MXPA99009203A - Heterociclos - Google Patents

Abstract

El presente invento proporciona un compuesto de fórmula:(Ver Fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición deácido, en la que Ar es fenilo substituido con 1ó2 substituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre fluoro y cloro;X es NSO2 (alquilo C1-C4), NSO2 [halo (alquilo C1-C4)]u 0;m es 0ó1;n es 1ó2;p es 1ó2;q es 1ó2;r es 1ó2, junto con procedimientos para la preparación de productos intermedios usados en la preparación de dichos derivados, composiciones que contienen dichos derivados y a los usos de dichos derivados. Los compuestos tienen actividad antagonista de receptor de taquiquininas.

Description

HETEROCICLOS Esta invención se refiere a heterociclos. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de 1-benzoilpiperidina y 1-benzoilpirrolidina, a procedimientos para la preparación de productos intermedios usados en la preparación de dichos derivados, composiciones que contienen dichos derivados, y dichos derivados, y a los usos de dichos derivados. Los presentes compuestos son antagonistas de taquiquininas, incluyendo neuroquinina A (NKA; del inglés, neurokinin A), neuroquinina B (NKB) y Substancia P, que actúan en el receptor humano de neuroquinina-1 (NK-i), neuroquinina-2 (NK) o neuroquinina-3 (NK3), o en cualquier combinación de los mismos. Por lo tanto, los derivados son útiles para tratar una enfermedad inflamatoria tal como artritis, soriasis, asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system) tal como ansiedad, depresión, demencia o sicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) tal como enfermedad intestinal funcional, síndrome del colon irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad causada por Helicobacter pylori u otras bacterias Gram negativas-ureasa positivas, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, impotencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, una alergia tal como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastomo de hipersensibilidad tal como la hipersensibilidad a hiedra venenosa, una enfermedad vasoespástica tal como angina o enfermedad de Reynaud, una enfermedad fibrosante o colagenósica tal como esclerodermia o fascioliasis eosinófila, distrofia simpática refleja tal como el síndrome del hombro/mano, un trastorno de adicción tal como alcoholismo, un trastorno somático relacionado con el estrés, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia posherpética, un trastorno neuropatológico tal como la enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple, un trastorno relacionado con potenciación o supresión inmune tal como lupus eritematoso sistémico, una enfermedad reumática tal como fibrositis, emesis, tos, dolor agudo o crónico, migraña, o una enfermedad oftálmica tal como retinopatía proliferativa. En el documento WO-A-97/25322 se describen derivados de azetidinilalquil-piperidina, azeidinilalquil-homopiperidina y azetidinilalquil-pirrolidina que tienen actividad antagonista en receptores de taquiquininas. En el documento EP-A-0714891 se describen antagonistas heterocíclicos para receptores de taquiquininas. En el documento WO-A-97/10211 se describen compuestos que tienen actividad antagonista selectiva en el receptor de NK3 humano. Con respecto a esta técnica anterior, se ha hallado sorprendentemente que los presentes compuestos son antagonistas para el receptor de NK2 más potentes y/o tienen una estabilidad metabólica aumentada y/o tienen una selectividad mejorada como antagonistas para el receptor de NK2 en comparación con el receptor de NK3. Como se afirmó anteriormente, los presentes compuestos son antagonistas particularmente potentes y selectivos de taquiquininas, incluyendo NKA, NKB y Sustancia P, que actúan en el receptor de NK2 humano. Por lo tanto, son particularmente útiles para tratar una enfermedad inflamatoria tal como arritis, soriasis, asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central (CNS) tal como ansiedad, depresión, demencia o sicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) tal como enfermedad intestinal funcional, síndrome del colon irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, una alergia tal como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como la hipersensibilidad a hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia posherpética, tos, o dolor agudo o crónico. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula: (0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, fórmula en que: Ar es fenilo substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre fluoro y cloro; X es NSO3 (alquilo C C4), NSO2[halo(alquilo Ci^)] u O; m es 0 ó 1 ; n es 1 ó 2; p es 1 ó 2; q es 1 ó 2; y r es 1 ó 2. En la definición anterior de un compuesto de fórmula (I), un grupo alquilo o haloalquilo que contenga 3 ó 4 átomos de carbono puede ser de cadena lineal o ramificada, y halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. El trifluorometilo es un ejemplo de un grupo haIo(alquilo C1-C4). Preferiblemente, Ar es 4-clorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,4-difluorofenilo o 4-cloro-3-fluorofenilo, Preferiblemente, X es NSO2(alquilo C1-C4) u O. Preferiblemente, X es NSO2CH3 u O. Preferiblemente, n es 1 y p es 1. Preferiblemente, n es 2 y p es 2. Preferiblemente, q es 1 y r es 1. Preferiblemente, q es 2 y r es 2. Para un compuesto de fórmula (I), el grupo: es preferiblemente: Las sales por adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas, y sus ejemplos incluyen las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, hidrogenosulfato, nitrato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, 5-sulfosalicilato y 10-canfosulfonato. Para una revisión sobre las sales por adición de ácido adecuadas que pueden utilizarse, véase Berge y otros, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1.977). Dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) se incluyen también solvatos, compuestos polimorfos y derivados radiomarcados de los mismos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen los hidratos de estos. Un compuesto de fórmula (I) contiene al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, existe en dos o más formas estereoisómeras. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos. La separación de los diastereoisómeros puede realizarse mediante técnicas convencionales, tales como, por ejemplo, la cristalización fraccionada o la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC; del inglés, high performance j i'quid chromatography) de una mezcla estereoisómera de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) puede también prepararse a partir de un correspondiente producto intermedio ópticamente puro o por resolución, tal como mediante HPLC del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por la reacción del correspondiente racemato con un ácido ópticamente activo adecuado. Los compuestos de fórmula (I) preferidos tienen la estereoquímica (S) que se muestra a continuación: (IA) fórmula en que XJ. m, n, rj, g y r son como se definieron previamente para un compuesto de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) preferidos son los de los ejemplos posteriores, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos por adición de ácido. Los compuestos de fórmula (I) proporcionados por el invento pueden ser preparados mediante los métodos siguientes, en los que Ar, X, m, ü. 2. 3 y r son como se definieron previamente para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. 1 ) Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por aminación reductora usando como materiales de partida un compuesto de fórmula (ll) y un compuesto de fórmula: (III) o una sal del mismo por adición de ácido. La reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético. La reacción se desarrolla a través de la formación inicial de una sal de ¡minio intermedia de fórmula: (IV) en la que W, si está presente, es un anión (por ejemplo, acetato) procedente de un ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético), que puede ser estable y aislable. La reacción se lleva preferiblemente a cabo sin aislamiento del producto intermedio de fórmula (IV), en cuyo caso éste es reducido in situ para obtener un compuesto de fórmula (I). En un procedimiento típico, se mezcla un aldehido de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (lll) en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano, y luego se trata la mezcla con un agente reductor adecuado, tal como por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, tal como, por ejemplo, ácido acético, para obtener el producto requerido. Si se utiliza una sal de un compuesto de fórmula (lll) por adición de ácido como material de partida, puede añadirse un agente aceptor de ácidos adecuado, tal como, por ejemplo, trietilamina, antes de la adición del agente reductor. La reacción se lleva típicamente a cabo a temperatura ambiental. Los compuestos de fórmulas (II) y (lll) pueden ser generalmente preparados mediante procedimientos convencionales como los ¡lustrados más adelante en la sección "Preparaciones". Alternativamente, los compuestos de fórmula (lll) pueden ser preparados mediante una modificación de los procedimientos sintéticos descritos por Synlett, 1.998, 379-380. 2) los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados por N-benzoilación de un compuesto de fórmula: (V) con un compuesto de fórmula: (VI) en la que Y1 es un grupo lábil adecuado, tal como, por ejemplo, halo preferiblemente cloro o bromo, hidroxilo o alcoxilo C1-C4. En un procedimiento típico en que Y1 es halo, la reacción puede ser llevada a cabo haciendo reaccionar los compuestos de fórmulas (V) y (VI) entre sí en presencia de un agente aceptor de ácidos adecuado, tal como, por ejemplo, trietilamina, y en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, a temperatura ambiental. Si se usa un compuesto de fórmula (VI) en que Y1 es cloro, puede añadirse además yoduro potásico para aumentar la velocidad de reacción. Cuando Y1 es hidroxilo, pueden usarse técnicas de copulación peptídica convencionales.

Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (VI) o son compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos convencionales. 3) Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de fórmula: (Vil) en la que Y2 es un grupo lábil adecuado, tal como, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, con un compuesto de fórmula (lll) o una sal del mismo por adición de ácido. Cuando se usa una sal por adición de ácido, el compuesto de fórmula (lll) puede ser generado ín situ en presencia de un agente aceptor de ácidos adecuado, tal como, por ejemplo, trietilamina. En un procedimiento típico, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (Vil) con un compuesto de fórmula (lll), o una sal del mismo por adición de ácido, en presencia de un agente aceptor de ácidos adecuado, tal como, por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico, y en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, acetonitrilo.

Los materiales de partida de fórmula (Vil) pueden ser preparados mediante métodos convencionales tales como los descritos en los documentos WO-A-98/07722 y WO-A-97/25322, o mediante preparaciones análogas a las de estos documentos. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de los nuevos materiales de partida usados en los métodos precedentes son convencionales, y los reactivos y condiciones de reacción apropiados para su eficacia o preparación, así como los procedimientos para aislar los documentos deseados, serán bien conocidos por los expertos en la técnica por referencia a precedentes bibliográficos y a los presentes ejemplos y preparaciones. Puede prepararse fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) por adición de ácido mezclando entre sí disoluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitarse de la disolución y recogerse por filtración, o puede recuperarse por evaporación del disolvente. La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales por el receptor de NK-i humano puede ser analizada in vitro analizando su capacidad para inhibir la unión de [3H]-Substancia P a membranas preparadas a partir de la línea celular IM9 humana que expresa el receptor de NKi humano, usando una modificación del método descrito por S. McLean y otros, J. Pharm. Exp. Ther. 267, 472-9 (1.993), en el que se usaron células enteras.

La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales por el receptor de NK humano puede ser analizada in vitro analizando su capacidad para competir con [3H]-NKA (neuroquinina A) por unirse a membranas preparadas a partir de células ováricas de hámster chino que expresan el receptor de NK2 humano clonado. En este método, se preparan membranas lavadas de células ováricas de hámster chino de la forma descrita para el método previo en que se utilizan en su lugar células IM9. Las membranas se incuban (90 minutos, 25°C) con [3H]-NKA, y el compuesto de ensayo en una diversidad de concentraciones. La unión inespecífica se determinó en presencia de NKA 10 µM. La actividad antagonista de los compuestos de fórmula (I) en el receptor de NK2 puede ser analizada in vitro analizando su capacidad para antagonizar los efectos de concentración del agonista selectivo [ßAla8]NKA(4. ) para el receptor de NK2 en la arteria pulmonar de conejo, usando el método de Patacchini y Maggi, Eur. J. Pharmacol. 236, 31-37 (1.993). Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden analizarse in vivo en cuanto a su actividad antagonista en el receptor de NK2 analizando su capacidad para inhibir la broncoconstricción provocada por [ßAla8]NKA(4-?0) en cobaya anestesiada, utilizando el método descrito por Murai y otros, J. Pharm. Exp. Ther. 262, 403-408 (1.992), o Metcalfe y otros, Br. J. Pharmacol. 112. 563P (1.994). Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden analizarse in vitro en cuanto a su afinidad por el receptor de NK3, analizando su capacidad para inhibir la unión de [3H]-senktida a membranas del córtex de cobaya, utilizando el método de Guard y otros, Br. J. Pharmacol. 99, 767-773 (1.990). La estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales puede ser analizada incubado muestras durante 1 hora a 37°C en presencia de una preparación microsómica de hígado humano (preparada a partir de productos de homogeneización de hígado humano) de "actividad moderada" (con respecto a las concentraciones de enzimas de citocromo P450 presentes). Se analizaron las muestras por HPLC a intervalos regulares durante este periodo de una hora y se determinó la semivida (t-| 2) en minutos. Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden administrarse solos pero, en general, se administrarán mezclados con un agente diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado en cuanto a la vía de administración prevista y a la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden ser administrados oralmente, incluyendo sublingual y bucalmente, en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, ya sea solos o ya sea mezclados con excipientes, o en forma de elixires, disoluciones o suspensiones que contienen agentes saboreadores o colorantes. Pueden ser inyectados parenteralmente, tal como, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral, se usan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras substancias, tales como, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para que la disolución sea isotónica con respecto a la sangre. Para las administraciones oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) y de sus sales será de 0.001 a 20, preferiblemente de 0.01 a 20 y muy preferiblemente de 0.1 a 10, mg/kg ( en dosis individuales o divididas). De este modo, las tabletas o cápsulas de los compuestos contendrán de 0.1 a 500, preferiblemente de 10 a 200, mg de compuesto activo para administración individual o de dos o más a la vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real, dosificación que será la más adecuada para un paciente individual y que variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o menores, y dichos intervalos están dentro del alcance de este invento. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados intranasalmente, por inhalación o en forma de supositorio rectal o vaginal, o pueden ser aplicados tópicamente en forma de loción, disolución, crema, ungüento o polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche dérmico. Por ejemplo, pueden ser incorporados a una crema que comprenda una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden ser incorporados, en una concentración de entre 1 y 10% en peso, a un ungüento que consista en una base de cera blanca o vaselina blanca junto con los estabilizadores y conservadores que puedan requerirse. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser también administrados en forma de una presentación en pulverizador de aerosoles, o usando una formulación para inhaladores de polvos secos. Ha de entenderse que la referencia a un tratamiento incluye los tratamientos curativo, paliativo y profiláctico. Por lo tanto, el invento proporciona: (i) un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido; (ii) procedimientos para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, (iii) una composición farmacéuticamente que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, junto con un agente diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de fórmula (I), o una sal por adición de ácido o composición del mismo farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento; (v) el uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal por adición de ácido o composición del mismo farmacéuticamente aceptables, para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad al producir un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en el receptor de NKi, NK2 o NK3 humanos, o en cualquier combinación de los mismos; (vi) un uso como en (v), en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, soriasis, asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central (CNS) tal como ansiedad, depresión, demencia o sicosis, un trastomo gastrointestinal (Gl) tal como enfermedad intestinal funcional, síndrome del colon irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital tal como incotinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, una alergia tal como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como la hipersensibilidad a hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia posherpética, tos, o dolor agudo o crónico; (vii) un método de tratamiento para tratar una enfermedad de un ser humano al producir un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en el receptor de NK-i, NK2 o NK3 humanos, o en cualquier combinación de los mismos, que comprenden tratar dicho se humano con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal por adición de ácido o composición del mismo farmacéuticamente aceptables; (viii) un método como en (vii), en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, soriasis, asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central (CNS) tal como ansiedad, depresión, demencia o sicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) tal como enfermedad intestinal funcional, síndrome del colon irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, una alergia tal como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como la hipersensibilidad a hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia posherpética, tos, o dolor agudo o crónico; y (ix) un compuesto de fórmula (lll), o una sal del mismo por adición de ácido, (IV) o (V). Los ejemplo siguientes ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I).

EJEMPLO 1 3 (SM -benzoil-3-(3, 4-diclorofenin-3-{2-r4-( 1 -metilsulfonil-piperidin-4- il)piperidin-1-¡netil|piperid¡na Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (243 mg, 1.15 milimoles) a una disolución de 3 (S) -1- benzoil-3- (3, 4- diclorofenil)-3-(formilmetil)piperidina (preparación 2) (300 mg, 0.80 milimoles) y 1-metilsulfon¡l-4-(p¡peridin-4-il)piperidina (preparación 28) (188 mg, 0.75 milimoles) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno, y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se sometió el residuo a reparto entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue elevada con salmuera, secada sobre MgSO4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. Se recogió el residuo en éter dietílico y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (456 mg, 94%). Resonancia magnética nuclear de 1H (1H-NMR; del inglés, 1H-nuclear jpiagnetic resonance) (CDCI3): d = 7.40 [5H, multiplete ancho (bm; del inglés, broad multiplet)], 7.30 (3H, bm), 3.75 (3H, bm), 3.50 (3H, bm), 3.25 [2H, singlete ancho (bs; del inglés, broad singlet)], 2.7 (3H, s), 2.50 (2H, t), 2.60-2.10 (4H, bm), 2.10-1.60, (9H, bm), 1.25 (1 H, bm), 1.20 (6H, m). m/z: 606 (MH+).

EJEMPLOS 2-5 Los compuestos de los ejemplos tabulados siguientes, de fórmula general: se prepararon mediante un método similar al del ejemplo 1 usando el aldehido y la amina apropiados.

EJEMPLO 6 Hidrocloruro de 3(S)-1 -benzoil-3-(3,4-dicloroferti0-3-{2-r3-(1 -metilsulfonil- 4-piperidin¡l)azetidin-1-inetil>piperídina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del ejemplo 1 a partir de 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)piperidina (preparación 2) y 4-(azetidin 3-il)-1-(metilsulfonil)piperidina (preparación 25). El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna del gel de sílice, realizándose la elución con un sistema disolvente de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (93:7:1 , en volumen). Se recogió el producto en diclorometano, se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno (1 N) en éter dietílico y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco. 1H-NMR (CDCI3): d = 7.50 (5H, m), 7.40 (2H, m), 7.20 (1 H, m), 4.40 (1 H, bs), 4.00 (1 H, s), 3.90-3.40 (5H, bm), 3.20 (2H, m), 2.75 (3H, m), .65 (2H, bm), 2.60-2.30 (4H, bm), 2.05 (4H, m), 1.85 (1 H, bm), 1.65 (4H, bm), 1.50 (1 H, bm), 1.15 (2H, bm). m/z: 578 (MH+).

EJEMPLO 7 3 (S)-1 -benzoil-3-(3,4-difluofenin-3-{2-r4-(1 -metilsulfonilpiperidin-4-il) piperidin-1 -iNetil}piperidina Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (151 mg, 0.71 milimoles) a una disolución de 3(S)-1-benzoil-3-(3.4-difluorofenil)-3-(formilmetil)piperidina (preparación 15) (163 mg, 0.48 milimoles) y 1-metilsulfonil-4-(piperidin-4-¡l) piperidina (preparación 28) (117 mg, 0.48 milimoles) en diclorometano (5 ml) bajo nitrógeno, y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se sofocó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso (2 N), se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se sometió el residuo a reparto entre acetato de etilo y una disolución acuosa (2 N) de hidróxido sódico. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgSO4 y filtrada, y le disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema disolvente de diclorometano en gradiente que cambiaba gradualmente a diclorometano: metanoI:amoniaco 0.88 (95:5:1 , en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (140 mg, 51 %). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.40 (4H, m), 7.20 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.55 (1 H, bs), 3.80 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.25 (1 H, m), 3.00-2.65 (5H, m), 2.60 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.05-1.50 (12H, m), 1.50-1.95 (6H, m). m/z: 574 (MH+).

EJEMPLO 8 3 (S)-1 -benzoil-3-(3.4-difluorofenip-3- 2-r4-(-tetrahidropiran-4-il) piperidin- 1-ipet¡l)piperidina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del ejemplo 7 a partir de 3(S)-1-benzoil-3- (3,4-difluorofenil)-3-(form¡lmetiI)piperid¡na (preparación 15) y 4-(tetrahidropiran-4-il) piperidina (preparación 29), para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (40%). H-NMR (CDCI3): d = 7.40 (3H, bm), 7.20 (2H, bm), 7.10 (3H, bm), 3.95 (2H, dd), 3.50 (1 H, bm), 3.30 (3H, bm), 2.95 (2H, bm), 2.40-1.75 (8H, bm), 1.75-1.50 (6H, bm), 1.40-1.10 (6H, bm), 1.05 (1 H, bm), 0.9 (1 H, bm). m/z: 497 (MH+).

EJEMPLO 9 3 (S)-1 -benzoil-3-(4-clorofenil)-3- 2-r4-(-tetrahidropiran-4-il) piperidín-1 • ¡petiDpiperidina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del ejemplo 7 a partir de 3(S)-1-benzoil-3-(4-cIorofenil)-3-(formimetil) piperidina (preparación 9) y 4-(tetrahidropiran-4-il) piperidina (preparación 29), para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (98%).

H-NMR (CDCI3): d = 7.50-7.0 (9H, bm), 3.95 (2H, dd), 3.45 (1 H, bm), 3.30 (3H, bm), 2.80 (2H, bm), 2.20 (2H, bm), 2.00-1.70 (6H, bm), 1.70-1.50 (6H, bm), 1.40-1.10 (6H, bm), 1.00 (2H, bm). m/z: 497 (MH+).

EJEMPLO 10 3 (S)-1 -benzoil-3-(3.4-diclorofenil)-3- 2-r4-(1 -metilsulfonil-azetidin-3-il) piperidin-1 -illetlDpiperidina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al del ejemplo 7 a partir de 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)piperidina (preparación 2) y 4-(1-metilsulfonilazetidin-3-il)piperidina (preparación 36), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (67%). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.60-7.20 (8H, m), 4.60 (1 H, bs), 3.90 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.60-3.10 (4H, m), 3.00-2.70 (4H, m), 2.35 (1 H, bm), 2.15 (2H, m), 2.10-1.70 (6H, m), 1.60 (3H, m), 1.40 (2H, m), 1.35-1.00 (2H, m). m/z: 578, 580 (MH+). Las preparaciones siguientes ilustran la preparación de ciertos productos intermedios usados en los ejemplos precedentes.

PREPARACIÓN 1 3(S)-1-benzoil-3-f3,4-diclorofenil)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina Se añadió cloruro de benzoilo (1.83 ml, 15.8 milimoles) a una disolución de 3(S)-3-(3,4-diclorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina (WO-A-97/25322) (5.0 g, 15.8 miiimoles) y trietilamina (2.23 ml, 16.0 milimoles) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiental, bajo nitrógeno. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se sometió el residuo a reparto entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con una disolución acuosa saturada de carbonato sódico y con salmuera, secada sobre MgSO4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de hexano en gradiente que cambia gradualmente a hexano: acetato de etilo (1 :3, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.1 g, 92%). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.40 (5H, bm), 7.30 (3H, bm), 4.80 (1 H, bm), 4.40 (1H, bm), 3.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.50 (1H, bm), 3.40 (1 H, bm), 3.20 (1 H, bm), 2.25 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.95 (2H, bm), 1.50 (2H, bm). m/z: 420 (MH+).

PREPARACIÓN 2 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(formilmetil)piperidina Se añadió resina de intercambio ¡ónico Amberlyst (marca comercial) 15 (2 g) a una disolución de 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-dicIorofenil)-3- (1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina (preparación 1 ) (5.95 g, 14.16 milimoles) en metanol (60 mi) y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción mediante el auxiliar de filtración Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió el residuo a una disolución de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 15 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó ia mezcla a temperatura ambiental durante 3 días. Se eliminó el tetrahidrofurano bajo presión reducida y se sometió la capa acuosa a extracción con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgSO4 y filtradas, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de acetato de etilo: hexano (1 :1 , en volumen) en gradiente que cambiaba gradualmente a acetato de etilo, para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro (5.02 g, 94%). 1H-NMR (CDCI3): d = 9.50 (1 H, bs), 7.40 (5H, m), 7.30 (3H, m), 4.10 (1 H, bm), 3.90 (1 H, bm), 3.40 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.20 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.60 (2H, bm). m/z: 377 (MH+).

PREPARACIÓN 3 2-(4-clorofenil)-3-(1,3-dioxolan-2-il)propanonitrilo Se añadió gota a gota una disolución de cianuro de 4-clorobencilo (10 g, 66.0 milimoles) en tetrahidrofurano (45 mi) a una suspención de hidruro sódico (dispersión al 60%, peso/peso, en aceite mineral, 2.91 g, 72.75 milimoles) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas. Se añadió 2-bromometil-1 ,3-dioxolano (12.1 g, 72.75 milimoles) seguido de yoduro de tetra-n-butilamonio (1 g, 2.7 milimoles) a la mezcla de reacción y luego se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se sometió a reparto entre acetato de etilo y agua, se separaron las capas y se volvió a someter la capa acuosa a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secada sobre MgSO4 y filtradas, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema disolvente de hexano: acetato de etilo (11 :2, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de aceite naranja (11.6 g, 74%). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.30 (4H, m), 4.95 (1 H, m), 4.00 (3H, m), 3.95 (2H, m), 2.30 (1 H, m), 2.10 (1 H, m).

PREPARACIÓN 4 4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)pentanoato de etilo Se añadió una disolución de diisopropilamiduro de litio en tetrahidrofurano (1.5 M, 10.44 ml, 15.65 milimoles) a una disolución de 2-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2il)-propanonitrilo (preparación 3) (3.0 g, 13.04 milimoles) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78°C y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió 3-bromopropionato de etilo (2.83 g, 15.65 milimoles) seguido de yoduro de tetra-n-butilamonio (150 mg, 0.4 milimoles). Luego se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas. Se añadió una disolución de acetato amónico (1.8 g) en agua (10 ml) para sofocar la mezcla de reacción, mezcla que fue luego sometida a extracción con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con ácido clorhídrico acuoso (1 N, 50 ml) y con salmuera, secadas sobre MgSO4 y filtradas, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice usando un sistema de hexano: éter dietílico (3:1 , en volumen) en gradiente que cambiaba a hexano: éter dietílico (3:2 en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de aceite naranja (2.2 g, 52 %). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.40 (4H, m), 5.80 (1 H, m), 4.10 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.80 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.30 (3H, m), 2.10 (1 H, m), 1.20 (3H, m).

PREPARACIÓN 5 5-(4-clorofenil)-5- 1,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1 H)-piridinona Se disolvió 4-(4-clorofenil)-4-ciano-5-(1 ,3-d¡oxolan-2-il)pentanoato de etilo (preparación 4) (2 g, 5.92 milimoles) en ácido acético glacial (50 ml), se añadió catalizador de óxido de platino (0.19 g), se presurizó con hidrógeno a 414 kPa el recipiente herméticamente cerrado que contenía la mezcla de reacción, y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción mediante el auxiliar de filtración Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo, lavado con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, secado sobre MgSO4 y filtrado, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue filtrado con acetato de etilo y fue filtrado para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (440 mg, 25 %). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.30 (4H, m), 5.95 (1 H, bs), 4.35 (1 H, m), 3.90 (3H, m), 3.70 (2H, m), 3.50 (1 H, m), 2.40 (1 H, m), 2.15 (4H, m), 1.90 (1 H, m).

PREPARACIÓN 6 5(S)-5-(4-clorofenil)-5-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1H)-piridinona El material racémico de la preparación 5 se resolvió por HPLC quiral usando una columna Chiralpak (marca comercial) AD de 150 x 20 mm, realizándose la elución con propan-2-ol: hexano (30:70, en volumen) a 10 ml/min y detectándose los picos a 214 nm. El pico 2 proporcionó el enantiómero activo, el cual se asignó la estereoquímica 5S (cuando se comparó con otros compuesto de estereoquímica conocida). Los datos de 1 H-NMR son como para el producto de la preparación 5.

PREPARACIÓN 7 3(S)-3-(4-clorofeni0-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)p¡perid¡na Se añadió hidruro de litio y aluminio (438 mg, 11.5 milimoles) a una disolución de 5(S)-5-(4-clorofenil)-5-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1 H)-piridinona (preparación 6) (1.69 g, 5.76 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mi) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 18 horas. Se sofocó la mezcla de reacción mediante la adición de agua (1 ml) y una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 1 ml) y se eliminó el precipitado blanco por filtración. El producto de filtración fue secado sobre MgSÜ4 y fue filtrado, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro (1.6 g, 99%). H-NMR (CDCI3): d = 7.30 (4H, m), 4.35 (1 H, m), 3.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.35 (1 H, dd), 3.00 (1 H, dd), 2.80 (2H, m), 2.15 (1 H, m), 2.00 (2H, m), 1.70-1.30 (4H, m). m/z: 282 (MH+).

PREPARACIÓN 8 3(S)-1-benzoil-3-(4-clorofenil)-3-(1,3-dioxolan-2-ilmetií)piperidina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al de la preparación 1 a partir de 3(S)-3-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina (preparación 7) (1.6 g, 5.7 milimoles) y cloruro de benzoilo (0.73 ml, 6.27 milimoles), para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color blanco pálido (2.03 g, 92%). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.30 (6H, m), 7.20 (3H, m), 4.80 (1 H, bm), 4.40 (1 H, bm), 3.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.50 (1 H, m), 3.30 (1 H, m), 3.10 (1 H, m), 2.30 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.90 (2H, bm), 1.50 (2H, m). m/z: 386 (MH+).

PREPARACIÓN 9 3(S)-1-benzoil-3-(4-clorofenil)-3-(formilmetil)piper¡d¡na Se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 N, 30 ml) a una disolución de 3(S)-1 -benzoil-3-(4-clorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)-piperid¡na (preparación 8) (1.06 g, 2.75 milimoles) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se sometió la mezcla de reacción a reparto entre diclorometano y agua y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con salmuera y fue secada sobre MgS04, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro (0.90 g, 96%). 1H-NMR (CDCI3): d = 9.50 (1 H, bs), 7.40 (6H, m), 7.30 (3H, m), 4.20 (1 H, bm), 3.85 (1 H, m), 3.40 (2H, bm), 2.70 (2H, bm), 2.25 (1 H, m), 2.05 (1 H, m), 1.60 (21-1, bm). m/z: 342 (MH+).

PREPARACIÓN 10 Ácido 4-c¡ano-4-(3,4-difluorofenil)-5-(1,3-dioxolan-2-il)pentanoico Se añadió gota a gota una disolución de cianuro de 3,4-difluorobencilo (20 g, 0.13 moles) en tetrahidrofurano (20 ml) a una disolución de bis(trimetilsilil)am¡duro de litio (1.0 M, 144 ml, 0.14 moles) en tetrahidrofurano a 0°C bajo nitrógeno. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a 0°C y se añadió una disolución de 2-bromometil-1 ,3-dioxolano (15 ml, 0.14 moles) en tetrahidrofurano (15 ml) seguida de yoduro de tetra-n-butilamonio (2 g, 5.4 milimoles). La mezcla de reacción fue calentada a la temperatura ambiental y fue agitada durante 18 horas.

Se añadió gota a gota una porción más de la disolución de bis(tr¡metilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (1 M, 144 ml, 0.14 moles) a la mezcla de reacción a 0°C y luego se dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiental durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se añadió gota a gota una disolución de 3-bromopropionato de etilo (18 ml, 0.14 moles) en tetrahidrofurano (20 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó durante 18 horas. Se añadió una disolución de hidróxido sódico (7.8 g, 0.20 moles) en agua (50 mi) a la mezcla cruda de reacción a 0°C y luego se dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiental. Se agitó la mezcla de reacción durante 36 horas. Se sometió la mezcla de reacción a reparto entre agua y éter dietílico, se volvió a someter la capa orgánica a extracción con agua y se acidificaron las capas acuosas combinadas hasta un pH de 1.0 con ácido clorhídrico acuoso (2 N). La capa acuosa fue sometida a extracción con acetato de etilo (x2) y fue secada sobre Na2SO , y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de diclorometano en gradiente que cambiaba gradualmente a diclorometano:metanol:ácido acético (95:5:1 , en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite marrón (15.0 g, 37%) que solidificó con el tiempo. 1H-NMR (CDCI3): d = 7.30 (1 H, m), 7.20 (2H, m), 4.80 (1 H, m), 3.95 (2H, m), 3.80 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.20 (2H, m). m/z: 312 (MH+).

PREPARACIÓN 11 5-(3,4-Difluorofenil)-5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1H)-piridinona El compuesto del título se preparó mediante un método similar al de la preparación 5 a partir del ácido 4-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)pentanoico (preparación 10) (7.0 g, 22.5 milimoles). El residuo se purificó por cromatografía en columna, realizándose la elución con un sistema de diclorometano en gradiente que cambiaba a diclorometano:metanol (97:3, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de aceite (2.02 g, 31%). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.20-7.00 (3H, m), 6.40 (1 H, bs), 4.40 (1 H, m), 3.90 (3H, m), 3.70 (2H, m), 3.50 (1 H, d), 2.40 (1 H, m), 2.20 (4H, m), 1.80 (1 H, m). m/z: 298 (MH+).

PREPARACIÓN 12 5(S)-5-(3,4-Difluorofenil)-5-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1H)- piridinona El material racémico de la preparación 11 se resolvió por HPLC quiral usando una columna Chiralpak (marca comercial) AD de 250 x 20 mm, realizándose la elución con propan-2-oI:hexano (20:80, en volumen) a 10 ml/min y detectándose los picos a 220 nm. El pico 1 proporcionó el enantiómero activo, al cual se asignó la estereoquímica 5S (cuando se comparó con otros compuestos de estereoquímica conocida). Los datos de 1H-NMR y m/z son como para el producto de la preparación 11.

PREPARACIÓN 13 3(S)-3-(3,4-Difluorofenil)-3-(1.3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina Se añadió 5(S)-5-(3,4-difIuorofenil)-5-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro-2(1H)-p¡ridinona (preparación 12) (565 mg, 1.9 milimoles) a una disolución de hidruro de litio y aluminio (144 mg, 3.8 milimoles) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo nitrógeno y se agitó la mezcla durante 3 horas. La mezcla de reacción fue sofocada mediante la adición de agua (1.5 ml) y una disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico (0.5 ml), y el precipitado blanco fue separado por filtración y fue lavado con tetrahidrofurano y éter dietílico. El disolvente fue eliminado del producto de filtración bajo presión reducida. El residuo fue recogido en diclorometano, secado sobre MgSO4 y filtrado, y el disolvente fue eliminado del producto de filtración bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de aceite (390 mg, 72%). 1H-NMR (CDCI3): d = 7.20-7.00 (3H, m), 4.40 (1 H, m), 3.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.30 (1 H, d), 3.00 (1 H, d), 2.80 (2H, m), 2.10 (1 H, m), 1.95 (2H, m), 1.80 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.50 (1H, m). m/z: 284 (MH+).

PREPARACIÓN 14 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina El compuesto del título se preparó por un método similar al de la preparación 1 a partir de 3(S)-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina (preparación 13) (377 mg, 1.33 milimoles) y cloruro de benzoilo (0.28 ml, 1.99 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de diclorometano en gradiente que cambia gradualmente a diclorometano:metanol (95:5, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color blanco pálido (460 mg, 89%). H-NMR (CDCI3): d = 7.40 (5H, m), 7.20 (3H, m), 4.20 (1 H, m), 3.90 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.50 (1 H, d), 3.40-3.20 (1 H, m), 2.30 (1 H, bm), 2.20-1.80 (4H, bm), 1.80-1.40 (3H, m). m/z: 388 (MH+).

PREPARACIÓN 15 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-difluorofenil)-3-(formilmetil)piperidina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al de la preparación 2 utilizando 3(S)-1-benzoil-3-(3,4-difluorofenil)-3-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)piperidina (preparación 14) (450 mg, 1.16 milimoles) y resina de intercambio iónico Amberlyst (marca comercial) 15 (500 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de diclorometano en gradiente que cambia gradualmente a diclorometano:metanol (97:3, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de aceite (340 mg, 85%). H-NMR (CDCI3): d = 9.50 (5H, bs), 7.40 (4H, m), 7.20 (4H, m), 3.90 (1 H, m), 3.55 (1 H, s), 3.20 (2H, s), 2.70 (2H, bm), 2.20 (1 H, m), 2.10 (1 H, m), 1.60 (2H, m). m/z: 344 (MH+).

PREPARACIÓN 16 3-(4-clorofenil)-3-ciano-1,5-pentanodioato de dietilo Se añadió gota a gota una disolución de b¡s(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano (1 M, 264 ml, 0.26 moles), durante un período de 30 minutos, a una disolución de cianuro de 4-clorobencilo (20 g, 0.13 moles) en tetrahidrofurano (100 mi) a -78°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a -78°C, se añadió 2-bromoacetato de etilo (29.3 ml, 0.26 moles), se dejó que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiental y se agitó durante 24 horas. Se añadió éter dietílico, la mezcla de reacción fue lavada con agua (x2) y con salmuera, secada sobre MgSÜ4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de pentano seguido por éter dietílico, en gradiente, para obtener el compuesto del título en forma de aceite naranja (37.1 g, 90%).

H-NMR (CDCI3): d = 7.40 (2H, dd), 7.35 (2H, dd), 4.00 (4H, m), 3.20 (2H, dd), 3.00 (2H, dd), 1.10 (6H, m). m/z: 341 , 343 (MNH4+).

PREPARACIÓN 17 r4-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-4-inacetato de etilo Se añadió borohidruro sódico (31.75 g, 0.84 moles), en porciones, a una disolución de 3-(4-clorofenil)-3-ciano-1 ,5-pentanodioato de dietilo (preparación 16) (26.2 g, 0.08 moles) y cloruro de cobalto (39.82 g, 0.17 moles) en metanol (200 ml) a 0°C, y se agitó la mezcla durante 1 hora con calentamiento a la temperatura ambiental. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, se disolvió el residuo en ácido clorhídrico acuoso (400 mi, 1 N) y diclorometano (200 ml) y se agitó la disolución durante 1 hora. Las capas fueron separadas, la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS?4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de diclorometano en gradiente que cambiaba gradualmente a diclorometano:metanol (95:5, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de aceite marrón (15.9 g, 70%). H-NMR (CDCI3): d = 7.35 (2H, dd), 7.10 (2H, dd), 6.20 (1 H, bs), 3.95 (3H, m), 3.70 (1H, dd), 2.80 (4H, dd), 1.10 (3H, m). m/z: 282 (MH+).

PREPARACIÓN 18 2-r3-(4-clorofenil)pirrolidin-3-¡netanol Se añadió hidruro de litio y aluminio (1.35 g, 35.56 milimoles) a una disolución de [4-(4-clorofenil)-2-oxopirrolidin-4-il]acetato de etilo (preparación 17) (1.0 g, 3.56 milimoles) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. Se sofocó la reacción mediante la adición de agua (7 mi) y una disolución acuosa de hidróxido sódico (2 N, 5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se añadió MgS04, se separaron los sólidos por filtración y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener un sólido. Este sólido fue lavado con éter dietílico (x2) y fue sometido a destilación azeotrópica con diclorometano para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (700 mg, 88%). H-NMR (CD3OD): d = 7.30 (4H, m), 3.30 (3H, m), 3.10 (2H, m), 2.90 (1 H, m), 2.10 (2H, m), 1.90 (2H, m). m/z: 226, 228 (MH+).

PREPARACIÓN 19 1-benzoil-3-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxietil)pirrolidina Se añadió cloruro de benzoilo (1.04 ml, 8.94 milimoles) a una disolución de 2-[3-(4-clorofenil)p¡rrolidin-3-¡l]-etanol (preparación 18) (670 mg, 2.98 milimoles) y trietilamina (1.66 ml, 11.92 milimoles) en diclorometano (30 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno y se calentó a la temperatura ambiental durante 1.5 horas. Se añadió diclorometano, la mezcla de reacción fue lavado con agua (x2) y con salmuera, secada sobre MgSO4, y filtrada, y el disolvente fue eliminado del producto de filtración bajo presión reducida. Se recogió el residuo en etanol y se calentó a 60°C. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido sódico (15 ml, 2 N) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiental. Se eliminó el etanol bajo presión reducida. Se añadieron agua y una disolución acuosa de hidróxido sódico al residuo, y se sometió la capa acuosa a extracción con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgS?4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución secuencialmente con un sistema de hexano, acetato de etilo y acetato de etilo:metanol (95:5, en volumen), en gradiente, para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro (720 mg, 73%). H-NMR (CDCI3): d = 7.40-7.20 (8H, m), 7.20-7.00 (1 H, m), 4.00- 3.20 (6H, m), 2.40-1.80 (4H, m). m/z: 330, 332 (MH+).

PREPARACIÓN 20 2-ri-benzoil-3-(4-clorofenil)-3-pirrolidinipacetaldehído Se añadió una disolución de dimetiisulfóxido (0.36 ml, 5.09 milimoles) en diclorometano (5 ml) a una disolución de cloruro de oxalilo (0.20 mi, 2.33 milimoles) en diclorometano (5 ml) a -60°C y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una disolución de 1-benzoil-3-(4-cIorofenil)-3-(2-hidroxietil)pirrol¡dina (preparación 19) (700 mg, 2.12 milimoles) en diclorometano (5 ml) a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió trietilamina (1.48 ml, 10.61 milimoles) y se calentó la mezcla de reacción a la temperatura ambiental y se agitó durante 3 horas. Se añadió diclorometano a la mezcla de reacción, ésta fue lavada con ácido clorhídrico acuoso (2 N) y con salmuera y fue secada sobre MgSO , y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de aceite incoloro (0.65 g, 93%).

H-NMR (CDCI3): d = 9.35-9.40 (1 H, bm), 7.60-7.20 (8H, m), 7.20-7.00 (1 H, m), 4.10 (1 H, m), 3.80 (2H, m), 3.60-3.40 (1 H, bm), 2.90 (1 H, m), 2.80-2.65 (1 H, m), 2.35 (2H, m). R5 = 0.64 (diclorometano:metanol:amoniaco 0.88; 90:10:1 , en volumen).

PREPARACIÓN 21 1 -benzhidril-3-yodoazetidina Se añadió una solución de yoduro potásico 60 g, 0.361 moles) en agua (300 ml) a una disolución de 1-benzhidril-3-metanosulfoniloxiazetidina (véase el documento WO-A-96/05193) (60 g, 0.189 moles) en 1 ,2-dimetoxietano (600 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2.5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y fue sometida a reparto entre acetato de etilo y una disolución acuosa diluida de carbonato sódico. La capa orgánica fue secada sobre Na2S?4 y fue filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con éter dietílico. El producto fue recristalizado en éter diisopropílico para obtener el compuesto del título (41 g, 62%). 1H-NMR (CDCI3): d= 7.10-7.50 (10H, m), 4.70(1 H, s), 4.40-4.50(1 H, m), 3.80-4.0(2H, m), 3.40-3.60(2H, m).

PREPARACIÓN 22 4-(1 -Benzhidrilazetidin-3-il) piridina Se añadió 1 ,2-dibromoetano (2.1 ml, 24 milimoles) a una suspensión de polvo de zinc (17 g, 0.26 moles) en tetrahidrofurano (40 ml) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 minutos para iniciar la reacción. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió cloruro de trimetilsililo (2.5 ml, 0.02 moles) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Luego se añadió en porciones una disolución de 1-benzhidril-3-yodoazetidina (preparación 21 ) (70 g, 0.20 moles) en tetrahidrofurano (40 mi). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre 28°C y 32°C durante la adición usando un baño de agua fría, y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 4 horas. Se añadió 4-cloropiridina (22.7 g, 0.2 moles) seguida de bis(dibencilidenoacetona) paladio (2.8 g, 3 milimoles) y tri-(o-furil) fosfina (2.4 g, 10 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y luego se agitó a temperatura ambiental durante 15 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción fue sometida a reparto entre acetato de etilo y una disolución acuosa diluida de carbonato sódico. La capa acuosa fue sometida a extracción con acetato de etilo (x3), las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 y fueron filtradas, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de acetato de etilo:pentano (80:20, en volumen) en gradiente que cambiaba a acetato de etilo, para obtener el compuesto del título en forma de aceite amarillo (14 g, 23%). 1H-NMR (CDCI3): d= 8.50 (2H, m), 7.10-7.50(121-1, m), 4.40(1 H, s), 3.50-3.70(3H, m), 3.10-3.20(2H, m).

PREPARACIÓN 23 4-(1 -Benzhidrilazetidin-3-il) piperidina Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1.0 M, 200 ml) a una disolución de 4-(1-benzhidrilazetidin-3-il) piridina (preparación 22) (29.7 g, 99 milimoles) en metanol (300 ml) y luego se añadieron metanol (100 ml) y agua (100 ml). Se añadió óxido de platino (5.0 g) y se hidrogenó la mezcla de reacción durante 18 horas a 50°C y una presión de 414 kPa. Después de este tiempo, se filtró la mezcla de reacción mediante el auxiliar de filtración Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió una disolución de hidróxido sódico (25 g) en agua (200 ml) al residuo y se sometió la mezcla resultante a extracción con éter dietílico (x3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y fueron filtradas, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para producir un sólido. Este sólido fue triturado con éter diisopropílico frío (50 ml) para obtener el compuesto del título en forma de sólido (22.7 g, 75%). 1H-NMR (CDCI3): d= 7.10-7.40 (10H, m), 4.30(1 H, s), 3.20-3.40(2H, m), 2.90-3.10(2H, m), 2.60-2.80(2H, m), 2.40-2.60(2H, m), 2.10-2.30(1 H, m), 1.30-1.80(4H, m), 0.80-1.00(2H, m).

PREPARACIÓN 24 4-(1 -Benzhidrilazetidin-3-il)-1 -(metilsulfonil)piperidina Se añadió trietilamina (14 ml, 0.1 moles) a una disolución de 4-(1-benzhidrilazetidin-3-il)p¡peridina (preparación 23) (22 g, 72 milimoles) en diclorometano seco (200 ml) a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (6.2 ml, 80 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas, después de lo cual se añadieron más trietilamina (5 ml) y más cloruro de metanosulfonilo (0.7 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y fue lavada con una disolución acuosa diluida de hidróxido sódico. La capa orgánica fue secada sobre Na2SÜ4 y fue filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de acetato de etiIo:pentano:diclorometano (40:40:20, en volumen) en gradiente que cambiaba a acetato de etilo:diclorometano (50:50, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de sólido (15.1 g, 55%). 1H-NMR (CDCI3): d= 7.10-7.40 (10H, m), 4.30(1 H, s), 3.70-3.80(2H, m), 3.20-3.40(2H, m), 2.70-2.80(5H, m), 2.50-2.70(2H, m), 2.10-2.30(1 H, m), 1.60-1.80(2H, m), 1.40-1.60(1 H, m), 1.10-1.30(2H, m).

PREPARACIÓN 25 4-(Azetidin-3-il)-1 -(metilsulfonil) piperidina Se añadió ácido clorhídrico acuoso (2.0 M, 25 ml) a una disolución de 4-(1 -benzhidrilazetidin-3-il)-1 -(metilsulfonil)piperidina (preparación 24) (15.0 g, 39 milimoles) en metanol (400 mi). Se añadió hidróxido de paladio (2.0 g) y se hidrogenó la mezcla durante 5 horas a 60°C y una presión de 414 kPa. Se filtró la mezcla de reacción mediante el auxiliar de filtración Arbocel (marca comercial) y se eliminó el disolvente del producto de filtración bajo presión reducida para eliminar la mayor parte de agua. El residuo se sometió luego a reparto entre diclorometano y una disolución acuosa (1 M) de hidróxido sódico. La capa orgánica fue secada sobre Na2S?4 y fue filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue triturado con éter dietílico frío (200 ml) para obtener el compuesto del título en forma de sólido (6.8 g, 80%). 1H-NMR (CDCI3): d= 3.70-3.90 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 2.40-2.50(1 H, m), 2.00-2.10 (1 H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.50-1.70 (1 H, m), 1.10-1.30 (2H, m).

PREPARACIÓN 26 4-(Piperidin-4-il) piridina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al de la preparación 23 a partir de 4,4'-bipirid¡na (10 g, 64 milimoles), óxido de platino (1.0 g) y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 80 ml) para obtener el compuesto del título en forma de sólido (3.41 g, 33%). 1H-NMR (CDCI3): d= 8.50(2H, m), 7.10 (2H, m), 3.20 (2H, m), 2.80 (2H, m), 2.60 (1 H, m), 1.80 (2H, m), 1.60 (3H, m). m/z: 163 (MH+).

PREPARACIÓN 27 1 -(Metilsulfonil)-4-(piridin-4-il) piperidina Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.98 ml, 13 milimoles) a una disolución de 4-(piperidin-4-¡l) piridina (preparación 26) (1.71 g, 10.5 milimoles) y trietilamina (2.2 ml, 16 milimoles) en diclorometano seco (20 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiental. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano, lavada con agua y con salmuera, secada sobre MgSÜ4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado del producto de filtración bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de sólido (2.19 g, 55%). 1H-NMR (CDCI3): d= 8.50 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.00 (2H, m), 2.80 (5H, m), 2.60 (1 H, m), 2.00 (2H, m), 1.85 (2H, m). m/z: 241 (MH+).

PREPARACIÓN 28 1 -Metilsulfonil-4-(piperidin-4-il) piperidina El compuesto del título se preparó mediante un método similar al de la preparación 23 a partir de 1-(metilsulfon¡l)-4-(pirid¡n-4-il)piperidina (preparación 27) (2.18 g, 9.07 milimoles), óxido de platino (200 mg) y ácido clorhídrico acuoso (1 M, 10 ml) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.90 g, 85%). H-NMR (CDCI3) : d = 3.80 (2H, m), 3.1° (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.50 (4H, m), 1.80 (2h, m), 1.60 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.10 (4H, m). m/z: 247 (MH+).

PREPARACIÓN 29 4-(tetrah¡dropiran-4-M)piperidina El compuesto del título se preparó por un método similar al de la preparación 23 a partir de 4-(tetrahidropiran-4-il) piridina (5 g, 31 milimoles), óxido de platino (700 mg) y ácido clorhídrico acuoso (1 N, 35 ml) para obtener el compuesto del título en forma de sólido (5 g, 97%). H-NMR (CDCI3) : d = 4.00 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.50 (2H, m), 1.70 (3H, m), 1.60 (2H, m), 1.30 (3H, m), 1.10 (3H, m). m/z: 170 (MH+).

PREPARACIÓN 30 Hidrocloruro de 3-metanosulfoniIoxiazetidina Se disolvió 1-benzhidril-3-metanosulfoniloxiazetidina (Documento WO-A-96/05193) (40 g, 126 milimoles) en 1 ,2-dicloroetano (300 ml), se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (21.7 ml, 200 milimoles) durante 5 minutos, y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente bajo presión reducida, se disolvió el residuo en metanol (300 ml), y la disolución se agitó y se calentó a reflujo durante 1.25 horas más. Se enfrió la mezcla de reacción, se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se trituró el residuo con acetato de etilo (150 ml) enfriado con hielo, para obtener el compuesto del título con forma de sólido blanco (19.6 g, 83%). H-NMR (d6-DMSO) : d = 10.00-9.40 (2H, bs), 5.30 (1 H, m), 4.30 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.30 (3H, s).

PREPARACIÓN 31 1-terc-butiloxicarbonil-3-(metilsulfoniloxi)azetidina Se disolvió hidrocloruro de 3-metanosulfoniloxi-azetidina (Preparación 30) (19.4 g, 103 milimoles) en diclorometano (200 ml), se enfrió la disolución a 0°C y se añadió una disolución de dicarbonato de di-t-butilo (22.6 g, 103 milimoles) en diclorometano (200 ml) durante 30 minutos. Se añadió gota a gota trietilamina (30 ml), 215 milimoles) durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y luego se calentó a la temperatura ambiental y se agitó durante otras 2 horas. La disolución fue enfriada a 0°C, lavada con ácido clorhídrico acuoso frío (es decir, una disolución de 25 ml de ácido clorhídrico concentrado en 200 ml de agua) y con agua, secada sobre Na2S04 y filtrada, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de aceite (28 9).

H-NMR (CDCI3) : d = 5.20 (1 H, m), 4.30 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.05 (3H, s), 1.45 (9H, s).

PREPARACIÓN 32 1-terc-butiloxicarbonil-3-vodoazetidina Se calentó a 140°C y se agitó durante 2 horas una mezcla de 1-terc-butiloxicarbonil-3-(metilsulfoniloxi)azet¡dina (Preparación 31 ) (28 g, 111 milimoles) y yoduro potásico (170 g, 10.02 moles) en dimetiisulfóxido (250 ml). La mezcla de reacción fue enfriada, vertida en agua (1.000 ml) y sometida a extracción con éter dietílico (x2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una disolución acuosa de metabisulfito sódico y con salmuera, secadas sobre Na2SO4 y filtradas, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema disolvente de acetato de etilo:pentano (1 :1 , en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido (19 g, 60%). H-NMR (CDCI3) : d = 4.65 (2H, m), 4.50 (1 H, m), 4.30 (2H, m), 1.45 (9H, s).

PREPARACIÓN 33 1 -terc-butiloxicarbonil-3-(pir¡din-4-¡l) azetidina Se añadió 1 ,2-dibromoetano (0.07 ml, 0.81 milimoles) a una suspensión de polvo de zinc (590 mg, 9.07 milimoles) en tetrahidrofurano (2 ml) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 minutos para iniciar la reacción. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y luego fue calentada de nuevo a reflujo. Tras enfriamiento a la temperatura ambiental, se añadió cloruro de trimetilsililo (0.10 ml, 0.8 milimoles) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió en porciones una disolución de 1-terc-butiloxicarbonil-3-yodoazetidina (Preparación 32) (2.00 g, 7.06 milimoles) en tetrahidrofurano (5 ml). La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre 28°C y 32°C durante la adición usando un baño de agua fría, y luego se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 4 horas. Se añadió una disolución de 4-bromopiridina (1.34 g, 8.5 milimoles; obtenida a partir de la sal de HCl sometiendo la sal a reparto entre éter dietílico y una disolución acuosa de hidróxido sódico, separando la capa orgánica y eliminando de ésta el disolvente) en tetrahidrofurano (10 ml) seguida de bis (dibencilidenoacetona) paladio (80 mg, 0.09 milimoles) y tri-(o-furil) fosfina (65 mg, 0.28 milimoles), y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiental durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción fue sometida a reparto entre acetato de etilo y una mezcla de ácido etilendiaminatetraacético (3.8 g), hidróxido sódico (1 g) y agua (100 ml) (pH de 12-14). La capa acuosa fue sometida a extracción con acetato de etilo (x3), las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SO4 y fueron filtradas, y el disolvente fue eliminado del producto de filtración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de diclorometano:acetato de etilo (1 :1 , en volumen) en gradiente que cambiaba gradualmente a acetato de etilo y luego a acetato de etilo:metanol (90:10, en volumen), para obtener el compuesto del título (900 mg, 55%). H-NMR (CDCI3) : d = 8.60 (2H, m), 7.25 (2H, m), 4.35 (2H, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (1 H, m), 1.45 (9H, s).

PREPARACIÓN 34 Hidrocloruro de 4-(azetidin-3-il) piridina Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una disolución agitada, y enfriada con hielo, de 1-terc-butox¡carbonil-3-(piridin-4-il) azetidina (Preparación 33) (1.10 g, 4.70 milimoles) en diclorometano (20 ml) hasta que la disolución resultó saturada del gas (la disolución se volvió turbia). Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, se disolvió el residuo en diclorometano y se eliminó el disolvente bajo presión reducida (este procedimiento se repitió dos veces). El residuo fue triturado con éter dietílico (x2), filtrado y secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título en forma de sólido (970 mg, 99%). H-NMR (d6-DMSO) : d = 8.90 (2H, d), 8.10 (2H, d), 4.45-4.00 (6H, m).

PREPARACIÓN 35 4-(1-metilsulfonilazetidin-3-il)piridina Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.4 ml, 5.15 milimoles) a una disolución, enfriada con hielo, de 4-(azetidin-3-il)piridina (Preparación 34) (970 mg), 4.68 milimoles) y trietilamina (2.3 ml, 16.38 milimoles) en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas a temperatura ambiental. La mezcla de reacción fue lavada con agua y salmuera, secada sobre MgS?4 y filtrada, y el disolvente fue eliminado del producto de filtración bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice, realizándose la elución con un sistema de diclorometano en gradiente que cambiaba gradualmente a diclormetano;metanol (96:4, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de sólido (595 mg, 60%). H-NMR (CDCI3) : d = 8.60 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.30 (2H, t), 4.05 (2H, t), 3.80 (1 H, m), 2.90 (3H, s). m/z: 213 (MH+).

PREPARACIÓN 36 4-(1 -metilsulfonilazetidin-3-il) piperidina El compuesto del título se preparó por un método similar a la de la preparación 23 a partir de 4-[1-(metilsulfonil) azetidin-3-il] piridina (Preparación 35) (580 mg, 2.73 milimoles), óxido de platino (100 mg) y ácido clorhídrico acuoso (2 N, 5 ml) para obtener el compuesto del título en forma de sólido (500 mg, 84%). H-NMR (CDCI3): d = 3.90 (2H, D), 3.70 (2H, D), 3.10 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.60 (1 H, m), 2.35 (3H, s), 2.15 (1 H, bs), 1.60 (3H, m), 1.05 (2H, m). m/z: 219 (MH+).

ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA a) Afinidad por el receptor de NK? y afinidad por el receptor de NK3 La afinidad por el receptor de NK2 humano fue analizada in vitro analizando la capacidad para competir con [H]-NKA por unirse a membranas preparadas a partir de células ováricas de hámster chino que expresan el receptor de NK2 humano clonado, usando el método expuesto en la página 10. Luego se determinó el pK¡. La afinidad por el receptor de NK3 fue analizada in vitro mediante el método descrito en la página 11 , analizando la capacidad para inhibir la unión de [3H]-senktida a membranas del córtex de cobaya usando el método de Guard y otros., Br. J. Pharmacol. 99, 767-773 (1.990). Luego se determinó el pK¡. La medición del "pK¡" es el lograritmo negativo de la afinidad molar del compuesto de ensayo por el receptor, según se determina en ensayos de unión con radioligandos usando protocolos estándares. Una diferencia de unidad logarítmica de 1.0 en las cifras de afinidad por el receptor de NK2 o NK3 corresponde a una diferencia de actividad de 10 veces. b) Estabilidad metabólica La estabilidad metabólica de los compuestos se determinó in vitro mediante el método descrito en la página 11 de acuerdo con el protocolo experimental siguiente. (i) Preparación de microsomas hepáticos (HLM/37) Se obtuvo tejido hepático humano de calidad "trasplante" del International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, Pennsylvania, EE.UU.). Los donantes tenían edades comprendidas en el intervalo de 26 a 65 años e incluían 3 varones y 3 hembras. Se prepararon microsomas hepáticos a partir de los hígados humanos individuales mediante el procedimiento de centrifugación diferencial. En resumen, el tejido hepático fue homogeneizado en Tris.HCI 50 mM (pH de 7.4) que contenía sacarosa 250 mM y fue luego centrifugado a 9.000 G durante 20 minutos para separar los restos celulares y la fracción nuclear. La capa sobrenadante fue separada y fue adicionalmente centrifugada a 105.000 G durante 60 minutos para recoger la fracción microsómica como sedimento. Este sedimento fue lavado con Tris. HCl 100 mM (pH de 7.4) y fue centrifugado a 105.000 G durante 60 minutos para separar toda hemoglobina contaminante. El sedimento final fue resuspendido en fosfato potásico 100 mM (y fue almacenado a -80°C antes de ser usado. El contenido de citocromo P450 fue determinado usando el método de T. Omura y R. Sato, J. Biol. Chem. 239: 2.379-2.385 (1.964), y la concentración de proteínas fue determinada usando el método de Lwry y otros., J. Biol. Chem. 193, 265-275 (1.951 ), con albúmina sérica bovina como patrón proteico. Se determinaron para HLM/37 las actividades metabólicas de las 6 enzimas principales del citocromo P450 que metabolizan el fármaco y se compararon con los valores obtenidos de un grupo de hígados humanos individuales (n = 19).

Basándose en este análisis, parece que HLM/37 representa una preparación microsómica de hígado humano "media". (ii) Incubaciones para determinar los valores de semivida de desaparición Cada incubación (volumen final de 1.2 ml) estaba compuesta de proteína microsómica (equivalente a citocromo P450 0.5 µM), Tris. HCl 50 mM (pH de 7.4), Mgcl2 5 mM y MgCI2 5 µM. Los equivalentes reductores requeridos para el metabolismo del citocromo P450 fueron proporcionados por NADPH (2 mM) que fue regenerado in situ por un sistema de ácido isocítrico (5 mM)/ácido isocítrico deshidrogenasa (1 unidad/ml) (adviértase que 1 unidad/ml significa que cada ml de la mezcla de incubación contiene 1 unidad de ácido ¡socítrico deshidrogenasa, definiéndose 1 unidad de este enzima como la cantidad de enzima requerida para convertir 1.0 micromoles de isocitrato en alfa-cetoglutarato por minuto a 37°C y un pH de 7.4). La mezcla de incubación fue preincubada a 37°C en presencia del compuesto de ensayo (1 µM) antes de la adición de NADPH para iniciar la reacción.

Se tomaron partes alícuotas (100 µl) de la mezcla de incubación 0, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos después de la adición de NADPH. La reacción fue terminada mediante inmersión en metanol (100 µl) enfriado con hielo. Las muestras resultantes fueron centrifugadas a 12.500 rpm durante 5 minutos. Tras la centrifugación, se tomaron partes alícuotas de 150 µl y se analizaron 120 µl de cada una de dichas partes mediante HPLC en una columna Hypersil HS C18 5µ (50 x 4.6 mm) con una fase móvil de metanol:agua (90:10, en volumen) que contenía acetato amónico 2 mM. La detección se realizó por espectrometía de masas usando un espectrómetro de masas de cuadripolo sencillo, Sciex API-100, con el que se determinaba el ion molecular protonado (MH+) del compuesto de ensayo. El análisis de los cromatogramas se Nevó a cabo usando MacQuan 1.5. La semivida de desaparición para cada incubación del compuesto de ensayo se obtuvo representando gráficamente el logaritmo neperiano del área del pico del compuesto de ensayo frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos proporciona la velocidad de metabolismo (k). Este valor fue convertido en una semivida usando la relación siguiente: semivida (t? 2) = In 2 k c) Resultados Se analizaron los compuestos de los ejemplos 2, 6 y 10 en cuanto a su afinidad por los receptores de NK2 y NK3 y a su estabilidad metabólica, y los resultados obtenidos se presentan en el cuadro 1.

CUADRO 1 Estos datos muestran que los compuestos son antagonistas potentes y selectivos para el receptor de NK2.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula: (0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, fórmula en que Ar es fenilo substituido con 1 o 2 substituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre fluoro y cloro; X es NSO2 (alquilo C1-C4), NSO2 [halo(alquilo C1-C4] u O; m es 0 o 1 ; n es 1 o 2; p es 1 o 2; q es 1 o 2; y r es 1 o 2.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Ar es 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo o 4-cloro-3-fluorofenilo.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el X es NSO2 (alquilo C C4) u O.

4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2 o 3, en el X es NSO2CH3 u O.

5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 o 4, en el que n es 1 y p es 1.

6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 2, 3 o 4, en el que n es 2 y p es 2.

7.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que q es 1 y r es 1.

8.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que q es 2 y r es 2.

9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que, para un compuesto de fórmula (I), el grupo

10.- Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula

(IA) en la que Ar, X, , n, ß, g y r son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que Ar es 3,4-diclorofenilo, X es NSO CH3, m es 1 , y cada uno de n, JD, g_y r es 2; Ar es 3,4-diclorofenilo, X es O, m es 1 , y cada uno de n, JD, g_y r es 2; Ar es 4-clorofenilo, X es NSO2CH3, m es 0, y cada uno de n, JD, cj_y r es 2; Ar es 3,4-diclorofenilo, X es NSO2CH3, m es 0, y cada uno de n, JD, cj_y r es 2; Ar es 4-clorofenilo, X es O, m es 0, y cada uno de p. 2. <3_y I es 2; Ar es 3,4-diclorofenilo, X es NSO2CH3, m es 1 , y cada uno de n y JD es 1 , y cada uno de g_y r es 2; Ar es 3,4-difluorofenilo, X es NSO2CH3, m es 1 , y cada uno de n, JD, g_y r es 2; Ar es 3,4-difluorofenilo, X es O, m es 1 , y cada uno de n, JD, g_y r es 2; Ar es 4-clorofenilo, X es O, m es 1 , y cada uno de n, JD, g_y r es 2; Ar es 3,4-diclorofenilo, X es NSO2CH3, m es 1 , cada uno de j?_y p_es 2, y cada uno de C .y r es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido.

12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , que tiene la misma estereoquímica que el compuesto de fórmula (IA) definido en la reivindicación 10.

13.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, junto con un agente diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

14.- Un compuesto de fórmula (I), o una sal por adición de ácido o composición del mismo farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 13, respectivamente, para uso como un medicamento.

15.- El uso de un compuesto de fórmula (I), o de una sal por adición de ácido o composición del mismo farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y 13, respectivamente, para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad al producir un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en el receptor de NK-i, ND2 o NK3 humanos, o en cualquier combinación de los mismos.

16.- El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, soriasis, asma o enfermedad intestinal inflamatoria, un trastorno del sistema nervioso central (CNS) tal como ansiedad, depresión, demencia o sicosis, un trastorno gastrointestinal (Gl) tal como enfermedad intestinal funcional, síndrome del colon irritable, reflujo gastroesofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas, una alergia tal como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como la hipersensibilidad a hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia posherpética, tos, o dolor agudo o crónico.

17.- Un compuesto de fórmula: (lll) o una sal del mismo por adición de ácido, fórmula en que X, n, JD, g y r son como se definieron en la reivindicación 1.

18.- Un compuesto de fórmula: (IV) en la que W es un anión procedente de un ácido, y Ar, X, rn, n, JD, Q y r son como se definieron en la reivindicación 1.

19.- Un compuesto de fórmula (V) en la que Ar, X, rn, n, JD, Q y r son como se definieron en la reivindicación 1. HOJA ANEXA RESUMEN DE LA INVENCION El presente invento proporciona un compuesto de fórmula: ( 0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, en la que Ar es fenilo substituido con 1 ó 2 substituyentes seleccionados independientemente cada uno de ellos entre fluoro y cloro; X es NSO2 (alquilo C1-C4), NSO2 [halo (alquilo C1-C4)] u O; m es 0 ó 1 ; n es 1 ó 2; p es 1 ó 2; q es 1 ó 2; r es 1 ó 2, junto con procedimientos para la preparación de productos intermedios usados en la preparación de dichos derivados, composiciones que contienen dichos derivados y a los usos de dichos derivados. Los compuestos tienen actividad antagonista de receptor de taquiquininas. P99/1298