MXPA99005176A - Piperidonas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula:(Ver Fórmula) o una sal de adición deácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es cicioalquilo C3-C7, (cicloalquil C3-C7)alquileno C1-C4 0 bencilo;R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1ósustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre flúor y cloro;X es 0 o NS02R2;y R2 es alquilo C1-C4 o haloalquilo (C1-C4), junto con procedimientos para su preparación, intermedios usados en su preparación, composiciones que los contienen y usos de tales compuestos que tienen actividad antagonista de las taquicininas.

Description

PIPERIDONAS Esta invención se refiere a piperidonas. Más particularmente, esta invención se refiere a derivados de 5-(2-[azetidin-1-il)etil])piperidin-2-ona y a procedimientos para su preparación, intermedios usados en su preparación, composiciones que los contienen y usos de tales derivados. Los presentes compuestos son antagonistas de taquicininas, incluyendo la neuroquinina A (NKA), la neuroquinina B (NKB) y la Sustancia P, que actúan en los receptores humanos de neuroquinina-1 (NKi), neuroquinina-2 (NK2) o neuroquinina-3 (NK3), o cualquier combinación de las mismas. Por lo tanto, los derivados son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastro-intestinal (Gl) tal como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad causada por Helicobacter pylori u otra bacteria Gram negativa ureasa-positiva, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, impotencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia tal como un eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como hipersensibilidad a la hiedra venenosa, un trastorno vasospástico, tal como angina o enfermedad de Reynaud, una enfermedad fibrosante o del colágeno tal como escleroderma o fascioliasis eosinófila, distrofia simpática de reflujo tal como síndrome de hombro/mano, un trastorno de adicción tal como alcoholismo, un trastorno somático relacionado con el estrés, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía doiorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, un trastorno neuropatológico tal como la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple, un trastorno relacionado con el aumento o supresión inmune, tal como el lupus sistémico eritematoso, una enfermedad reumática tal como fibrositis, emesis, tos, dolor crónico o agudo, migraña o una enfermedad oftálmica tal como retinopatía proliferativa. Los documentos WO-A-96/05193 y WO-A-97/27185 describen derivados de azetidinilalquil-lactama con actividad antagonista de las taquicininas. Con respecto a esta técnica anterior, se ha observado que, sorprendentemente, los presentes compuestos son antagonistas más potentes de receptores NK2 y/o tienen una mayor estabilidad metabólica y/o mejor selectividad como antagonistas para el receptor NK2 en oposición al receptor NK3. Como se ha indicado anteriormente, los presentes compuestos son antagonistas particularmente potentes y selectivos de las taquicininas, incluyendo KNA, NKB y la Sustancia P, que actúan en el receptor NK2 humano. Por lo tanto, son particularmente útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria tal como la artritis, la psoriasis, el asma o la enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) tal como la ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastro-intestinal (Gl) tal como la enfermedad funcional del intestino, el síndrome del intestino irritable, el reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia tal como eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como hipersensibilidad a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, tos o dolor crónico o agudo. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula:- 0) o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es cicloalquilo C3-C , (cicloalquil C3-C7)alquileno C1-C4 o bencilo; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre flúor y cloro; X es O o NSO2R2; y R2 es alquilo C1-C4 o haloalquilo (C1-C4).

En la definición anterior de un compuesto de fórmula (I), un grupo alquilo que contiene 3 ó 4 átomos de carbono y un grupo alquileno que contiene 2 o más átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos cicloalquilo C3-C7 preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los grupos alquileno C1-C4 preferidos son metileno y 1 ,2-etileno. Los grupos alquilo C1-C4 preferidos son metilo y etilo. Preferiblemente, R es (cicloalquil C3-C7)alquileno C1-C4. Preferiblemente R es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo o bencilo. Preferiblemente, R es ciclopropilmetilo. Preferiblemente, R1 es 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo o 4-cloro-3-fluorofenilo. Preferiblemente, R1 es 3,4-diclorofenilo. Preferiblemente, X es NSO2(alquilo C1-C4). Preferiblemente, X es O, NSO2CH3 o NSO2CH2CH3. Preferiblemente, X es NSO2CH3. Preferiblemente, R2 es alquilo C1-C4. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, hidrógeno sulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato, p_-toluenosulfonato, 5- sulfosalicilato y 10-canforsuifonato. Como informe de las sales de adición de ácidos adecuadas que pueden usarse, véase Berge y otros. J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977). Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos. También se incluyen dentro del alcance de los presentes compuestos de la fórmula (I) los polimorfos y derivados de forma radiactiva de los mismos. Un compuesto de la fórmula (I) contiene al menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, existe en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de la fórmula (I) y las mezclas de los mimos. La separación de diastereoisómeros puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccional, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal adecuada o derivado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de la fórmula (I) también puede prepararse a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, tal como H.P.L.C. del correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado, o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del correspondiente racemato con un ácido ópticamente activo adecuado. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) tienen la estereoquímica (S) en la posición 5 del anillo de piperidin-2-ona, es decir, (IA) donde R, R1 y X son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I). Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los de los ejemplos indicados más adelante. Un compuesto preferido de la fórmula (I) es 5(S)-1- (ciclopropilmetil)-5-(3,4-diciorofenil)-5-(2-[3-(1-[metilsulfonil]-4-piperid¡nil)-1-azetanil]etil)tetrahidro-2(1 H)-piridinona o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados por la invención pueden prepararse por los siguientes procedimientos en los que R, R1, R2 y X son como se han definido previamente para un compuesto de la fórmula (I) a menos que se indique otra cosa. 1 ) Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por aminación reductora usando como materiales de partida un compuesto de la fórmula:- {«) y un compuesto de la fórmula: HO- (Ifl) o una sal de adición de ácidos del mismo. La reacción preferiblemente se realiza en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido acético. La reacción se desarrolla por medio de la formación inicial de una sal ¡minio intermedia de la fórmula: " 5 (IV) en la que W es un anión, (por ejemplo, acetato) derivado de un ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético) que puede ser estable y aislable. Preferiblemente, la reacción se realiza sin aislamiento del intermedio de fórmula (IV), en cuyo caso se reduce in situ para proporcionar un compuesto de fórmula (I).

En un procedimiento típico, un aldehido de la fórmula (II) se mezcla con una azetidina de la fórmula (lll) en un disolvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano, y la mezcla después se trata con un agente reductor adecuado, por ejemplo, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido acético, para dar el producto deseado. Si se usa una sal de adición de ácidos de una azetidina de la fórmula (III) como material de partida, es preferible añadir un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, trietilamina, antes de la adición del agente reductor y no es necesario más ácido. La reacción típicamente se realiza a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (lll) pueden prepararse por procedimientos convencionales. Los aldehidos de la fórmula (II) pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como los descritos en los documentos WO-A-96/05193 y WO-A-97/27185, o mediante preparaciones análogas a los mismos. 2) Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por alquilación de una forma N-desprotonada de un compuesto de la fórmula: (V) con un compuesto de la fórmula: R-Y1 (VI) en la que Y1 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, halo, preferiblemente cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi o para-toluenosulfoníloxi. En un procedimiento típico, un compuesto de la fórmula (V) se desprotona primero con una base adecuada, por ejemplo, hidruro sódico, y después se alquila in situ con un compuesto de la fórmula (VI) en la que Y1 es preferiblemente bromo o metanosulfoniloxi. La reacción típicamente se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilformamida. Como alternativa, la reacción puede realizarse mediante la reacción de los materiales de partida de las fórmulas (V) y (VI) conjuntamente, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, hidróxido potásico, y un disolvente adecuado, por ejemplo, dimetilsulfóxido, a aproximadamente la temperatura ambiente. Si se usa un compuesto de la fórmula (VI) en la que Y1 es cloro, también puede añadirse yoduro potásico para aumentar la velocidad de reacción. Los materiales de partida de la fórmula (V) pueden prepararse por procedimientos convencionales, tales como mediante preparaciones similares a las descritas en los documentos WO-A-96/05193 y WO-A-97/27185. Los compuestos de partida de la fórmula (VI) pueden prepararse por procedimientos convencionales. 3) Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula: en la que Y es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosuifoniioxi, con un compuesto de la fórmula (lll). El compuesto de la fórmula (lll) puede generarse ín situ a partir de una sal de adición de ácidos del mismo usando un aceptor de ácidos adecuado. En un procedimiento típico, un compuesto de la fórmula (Vil) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (lll), o con una sal de adición de ácidos del mismo, en presencia de un aceptor de ácidos adecuado, por ejemplo, trietilamina o carbonato potásico, y un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo. Los materiales de partida de la fórmula (Vil) pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como los descritos en los documentos WO-A-96/05193 y WO-A-97/27185 o por preparaciones análogas a los mismos. Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son reactivos convencionales y apropiados y las condiciones de reacción para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien conocidos por los especialistas en la técnica con referencia a los precedentes bibliográficos y los ejemplos y preparaciones de los mismos. Una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse fácilmente mezclando conjuntamente soluciones de un compuesto de la fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales por el receptor NKi humano pueden ensayarse in vitro ensayando su capacidad para inhibir la unión de [3H]-Sustancia P a membranas preparadas a partir de líneas de células IM9 humanas que expresan el receptor NKi humano, usando una modificación del procedimiento descrito en McLean, S. y otros. J. Pharm. Exp. Ther., 267, 472-479 (1993) en el que se usaron células enteras. La afinidad de los compuestos de fórmula (I) y sus sales por el receptor NK2 humano, puede ensayarse in vitro ensayando su capacidad de competir con r^Hj-NKA (neuroquinina A) por la unión a membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor NK2 humano clonado. En este procedimiento, las membranas de las células de ovario de hámster chino lavadas se prepararon como se ha descrito para el procedimiento anterior en el que se usaron en su lugar células IM9. Las membranas se incuban (90 min, 25°C) con I^Hj-NKA y con una serie de concentraciones del compuesto de ensayo. La unión no específica se determinó en presencia de NKA 10 µM. La actividad antagonista del receptor NK2 de los compuestos de la fórmula (I) puede ensayarse in vitro ensayando su capacidad para antagonizar los efectos contráctiles del agonista selectivo del receptor NK2 [ßAla^NKA^-it» en arterias pulmonares de conejo, usando el procedimiento de Patacchini y Maggi, Eur. J. Pharmacol., 236, 31-37 (1993). Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden ensayarse con respecto a la actividad antagonista del receptor NK2, in vivo, ensayando su capacidad para inhibir la broncoconstricción inducida por [ßAla8]NKA(4-?o) en cobayas anestesiados, usando el procedimiento descrito por Murai y otros. J. Pharm. Exp. Ther., 262, 403-408 (1992) o Metcalfe v otros. Br. J. Pharmacol., 112, 563P (1994). Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden ensayarse in vitro con respecto a la afinidad por el receptor NK3, ensayando su capacidad para inhibir la unión de ^Hj-senktida a membranas de cortex de cobaya, usando el procedimiento de Guard, y otros. Br. J. Pharmacol., 99, 767-773 (1990). La estabilidad metabólica in vitro de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales puede ensayarse mediante incubación de muestras durante 1 hora a 37°C, en presencia de una preparación microsomal de hígado humano (preparada a partir de homogeneizados de hígado humano) de "actividad moderada" (con respecto a las concentraciones de enzimas citocromo p450 presentes). Las muestras se analizaron por HPLC a intervalos regulares durante este período de una hora y se determinó (en minutos) la semi-vida (VA). Para el uso humano, los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden administrarse solos, pero generalmente se administrarán en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y la práctica farmacéutica convencional.

Por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, incluyendo las vías sublingual y bucal, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, en cápsulas u óvulos, bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes 5 aromatizantes o colorantes. Pueden inyectarse por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para la administración parenteral, el mejor uso es en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. 0 Para la administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de fórmula (I) y sus sales será de 0.001 a 20, preferiblemente de 0.01 a 20 y, aún más preferiblemente, de 0.1 a 10 mg/kg (en dosis únicas o divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán de 0.1 a 500, preferiblemente de 10 a 200 mg de 5 compuesto activo para la administración única o de dos o más de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real más adecuada para un paciente individual y ésta variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosisficaciones anteriores son ejemplos del caso medio; por supuesto, puede haber casos individuales en los que se o necesiten intervalos de dosificación mayores o menores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. Como alternativa, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse por vía intranasal, por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche cutáneo. Por ejemplo, pueden incorporarse en una crema que comprende una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden incorporarse, a una concentración comprendida entre un 1 y un 10% en peso, en una pomada que consta de una cera blanca o base de parafina blanda blanca junto con estabilizantes y conservantes, según se requiera. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden administrarse en forma de una presentación de pulverización de aerosol o usando una formulación de inhalador de polvo seco. Se apreciará que la referencia al tratamiento incluye el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Así pues, la invención proporciona: (i) un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de ácidos, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento; (V) el uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal de adición de ácidos, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en el receptor NK-i, NK2 o NK3 humano, o cualquier combinación de los mismos; (Vi) un uso como en (V) donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastro-intestinal (Gl) tal como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia tal como un eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como hipersensibilidad a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, tos, dolor crónico o agudo; (Vii) un procedimiento de tratamiento de un ser humano para tratar una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en el receptor NKi, NK2 o NK3 humano, o cualquier combinación de los mismos, que comprende tratar a dicho ser humano con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o con una sal de adición de ácidos, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; (viii) un procedimiento como en (vii) en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastro-intestinal (Gl) tal como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, un trastorno del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia tal como un eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensíbilidad tal como hipersensibilidad a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, tos, dolor crónico o agudo; (¡X) un compuesto de la fórmula (II) en la que R es como se ha definido para un compuesto de la fórmula (I) y R es 4-cloro-3- fluorofenilo; (x) un compuesto de la fórmula (lll) o una sal de adición de ácidos del mismo; (xi) un compuesto de la fórmula (IV); (xii) un compuesto de la fórmula (V); y (xíii) un compuesto de la fórmula (VII) en la que R e Y2 son como se ha definido para un compuesto de la fórmula (Vil) y R1 es 4-cloro-3- fluorofenilo. En la siguiente sección experimental, "Ac" significa acetilo, "Me" significa etilo, "Et" significa etilo, "Ph" significa fenilo, "Ms" significa mesilo, 'Ts" significa tosilo, "THF" significa tetrahidrofurano, y "DCM" significa diclorometano. También se apreciará que la nomenclatura de azetano usada en la sección experimental es el equivalente de azetidina del sistema IUPAC. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I): EJEMPLO 1 (5S)-1-(Ciclopropilmetií)-5-(3.4-d¡clorofenil)-5-(2-r3-n-(metilsulfonil)-4- piperidinip-1 -azetanipetil)tetrahidro-2(1 H)-piridinona A una solución del aldehido (3.20 g, 9.40 mmoles) (véase el documento WO-A-96/05193, ejemplo 123) y 4-(3-azetanil)-1-(metílsulfonil)piperidina (2.05 g, 9.40 mmoles) (véase la preparación 1) en diclorometano seco (70 mi) bajo nitrógeno, se añadió ácido acético glacial (0.65 mi, 11.28 mmoles), seguido inmediatamente por triacetoxiborohidruro sódico (2.80 g, 13.17 mmoles). Después de agitar durante 3.5 horas, la reacción se interrumpió con aproximadamente 5 mi de ácido acético glacial y se agitó durante 20 minutos. Después de este tiempo, la mezcla resultante se diluyó con diclorometano (50 mi) y se dividió entre, en primer lugar, agua y diclorometano y, después, solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y diclorometano, quedando retenida la porción orgánica entre los lavados acuosos. Finalmente, la porción orgánica se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró por evaporación bajo presión reducida para producir una espuma blanca. Esta espuma se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol:amoniaco (100:0:0, en volumen) que cambió a diclorometano:metanol:amoniaco (94:5:1 en volumen), para proporcionar el compuesto del título (3.38 g). TLC Rf = 0.2 (sílice, metanol:diclorometano, 1 :19, en volumen). LRMS m/z = 542.2 (M+1 )+. Encontrado: C, 56.52; H, 7.01 ; N, 7.43. C26H37Cl2N3SO3- 0.5 H2O requiere C, 56.61 ; H, 6.93; N, 7.61%. 1H-RMN (CDCI3) d = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1-1.3 (m, 4H), 1.4-1.9 (m, 4H), 1.9-2.2 (m, 6H), 2.2-3 (m, 8H), 3-3.6 (5H, m), 3.7-3.9 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 1 H), 7.3-7.5 (m, 2H).

EJEMPLOS 2 a 7 Los compuestos de los siguientes ejemplos mostrados en el cuadro de la fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando los materiales de partida de aldehido apropiados y el azetano de la preparación 1.

N> Notas del pie 1. Véase la preparación 9 para la preparación del material de partida de aldehido. SJ Véase el documento WO-A-96/05193, preparación 188, o el documento WO-A-97/27185, preparación 2, para la preparación del material de partida de aldehido. 5 3. Véase el documento WO-A-96/05193, preparación 138, para la preparación del material de partida de aldehido. 4. Véase la preparación 7 para la preparación del material de partida de aldehido. 5. Véase el documento WO-A-96/05193, preparación 139, para la preparación del material de partida de aldehido. 6. Véase la preparación 8 para la preparación del material de partida de aldehido.

EJEMPLO 8 5S)-1-(Ciclopropilmetil)-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-r3-n-(etilsulfonil)-4- piperidinin-1 -azetan¡petil)tetrahidro-2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al del ejemplo 1 usando los materiales de partida apropiados de aldehido (véase el documento WO-A-96/05193, ejemplo 123) y azetano (véase la preparación 2). LRMS m/z = 558.3 (m+1 )+ Encontrado: C, 56.7; H, 7.09; N, 7.29. C27H39CI2N3O3S.H2O requiere C, 56.44; H, 7.19; N, 7.31%. 1H-RMN (CDCI3) d = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 0.7-0.9 (m, 1 H), 1-1.25 (m, 3H), 1.3 (m, 3H), 1.4-1.9 (m, 4H), 1.9-2.2 (m, 6H), 2.2-2.5 (m, 1 H), 2.5-2.8 (m, 4H), 2.8-3.0 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 3H), 7.1-7.1 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H).

EJEMPLOS 9 A 11 Los compuestos de los siguientes ejemplos mostrados en el cuadro, de la fórmula general: se prepararon por un procedimiento similar al del ejemplo 1 , con la excepción de que se usó trietilamina en lugar de ácido acético, usando los materiales de partida apropiados de aldehido y azetano (véase la preparación 3).

Las siguientes preparaciones ilustran la síntesis de ciertos intermedios usados en la preparación de los ejemplos anteriores: PREPARACIÓN 1 4-(3-Azetanil)-1-(metilsulfonil)piperidina i PhjCH -O-1 a) 1-Benzhidril-3-vodoazetano A una solución de 1-benzhidril-3-metanosulfon¡loxiazetano (véase el documento WO-A-96/05193) (60 g, 0.189 moles) en 1 ,2-dimetoxietano (600 mi), se añadió una solución de yoduro potásico (60 g) en agua (300 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa diluida de carbonato sódico. La porción orgánica se retuvo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. El disolvente se retiró del filtrado por evaporación bajo presión reducida. El residuo se cromatografió usando gel de sílice, eluyendo con éter dietílico. Las fracciones de la columna requeridas se reunieron, se evaporaron hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo resultante cristalizó en éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título (41 g). LR S m/z = 282.2 (m)+ 1H-RMN (CDCI3) d 3.4-3.6 (m, 2H), 3.8-4 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1 H), 4.7 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 10H). b) 4-(1 -Benzhidril-3-azetaníl)pirid¡na A una suspensión de polvo de cinc (17 g, 0.26 moles) en tetrahidrofurano (40 mi) bajo nitrógeno, se añadió 1 ,2-dibromoetano (2.1 mi, 24 mmoles). La mezcla resultante se calentó para iniciar la reacción, que se hizo exotérmica, y se calentó a reflujo durante aproximadamente 4 minutos. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se volvió a calentar brevemente hasta la temperatura de reflujo. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió cloruro de trimetilsililo (2.5 mi, 20 mmoles), dando como resultado el desprendimiento de un gas y una reacción exotérmica. Después de agitar durante una hora más, se añadió 1-benzhidril-3-yodoazetano 5 (70 g, 0.20 moles) en tetrahidrofurano (40 mi) por porciones durante 1-2 minutos. Tras completar la adición, la reacción se volvió muy exotérmica y la temperatura interna se mantuvo entre 28 y 32°C usando un baño de agua fría. Después de cesar la exotermia, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas más. Después de este período de tiempo, se añadió 4-o cloropiridina (22.7 g, 0.2 mmoles), seguido por dipaladio tribencilidenoacetona (2.8 g, 3 mmoles) y tri-o-furil fosfina (2.4 g, 10 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después la mezcla se enfrió y se continuó la agitación durante 15 horas más a temperatura ambiente. Después de este período de tiempo, la reacción se dividió entre solución diluida de carbonato sódico y 5 acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo tres veces más con acetato de etilo y las porciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico. La porción orgánica se concentró hasta la sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:pentano (80:20, en volumen), que cambió a o acetato de etilo. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (14 g). LRMS m/z = 301.3 (m+1)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 3.1-3.2 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 4.4 (s, 1 H), 7.1-7.5 (m, 12H), 8.5 (m, 2H). c) 4-(1-Benzhidril-3-azetanil)piperidina A una solución de 4-(1-benzhidril-3-azetanil)piridina (29.7 g, 99 mmoles) en metanol (300 mi), se añadió ácido clorhídrico acuoso (1.0 M, 200 mi), una porción más de metanol (100 mi) y agua (100 mi). A esta mezcla se añadió óxido de platino (IV) (5.0 g) y la mezcla se hidrogenó durante una noche a 50°C y 414 kPa (60 p.s.i.). Después de este período de tiempo, la reacción se filtró cuidadosamente a través de Arbocel™ (precaución - riesgo de fuego) y el filtrado quedó retenido. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para retirar la mayor parte del agua. Se añadió una solución de hidróxido sódico (25 g) en agua (200 mi) y la mezcla resultante se extrajo tres veces con éter dietílico. La porción etérea se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir un sólido que se trituró con éter diisopropílico frío (50 mi) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (22.7 g). LRMS m/z = 307.2 (m+1)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 0.8-1 (m, 2H), 1.3-1.8 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 1 H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 4.3 (s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 10H). d) 4-(1 -Benzhidril-3-azetanil)-1 -(metilsuífonil)piperi-dina A una solución de 4-(1-benzhidril-3-azetanil)piperi-dina (22 g, 72 mmoles) en diclorometano seco (200 mi), se añadió trietiiamina (14 mi, 0.1 moles) y la mezcla se enfrió usando un baño de hielo/acetona. A esta mezcla se añadió gota a gota durante 10 minutos cloruro de metanosulfonilo (6.2 mi, 80 mmoles) y la reacción se dejó en agitación durante 15 horas. Después de este período de tiempo se añadieron una porción más de trietilamina (5 mi) y cloruro de metanosulfonilo (0.7 mi) y la reacción se agitó durante 2 horas más. Después de este período de tiempo, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución diluida de hidróxido sódico. La porción orgánica quedó retenida, se secó sobre sulfato sódico y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:pentano:diclorometano (40:40:20, en volumen) que cambió a acetato de etilo:pentano:diclorometano (50:0:50, en volumen) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (15.1 g). LRMS m/z = 385.2 (m+1 )+ 1H-RMN (CDCI3) d = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 1 H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1 H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 5H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.3 (s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 10H). e) 4-(3-AzetaniQ-1 -(metilsulfonil)piperidina A una solución de 4-(1-benzhidril-3-azetanil)-1- (metilsulfonil)piperidina (15.0 g, 39 mmoles) en metanol (400 mi), se añadió ácido clorhídrico acuoso (2.0 M, 25 mi). A esta mezcla se añadió hidróxido de paladio (II) (20% p/p sobre carbono) (2.0 g) y la mezcla se hidrogenó durante 5 horas a 60°C y 414 kPa (60 p.s. ). Después de este período de tiempo, la reacción se filtró cuidadosamente a través de Arbocel™ (precaución - peligro de fuego) y el filtrado quedó retenido. El disolvente se retiró del filtrado bajo presión reducida para eliminar la mayor parte del agua. El residuo después se dividió entre diclorometano y solución acuosa de hidróxido sódico (1 M). La porción de diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico frío (200 mi) para producir el compuesto del título en forma de un sólido (6.8 g). LRMS m/z = 219.2 (m+1)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.5-1.7 (m, 1 H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2-2.1 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H).

Nota 1. Se observará que este compuesto también puede prepararse por una ruta análoga a la descrita en esta preparación, usando un grupo protector t-butoxicarbonilo en lugar del grupo protector benzhidrilo.

PREPARACIÓN 2 4-(3-Azetanil)-1-fetilsulfonil)piperidina P jCH ?0^ }H a) 4-(1 -Benzhidril-3-azetanil)-1 -(etilsulfonil)piperidina Una solución de 4-(1-benzh¡dril-3-azetanil)piperidina (véase la preparación 1 (c)) (0.6 g, 1.96 mmoles) y trietilamina (0.28 mi, 1.96 mmoles) en diclorometano seco (10 mi) se enfrió hasta -78°C bajo nitrógeno. A esta solución se añadió gota a gota, durante 30 minutos, una solución de cloruro de etilsulfonilo (0.186 mi, 1.96 mmoles) en diclorometano seco (10 mi) y la reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este período de tiempo, la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa de carbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las porciones orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Esto proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.72 g).

LRMS m/z = 400 (M+1) 1H-RMN (CDCI3) d = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 3H), 1.4-1.7 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1 H), 2.7-2.8 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.3 (s, 1 H), 7.1-7.4 (m, 10H). b) 4-(3-AzetaniP-1 -(etilsulfonil)piperidina Esta se preparó por un procedimiento similar al usado en la preparación 1(e) usando el compuesto de la preparación 2(a) como material de partida. LRMS m/z = 233.2 (m+1 )+ 1H-RMN (CDC ) d = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 3H), 1.4-1.7 (m, 3H), 2.0-2.2 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 1 H), 2.7-2.8 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H).

PREPARACIÓN 3 Clorhidrato de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetano °v_ "OH ~<>H .H« a) 4-(p-Tosiloxi)tetrahidro-2r -pirano A una solución enfriada con hielo de tetrahidro 2H-piran-4-ol (15 g, 0.147 moles) en diclorometano (200 mi), se añadió por porciones piridina (36 mi 0.441 moles) seguido por cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (56 g, 0.294 moles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de este período de tiempo, la mezcla se dividió entre solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y diclorometano. La porción acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y las fracciones orgánicas se reunieron y se lavaron con salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico y de una filtración, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una elución en gradiente con éter dietíIico:hexano (50:50, en volumen) que cambió a éter dietílico:hexano (100:0, en volumen). Esto produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que solidificó tras raspar las paredes del matraz (30.3 g). LRMS m/z = 274.4 (m+ NH4)+ 1H-RMN (CDCI3): d = 1.6-1.9 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H). b) (2-Ciano-2-rtetrah¡dro-2 - -piran-4-ill)acetato de etilo Se añadió sodio recién cortado (2.36 g, 0.103 moles) a etanol (100 mi) y se agitó hasta que todo el sodio se había disuelto. A esta solución se añadió una solución de 2-cianoacetato de etilo (11.5 mi, 0.107 moles) en etanol (25 mi), dando como resultado la formación de un precipitado blanco. La reacción se agitó bajo nitrógeno y se añadió una solución de 4-(p-tosiloxi)tetrahidro-2H-pirano (25 g, 0.0977 moles) en etanol (50 mi). La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de este período de tiempo, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa diluida de ácido cítrico. La porción orgánica quedó retenida, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un aceite rojo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una elución en gradiente con hexano:éter dietílico (2:1 que cambió a 1 :1 y que cambió a 1 :2, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (7.9 g). LRMS m/z = 215.2 (m+NH4)+ 1H-RMN (CDCIs) d 1.2-1.4 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 3H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H). c) 3-Amino-2-(tetrahidro-2 --piran-4-il)-1 -propanol A una suspensión enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (2.94 g, 77.4 mmoles) en éter dietílico seco (100 mi) y tetrahidrofurano seco (100 mi) se añadió gota a gota una solución de (2-ciano-2-[tetrahidro-2H-p¡ran-4-iljacetato de etilo (7.3 g, 37 mmoles) en éter dietílico (50 mi), manteniendo la temperatura interna de la reacción a 5°C. La reacción después se agitó durante 30 minutos a 5°C. Después de este tiempo, se añadió tetrahidrofurano (100 mi) seguido por una solución de agua (3 mi) en tetrahidrofurano (10 mi), después una solución acuosa 6N de hidróxido sódico (3 mi) y, finalmente, más agua (8.8 mi). La mezcla se agitó durante 20 minutos más. La mezcla se secó con carbonato potásico (150 mg) y se filtró a través de 50 g más de carbonato potásico. El lecho del filtro se lavó con tetrahidrofurano y la porción orgánica reunida se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite. LRMS m/z = 160.2 (m+1)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 0.2-0.6 (m, 6H), 2-2.8 (s a, 3H), 2.8-3 (m, 1 H), 3-3.2 (m, 1 H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.8-4 (m, 2H). d) 4-(3-Íp-Tosiloxil-1-rp-tosilaminolprop-2-il)tetrahidro-2H-pirano A una solución de 3-amino-2-(tetrahidro-2rV-piran-4-iI)-1 -propanol (5.4 g, 34 mmoles) en piridina (30 mi) bajo nitrógeno, se añadió cloruro de p-tosilo (16 g, 84.9 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La reacción se dejó en agitación a la temperatura ambiente durante 2 días. Después de este tiempo, la reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa diluida de ácido cítrico. La porción orgánica quedó retenida y se lavó (2 veces) con más solución acuosa diluida de ácido cítrico, después con salmuera y, finalmente, se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se retiró bajo presión reducida para dar un sólido bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de acetato de etilo:hexano (10:90 que cambió a 20:80 y que cambió a 50:50, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7.01 g).

LRMS m/z = 485.4 (m+NH4)+ 1H-RMN (CDCb) d = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1 H), 1.4-1.5 (m, 1 H), 1.5-1.7 (m, 2H), 2.4-2.5 (s, s, 6H), 2.8-3 (m, 2H), 3.1-3.3 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 3.9-4 (m, 1 H), 4-4.1 (m, 1 H), 4.7-4.8 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6-7.8 (m, 4H). e) 1-r(4-Met¡lfeniQsulfonip-3-(tetrahidro-2f7-piran-4-iOazetano A una solución de 4-(3-[p-tosiloxi]-1-[p-tosilamino]prop-2-il)tetrahidro-2H-pirano (5.85 g, 12.5 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano seco (800 mi) se añadió íerc-butóxido potásico (1.70 g, 13.2 mmoles) y ia mezcla se calentó hasta 60°C durante 20 minutos, después de lo cual se produjo un sólido blanco fino. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa diluida de ácido cítrico. La porción orgánica se retuvo, se secó sobre sulfato de magnesio y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. La eliminación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título (4.3 g). LRMS m/z = 313.5 (m+NH4)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 0.9-1.5 (m, 4H), 2.1-2.3 (m, 1 H), 2.4 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 3H), 3.7-3.8 (2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 2H). f) Clorhidrato de 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetano Una solución de naftaleno (6.84 g, 53.42 mmoles) en 1 ,2- dimetoxietano (50 mi) se enfrió hasta -78°C usando un baño de hielo seco/acetona. A esta solución, bajo nitrógeno, se añadió sodio recién cortado (1.17 g, 50.87 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas hasta que se formó una solución de color verde muy oscuro. 5 Una solución de 1-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-(tetrahidro-2/-/-piran-4- ¡l)azetano (0.295 g) en 1 ,2-dimetoxietano (10 mi) se enfrió hasta -78°C usando un baño de hielo seco/acetona. A esta mezcla se añadió la solución de naftaluro de litio preformada anterior hasta que se observó un color verde persistente (después de haber añadido aproximadamente 7 mi de solución). Después, la 0 reacción se interrumpió con agua (2 mi) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió carbonato potásico anhidro a la solución seca, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en éter dietílico, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5 disolvente de metanol:diclorometano:amoniaco (5:95:0 que cambió a 5:95:0.5 que cambió a 10:90:1 , en volumen). Se concentraron las fracciones apropiadas de columna bajo presión reducida, se evaporaron de forma azeotrópicas con diclorometano y el residuo se acidificó con cloruro de hidrógeno etéreo. El sólido resultante se filtró y se secó bajo presión reducida a 80°C para proporcionar el o compuesto del título (74 mg). LRMS m/z 142.5 (m+1 )+ 1H-RMN (CDCI3) d = 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 2.6-2.7 (m, 1 H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.7-4.2 (m, 6H), 9.3-9.8 (s a, 2H).

PREPARACIÓN 4 (5S)-1-Ciclopentil-5-(3,4-diclorofenil)-5-(1,3-dioxolan-2-¡lmetil)tetrahidro- 2 1fí)-piridinona Se suspendió (5S)-5-(3,4-diclorofenii)-5-(1 ,3-dioxolan-2-ilmetil)tetrah¡dro-2(1 -/)-piridinona (véase el documento WO-A-96/05193, ejemplo 123) (10 g, 30.3 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (250 mi). A esta mezcla se añadió íerc-butóxido potásico (3.4 g, 30.3 mmoles) provocando la disolución del material de partida. Después de 10 minutos, se añadió una solución de bromuro de ciclopentilo (3.25 mi, 30.3 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (6.75 mi) y la reacción se calentó hasta 60°C. Después de 20 minutos a 60°C, se añadió una cantidad adicional de íerc-butóxido de potasio (3.4 g, 30.3 mmoles) seguido por más bromuro de ciclopentilo (3.25 mi, 30.3 mmoles) después de 20 minutos. Este proceso de adición adicional se repitió 8 veces. Después de completar estos procesos de adición múltiple, la reacción se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se retuvo retenida y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido de color naranja/pardo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (9.3 g). LRMS m/z = 398.2 (m)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 1.5-1.9 (m, 10H), 2-2.2 (m, 4H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1 H), 3.6-3.7 (m, 1 H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 4.3-4.4 (m, 1 H), 4.8-5 (m, 1 H), 7-7.4 (m, 3H).

PREPARACIÓN 5 1 -Ciclohexil-5-(3.4-difluorofenil)-5-( 1 ,3-dioxolan-2-ilmetintetrahidro-2(1 H)- piridinona Una solución del nitrilo (preparado de una forma análoga a la usada para preparar el ácido 4(S)-4-ciano-4-(3,4-diclorofenil)-5-(1 ,3-dioxolan-2-il)pentan-1-oico en el documento WO-96/05193, ejemplo 132) (9.8 g, 31 mmoles) y ciciohexanona (16 mi, 157 mmoles) en ácido acético glacial (50 mi) se hidrogenó a 414 kPa (60 p.s.i.) y 50°C sobre óxido de platino (IV) durante 15 horas. El análisis de TLC indicó que la reacción se había completado en un 50%. Se añadieron más ciciohexanona (16 mi) y óxido de platino (1.0 g) y se continuó la hidrogenación durante 15 horas más. Después de este tiempo, se añadieron más ciciohexanona (16 mi) y óxido de platino (1.0 g) y se continuó la hidrogenación durante una noche. Después de este período de tiempo, la reacción se filtró a través de Arbocel™ (precaución - riesgo de fuego) y el filtrado se concentró bajo presión reducida produciendo un aceite amarillo. Este residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una elución en gradiente con diclorometano:metanol (100:0 que cambió a 98:2, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7.77 g). LRMS m/z = 380.2 (m+1)+. 1H-RMN (CDCI3) d = 1-2 (m. 11H), 2-2.3 (m, 4H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 3.3-3.4 (m, 1 H), 3.5-3.8 (m, 3H), 3.8-4 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 1 H), 6.9-7.2 (m, 3H).

PREPARACIÓN 6 (5S -1-Ciclohexil-5-(3,4-difluorofenip-5-(1.3-dioxolan-2-ilmetil)tetrahidro- 2(H)-piridinona El compuesto racémico de la preparación 5 se resolvió por HPLC 5 quiral usando una columna Chiralcel OD (marca comercial) de 250 x 20 mm y eluyendo con ¡sopropanol:hexano (10:90, en volumen) a un caudal de 10 ml/min, detectando picos a 210 nm. El pico 2 correspondía al compuesto del título que después se aisló. La 1H-RMN y la LRMS fueron idénticas a las presentadas para el o compuesto de la preparación 5.

PREPARACIÓN 7 5(S)-1-Ciclopentil-5-(3,4-diclorofenil-5-(formilmetil)tetrahJdro-2(1H)- piridinona MßOH, Am ßriyst 15 Una mezcla del dioxolano (véase la preparación 4) (9 g, 22.6 mmoles), metanol (100 mi) y resina Amberlyst 15 (marca comercial) (9 g) se agitó durante 24 horas. Después de este período de tiempo, la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se retuvo y se lavó (2 veces) con agua. Después de secar sobre sulfato sódico, la porción orgánica se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta que se obtuvo un aceite. Este aceite se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi) y se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico (1 N, 30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de este período de tiempo, la reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el tetrahidrofurano, y después se extrajo con acetato de etilo (2 veces). La porción orgánica se retuvo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró proporcionando un aceite. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una elución en gradiente con tetrahidrofurano:pentano (50:50 que cambió a 66:33 que cambió a 80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (7.15 g). LRMS m/z = 354.2 (m+1)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 1.4-1.8 (m, 9H), 2-2.5 (m, 4H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.8-3 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.8-5 (m, 1H), 7-7.4 (m, 3H), 9.4 (s, 1H).

PREPARACIÓN 8 5fS)-1-Ciclohexil-5-(3.4-difluorofenin-5-(formilmet¡ntetrahidro-2(1H)- piridinona MßOH, A ßrryst 15 Este compuesto se preparó por un procedimiento similar al de la preparación 7 usando el material de partida de dioxolano apropiado (véase la preparación 6). LRMS m/z = 337 (m+1)+ 1H-RMN (CDCI3) d 1-2 (m, 10H), 2-2.5 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 1 H), 2.8-3 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 1H), 4.4-4.6 (m, 1H), 7-7.3 (m, 3H), 9.4 (s, 1 H).

PREPARACIÓN 9 5(S)-1-Ciclopropilmetil-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-(formilmetil)tetrahidro- 2f1H)-piridinona a) 4-Cloro-3-fluorofenilacetonitrilo A una solución de 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (100 g, 476 mmoles) en éter diisopropílico (500 mi) a -78°C, se añadió n-butil litio (2.5 M en hexano, 200 mi, 500 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de -70°C.

Se formó un precipitado blanco. Después de 30 minutos, se añadió cloruro de cinc (0.5 M en THF, 1000 mi, 500 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de -50°C. La mezcla resultante se añadió a una solución de bromoacetonitrilo (120 g, 1000 mmoles), acetilacetonato de níquel(ll) (12.2 g, 47.6 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (14.5 g, 47.6 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida y se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa 2 N de hidróxido sódico. La capa orgánica se retuvo y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite pardo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de éter dietílico:hexano (20:80, en volumen) que cambió a éter dietílíco:hexano (50:50, en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino rojo (26.5 g). TLC Rf = 0.25 (sílice, éter dietílico:hexano, 1 :1 , en volumen). LRMS m/z = 169.0 (m)+ 1H-RMN (CDCI3) d = 3.7 (s, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1H). b) 5(S)-1 -C¡clopropilmetil-5-(4-cloro-3-fluorofenip-5-(formilmetil)tetrahidro-2(1 H)-piridinona El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al usado para preparar 5(S)-1-ciclopropilmetil-5-(3,4-diclorofenil)-5-formilmetil-2-piperidona en el documento WO-A-96/05193, ejemplo 123, usando el compuesto de la preparación 9(a) como material de partida. LRMS m/z = 324.3 (m+1 )+ 1H-RMN (CDCI3) d = 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1-1.2 (m, 1 H), 2-2.3 (m, 3H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.6-3.1 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1 H), 3.8-4 (m, 1 H), 7-7.4 (m, 3H), 9.5 (m, 1 H).

DATOS FARMACOLÓGICOS Los compuestos de los presentes ejemplos y los compuestos descritos en la técnica anterior más próxima, documento WO-A-96/05193, se ensayaron con respecto a la afinidad por el receptor NK2 y/o la afinidad por el receptor NK3 y/o la estabilidad metabóiica y los resultados se muestran en los cuadros 1 y 2. Estos resultados muestran que los presentes compuestos son, sorprendentemente, antagonistas del receptor NK2 más potentes y/o tienen mayor estabilidad metabólica y/o tienen mejor selectividad como antagonistas para el receptor NK2 en oposición al receptor de NK3 que los compuestos del documento WO-A-96/05193. La afinidad de los compuestos de los cuadros 1 y 2 por el receptor NK2 humano, se ensayó in vitro ensayando su capacidad para competir con fH]-NKA por la unión a membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino que expresan el receptor NK2 humano clonado usando el procedimiento indicado de la página 9. Los compuestos de los cuadros 1 y 2 se ensayaron in vitro con respecto a la afinidad por el receptor NK3 mediante el procedimiento descrito en las páginas 9 y 10, ensayando su capacidad para inhibir la unión de senktida a membranas de cortex de cobayas usando el procedimiento de Guard, v otros. Br. J. Pharmacol., 99, 767-773 (1990). En los cuadros 1 y 2 la medida del "pK¡" es el logaritmo negativo de la afinidad molar del compuesto de ensayo por el receptor, según se determina en ensayos de unión de radioligandos usando protocolos convencionales. Una diferencia de 1.0 unidad logarítmica en las cifras de afinidad del receptor NK1 o NK2 corresponde a una diferencia de actividad de 10 veces. La estabilidad metabólica de los compuestos de los cuadros 1 y 2 se determinó in vitro por el procedimiento descrito en la página 10 de acuerdo con el siguiente protocolo experimental.

DETERMINACIÓN DE LA ESTABILIDAD METABÓLICA IN VITRO (a) Preparación de microsomas hepáticos (HLM/37) Se obtuvo tejido de hígado humano de calidad de trasplante del International Institute for the Advancement of Medicine (Exton, PA). Los donantes tenían edades que variaban entre 26 y 65 años e incluían 3 hombres y 3 mujeres. Los microsomas hepáticos se prepararon a partir de hígados humanos individuales por el procedimiento de centrifugación diferencial. En resumen, el tejido hepático se homogeneizó en Tris HCl 50 mM (pH 7.4) que contenía sacarosa 250 mM y después se centrifugó a 9.000 G durante 20 minutos para eliminar los residuos celulares y la fracción nuclear. La capa de sobrenadante se retiró y se centrifugó posteriormente a 105.000 G durante 60 minutos para sedimentar la fracción microsómica. Este sedimento se lavó con Tris HCl 100 mM (pH 7.4) y se centrifugó a 105.000 G durante 60 minutos para eliminar toda la hemoglobina contaminante. El sedimento final se re-suspendió en fosfato potásico 100 mM (pH 7.4) y se almacenó a -80°C antes del uso. El contenido de citocromo P450 se determinó usando el procedimiento de Omura, T., Sato, R., J. Biol. Chem., 239, 2379-2385 (1964) y la concentración de proteínas se determinó usando el procedimiento de Lowry y otros, J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951 ), con albúmina de suero bovino como proteína patrón. Las actividades metabólicas de las seis enzimas principales de citocromo P450 que metabolizaban el fármaco se determinaron para HLM/37 y se compararon con los valores obtenidos a partir de un banco de hígados humanos individuales (n = 19) Basándose en este análisis, HLM/37 parece representar una preparación microsomal hepática humana "media". (b) Incubaciones para determinar los valores de semi-vida de desaparición Cada incubación (volumen final de 1.2 mi) estaba formada por proteína microsómica (equivalente a citocromo P450 0.5 µM), Tris HCl 50 mM (pH 7.4), MgCI2 5 mM y MnCI2 5 µM. Los equivalentes de reducción requeridos para el metabolismo del citocromo P450 se proporcionaron por NADPH (1 mM), que se regeneró in situ por un sistema de ácido isocítrico (5 mM)/ácido isocítrico deshidrogenasa (1 unidad/ml) (n.b. 1 unidad/ml significa que cada mi de la mezcla de incubación contiene 1 unidad de ácido isocítrico deshidrogenasa, donde 1 unidad de esta enzima se define como la cantidad de enzima necesaria para convertir 1 micromoi de isocitrato en alfa-cetoglutarato por min. a pH 7.4 a 37°C). La mezcla de incubación se pre-incubó a 37°C en presencia del compuesto de ensayo (1 µM) antes de la adición de NADPH para iniciar la reacción. Las alícuotas (100 µl) se eliminaron de la incubación 0, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos después de la adición de NADPH. La reacción se terminó por inmersión en metanol enfriado con hielo (100 µl). Las muestras resultantes se centrifugaron a 12.500 rpm durante 5 minutos. Después de la centrifugación, se retiraron alícuotas de 150 µl y se analizaron 120 µl de cada una de éstas por HPLC en una columna Hypersil HS C18 5 µ (50 x 4.6 mm) con una fase móvil de metanokagua (90:10m, en volumen) que contenía acetato amónico 2 mM. La detección se realizó por espectrometría de masas usando un espectrómetro de masas tetrapolar individual Sciex API-100 que controlaba el ¡on molecular protonado (MH+) del compuesto de ensayo. Los análisis de los cromatogramas se realizaron usando un MacQuan 1.5. La semi-vida de desaparición para cada incubación del compuesto de ensayo se obtuvo representando el logaritmo natural del área del pico del compuesto de ensayo frente al tiempo. La pendiente de la línea que mejor se ajusta a los puntos produce la velocidad de metabolismo (k). Esto se convirtió en la semi-vida usando la siguiente relación: Semi-Vida (VA) = In2/k CUADRO 1 CUADRO 2

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula: (I) o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es cicloalquilo C3-C , (cicloalquil C3-Cr)alquiieno C1-C4 o bencilo; R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó sustituyentes, seleccionados cada uno independientemente entre flúor y cloro; X es O o NSO2R 2; y R2 es alquilo C?-C o haloalquilo (C1-C4).

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el término "cicloalquilo C3-C7" usado en las definiciones de R como cicloalquilo C3-C y (cicloalquil C3-C )alquileno C1-C4 significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el término "alquileno C1-C4" usado en las definiciones de R como (cicloalquil C3-C7)alquileno C1-C4 significa metileno o 1 ,2-etileno.

4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el término "alquilo C1-C4" usado en las definiciones de R2 como alquilo C1-C4 y haloalquilo C1-C4 significa metilo o etilo.

5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es (cicloalquil C3-C7)alquileno C1-C4.

6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclohexilmetilo o bencilo.

7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R es ciclopropilmetilo.

8.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo o 4-cIoro-3-fluorofenilo.

9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 es 3,4-diclorofenilo.

10.- Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que R2 es alquilo C1-C4.

11.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es NSO2(alquilo C1-C4).

12.- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que X es O, NSO2CH3 o NSO2CH2CH3.

13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que X es NSO2CH3.

14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que tiene la estereoquímica (S) en la posición 5 del anillo de piperidin-2-ona, es decir, un compuesto de la fórmula (IA) (IA) en la que R, R1 y X son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es 5(S)-1-(ciclopropilmetil)-5-(3,4-diclorofenil)-5-(2-[3-(1-[metilsulfonil]-4-piperidinil)- 1-azetanil]etil)tetra-h¡dro-2(1 H)-piridinona o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

16.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de ácidos o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- Un compuesto de la fórmula (I), o una sal de adición de ácidos, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para su uso como un medicamento.

18.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal de adición de ácidos, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 16, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediante la producción de un efecto antagonista sobre una taquiquinina que actúa en el receptor NKi, NK2 o NK3 humano, o cualquier combinación de los mismos.

19.- Un uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria tal como artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino, un trastorno del sistema nervioso central (SNC) tal como ansiedad, depresión, demencia o psicosis, un trastorno gastro-intestinal (Gl) tal como enfermedad funcional del intestino, síndrome del intestino irritable, reflujo gastro-esofágico, incontinencia fecal, colitis o enfermedad de Crohn, una enfermedad del tracto urogenital tal como incontinencia, hiperreflexia o cistitis, un trastorno pulmonar tal como enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, una alergia tal como un eccema, dermatitis de contacto o rinitis, un trastorno de hipersensibilidad tal como hipersensibilidad a la hiedra venenosa, una neuropatía periférica tal como neuropatía diabética, neuralgia, causalgia, neuropatía dolorosa, una quemadura, neuralgia herpética o neuralgia post-herpética, tos, dolor crónico o agudo.

20.- Un compuesto de la fórmula:- (") en la que R es como se ha definido en la reivindicación 1 y R es 4-cloro-3-fluorofenilo.

21.- Un compuesto de la fórmula: (lll) o una sal de adición de ácidos del mismo, donde X es como se ha definido en la reivindicación 1.

22.- Un compuesto de la fórmula: (IV) en la que W es un anión derivado de un ácido y R, R1 y X son como se han definido en la reivindicación 1.

23.- Un compuesto de la fórmula: (V) en la que R1 y X son como se han definido en la reivindicación 1.

24.- Un compuesto de la fórmula: en la que Y2 es un grupo saliente, R1 es 4-cloro-3-fluorofenilo y R es como se ha definido en la reivindicación 1.

25.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en el que Y2 es cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.

26.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R, R1, R2 y X son como se han definido en la reivindicación 1 , que comprende (a) la reacción de aminación reductora de un compuesto de la fórmula: (») y un compuesto de la fórmula: (lll) o una sal de adición de ácidos del mismo, donde R, R1 y X son como se han definido en esta reivindicación; (b) la alquilación de una forma N-desprotonada de un compuesto de la fórmula: (V) con un compuesto de la fórmula: R-Y1 (VI) en la que Y1 es un grupo saliente y R, R1 y X son como se han definido en esta reivindicación; (c) la reacción de un compuesto de la fórmula: en la que Y es un (V") grupo saliente y R y R1 son como se han definido en esta reivindicación, con un compuesto de la fórmula: (M) estando seguido uno cualquiera de dichos procedimientos (a) a (c), opcionalmente,por la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo.

27.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, parte (a), en el que están presentes un agente reductor y un ácido.

28.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, parte (b), en el que Y1 es halo, metanosulfoniloxi o para-toluenosulfoniloxi.

29.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, parte (c), en el que Y2 es cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.