetona amino Boc-pr esentados por la fórmula estructural (IX) donde A es benzo ilo; quinolilo o isoquinolilo se puede preparar a través de lares.
El compuesto de fórmula (IX) se trata con (R)-2-m aborolidina o (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina seguido de no-THF para sintetizar compuestos alcohol enantioméri uecidos representados por la fórmula estructural (X).
OH
g
(XT)
en donde
A se selecciona del grupo formado por fenilo,
otiofenilo, piridilo, quinolilo e isoquinolilo que se puede sustituir c sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo for geno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 at ono, alcoxi de cadena recta ó ramificada de 1 a 3 átomos de , ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, lo;
B se selecciona del grupo azol tal como imidazol, pirazo o-triazol, tetrazol, 5-metil tetrazol y 5-fenil tetrazol que se enl
io de nitrógeno y se representa por la siguiente formula estructural
Este intermedio se desprotege por medio de solución ídrico metanólico resultando en los derivados piperidina 3-S sentados por la fórmula general (XII).
(XII)
El compuesto de fórmula (XII) se puede convertir acéuticamente aceptables (XIII) por tratamiento con ácido c ar una sal farmacéuticamente útil. Este procedimiento se resume ne en el esquema de reacción 1 posterior.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
(XII) (XIII)
Detalles de las condiciones de reacción descritas en el eacción son como sigue. Para la conversión de los compuest puesto (IX), se prefiere que la concentración del material de parti ximadamente 0.005 a 0.1 mol con bromuro de magnesio fenilo varía desde aproximadamente 2.0 a 3.0 equivalentes. Esta rea a cabo preferentemente a una temperatura de 10 a 30°C. El co na resultante se trata con 0.5 a 1.0 equivalentes de (R) o (S)-2-m aborolidina a una temperatura de -78°C seguido por la ad plejo borano-THF desde 1.0 a 3.0 equivalentes para dar el comp hol enantioméricamente enriquecido de la fórmula (X). El co hol resultante se trata con trifenilfosfina, diisopropil azodicarb
ar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno plos concretos del ácido anhidro utilizado en la prepara puesto (XIII) del compuesto (XII) incluyen ácido clorhídric hídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido b o carbónico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido o fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido o glucónico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido aspártic forsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfónico bencen nico metano, ácido sulfónico etano, ácido sulfónico hidroximetan nico hidroxietano y lo similar Ácidos adicionales se pueden refe rmaceutical Salts" J. Pharm, ScL, 1977; 66(1 ): 1-19. Esta prepar uta en un medio de reacción que puede ejemplificarse por un o como tetrahidrofurano, un solvente alcohólico tales como me nte de éster como acetato de etilo, un solvente de hidr genado y sus mezclas. Un solvente etéreo se recomienda co
rales (III) en donde R no es hidrógeno.
El compuesto de fórmulas (III) en donde R no es hidró e convertir en sales farmacéuticamente aceptables (XIV) c ribe antes.
Este procedimiento se resume como se expone en el acción II posterior.
ESQUEMA DE REACCIÓN II
Detalles de las condiciones de reacción descritas en el acción II son los siguientes. Para la conversión de los compuesto puesto (III), la concentración del material de partida ( imadamente 0.005 a 0.1 moles con trietilamina que varí
ar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógen
o se describe anteriormente.
De conformidad con la presente invención, el co
esentado por la fórmula estructural (IV) y sus sales ac
acéuticas se puede preparar por los siguientes pasos a partir de
il)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo representado
iente fórmula estructural general (XV):
(XV)
Un ejemplo del método para la preparación de la fórmula
en donde R es hidrógeno, se describirá abajo en detalle.
Inicialmente, 4-[metoxi(metil)carbamoil]piperidina-1-ca
erc-butilo reacciona con bromuro de magnesio fenilo o naftilo s
esentado por la siguiente fórmula estructural (VI), (VII), (VIII):
R1 , R2, R3 es uno o más sustituyentes idénticos o di ccionados del grupo compuesto de hidrógeno, halógeno, al na recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cade mificada de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluo orometoxi, metanosulfonilo, feniloxi, fenilo y tienilo;
para sintetizar los compuestos cetona amino Boc-p sentados por la fórmula estructural (XVI).
(XVI)
en donde
A se selecciona del grupo formado por fenilo, otiofenilo, piridilo, quinolilo e isoquinolilo que se puede sustituir c sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo for
El compuesto de fórmula (XVI) se trata con (R)-2-m
aborolidina o (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina seguido de
no-THF para sintetizar compuestos alcohol enantioméri
uecidos representados por la fórmula estructural (XVII).
(XVII)
El compuesto de fórmula (XVII) reacciona con trifen
propil azodicarboxilato y compuestos azol tal como imidazol,
??, tetrazol, 5-metiltetrazol, 5-feniltetrazol, benzotriazol representa
ula estructural (II) para sintetizar los compuestos azol ami
gido representados por la fórmula estructural (XVIII)
, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, metanosulfonilo, feniloxi,
lo;
B se selecciona del grupo azol tal como imidazol, pirazo
o-triazol, tetrazol, 5-metil tetrazol o 5-fenil tetrazol que se enl
io de nitrógeno y se representa por la siguiente formula estructural
(II)
Este intermedio se desprotege por solución de ácido cí
nólico resultando en los derivados de piperidina 4-s
esentados por la fórmula general (XIX).
a una temperatura de columna de 25°C, con n-hexano/alcohol iso yendo 0.1 % trietilamina (90:10) como el eluyente para tiómeros puros.
El compuesto enantiomérico puro de fórmula (XIX) s ertir en sales farmacéuticamente aceptables (XX) como se .
Este procedimiento se resume como se expone en el acción III posterior.
ESQUEMA DE REACCIÓN III
(XV) (XVI)
1 ) (R) o (S)-2-met¡l-CBS-oxazaborolidina
Detalles de las condiciones de reacción descritas en el e acción III son los siguientes. Para la conversión de los compues mpuesto (XVI), se prefiere que la concentración del material d sea de aproximadamente 0.005 a 0.1 moles con bromuro de m o o naftilo que varían de aproximadamente 2.0 a 3.0 equivalent ión se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 10 a puesto cetona resultante se trata con 0.5 a 1.0 equivalentes de ( til-CBS-oxazaborol¡dina a una temperatura de -78°C seguido po omplejo borano-THF que varía de 1.0 a 3.0 equivalentes par puesto alcohol enantioméricamente enriquecido de la fórmula ( puesto alcohol resultante se trata con trifenilfosfina, dii icarboxilato y compuestos azol que varía de 1.0 a 2.5 equiv riblemente se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 0 esta reacción, un solvente etéreo como el dietil éter y tetrahidro carburos aromáticos como el benceno, tolueno y zileno se pued
Inicialmente, los compuestos amina preparados (XIX) re trietilamina y un alquilhaluro apropiado en diclorometano en 0 ucir el compuesto amina alquilada representado por las rales (IV) en donde R no es hidrógeno.
El compuesto de fórmulas (IV) en donde R no es hidró e convertir en sales farmacéuticamente aceptables (XXI) c ribe antes.
Este procedimiento se resume como se expone en el acción IV posterior.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV
(XIX) (IV) (XXI
Detalles de las condiciones de reacción descritas en el
jenado tal como diclorometano y cloroformo, un solvente al o metanol, etanol y propanol, o la mezcla de los mismos se puede
En el esquema de reacción IV, HX representa un ácido ar una sal farmacológicamente útil con el átomo de nitrógeno ba escribe antes.
Ejemplos representativos de los compuestos (I), (II) y ema I, II, III y IV incluyen los siguientes compuestos:
(3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1 -il)metil]piperidina (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina
(3R)-3-[(R)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piper¡dina
(3S)-3-[(S)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3R)-3-[(S)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S)-3-[(R)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]p¡perid¡na
(3R)-3-[(R)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)met¡l]piper¡dina
(3S)-3-[(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3R)-3-[(R)-(4-¡sopropilfenil)(2H-tetrazol-2-¡l)metil]p¡per¡d¡
(3S)-3-[(S)-(4-¡sopropilfenil)(2H-tetrazol-2-¡l)met¡l]piper¡di
(3R)-3-[(S)-(4-isopropilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidi
(3S)-3-[(R)-(4-¡sopropilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piper¡d¡
(3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
(3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
(3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifen¡l)(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperi
(3S)-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]pipen
(3S)-3-[(S)-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil]piper¡d¡na
(3S) -3-[ (R) -(3-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (S) -(2,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidi
(3S) -3-[ (R) -(2,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid
(3S) -3-[ (S) -(4-metoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (R) -(4-metoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (S) -(4-metoxifenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]pipendina
(3S) -3-[ (R) -(4-metoxifenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (S) -(4-fenoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (R) -(4-fenoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (S) -(4-fenoxifenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (R) -(4-fenoxifenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (S) -(4-fluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (R) -(4-fluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) -3-[ (S) -bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S) "*3~r (R) -bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
(3S)-3-[(S)-(3-metoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina (3S)-3-[(R)-(3-metox¡fen¡l)(2H-tetrazol-2-il)met¡l]p¡perid¡na (3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-5-¡l(2H-tetrazol-2-¡l)met¡l]piper¡ (3R)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip (3S)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-¡l)(2H-tetrazol-2-il)metil]p¡p (3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip (3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip (3S)-1-etil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidin (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidin (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidin (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidin
(3S)-3-[(R)-(6-metilnaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
(3S)-3-[(S)-(4-fluoronaftalen-1-¡l)(2H-tetrazol-2-il)met¡l]pip
(3S)-3-[(R)-(4-fluoronaftalen-1-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]p¡p
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(4H-1 ,2,4-triazol-4-il)metil]p¡per¡d¡
(3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil]piperidi
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-¡l(1 H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)met¡l]piperidi
(3S)-3-[(R)-naftalen-2-¡l(1 H-pyrazol-1-¡l)met¡l]p¡peridina
(3S)-3-[(S)-1-benzotiofen-2-¡l(2H-tetrazol-2-il)met¡l]p¡per¡d
(3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
(3S)-3-[(S)-(3,4-difluorofen¡l)(2H-tetrazol-2-¡l)met¡l]piper¡d
(3S)-3-[(R)-(3,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid
(3S)-3-[(S)-(2,3-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)met¡l]p¡per¡d¡
(3S)-3-[(R)-(2,3-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidi
(3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-¡l)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
(3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
(3S)-3-[(R)-(1-fluoronañalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-til]piperidina
(3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-til]piperidina
(3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-tit]piperidina
(3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-til]piperidina
(3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-til]piperidina
(3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-til]piperidina
(3S)-1-butil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)met¡l]piperi
4-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
4-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid¡na
4-[(S)-naftalen-2-il(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil]piperidina
4-[(R)-naftalen-2-il(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil]piperidina 4-[(S)-(3,4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina 4-[(R)-(3,4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
Modo para la invención
Un mejor entendimiento de la presente invención s ner en vista de los siguientes ejemplos que se exponen para ilust e construyen para limitar, la presente invención.
EJEMPLO 1
(3R)-3-r(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-¡nmet¡llpiperidina
ntinuación se templa con NH4CI acuoso (10 mi) y se añade ac (15 mi). La capa orgánica se separa de la capa acuosa, se l uera. La capa orgánica combinada se seca sobre MgS04 anhi entra en vacío.
El producto crudo se disuelve en THF anhidro. A esta sol ga lentamente (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1.0 M en tolu v) a -78°C. Después de 5 minutos, el complejo borano-THF (3 e e lentamente. La mezcla de reacción, a continuación, se transfi elador y se deja durante la noche. LC quiral muestra una relació ero S a R. La mezcla se enfría a 0°C y agua se añade a go iar la reacción. La mezcla de reacción se diluye con acetato de con NaOH acuoso 5%, agua, salmuera y se seca sobre MgSC>4. concentración, el producto bruto se purifica mediante cromato mna instantánea con un gradiente 4-35% de acetato de etilo en producir 3-((S)-hidroxi(naftil)metil)piperidin-1-carboxilato de
El producto resultante se disuelve en solución HCI-MeO deja agitar durante 6 horas. El solvente se retira bajo presión re asifica con NaOH 1 N para producir (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-te tiljpiperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), d 8.5 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), .5 (m, 2 H), 6.0 (d, 1 H), 3.0 (br, 2 H), 2.5 (br, 3 H), 1.5 (br, 3 H),
EJEMPLO 2
(3S)-3-r(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-ihmetillpiperidina
, 2 H).
EJEMPLO 3
(3R)-3-r(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-ihmetillpiper¡dina
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue usan l-CBS-oxazaborolidina como un agente de reducción, en lugar l-CBS-oxazaborolidina, para dar clorhidrato de (3R)-3-[(S)-na -tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz), d9.1 (br, 1 H), 8.2(s, 1 H), 8. , 1 H), 7.6(m, 2H), 6.2(d, 1H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.6(br, 2H
oxi(metil)carbamoil]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo co tivo, en lugar de (3R)-3-[metoxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carbo butilo para dar clorhidrato de (3S)-3-[(R)-nañalen-2-il(2H-te til]piperidina.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz), 59.1 (br, 1 H), 8.2(s, 1 H), 8.0 , 1 H), 7.6(m, 2H), 6.2(d, 1 H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.6(br, 2H
EJEMPLO 5
(3R)-3-rí R)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1 -iDmetillpiperidina
El procedimiento se proporciona en el ejemplo 1 para da
EJEMPLO 6
(3S)-3-r(S)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1 -ihmetMlpiperidina
El procedimiento se proporciona en el ejemplo 2 para da naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1 -il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 59.0(s, 1 H), 7.8(m, 4H), 7.5 d, 1 H), 4.8(br, 1 H), 3.0(br, 4H), 2.5(br, 1 H), 1.6(br, 3H).
EJEMPLO 7
(3m-3-r(S¾-naftalen-2-il<1 H-tetrazol-1 -iUmetillpiperidina
N-N
EJEMPLO 8
(3S¾-3-r(R)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1 -iDmetinpiperidina
El procedimiento se proporciona en el ejemplo 4 idrato de (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-1 -il)metil]piperid¡na.
1H-RMN (DMSO, 200 MHz), 59.8(s, 1 H), 8.0(m, 4H), 7.6 , 1 H), 2.8(br, 2H), 2.5(br, 2H), 2.3(m, 1 H), 1.6(br, 2H), 1.3(br, 3H).
EJEMPLO 9
(3S)-3-r(R)-(5-metil-2H-tetrazol-2-in(naftalen-2-¡nmetillpiperidi
H3C
til]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 Hz), 68.0(m, 1 H), 7.8(br, 3H), 7.7 , 2H), 5.8(d, 1 H), 2.9(br, 2H), 2.8(br, 2H), 2.5(d, 3H), 2.4(m, 1 H 1.5(br, 2H), 1.2(br, 2H).
EJEMPLO 10
(3S)-3-r(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-il)(naftalen-2-inmetillpiperidi
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue utilizand oxi(metilo)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo se usa R)-3-[metoxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butil gente de reducción, (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina se usa en
EJEMPLO 11
(3R)-3-r(S)-(5-metil-2H-tetrazol-2-ilHnaftalen-2-inmet¡npiperid
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue usand etrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol. También, te de reducción, (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina se usa en luga etil-CBS-oxazaborolidina, para dar (3R)-3-[(S)-(5-metil-2H-t ftalen-2-il)met¡l]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 58.0(s, 1 H), 7.8(br, 3H), 7. m, 2H), 5.8(d, 1 H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.5(d, 3H), 2.4(m, 1H 1.2(m, 2H).
etrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para dar (3R)-¡l-2H-tetrazol-2-il)(naftalen-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDC , 200 MHz), 67.9(m, 5H), 7.7(d, 1 H), 7.5 d, 1H), 3.0(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.5(s, 3H), 2.4(m, 1 H), 1.5(br, 5H).
EJEMPLO 13
(3R>-3-r(R)-naftalen-2-il(2H-1.2.3-triazol-2-il)met¡np¡peridin
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue usa ,3]-triazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para dar (3 len-2-il(2H-1,2,3-triazol-2-il)metil]piperidina.
EJEMPLO 14
(3S)-3-r(s^naftaien-2-ii(2H-i.2.3-triazoi-2-¡nm^
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue utilizand oxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo se usa R)-3-[metoxi(metil)carbamoil]piperidina-1-carboxilato de terc-butil gente de reducción, (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina se usa en -metil-CBS-oxazaborolidina. Y 1 H-[1 ,2,3]-triazol se usa como un ugar de I H-tetrazol, para dar (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-1 ,2,3- tiljpiperidína. ,
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 68.0(s, 1 H), 7.8(d, 3H), 7. , 1 H), 7.5(m, 2H), 5.6(d, 1 H), 3.0(m, 2H), 2.5(m, 3H), 1.5(br, 3H
diclorobeneceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(R)-(3,4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piper¡d¡na.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), 58.5(s, 1 H), 7.6(s, 1 H), 7.4 d, 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.6(br, 3H), 2.3(br, 1 H), 1.6(br, 3H), 1.2(m, 2H).
EJEMPLO 16
(3S)-3-r(SM3.4-diclorofenih(2H-tetrazol-2-ihmet¡np¡per¡din
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando iclorobeneceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(3,4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
EJEMPLO 17
(3R)-3-r(R)-(4-clorofenilU2H-tetrazol-2-¡nmetillpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue usando 1 lorobeneceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(R)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3l 500 MHz), 68.5(s, 1 H), 7.6(m, 2H), 7.4 , 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1 H), 2.4(br, 1 H), 1.7(br, 1 H 1.5(br, 1 H), 1.4(br, 1 H), 1.2(m, 1 H).
EJEMPLO 18
(3S)-3-r(S)-(4-clorofenin(2H-tetrazol-2-il)metillpiperidina
, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H).
EJEMPLO 19
3R)-3-r(S)-(4-clorofen¡n(2H-tetrazol-2-mmetinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 3 se sigue usando 1 robeneceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(R)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz), 58.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4 , 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(m, 1H).
robeneceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(R)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-¡l)metil]p¡perid¡na.
1H-R N (CDCI3> 500 MHz), 68.5(s, 1H), 7.6(m, 2H), 7.4 d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.7(br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H 1.5(br, 1H), 1,4(br, 1H), 1.2(m, 1H).
EJEMPLO 21
(3R>-3-r(R-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-¡nmetillpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue US ionaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(R)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
EJEMPLO 22
(3S)-3-r(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue u onaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3> 200 MHz), 68.5(s, 1 H), 8.4(d, 1 H), 8. m, 2H), 7.6(m, 3H), 6.8(d, 1 H), 3.2(br, 3H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H
EJEMPLO 23
(3R)-3-r(R>-(4-isopropilfenih(2H-tetrazol-2-inmetillpiperidin
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz), 58.5(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7. d, 1H), 3.2(br, 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.9(m, 2H), 2.6(br, 2H), 1.7(br, 3 1.1 (m, 1 H).
EJEMPLO 24
(3S¾-3-r(S)-(4-isopropilfenil (2H-tetrazol-2-inmetillpiperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando propilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(4-isopropilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz), 68.5(s, 1 H), 7.4(d, 2H), 7.
EJEMPLO 25
(3R)-3-r(SH4-Í3Qpropilfen¡l)(2H-tetrazol-2-inmetillpiperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 3 se sigue usando propilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(4-isopropilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz), 58.5(s, 1 H), 7.5(d, 2H), 7. d, 1 H), 4.0(br, 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.8(m, 3H), 2.6(br, 1 H), 2.4(br, 1 H 1.5(br, 1 H), 1.3(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.1 (m, 1 H).
EJEMPLO 26
(3S)-3-r(R)-(4-isopropilfen¡n(2H-tetrazol-2-ihmetinp¡peridin
d, 1 H), 4.0(br, 1 H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 3H), 2.6(br, 1 H), 2.4(br, 1 H 1.5(br, 1 H), 1.3(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.1 (m, 1H).
EJEMPLO 27
(3S)-3-r(S)-(3.4-d¡metoxifenm(2H-tetrazol-2-iHmetillp¡peridin
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando imetoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]p¡peridina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 58.5(s, 1 H), 7.1(d, 2H), 6. , 1H), 3.9(d, 6H), 2.5(br, 5H), 1.6(br, 3H), 1.2(br, 2H).
-3-[(R)-(3,4-dimetoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3l 200M Hz), 58.5(s, 1 H), 7.1(m, 2H), 6. , 1 H), 3.9(d, 1 H), 2.8(m, 4H), 2.4(m, 1 H), 1.5(br, 3H), 1.2(br, 2H).
EJEMPLO 29
(3S)-3-r(S)-(3.4-dimetoxifen¡n(1H-tetrazol-1-mmetillpiperidin
El procedimiento se da en el ejemplo 27 para dar (3 dimetox¡fenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]piper¡dina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 68.7(s, 1 H), 7.0(br, 2H), 6. , 1 H), 3.9(d, 6H), 2.8(br, 4H), 2.4(br, 1 H), 1.6(br, 4H), 1.2(br, 1 H).
1H-RMN (CDCI3l 200 MHz), 68.6(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6. , 1H), 3.9(d, 6H), 2.8(m, 4H), 2.4(m, 1H), 1.6(br, 4H), 1.1(m, 1H).
EJEMPLO 31
(3S)-3-r(S)-feniU2H-tetrazol-2-il)metinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue obenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para )-fenil(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDC , 200 MHz), 68.5(s.1H), 7.6(mf 2H), 7.4 , 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.4(m, 1H), 1.6(br, 3H
obenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para )-fenil(2H-tetrazol-2-¡l)metil]piperid¡na.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 68.5(s, 1 H), 7.6(m, 2H), 7.4 d, 1 H), 3.0(m, 1H), 2.8(d, 2H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.7(br, 1 H 1.3(br, 2H), 1.2(m, 1H).
EJEMPLO 33
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando ifluorometil)benceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal (3S)-3-[(S)-2H-tetrazol-2-il)[4-(trifluorometil)fenil]metil]piperidina.
EJEMPLO 34
i3S)-3-f(R¾-2H-tetrazol-2-iir4-qrifluorometinfenillmetil)piperid
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando 1 ifluorometil)benceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal 3S)-3-{(R)-2H-tetrazol-2-il][4-(trifluorometil)fenil]metil}piperidina.
1H-RMN (CDC , 200 MHz), 58.5(s, 1 H), 7.7(m, 4H), 5. r, 1 H), 2.8(br, 3H), 2.4(br, 1 H), 1.7(br, 2H), 1.4(br, 2H), 1.2(br, 1H)
EJEMPLO 35
(3S)-3-r(S)-(6-metoxinaftalen-2-il)f2H-tetrazol-2-inmet¡npiperid
EJEMPLO 36
(3S)-3-r(R¾-(6-metoxinaftalen-2-ih(2H-tetrazol-2-inmetillpiperid
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando toxinaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(R)-(6-metoxinaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 58.5(s, 1H), 7.9(s, 1 H), 7.7 , 2H), 5.9(d, 1H), 3.9(s, 1H), 3.0(br, 2H), 2.5(br, 3H), 1.4(br, 5H)
EJEMPLO 37
1H-RMN (CDCI3l 200 MHz), d8.5(e, 1 H), 7.4(d, 2H), 7. , 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.8(br, 1 H), 2.6(br, 3H), 2.3(s, 3H), 1.6(br, 3H
EJEMPLO 38
(3S)-3-r(R)-(4-metilfenil)(2H-tetrazol-2-ihmetinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando 1 tilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para )-(4-metilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 68.5(s, 1 H), 7.4(d, 2H), 7. , 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.7(br, 4H), 2.3(s, 3H), 1.6(br, 2H), 1.4(br, 1 H
robenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para )-(3-clorofenil)(2H-tetrazol-2-¡l)met¡l]piper¡dina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 68.5(s, 1 H), 7.6(8, 1 H), 7.4 , 2H), 5.8(d, 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.7(m, 3H), 2.4(m, 1H), 2.2(br, 1H 1.2(m, 1 H).
EJEMPLO 40
(3S)-3-r(R)-(3-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando robenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno para )-(3-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
EJEMPLO 41
(3S>-3-f(S>-(2.4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metillpiperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando difluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(2,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 58.5(s, 1 H), 7.7(m, 1 H), 6.9 , 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.5(br, 4H), 1.7(br, 3H), 1.4(br, 1 H), 1.2(br, 1 H).
EJEMPLO 42
(3S)-3-r(R)-í2.4-difluorofenilU2H-tetrazol-2-iHmetinpiperid¡n
, 1.2(m, 2H).
EJEMPLO 43
(3S)-3-r(S)-(4-metoxifenilU2H-tetrazol-2-¡nmetillpÍperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando etoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(4-metoxifenilo)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3l 200 MHz), 68.5(s, 1 H), 7.5(d, 2H), 6. d, 1 H), 3.8(s, 3H), 3.0(br, 1 H), 2.6(br, 4H), L6(br, 4H), 1.2(br, 1 H)
EJEMPLO 44
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 68.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 6. , 1H), 3.8(s, 3H), 2.8(br, 4H), 2.3(br, 1 H), 1.8(br, 2H), 1.3(br, 3H).
EJEMPLO 45
(3S)-3-r(S)-(4-metoxifenil)(1 H-tetrazol-1 -iDmetillpiperidina
El procedimiento se da en el ejemplo 43 para dar (3S)-xifenil)(1 H-tetrazol-1 -il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 MHz), 58.6(s, 1 H), 7.4(d, 2H), 6. , 1H), 3.8(s, 3H), 2.9(br, 1 H), 2.7(br, 3H), 2.3(br, 1 H), 1.6(br, 4H
oxifenil)(1 H-tetrazol-1 -il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200 Hz), 58.6(s, 1 H), 7.4(d, 2H), 6. d, 1H), 3.8(s, 3H), 2.8(br, 4H), 2.4(br, 1 H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 2H .
EJEMPLO 47
(3S¾-3-r(S -(4-fenoxifenil)(2H-tetrazol-2-mmetinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando noxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[(S)-(4-fenoxifenil)(2H-tetrazol-2-¡l)metil]piperidina.
1H-RMN (CDC , 500 MHz), 58.6(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.
EJEMPLO 48
(3S)-3-r( )-(4-fenoxifenin(2H-tetrazol-2-inmetillp¡peridina
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando 1 oxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftaleno -3-[®-(4-fenoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500 MHz), 68.5(s, 1H), 7.6(d, 2H), 7.4 , 1H), 7.0(m, 5H), 5.8(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(d, 1H), 2.8(d, 1H 2.4(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H), 1.1(m, 1H).
EJEMPLO 49
(3S)-3-r(S)-(4-fenoxifenilH1H-tetrazol-1-il)met¡llpÍDer¡d¡na
1.2(br, 1 ?).
EJEMPLO 50
(3S)-3-r(R)-í4-fenoxifeniH(1H-tetrazol-1-il)met¡npiperidina
El procedimiento se proporciona en el ejemplo orcionar (3S)-3-[(R)-(4-fenoxifenil)(1 H-tetrazol-1-il)metil]piperidina
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.6 (s, 1 H), 7.4 (m, 5H), 7.0 (m, 5H), 5.4 (d, 1H), 3.0 (br, 1 H), 2.9 (br, 1 H), 2.7 (br, 2H), 1.7 (br, 2H), 1.5 (br, 2H), 1.2 (br, 1 H).
EJEMPLO 51
(d, 1 H), 2.9 (br, 1 H), 2.5 (br, 4H), 1.6 (br, 4H), 1.2 (br, 1 H)
EJEMPLO 52
(3S¾-3-r(RW4-fluorofenil)f2H)-tetrazol-2-¡nmetil)piperid¡na
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-4-fluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(R)-(4-fluorofenil)(2H)-tetrazol-2-il]metil}pipe
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.5 (s, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7. (d, 1H), 2.9 (br, 1 H), 2.7 (br, 3H), 2.4 (br, 1H), 1.7 (br, 2H), 1.3 (br,
EJEMPLO 53
(3S)-3-r(S)-bifen¡l-4-¡K2H-tetrazol-2-i»metinp¡peridina
, 3.0 (br, 4H), 2.6 (br, 2H), 1.7 (br, 2H), 1.3 (br, 2H)
EJEMPLO 54
(3R)-3-r(R -bifenil-4-il-(2H-tetrazol-2-ihmetinpiperidina
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omobifenilo como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3R)-3-[(R)-bifenil-4-il-(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.5 (s, 1 H), 7.5 (m, 11 H , 3.0 (br, 4H), 2.6 (br, 2H), 1.7 (br, 2H), 1.2 (br, 2H).
EJEMPLO 55
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 3.0 (br, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1 H), 1.7 (br, 1 H), 1.6 (br, 1 H), 1.5 (m, 1 H), 1.2 (m, 1 H).
EJEMPLO 56
(3S)-3-l(R)-2H-tetrazol-2-iir3-(trifluorometilfenillmetil)piperid
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-3-(trifluorometil)benceno como un reactivo, en lugar onaftaleno para proporcionar (3S)-3-{(R)-2H-tetra orometil)fenil]metil}piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1H), 7.8(d, 2H), 7. m, 1H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.4(mt 1H
omo-4-propilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(S)-(4-propilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
1H-RMN(CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1 H), 7.5 (br, 2H), 7.2 (d, 1 H), 3.0 (br, 1 H), 2.8(br, 1 H), 2.6(br, 4H), 2.4(br, 1 H), 1.6(br, 5H 1.1 (br, 1 H), 1.0(t, 3H).
EJEMPLO 58
(3S)-3-r(m-(4-propilfen8h(2H-tetrazol-2-il)metinpiperidina
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-4-propilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(R)-(4-propilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
EJEMPLO 59
(3S¾-3-r(S>-(4-metilnaftalen-1-in(2H-tetrazol-2-ihmetillp¡peridi
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 2 se sigue omo-4-metilnaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(S)-(4-metilnaftalen-1-il)(2H-te til]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8.1 , 1H), 7.6(m, 2H), 7.4(d, 1H), 6.8(d, 1H), 3.1(br, 2H), 2.7(s, 3H 2.5(br, 1H), 1.7(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.2(m, 1H).
EJEMPLO 60
til]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 8.1 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 1 H), 6.8 (d, 1H), 3.1 (br, 2H), 2.9 (br, H), 2.6 (br, 1 H), 2.4 (br, 1 H), 2.2 (br, 1 H), 1.8 (br, 1 H), 1.6 (br, 1H) .
EJEMPLO 61
(3S)-3-r(S)-(3-metilfenilK2H-tetrazol-2-inmetinpiperidina
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 2 se sigu omo-3-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal porcionar (3S)-3-[(S)-(3-metilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
EJEMPLO 62
í3S)-3-r(R>-(3-metil n¡hí2H-tetrazol-2-¡»metinpiperid¡na
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-3-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal orcionar (3S)-3-[(R)-(3-metilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN(CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7. d, 1H), 5.7(d, 1 H), 3.0 (br, 1H), 2.8 (br, 1 H), 2.6 (br, 1 H), 2.4 (br, H), 1.7 (br, 2H), 1.5 (br, 1H), 1.3(br, 1 H), 1.1 (m, 1 H).
EJEMPLO 63
(3S)-3-r(S)-(3-metoxifenilU2H-tetrazol-2-inmetinD¡peridina
EJEMPLO 64
(3S)-3-ríR)-(3-metoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)met¡npiperidina
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-3-metoxibenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(R)-(3-metoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pipe
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1H), 7.3 (t, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 5.7 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.0 (br, 1 H), 2.8 (br, 2H), 2.6 (br, 1 H), 1.7 (br, 2H), 1.4 (br, 1 H), 1.3 (br, 1 H), 1.1 (m, 1 H).
EJEMPLO 65
(3S)-3-r(S)-1-benzotiofen-5-iU2H-tetrazol-2-il)metillpiperidin
/r-N
2H), 1.4 (br, 1 H), 1.2 (br, 1H).
EJEMPLO 66
(3S)-3-r(R)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metinpiperidi
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-1-benzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal orcionar (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-5-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
1 H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.5 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7. (dd, 2H), 7.3 (d, 1 H), 5.9 (d, 1 H), 2.9 (br, 3H), 2.6 (br, 1 H), 2.4 (br, 1 H), 1.7 (br, 1 H), 1.4 (br, 2H), 1.2 (br, 1 H).
proporcionar (3R)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina.
1H-RMN (CDC , 500MHz), d 8.5 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8
(d, 1H), 6.0 (d, 1H), 3.0 (dd, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (t, 1H), 1.8 (br,
1H), 16 (br, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.2 (m, 1H).
EJEMPLO 68
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 2 se sigu omo-6-cloronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina.
EJEMPLO 69
(3R)-3-r(S)-(6-cloronaftalen-2-¡l)(2H-tetrazol-2-¡nmetinpiperidi
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 3 se sigu omo-6-cloronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-te til]piperidina.
1H-RMN(CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.8 d, 1 H), 6.0 (d, 1 H), 3.0 (dd, 2H), 2.8 (d, 1H), 2.7 (t, 1H), 2.4 (t, 1 H) 1.5 (m, 1H), 1.4 (br, 1 H), 1.2 (m, 1 H).
EJEMPLO 70
(3S)-3-r(R)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-¡l)met¡npiperidi
1 H-RMN (CDCI3, 500MHz), 6 8.5 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.8 (d, 1H), 6.0 (d, 1H), 3.0 (dd, 2H), 2.8 (d, 1 H), 2.7 (t, 1 H), 2.4 (t, 1H) , 1.5 (m, 1 H), 1.4 (br, 1 H), 1.2 (m, 1 H).
EJEMPLO 71
(3S)-3-r(S)-(6-f1uoronaftalen-2-il (2H-tetrazol-2-il)metinpiperid
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 2 se sigu omo-6-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-t til]piperidina.
1H-RMN (CDCI3l 200MHz), d 8.5 (s, 1H), 8.0(s, 1 H), 7.8
EJEMPLO 72
(3S)-3-r(m-í6-fluorona talen-2-iH(2H-tetrazol-2-inmetinpiperid
El procedimiento proporcionado en el ejemplo 4 se sigu omo-6-fluoronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etiljpiperidina.
H-R N (CDCI3, 200MHz), d 8.5(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7. m, 2H), 6.0(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.6(br, 2H), 2.2(br, 1 H), 1.8(br, 1H , 1.2(br, 2H).
EJEMPLO 73
oetano en acetonitrilo lentamente y la solución se calienta pués de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se d tato de etilo, se lava con 5% de NaOH acuoso, agua, salmuera y re MgS0 . Después de la concentración, el producto crudo s iante cromatografía de columna instantánea con 10% de me rometano para producir (3S)-1 -etil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-t etiljpiperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.6(s, 1 H), 8.0(d, 1 H), 7. d, 1 H), 7.5(m, 2H), 6.1 (d, 1 H), 3.2(br, 1 H), 2.8(br, 1 H), 2.4(m, 3H , 2.0(m, 1 H), 1.7(br, 3H), 1.4(br, 1 H), 1.0(m, 4H).
EJEMPLO 74
(3R)-3-r(R)-naftalen-2-ii-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil1piperidin
EJEMPLO 75
(3S)-3-r(S)-naftalen-2-il-(S-fenil-tetrazol-2-mmetinpiperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usand tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para proporció )-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7. m, 5H), 6.0(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1 H), 2.6(br, 2H), 1.6(br, 3H .
EJEMPLO 76
(3R)-3-r(S)-na talen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-iHmet¡np¡peridin
1H-RMN (CDC , 500MHz), d 8.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 7.8 m, 5H), 5.9(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 1.8(br, 1 H , 1.2(br, 2H).
EJEMPLO 77
(3S)-3-r(R)-na talen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-H)metil]piperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usand etrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporció )-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.2(d, 2H), 8.0(s, 1 H), 7.8
EJEMPLO 78
1-f(S)-naftalen-2-iir(3S)-p¡perid¡n-3-¡nmetil>- IH-benzotr¡azo
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue otriazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para propor naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}- IH-benzotriazol.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.0(d, 1 H), 7.9(s, 1 H), 7.8 , 2H), 7.5(m, 2H), 7.4(t, 1 H), 7.3(t, 1 H), 5.9(d, 1 H), 3.4(br, 1 H 2.8(br, 2H), 1.8(br, 3H), 1.6(br, 1 H), 1.4(br, 1 H).
EJEMPLO 79
1 -fím-naftalen-2-iir(3S)-piperidin-3-inmet¡l>-1 H-benzotriazo
d, 1H), 7.5(m, 3H), 7.4(m, 1H), 5.8(d, 1H), 3.4(br, 1H), 3.0(br, 2H 2.6(br, 1H), 1.6(br, 3H), 1.3(br, 2H).
EJEMPLO 80
2-f(S)-naftalen-2-ilf(3S)-piperidin-3-illmetil -2H-benzotriazo
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue otriazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para propor naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.0(s, 1H), 7.8(m, 7H), 7.5 m, 2H), 5.9(d, 1 H), 3.2(br, 1H), 3.1(br, 1H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H 1.6(br, 1H), 1.2(br, 1H).
zotriazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para propor -naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.1 (s, 1 H), 7.8(m, 7H), 7. m, 2H), 5.9(d, 1 H), 3.2(br, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 1 H), 2.5(br, 1 H , 1.6(br, 1 H), 1.5(br, 1 H), 1.3(br, 1 H).
EJEMPLO 82
-benzotiof en -3-i I (2 H -tetrazol
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando nzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-3-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
H-RMN (CDCI3> 500MHz), d 8.5(s, 1 H), 7.9(br, 2H), 7.
EJEMPLO 83
(3m-3-rfm-(6-fluoronaflalen-2-il 2H-tetrazol-2-¡l)metinp¡perid
El procedimiento dado en el ejemplo 1 se sigue usando oronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3R)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1 H), 8.0(s, 1 H), 7. d, 1 H), 7.3(m, 1 H), 6.0(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2H), 2.5(m, 1 H 1.6(br, 1 H), 1.4(br, 1 H), 1.2(br, 1 H).
EJEMPLO 84
(3R)-3-r(S)-(6-fluoronaftalen-2-m(2H-tetrazol-2-mmet¡npiper¡d
n— N
EJEMPLO 85
(3S)-3-r(S)-(6-metilnaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-iHmetinpiperidi
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando etilnaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3S)-3-[(S)-(6-metilnaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1 H), 8.0(s, 1 H), 7. d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.4(d, 1 H), 6.0(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 2 , 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1 H), 1.4(br, 1 H), 1.2(br, 1 H).
EJEMPLO 86
(3S)-3-r(R)-(6-metilnaftalen-2-ilH2H-tetrazol-2-mmetinp¡peridi
, 2.5(s, 3H), 2.4(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br,
EJEMPLO 87
(3S)-3-r(SH4-luoronaftalen-1-il)(2H-tetrazol-2-il)metillp¡perid
El procedimiento dado en ei ejemplo 2 se sigue usando oronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3S)-3-[(S)-(4-fluoronaftalen-1-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
H-RMN (CDCI3) 500MHz), d 8.5(s, 1H), 8.4(d, 1H), 8. m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.2(t, 1H), 6.7(d, 1H), 3.1 (br, 2H 2.7(br, 2H), 2.5(br, 1H), 1.6(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.2(br, 1H).
orcionar (3S)-3-[(R)-(4-fluoronaftalen-1-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 m, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6(t, 1H), 7.2(t, 1H), 6.7(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2. br, 1H), 2.4(br, 1H), 1.8(br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.3(br, 1H)
EJEMPLO 89
(3S)-3-r(R)-naftalen-2-il(4H-1,2,4-triazol^-il)metillpiperid^
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usan ol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporcionar (3 len-2-il(4H-1,2,4-triazol-4-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.2(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.
EJEMPLO 90
(3S)-3-r(S)-naftalen-2-il(1H-1,2.4-triazol-1-inmetillpiperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usan ol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporcionar (3 len-2-il(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.3 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.5 (m, 2H), 5.4 (d, 1?), 3.0 (br, 1 H), 2.8 (br, 2H), 2.4 (br, 4H), 1.2 (br, 1 H).
EJEMPLO 91
(3S)-3-r(m-naftalen-2-il(1H-1.2.4-triazol-1-il)metinpiperidin
EJEMPLO 92
(3S)-3-r<m-naftalen-2-il(1H-pirazol-1-ihmetinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usand o un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporcionar (3 alen-2-il(1 H-pirazol-1 -il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.0 (s, 1 H), 7.8 (m, 3H) , 6.2(8, 1 H), 5.2(d, 1 H), 3.2(br, 1 H), 3.1 (br, 2H), 2.7(br, 1 H), 2. br, 2H), 1.6(br, 1 H), 1.3(br, 2H).
EJEMPLO 93
(3S)-3-r(S)- 1 -benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-¡nmetinpiperidi
EJEMPLO 94
(3S¾-3-r(R¾-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il¾metinpiperidi
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando nzotiofeno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3S)-3-[(R)-1-benzotiofen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.6(s, 1 H), 7.8(m, 2H), 7. br, 2H), 6.3(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.8(br, 1 H), 2.7(br, 1 H), 2.6(br, 1 , 1.5(br, 1 H), 1.3(br, 1 H), 1.1 (br, 1 H).
EJEMPLO 95
(3S)-3-r(S)-(3.4-d¡f1uorofen¡IU2H-tetrazol-2-inmetinpiperidin
EJEMPLO 96
(3S)-3-r(R)-(3.4-dif1uorofenil¾(2H-tetrazol-2-il)met¡npiperidin
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando difluorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal orcionar (3S)-3-[(R)-(3,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1 H), 7.5(m, 1 H), 7. m, 1 H), 5.8(d, 1 H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 2H), 1.4(br, 2H), 1.1 (br, 1 H)
EJEMPLO 97
(3S)-3-r(S)-(2.3-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metillpiperidin
, 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H).
EJEMPLO 98
(3S¾-3-r(m-(2.3-diclorofenilU2H-tetrazol-2-ihmetillp¡perid¡n
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orc¡onar(3S)-3-[(R)-(2,3-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidi
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7. t, 1H), 6.5(d, 1H), 2.8(br, 5H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H
EJEMPLO 99
d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.6(br, 2H 2.3(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H).
EJEMPLO 100
(3S)-3-r(S)-(1-fluoronaftalen-2-in(2H-tetrazol-2-inmet¡np¡perid
El procedimiento dado en el ejemplo 2 se sigue usando onaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8 , 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 1H), 2.6(br, 2H 2.3(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.6(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H).
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8 d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H).
EJEMPLO 102
(3S)-3-r(R)-1-fluoronaftalen-2-iH(2H-tetrazol-2-il)metinpiperid
El procedimiento dado en el ejemplo 4 se sigue usando oronaftaleno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftale orcionar(3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pip
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.5(s, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8 d, 1H), 7.6(m, 2H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H), 2.6(br, 1H 1.7(br, 1H), 1.5(br, 1H), 1.4(br, 1H), 1.2(br, 1H).
tetrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporció R)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.1(d, 1 H), 7.8(m, 2H), 1.1 m, 2H), 6.4(d, 1 H), 3.0(br, 1 H), 2.8(br, 1H), 2.6(br, 2H), 2.5(s, 3 , 2.4(br, 1 H), 1.7(br, 1 H), 1.6(br, 1H), 1.4(br, 1 H), 1.2(br, 1 H).
EJEMPLO 104
S)-3-r(S)-(1-fluoronaftalen-2-iH(5-metil-2H-tetrazol-2-inmetinpiP
El procedimiento dado en el ejemplo 100 se sigue u il— "1 H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para pro )-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidin
H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.1(d, 1 H), 7.8(m, 2H), 1.1
EJEMPLO 105
R)-3-r(5)-(1-fluoronaftalen-2-il (5-metil-2H-tetrazol-2-ihmetillpip
El procedimiento dado en el ejemplo 101 se sigue u il-1H-tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para pro )-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperid¡n
H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.1(m, 1H), 7.8(m, 2H), 1.1 m, 2H), 6.3(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.8(br, 2H), 2.6(br, 1 H), 2.5(s, 3 , 2.2(br, 1H), 1.7(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.2(br, 1 H).
EJEMPLO 106
)-3-rfRM1-fluoronaftalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-iHmetinpip
EJEMPLO 107
R)-3-r(R>-(1-fluoronaftalen-2-ilH5-fenil-2H-tetrazol-2-ihmetillp¡p
El procedimiento dado en el ejemplo 99 se sigue usand tetrazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para proporció )-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), 8 8.2 (m, 3H), 7.8 (m, 2H) , 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 3H), 2. br, 2H), 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1 H).
EJEMPLO 108
)-3-r(SM1 -fluoronaftalen-2-in (5-fenil-2H-tetrazol-2-inmetill pjp
m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 2H), 2.7(br, 3H), 2.2(br, 1H , 1.5(br, 1H), 1.3(br, 1H).
EJEMPLO 109
R¾-3-r(S)-(1-f1uoronaftalen-2-ilH5-fenil-2H-tetrazol-2-inmetillp¡D
El procedimiento dado en el ejemplo 101 se sigue usand etrazol como un reactivo, en lugar de 1H-tetrazol para proporcio )-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 500MHz), d 8.2(m, 3H), 7.9(t, 1H), 7. d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1H), 2.9(br, 2H 2.5(br, 1H), 2.0(br, 1H), 1.8(br, 1H), 1.5(br, 2H), 1.3(br, 1H).
etrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporció )-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCb, 500MHz), d 8.2(m, 3H), 7.9(t, 1 H), 7. , 1H), 7.6(m, 2H), 7.5(m, 3H), 6.5(d, 1H), 3.0(br, 1 H), 2.9(br, 2H 2.5(br, 1 H), 2.0(br, 1 H), 1.8(br, 1 H), 1.5(br, 2H), 1.3(br, 1H).
EJEMPLO 111
)-3-f(R)-(6-fluoronaftalen-2-ilH5-metil-2H-tetrazol-2-inmetillDip
El procedimiento dado en el ejemplo 83 se sigue usand etrazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para proporció )-(6-fluoronaftalen-2-il)(5-metil-2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
EJEMPLO 112
(3S¾-1-butil-3-r(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metinpiperidi
El procedimiento dado en el ejemplo 73 se sigue US butano como un reactivo, en lugar de yodoetano para proporció til-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
d 8.5(s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.7(m, 4H), 7.4(d, 2H), 6.1 ,4H), 2.0(m, 4H), 1.9(m, 1H), 1.5(m, 4H),1.4(m, 2H), 1.2(m, 3H).
EJEMPLO 113
4-r(S>-naftalen-2-¡l(2H-tetrazol-2-il)metillp¡peridina
nica se separa de la capa acuosa, se lava con salmuera. nica combinada se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra in
El producto crudo se disuelve en THF anhidro, esta sol de lentamente (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (1.0 M en tolu ÍV.) a -78°C. Después de 5 minutos, se añade lentamente borano-THF (3 equiv). La mezcla de reacción después se transfie gelador y de deja toda la noche. La mezcla se enfría a 0°C y a gota agua para templar la reacción. La mezcla de reacción acetato de etilo, se lava con 5% de NaOH acuoso, salmuera, y re MgS04. Después de la concentración, el producto crudo s iante cromatografía de columna instantánea con un 4-35% de a en gradiente de hexanos para producir la mezcla enantioméri -hidroxi(naftil)metil)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo.
A una solución agitada de trifenilfosfina (2.754 mmo zol (2.754 mmol) en THF (6 mi) se añade el producto p
cida y se basifica con NaOH 1 para producir mezcla enantiomér -naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina. Compuesto ntiomérico de 4-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)met¡l]piperidina s artir de mezcla enantiomérica usando una columna CHIRALPA ricada mediante Daicel Chemical Industries, Ltd) como la colum a una temperatura de columna de 25°C, con n-hexano/alcohol iso incluye 0.1% de trietilamina (90: 10) como el eluyente.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.5(s, 1 H), 8.0(s, 1 H), 7. m, 1 H) 7.5(m, 2H), 5.8(d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H).
EJEMPLO 114
4-f(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metillpiperidina
EJEMPLO 115
4-ríS)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-¡»met¡npiperidina
El procedimiento se proporciona en el ejemplo 1 orcionar 4-[(S)-naftalen-2-il(1 H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.4(s, 1 H), 7.4(d, 2H), 7. d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1 H), 1.1 (m, 3H).
EJEMPLO 116
4-r(R)-naftalen-2-il(1H-tetrazol-2-ihmet¡npiperidina
EJEMPLO 117
4-r(S)-(4-metilfenin(2H-tetrazol-2-il)metinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 113 se sigue u o-4-metilbenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromonaftal orcionar 4-[(S)-(4-metilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.4(s, 1 H), 7.4(d, 2H), 7. d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.2(s, 3H), 1.4(br, 1H), 1.1 (m, 3H).
EJEMPLO 118
4-r(R)-(4-metilfenil)(2H-tetrazol-2-iHmet¡npiper¡dina
EJEMPLO 119
4-i(S)-(4-metilfenil)(1H-tetrazol-2-il)metil1piperidina
El procedimiento se proporciona en el ejemplo 1 orcionar 4-[(S)-(4-metilfenil)(1 H-tetrazol-2-il)metil]piperidina.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.7(s, 1 H), 7.3(d, 2H), 7. d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.5(m, 3H), 2.3(s, 3H), 1.4(br, 1 H), 1.2(m, 3H).
EJEMPLO 120
4-f(R)-(4-metilfeniH(1H-tetrazol-2-il)metillpiperidina
N-N
// ^
EJEMPLO 121
4-r(S)-naftalen-2-il(2H-1.2.3-triazol-2-ihmetinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 113 se sigue usa ,3]-triazol como un reactivo, en lugar de 1 H-tetrazol para propor naftalen-2-il(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil]p¡peridina.
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 7.9(s, 1H), 7.8(m, 3H), 7.7 m, 2H), 7.5(m, 2H), 5.5(d, 1H), 3.1 (br, 2H), 2.7(m, 3H), 1.3(m, 4H).
EJEMPLO 122
4-r(m-naftalen-2-iU2H-1.2.3-triazol-2-¡nmet¡llD¡peridina
EJEMPLO 123
4-r(S)-na talen-2-il(1 H-1.2.3-triazol-2-inmetillpiperidina
procedimiento se proporciona en el ejemplo orcionar 4-[(S)-naftalen-2-il(1 H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil]piperidina.
1H-R N (CDC , 200MHz), d 7.8(m, 4H), 7.6(m, 3H), 7. d, 1 H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 1.3(m, 4H).
EJEMPLO 124
4-r(m-naftalen-2-il(1 H-1.2,3-triazol-2-inmetillpiperidina
EJEMPLO 125
4-r(S)-f3.4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-¡l)metinpiperidina
El procedimiento dado en el ejemplo 113 se sigue u o-3,4-diclorobenceno como un reactivo, en lugar de 2-bromo proporcionar 4-[(S)-(3,4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidi
1H-RMN (CDCI3, 200MHz), d 8.5(s, 1 H), 7.6(s, 1 H) 7. , 1 H), 3.0(br, 2H), 2.6(m, 3H), 2.4 (br, 1 H), 1.4(br, 1 H), 1.2(m, 3H)
EJEMPLO 126
4-r(R)-(3.4-diclorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metillpiperidina
n— N
El uso terapéutico de compuestos enriquecidos rac ntioméricamente de la fórmula estructural general (I), (III) y (IV) y s farmacéuticamente se han establecido por las siguientes prueba
Ensayo de inhibición de recaptación de transport tonína
El método para analizar la capacidad de compuestos sportadores de recaptación de serotonina sigue Gu H. et al., J Bi 4, 269, p7214-7130.
Las células HEK-293 recombinantes con transport tonina humana se colocan. Los compuestos de prueba se pre células (2 x 105/ml) en regulador de pH Tri-HEPES modificados d nte 20 minutos a 25°C y después se incuban por 10 minutos ad pués se añaden 65 nM de [3H]serotonina. Células de unión se fil tan para determinar captación de [3H]serotonina. La redu
7-2212.
Células DCK con transportador de norepinefrina recor ano expresado establemente se colocan un día. Compuestos d re-incuban con células (2 x 105/ml) en regulador de pH "ni ificado con pH 7.1 durante 20 minutos a 25°C y después s nte 10 minutos adicionales, después 25 nM de [3H]norepine e. Se obtiene un lisado de células solubilizadas y el lisado fil ta para determinar la captación de [3H]norepinefrina. La redu ación de [3H]norepinefrina por 50 por ciento o más (>50%) en r M de desipramina indica actividad inhibidora significante. Los co asifican en 10, 1 , 0.1 , 0.01 y 0.001 µ? para determinar sus IC50s.
Ensayo de inhibición de transportador de dopamina
El ensayo sigue el método modificado de Pristupa Z.B. e rmacol., 1994, p125-135.
ión a 10 µ? de nomifensina indica actividad inhibidora sig
puestos se analizan en 10, 1 , 0.1 , 0.01 y 0.001 µ? para IC50s.
Los resultados obtenidos por análisis de compuesto
ción se proporcionan en el siguiente cuadro 1.
CUADRO 1
Compuesto % de inhibición a 100nM
de prueba Recaptación Recaptación Recaptación
de 5-HT de NE de DA
Ejemplo 1 81 % 94% 88%
Ejemplo 2 98% 85% 85%
Ejemplo 10 93% 87% 93%
Ejemplo 12 83% 90% 92%
Ejemplo 13 84% 87% 63%
Ejemplo 14 76% 70% 52%
Ejemplo 15 75% 98% 99%
Ejemplo 35 76% 72% 78%
Ejemplo 67 97% 90% 81%
Ejemplo 68 96% 57% 63%
Ejemplo 70 95% 14% 3%
Ejemplo 71 92% 46% 54%
Ejemplo 72 86% 6%% 2%
ición de recaptación de transportador de serotonina, nore mina se ha asociado con el tratamiento de uno o más de trastor >mo depresión, ansiedad y trastorno de dolor.
Prueba de nado forzado en ratones (FST)
La prueba de nado forzado es un modelo animal basa rtorio de comportamiento del roedor para fármacos clasifica idad antidepresiva potencial. Como en varios otros modelos usa objetivo, un estímulo de tensión no controlable produce ca portamiento que son sensibles al tratamiento antidepresivo.
Los ratones se tratan intraperitonealmente con el comp ba con un volumen de inyección de 10 mg/kg. El grupo tratado EG400 sirve como un grupo de control. Treinta minutos despu inistración, los ratones se fuerzan individualmente a nadar íente de vidrio transparente (14 cm de alto, 11.5 cm de diámetro
nción se proporcionan en el siguiente cuadro 2.
CUADRO 2
Especialmente los resultados de la prueba de nado G) en ratones como se nota en el cuadro 2 muestran los compue nción están relacionados con el tratamiento de depresión.
ctiva puede ser especialmente benéfica al trastorno obsesivo-com
Un grupo de ratones se trata de manera intraperitone puesto de prueba disuelto en 30% de PEG400 con un vol cción de 10 ml/kg. El grupo tratado con solamente 30% de PEG o un grupo de control. Treinta minutos después del tratami ales se colocan individualmente en una jaula de policarbonato a usada para el alojamiento del animal con una parte superio lizada dentro de una habitación quieta. Cada jaula consiste de lecho de maíz de 5 cm de profundidad. Veinticuatro esferas ías (15 mm de diámetro) se separan eventualmente en cuatro fila la parte superior del lecho. Cada ratón se deja en la jaula du utos y el número de esferas enterradas (enterradas más de 1/2 nta. La capacidad potente de los compuestos se determina co entual de reducción del número de esferas enterradas compa ero de control.
Especialmente los resultados de la prueba de enterra ras (MB) en ratones se nota en el cuadro 3 muestran que los co invención están relacionados con el tratamiento de ansiedad.
Prueba de contorsión inducida con ácido acético (pr orsión AA)
La pruéba de contorsión inducida con ácido acético ba nociceptiva bien establecida usando un estímulo químico, s modelos de animales de pruebas nociceptivas se han desarroll minar y comparar los efectos anti-nociceptivos o fármacos difere tos anti-nociceptivos de antidepresivos parecen ser dependi ba. Efectivamente, la prueba de contorsión inducida con ácido a sensible a antidepresivos diferentes de pruebas que usan ico, mecánico o eléctrico.
Los animales se tratan de manera subcutánea con el co
?
ducción en el número de contorsiones comparando al grupo de c
Los resultados obtenidos al analizar los compuesto nción se proporcionan en el siguiente cuadro 4.
CUADRO 4
Especialmente los resultados de la prueba de c eida con ácido acético (prueba de contorsión AA) en ratones com el cuadro 4 muestran que los compuestos de la invenció
cífica empleada, sin embargo, puede variar dependiendo erimientos del paciente, la severidad de la condición del paci idad del compuesto. La determinación de dosificaciones óptimas ción particular se hacen usualmente y están dentro del la experi cnica.
Al usar los compuestos de la presente invención para el ioso central tal como trastorno de depresión, ansiedad y d puestos representados por la fórmula estructural general (I), (III) en administrar en cualquier forma o modo que hace el co isponible en cantidades efectivas, que incluyen rutas oral sdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrana argo, es preferido administrar el compuesto oralmente. Sin emb puestos se absorben bien oralmente, usualmente no es necesari ministración parenteral. Para administración oral, los compue n la fórmula general (I), (III) y (IV) preferiblemente se combina
en añadir adicionalmente, que incluyen lubricantes tal como este nesio.
La presente invención incluye métodos para tratar d edad y trastorno de dolor en un mamífero que compr inistración de la composición del compuesto de fórmula estructur ) a un mamífero en necesidad de terapia.
Claims (9)
1- Un compuesto de piperidina 3- o 4-sustituida en enantioméricamente, representado por la siguiente uctural (I): (i) alquiera de sus isómeros o sus sales farmacéuticamente ac de: A se selecciona del grupo formado por fenilo, naftilo, benz ilo, quinolilo e isoquinolilo, que se puede sustituir con uno ituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo comp ógeno, halógeno, alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4 át (?) de X y Y es carbono y el otro es N-R, donde R es hidrógeno o
2 - El compuesto de piperidina
3-sustituida, enriquecido nantioméricamente de conformidad con la reivindicación 1 , cara más porque dicho compuesto se selecciona del grupo representa iente fórmula estructural (III): B B B B guiente fórmula estructural (XXII): (XXII) onde: R1 , R2 y R3 son sustituyentes idénticos o diferentes selec grupo que consta de hidrógeno, halógeno, alquilo de cadena ificada de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de cadena recta o ra 1 a 3 átomos de carbono, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluor nosulfonilo, fenilos, fenilo y tienilo; B y R son como se define S farmacéuticamente aceptables del mismo. 4.- El compuesto de piperidina
4-sustituida, enriquecido r antioméricamente de conformidad con la reivindicación 1 , cara ás porque dicho compuesto se representa por la siguiente ctural (IV): B B zol-2-il)metil]piperidina, (3R)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-t til]piperidina, (3S)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi loronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3R)- nattalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(S)-(6-cloro (2H-tetrazol-2-ii)meti!]piperidina, (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen zol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-t til]piperidina, 3-[(6-fiuoronaftaien-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi -3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperi^ (3 uoronaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3R)- onaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, y (3S)- onaftalen-2-il)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina. 6.- El compuesto de piperidina 3- o 4-sustituida de con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho comp cciona del grupo que consta de: (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-te til]piperidina, (3S)-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-tetrazol-2-il)metil]pi til]piperidina, (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il(2H-1 ,2,3-triazol-2-¡l)metil]p¡ -3-[(S)-naftalen-2-il(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil]piperid¡na, (3R)-3-[ rofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(S)-(3,4-d¡clorof zol-2-il)metil]piperid¡na, (3R)-3-[(R)-(4-clorofenil)(2H-t t¡l]piperidina, (3S)-3-[(S)-(4-clorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi -3-[(S)-(4-clorofen¡l)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid¡na, (3S)- fenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]p¡perid¡na, (3R)-3-[(R)-naftalen-1-il(2H met¡l]p¡per¡d¡na, (3S)-3-[(S)-naftalen-1-il(2H-tetrazol-2-¡l)metil]p¡ -3-[(R)-(4-isoprop¡lfenil)(2H-tetrazol-2-¡l)metil]p¡per¡d¡na, (3S)- op¡lfenil)(2H-tetrazol-2-N)met¡l]piper¡dina, (3R)-3-[(S)-(4-isoprop¡lf zol-2-il)met¡l]piper¡d¡na, (3S)-3-[(R)-(4-isopropilfenil)(2H-t til]piper¡d¡na, (3S)-3-[(S)-(3,4-dimetoxifenil)(2H-t til]piperidina, (3S)-3-[(R)-(3,4-dimetox¡fen¡l)(2H-te t¡l]piperidina, (3S)-3-[(S)-(3,4-d¡metoxifen¡l)(1 H-te tiljpiperidina, (3S)-3-[(R)-(3,4-d¡metoxifenil)(1 H-te zol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(S)-(2,4-difluorofenil)(2H-te t¡l]p¡perid¡na, (3S)-3-[(R)-(2,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pÍ -3-[(S)-(4-metoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)met¡l]piperidina, (3S)- x¡fen¡l)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(S)-(4-metoxif zol-1-il)metil]p¡perid¡na, (3S)-3-[(R)-(4-metoxifen¡l)(1H-te tiljpiperidina, (3S)-3-[(S)-(4-fenoxifenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi -3-[(R)-(4-fenoxifen¡l)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperid¡na, (3S)-x¡fenil)(1 H-tetrazol-1-il)met¡l]p¡per¡d¡na, (3S)-3-[(R)-(4-fenoxif zol-1-il)met¡l]piperid¡na, (3S)-3-[(S)-(4-fluorofenil)(2H-te tiljpiperidina, (3S)-3-[(R)-(4-fluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi -3-[(S)-bifenil-4-il(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(R)--tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-{(S)-2H-tetraz orometil)fenil]metil}piperidina, (3S)-3-{(R)-2H-tetraz orometil)fenil]metil}piperidina, (3S)-3-[(S)-(4-propilfenil)(2H-te tiljpiperidina, (3S)-3-[(R)-(4-propilfenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi metil]piperidina (3R)-3-[(S)-(6-cloronaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina, (3S)-3-[(R)-(6-cloronaftalen-2-iI)(2H-t etil]piperidina (3S)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina (3S)-3-[(R)-(6-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina, (3S)-1-etil-3-[(S)-naftalen-2-il(2H-t etil]piperidina, (3R)-3-[(R)-naftalen-2-il-(
5-fenil-tetrazol-2-il)metil]pi )-3-[(S)-naftalen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidina alen-2-il-(5-fenil-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(R)-naftal l-tetrazol-2-il)metil]piperidina, 1-{(S)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-benzotriazol, 1-{(R)-naftalen-2-il[(3S)-piperidin-3-il]metil}-1 H-ben S)-nañalen-2-il[(3S)^iperidin-3-il]metil}-2H-benzotriazol, 2-{(R)-n SJ-piperidin-S-ilJmetil^H-benzotriazol, (3S)-3-[(R)-1-benzotiofe zol-2-il)metil]piperidina, (3R)-3-[(R)-(
6-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina, (3R)-3-[(S)-(6-fluoronaftalen-2-ii)(2H-t etil]piperidina, (3S)-3-[(S)-(6-metilnaftalen-2-il)(2H-t etil]piperidina, (3S)-3-[(S)-(3,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]pi )-3-[(R)-(3,4-difluorofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3- rofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina, (3S)-3-[(R)-(2,3-dicloro zol-2-il)metil]piperidina, (3R)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etil ]piperidina, (3S)-3-[(S)-(1-fluoronattalen-2-il)(2H-t etil ]piperidina, (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etil ]piperidina, (3S)-3-[(R)-(1-fluoronaftalen-2-il)(2H-t etil ]piperidina, (3R)-3-[(R)-(1 -fluoronaftalen-2- l)(5-metil-2H-t etil Jpiperidina, (3S)-3-[(S)-( 1 -fluoronaftalen-2- l)(5-metil-2H-t etil Jpiperidina, (3R)-3-[(S)-(1 -fluoronaftalen-2- l)(5-met¡l-2H-t etil Jpiperidina, (3S)-3-[(R)-(1 -fluoronaftalen-2- l)(5-metil-2H-t etil Jpiperidina, (3R)-3-[(R)-(1-fluoronattalen-2-il)(5-fen¡l-2H-t etil Jpiperidina, (3S)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-t etil ]piperidina, (3R)-3-[(S)-(1-fluoronaftalen-2-il)(5-fenil-2H-t etil Jpiperidina, (3S)-3-[(R)-(1-fluoronañalen-2-il)(5-fenil-2H-t ol-2-il)metil]piperidina, 4-[(R)-naftalen-2-il(2H-1 ,2,3-etil]piperidina, 4-[(8)-?3?3?T?-2-??(1 ?-1 ,2,3-1?3???-2-??)?t?????]???TG -naftalen-2-il(1 H-1 ,2,3- triazol-2-il)metil]piperidina orofenil)(2H-tetrazol-2-il)metil]piperidina y 4-[(R)-(3,4-dicloro azol-2-il)metil]piperidina.
7. - Una composición farmacéutica útil para el tratam resión, ansiedad y trastorno del dolor que comprende una cantid puesto enriquecido racémica o enantioméricamente de fórmu formidad con la reivindicación 1.
8. - Una composición farmacéutica útil para el tratam resión, ansiedad y trastorno del dolor que comprende una cantid puesto enriquecido racémica o enantioméricamente de fórmul formidad con la reivindicación 2.
9. - Una composición farmacéutica útil para el tratam resión, ansiedad y trastorno del dolor que comprende una cantid icamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastorno n mamífero. 12. - El uso de un compuesto enriquecido racé tioméricamente de fórmula (III) de la reivindicación 2, para pre icamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastorno n mamífero. 13. - El uso de un compuesto enriquecido racé tioméricamente de fórmula (XXII) de la reivindicación 3, para pre icamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastorno n mamífero. 14. - El uso de un compuesto enriquecido racé tioméricamente de fórmula (IV) de la reivindicación 4, para pre icamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y trastorno n mamífero.
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