MXPA00005290A

MXPA00005290A - Nuevos derivados de 4-arilpiperidina para el tratamiento de prurito

Info

Publication number: MXPA00005290A
Application number: MXPA/A/2000/005290A
Authority: MX
Inventors: Edward Armer Richard; James Critcher Douglas; James Dutton Christopher; Morris Gethin David; Paul Gibson Stephen; Tommasini Ivan; Verrier Kimberley
Original assignee: Pfizer Limited
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-29
Publication date: 2001-11-21

Abstract

Se proporciona un compuesto de fórmula I, en la que Het1, R1, R2, R3 X y n tienen los significados dados en la memoria, que esútil en la profilaxis y tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opiáceos, como el prurito.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 4-ARILPIPERIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE PRURITO MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a compuestos farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que se unen a receptores opiáceos (por ejemplo receptores opiáceos mu, kappa, y delta). Los compuestos que se unen a dichos receptores es probable que sean útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opiáceos, por ejemplo síndrome del intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómitos y dermatosis pruríticas, como dermatitis alérgica y atópica, en animales y humanos. Los compuestos que se unen a receptores opiáceos están indicados también en el tratamiento de trastornos alimentarios, sobredosis de opiáceos, depresión, adición al tabaco y al alcohol, disfunciones sexuales, choque, daño medular y trauma craneal. Existe una necesidad particular de un tratamiento mejorado del picor. El picor, o prurito, es un síntoma dermatológico común que puede dar lugar a una considerable incomodidad tanto en animales como en humanos. El prurito está a menudo asociado con enfermedades dérmicas inflamatorias que pueden estar causadas por reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones a picaduras de insectos, como picaduras de pulga, y a alérgenos medioambientales, como ácaros del polvo domésticos o polen, por infecciones dérmicas bacterianas o fúngicas o por infecciones ectoparasitarias. Los tratamiento existentes que se han empleado en el tratamiento del prurito incluyen el uso de corticoides y antihistamínicos. Sin embargo, se sabe que ambos tratamientos tienen efectos secundarios indeseables. Otras terapias que se han empleado incluyen el uso de suplementos dietéticos de ácidos grasos esenciales, aunque éstos tienen la desventaja de su lentitud en el actuar, y ofrecen sólo una eficacia limitada frente a la dermatitis alérgica. También se han empleado una serie de emolientes como parafina blanda, glicerina y lanolina, con éxito limitado. Por ello, existe una necesidad continua de tratamientos alternativos y/o mejorados del prurito. Ciertos compuestos basados en la 4-arilpiperidina se describen en, entre otros, las solicitudes de patente europeas EP 287339, EP506468, EP506478 y en J. Med. Chem., 1993, 36, 2833-2850 como antagonistas opiáceos. Además, la solicitud de patente internacional WO 95/15327 describe derivados de azabicicloalcanos útiles como agentes neurolépticos. Según la invención se proporcionan compuestos de fórmula I: en la que Het1 representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros, conteniendo dicho último anillo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y estando dicho sistema de anillo heterocíclico (Het1) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, -OH, =O, Si(R4a)(R4b)(R4c), N(R5a)(R5 ), SR6a, N(R6b)S(O)2R7a, N(R6c)C(O)OR7b' N(R6d)C(O)R7c, alquilo C Cß, alcoxi CrC6 o cicloalquilo C3-C6 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), R4a a R4c representan independientemente alquilo C C6 o arilo, R5a y R5b representan independientemente H, alquilo C-i-Cß, alquilC?-C4fenilo, arilo (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, alquilo C?-C o alcoxi CrC (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros (dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4, alcoxi C?-C , OH, =O, nitro, amino o halo), R6a a R6d independientemente cada uno, representan H, alquilo C-?-C6, alquilC?-C fenilo o arilo (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, alquilo C?-C o alcoxi C-?-C (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), R7a a R7c representan independientemente alquilo CrC6, alquilC-?-C4 fenilo o arilo (dichos cuatro grupos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C4, R3 representa arilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo CrC4, alcoxi C1-C4, alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) y -N(R8a)(R8b)), alquilo C C10, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10, en los que los citados grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados entre OR8c, S(O)pR8d, CN, halo, alcanoílo C2-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, alcanoiloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalcanoílo C4-C9, N(R9a)S(O)2R10, Het2, arilo, adamantilo (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4. alcoxi C C4 y alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), o -W-A1-N(R9b)(R9c), p es 0, 1 ó 2, W representa un enlace sencillo, C(O) o S(O)q, A1 representa un enlace sencillo o alquileno C-?-C-10, siempre que cuando W y A1 representen enlaces sencillo, el grupo -N(R9b)(R9c) no esté unido directamente a un átomo de carbono insaturado, q es 0, 1 ó 2, R8a a R8d representan cada uno independientemente, H, alquilo C-I-C-IO, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, alquilC?-C4fenilo, arilo (dichos últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C-?-C , alcoxi C-?-C , alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)) o Het3, siempre que R8d no representa H cuando p represente 1 ó 2, R9a a R9c representan cada uno independientemente H, alquilo C Cio, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, alquilCrC fenilo, arilo (dichos últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C?-C4, alcoxi C?-C , alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), Het4, o R9b y R9c representan juntos un alquileno C2-C6 no ramificado, estando dicho grupo alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, y/o un grupo N(R11) y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C?-C4, R10 representa alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alqu¡IC?-C fenilo o arilo, dichos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C-1-C4, alcoxi CrC , OH, nitro, amino o halo, R11 representa H, alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C8, A2-(cicloalquilo C3-C8) o A2-arilo, A2 representa alquileno C-i-Cß, Het2, Het3, Het4 representan independientemente grupos heterocíclicos de 3 a 8 miembros, conteniendo dichos grupos al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y/o nitrógeno, estando dichos grupos opcionalmente condensados con un anillo de benceno, y estando dichos grupos opcionalmente sustituidos en la parte del anillo heterocíclico y/o del benceno condensado con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, nitro, amino, halo, CN, arilo, alquilo CrC4, alcoxi C C4, y alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), X es H, halo, alquilo C-?-C , alcoxi C-?-C , (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), n es 0, 1 ó 2, o derivados farmacéutica o veterinariamente aceptables de éstos, denominándose dichos compuestos en conjunto, en la presente y en adelante como "los compuestos de la invención". En las definiciones utilizadas en la presente, alquilo, alquileno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, alcanoiloxi, alquenilo, alquinilo y las partes alquilo de los grupos alquilfenilo y arilalcoxi pueden, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser lineales o de cadena ramificada y/o pueden opcionalmente estar interrumpidos por uno o más átomos de oxígeno y/o azufre. El término halo incluye fluoro, cloro, bromo o yodo, El término "arilo" incluye fenilo, naftilo y similares opcionalmente sustituidos. A menos que se indique otra cosa, los grupos arilo y ariloxi están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo de uno a tres) sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C-r C , alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 y alcanoílo C1-C5, (dichos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno). Los anillos heterocíclicos que representan Het1, Het2, Het3 y Het4 pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados y/o ser de carácter total o parcialmente aromático. Los anillos específicos que pueden mencionarse incluyen: para Het1, adenina, benzoimidazol, benzoxad iazol, benzoxazol, benzotiazol, cinnolina, citosina, furano, furoxano, guanina, hidroxipiridina, hipoxantina, imidazol, 1 H-imidazo[4,5-b]pirazina, indol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, oxazol, ftalazina, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, N-óxido de piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5,-b]-pirazina, 1 ,2,4,5-tetrazina, tetrazol, 1 ,2,3-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,3,4,-tiadiazol, tiazol, tiofeno, timina, 1 ,2,3-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol y uracilo, para Het2, dioxano, dioxolano, morfolino, piperidina, perhidroazepina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o tetrazol. Los sustituyentes en los grupos Het1, Het2, Het3 y Het4 pueden estar situados en cualquier punto del sistema de anillo/anillo condensado. Para evitar las dudas, cuando los grupos Het (Het1, Het2, Het3 y Het4) están al menos parcialmente saturados, los puntos posibles de sustitución incluyen el átomo (por ejemplo, el átomo de carbono) en el punto de unión del grupo Het al resto de la molécula. Los grupos Het2, Het3 y Het4 también pueden estar unidos al resto de la molécula a través de un heterátomo. El radical piperidina de los compuestos de fórmula I puede estar en forma N-oxidada. Los átomos de azufre que pueden interrumpir los sustituyentes (por ejemplo alquilo) en los compuestos de fórmula I, pueden estar presentes en forma oxidada (por ejemplo como sulfóxidos o sulfonas). Todos los grupos Het1, Het2, Het3 y Het4 pueden estar también en formas N o S-oxidadas. El término "derivados farmacéutica o veterinariamente aceptables" incluye sales no tóxicas. Las sales que pueden mencionarse incluyen: sales de adición de ácidos, por ejemplo, sales formadas con ácido sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, yodhídrico, sulfámico, organosulfónico, cítrico, carboxílico (por ejemplo acético, benzoico, etc.), maleico, málico, succínico, tartárico, cinnámico, ascórbico y similares, sales de adición de bases, sales formadas con bases, por ejemplo sales de sodio, potasio y alquilamonio C1-C4. Los compuestos de la invención pueden estar también en forma de sales de amonio cuaternarias, por ejemplo en el radical piperidina, y dichas sales pueden formarse por reacción con una serie de agente alquilantes, como haluros de alquilo o un éster de ácido sulfúrico o de un ácido sulfónico aromático. Los compuestos de la invención pueden exhibir tautomería. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de fórmula I se incluyen en el alcance de la invención. Los compuestos de la invención contienen uno o más centros asimétricos y por ello pueden existir como enantiómeros y diastereoisómeros. Los diastereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada o cromatografía. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse por separación de un racémico u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución). Los isómeros ópticos deseados se pueden preparar por reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no produzcan racemización o epimerización. Como alternativa, los isómeros ópticos deseados pueden prepararse por resolución por HPLC del racemato utilizando un soporte quiral adecuado, o cuando sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales diastereisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado. La invención incluye el uso de ambos isómeros individuales por separado así como de mezcla de isómeros. También están incluidos en el alcance de la invención los derivados marcados con radioisótopos de compuestos de fórmula I que son adecuados para estudios biológicos. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: Het1 está unido en la posición meta respecto al anillo de piperidina, R1 representa alquilo CrC2, R2 representa H o alquilo CrC2, R3 representa alquilo C1-C10 saturado (por ejemplo C-i-Cs), interrumpido opcionalmente por oxígeno y/o sustituido opcionalmente y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halo, alcoxicarbonilo C Cß. alcanoilo C2-C6, alcanoiloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalcanoilo C4-C9, OR8c, N(R9a)S(O)2R10, Het2, fenilo (dicho último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C-?-C , alcoxi C1-C4, alcanoilo C2-C5, halo, nitro, amino, CN, CH2CN, CONH2 y CF3), y/o -W-A1-N(R9b)(R9c), R8c representa H, alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C8, alquilfenilo Cr C4 o fenilo (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo CrC , alcoxi C?-C4, alcanoilo C2-C5, halo, nitro, amino, CN, CH2CN, CONH2 y CF3), R9a a R9c representan cada uno independientemente H, alquilo C?-C4? alquilC?-C2fenilo o fenilo (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C-?-C2, alcoxi C?-C2, OH o halo), R10 representa alquilo C1-C4 o arilo, dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo CrC2, alcoxi CrC2, nitro o halo. W representa C(O) o S (O)2, A1 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C4. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: Het1 representa uno de los anillos identificados anterior y específicamente en la presente con respecto a Het1 , R1 representa metilo, R2 representa H o metilo, R3 representa alquilo C-?-C lineal, saturado, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halo, alcoxicarbonilo d-C2 OR8c, N(H)S(0)2R1°, Het2, fenilo (dicho último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C?-C2, alcoxi C C2 y halo), o C(O)N(R9b)(R9c), R8c representa H, alquilo C?-C4, fenilo o alquil CrC2fenilo (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo CrC2, alcoxi C C2 y halo), R9b y p9c representan independientemente H, alquilo C?-C4 o alquilCrC2 fenilo, R10 representa alquilo CrC2, X representa halo, particularmente fluoro, n representa 1 o, preferiblemente, 0. Otros compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: Het 1 representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y/o al menos un átomo oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Si (R4a) (R4b) (R4c), halo, tiobencilo o alquilo C?-C6, R1 y R2 representan ambos grupos metilo en configuración mutuamente trans, R3 representa bencilo, 2-(benciloxi)etilo, N-bencil-3-propanamido, 2-butoxietilo, n-butilo, N,N-dietil-3-propanamido, 3-(2,5-dimetoxifenoxi)propilo, 2-(1 ,3-dioxan-2-il)etilo, 4-(1 ,3-dioxan-2-il)butilo, 2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-etanosulfonamidoetilo, 1 -etoxicarbonilmetilo, 3-etoxipropilo, 2-(4-flurofenil)etilo, 6-hexanonitrilo, n-hexilo, 3-hidroxi-3-fenilpropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(3-metilfenil)etilo, 3-(4-morfolino)-propilo, 5-pentanonitrilo, n-pentilo, 2-(1-perhidroazepinil)etilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-(1-piperidino)etilo, 3-(1-piperidino)propilo, N-propil-3-propanamido, 2-propoxietilo, 3-tetrahidro-3-furanilpropilo, 3-tetrahidro-2H-piran-2-ilpropilo o 3-(tetrazol-1-il)propilo, R4a a R4c representan independientemente alquilo C-i-Cß.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que: Het1 representa preferiblemente grupos 2- ó 4-imidazol, tetrazol, 5-oxazol, 5-isoxazol, 4- o 5-pirazol, 1 ,2,3 ó 1 ,2,4-triazol no sustituidos. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de los ejemplos descritos a continuación. Según otro aspecto de la invención, se proporcionan procedimientos para la preparación de los compuestos de la invención, como se ilustra a continuación. Los siguientes procedimientos son ilustrativos de los procedimientos generales de síntesis que pueden adoptarse para obtener los compuestos de la invención. 1. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por acoplamiento cruzado catalizado por un metal de transición (por ejemplo paladio) de un compuesto de fórmula II, en la que L es un grupo saliente adecuado como halógeno, preferiblemente bromo o yodo, o un sulfonato como trifluorometanosulfonato, y R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con un compuesto de fórmula lll Het1-M lll en la que M es un radical que contiene estaño (por ejemplo tributilestannilo), un derivado de boro (por ejemplo un ácido borónico) o un haluro de zinc (que puede formarse in situ a partir del correspondiente haluro) y Het1 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo dimetilformamida) en presencia de un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo cloruro de paladio (II), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) combinado con trifenilarsina, o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0)). 2. Los compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1 H-1 ,2,3-triazol-4-¡lo, sustituido opcionalmente con Si (R4a) (R4b) (R4c), alquilo C C6 o haloalquilo C?-C6) en los que R4a a R4c son como se definieron anteriormente en la presente, pueden prepararse por reacción de un nitrilo de fórmula IV en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con un compuesto de fórmula V, R12CHN2 V en la que R 2 representa H, Si (R4a) (R4b) (R4c) o alquilo C C6- estando dicho último grupo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y R4a a R4c son como se definieron anteriormente en la presente; por ejemplo a una temperatura entre -10°C y temperatura ambiente en presencia de una base fuerte adecuada (por ejemplo n-butil-litio) y un disolvente orgánico inerte a la reacción (tetrahidrofurano). Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula VI, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con un cianuro de metal alcalino (por ejemplo cianuro de potasio), por ejemplo a temperatura elevada en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo N-metilpirrolidina) y un catalizador adecuado (por ejemplo acetato de paladio (II) combinado con 1 ,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno). Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula Vil, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente, con un agente de introducción de triflato apropiado (por ejemplo N-feniltrifluorometanosulfonimida), por ejemplo a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente en presencia de un disolvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo diclorometano) y una base adecuada (por ejemplo trietilamina). Los compuestos de fórmula Vil pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula VIII, con un compuesto de fórmula IX, R3L1 IX en la que R3 es como se definió anteriormente en la presente, y L1 representa un grupo saliente (por ejemplo halo, alcanosulfonato, perfluoroalcanosulfonato o arenosulfonato), en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, la alquilación a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo, N,N-dmetilformamida) y una base adecuada (por ejemplo NaHCO3), y la arilación a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo en presencia de un sistema catalizador adecuado (por ejemplo tris(dibencilidenacetona)paladio (0) combinado con tri-orto-tolilfosfina), una base fuerte apropiada (por ejemplo terc-butóxido de sodio) y un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo tolueno). 3. Los compuestos de fórmula I, en los que Het1 representa 1 H- 1 ,2,4-triazol-4-¡lo, sustituido opcionalmente con un grupo R12, en la que R12 es como se definió anteriormente en la presente; pueden prepararse por reacción de un imidato de fórmula X, en la que R13 representa alquilo CrC6 y R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con un compuesto de fórmula XI, H2NNHCOR12 XI en la que R12 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo un alcohol), seguido de, en caso necesario, un calentamiento prolongado de la reacción hasta su terminación en ausencia de disolvente. Los compuestos de fórmula X pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula X pueden prepararse por saturación de una disolución del correspondiente nitrilo de fórmula IV, como se definió anteriormente en la presente, en un alcohol de fórmula R13OH, en la que R13 es como se definió anteriormente en la presente, con HCl gaseoso, por ejemplo a una temperatura de 0° a 50°C. 4.- Los compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1 H-1 , 3-imidazol-2-ilo, sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R12, en los que R12 es como se definió anteriormente en la presente; pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula X, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XII, H2NCH(R12b)C(OMe)2R12a XII en la que los sustituyentes independientes R12a y R12b representan R12, y R12 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo un alcohol), seguido de, en caso necesario, calentamiento prolongado de la reacción hasta su terminación en ausencia de disolvente.

. Los compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1 H-benzoimidazol-2-ilo, 1 H-benzoxazol-2-ilo, 1 H-benzotiazol-2-ilo (todos los cuales están opcionalmente sustituidos en la parte del anillo de benceno); pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula X, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XIII, en el que D representa de uno a cuatro sustituyentes como se definieron anteriormente con respecto a Het1 y E representa O, S o NH, en condiciones conocidas para los expertos en la técnica, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo un alcohol), seguido de, en caso necesario, calentamiento prolongado de la reacción hasta su terminación en ausencia de disolvente. 6.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XIV, XIV o un aducto de éste adecuado (por ejemplo un haluro de hidrógeno), en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con cloruro de triclorometanosulfenilo, por ejemplo a una temperatura entre -10°C y +10°C en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo diclorometano) y opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidróxido de sodio acuoso). Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula IV, como se definió anteriormente en la presente, con amino y/o un aducto adecuado de éste (por ejemplo un hidrohaluro), por ejemplo a una temperatura ambiente y 100°C, opcionalmente a presión y elevada y opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo agua, un alcohol alquílico inferior como metanol o etanol, o una mezcla apropiada de éstos). 7.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1 H-1 ,3-imidazol-4-ilo pueden prepararse por desulfuración de un correspondiente compuesto de fórmula I en la que Het1 representa 1 H-1 ,3-imidazol-4-ilo 2-tiobencilado, por ejemplo utilizando níquel Raney® en presencia de un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo etanol) y una base apropiada (por ejemplo hidróxido de sodio). 8.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1 H-1 ,3-¡midazol-4-ilo 2-tiobencilado pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto a-halocarbonilo de fórmula XV, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con 2-bencil-2-tiopseudourea, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo N,N-dimetilformamida) y una base adecuada (por ejemplo carbonato de potasio). Los compuestos de fórmula XV pueden prepararse por reacción de la correspondiente metilcetona de fórmula XVI, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con cloruro de trimetilsililo, por ejemplo a una temperatura entre -78°C y -10°C en presencia de una base fuerte (por ejemplo bis(trimetilsilil)amida de litio) y un disolvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo tetrahidrofurano), seguido por reacción con bromo.

Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse por reacción del correspondiente triflato de fórmula VI, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto que proporciona una fuente adecuada de un equivalente de anión acilo (por ejemplo vinilbutiléter), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo acetato de paladio (II) combinado con 1 ,1'-bis-(d¡fen¡lfosf¡no)fepOceno), una base orgánica (por ejemplo trietilamina) y un disolvente adecuado (por ejemplo N,N-dimetilformamida), seguido de hidrólisis del enoléter resultante en condiciones conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, por reacción a temperatura ambiente con ácido clorhídrico acuoso). Como alternativa, los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse por reacción de un compuesto que corresponde con un nitrilo de fórmula IV con un compuesto organometálico liberado de metilo (por ejemplo metil-litio), por ejemplo a una temperatura entre -80°C y 10°C en presencia de un disolvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo tetrahidrofurano). 9.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1 H-tetrazol-5-ilo pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula IV, como se definió anteriormente en la presente, con una fuente adecuada del ion azida (por ejemplo trimetilsililazida), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo tolueno) y un catalizador ácido de Lewis apropiado (por ejemplo óxido de dibutilestaño).

.- Los compuestos de fórmula I en la que R3 representa alquilo Crsustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-C8, Het2, arilo, adamantilo, (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y alcanoílo C1-C5 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), o R3 representa alquilo C2-C-?0, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10 (dichos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes relevantes identificados anteriormente en la presente con respecto a R3), estando dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo unidos al nitrógeno de la piperidina a través de un grupo CH2, en el que Het2 es como se definió anteriormente en la presente; pueden prepararse por reducción del correspondiente compuesto de fórmula XVII, en la que R31 representa H, cicloalquilo C3-C8, Het2, arilo, adamantilo (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo CrC , alcoxi C?-C4 y alcanoílo C1-C5 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), alquilo C-1-C9, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C9, estando dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados entre OR8c, S(O)pR8d, CN, halo, alcoxicarbonilo C1-C6, alcanoílo C2-C6, alcanoiloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalcanoílo C4-C9, N(R9a)S(O)2R10, Het2, arilo, adamantilo (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4, alcoxi C C4 y alcanoílo C1-C5 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), o -W-A1-N(R9b) (R9c), y R1, R2, R8c, R8d, R9a a R9c, R10, Het1, Het2, n, p, W, X y A1 son como se definieron anteriormente en la presente, utilizando un agente reductor adecuado (por ejemplo hidruro de litio y aluminio o un derivado de borano), por ejemplo como se describió anteriormente en la presente. Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XVIII, XVIII en la que Het1, R1, R2 X y n son como se definieron anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XIX, R31CO2H XIX o un derivado adecuado (por ejemplo un derivado de ácido carboxílico) de éste (por ejemplo un haluro o anhídrido de ácido), en el que R31 es como se definió anteriormente en la presente, utilizando condiciones de acoplamiento conocidas para los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula XVII y XVIII pueden prepararse a partir de precursores apropiados por analogía con los procedimientos descritos en la presente que describen la introducción, o la formación, de un grupo Het1. 11.- Los compuestos de fórmula I en que Het1 representa 1 H-pirazol-3-ilo pueden prepararse por reacción de la correspondiente cetona a-ß-insaturada de fórmula XX, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con hidrazina, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo una mezcla metanol/agua). Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse por condensación aldólica de la correspondiente metilcetona de fórmula XVI, como se definió anteriormente en la presente, con un acetal dimetílico de dimetilaminoacetaldehído, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico inerte a la reacción (por ejemplo N,N-dimetilformamida). 12.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1 H-pirazol-4-ilo pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula VI, como se definió anteriormente en la presente, como un compuesto de fórmula XXI, H por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo N,N-dimetilformamida), un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo tris(dibenc¡lidenacetona)d¡paladio(0) combinado con trifenilarsina) y una fuente adecuada de ion haluro (por ejemplo cloruro de litio). 13.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa oxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo o imidazol-5-ilo (dichos tres grupos están todos opcionalmente sustituidos en la posición 4 con R12, en los que R12 es como se definió anteriormente en la presente, y dicho grupo imidazol-5-ilo está sustituido en la posición 1 por alquilo C Cß, alcoxi CrC6 o cicloalquilo C3-C6 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)); pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XXII, en la que G representa NR14, O ó S, R14 representa alquilo C-I-CT, alcoxi C-i-Cß o cicloalquilo C3-C6 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), y R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIII, CNCH (R12)L2 XXIII en la que L2 representa un grupo capaz, cuando está unido a una unidad alquileno C2, de experimentar una 1 ,2-eliminación (relativa al grupo L2, por ejemplo un alquil o arilo-sulfóxido o sulfona), y R12 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo en presencia de una base apropiada (por ejemplo carbonato de potasio) y un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo un alcohol alquílico inferior como metanol). Los compuestos de fórmula XXII en la que G representa O pueden prepararse a partir del correspondiente derivado vinilo de fórmula XXIV, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definieron anteriormente en la presente, por reacción con un reactivo dihidroxilante adecuado (por ejemplo, OsO4 subestequiométrico combinado con N-óxido de morfolina), por ejemplo a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo una mezcla agua/acetona) y un reactivo apropiado para efectuar la excisión oxidante del 1 ,2-diol (por ejemplo peryodato de sodio). Los compuestos de fórmula XXII, en la que G representa NR14, en la que R14 es como se definió anteriormente en la presente, pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto en el que G representa O con un compuesto de fórmula XXV, en la que R14 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo un alcohol alquílico inferior como metanol o etanol), y opcionalmente en presencia de un catalizador ácido de Lewis. Los compuestos de fórmula XXII en la que G representa S puede prepararse por reacción de un correspondiente compuesto en el que G representa O, con un reactivo que efectúa el intercambio oxígeno-azufre (por ejemplo reactivo de Lawesson), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo tolueno). Los compuestos de fórmula XXIV pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula VI, como se definió anteriormente en la presente, por reacción con una fuente adecuada de un equivalente de anión vinilo (por ejemplo viniltributilestaño), por ejemplo a una temperatura de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo THF), un agente de acoplamiento apropiado (por ejemplo, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0)) y una fuente adecuada de ion haluro (por ejemplo cloruro de litio). 14.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa isoxazol-5-ilo pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XX, como se definió en la presente, con una forma adecuada de hidroxilamina, por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo mezcla metanol/agua). 15.- Los compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1 H- 1 ,2,3-triazol-4-ilo, opcionalmente sustituido por Si (R4a) (R4b) (R4c), alquilo C Cß o haloalquilo C1-C6 o halo, en los que los grupos R4a a R4c son como se definieron anteriormente en la presente; pueden prepararse alternativamente por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XXVI, en la que R10 representa H, Si (R a) (R D) (R )44cC\), halo o alquilo C C6, dicho último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y R1, R2, R3, R4a a R4c, L2, X y n son como se definieron anteriormente en la presente; con una fuente adecuada de ¡on azida (por ejemplo azida de sodio), por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo N,N-d¡met¡lformamida). Los compuestos de fórmula XXVI pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XXII, como se definió anteriormente en la presente, en el que G representa O, con un compuesto de fórmula XXVII, L2-CH2-R15 XXVII en la que L2 y R15 son como se definieron anteriormente, por ejemplo a una temperatura entre -80°C y la temperatura ambiente en presencia de una base fuerte (por ejemplo n-butil-litio) y un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo THF), seguido de deshidratación del compuesto hidroxi resultante en condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo por reacción con cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina). 16.- Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XVIII, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula IX, como se definió anteriormente en la presente, en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describió anteriormente en la presente con respecto a la producción de compuestos de fórmula Vil. 17.- Los compuestos de fórmula I, en la que R3 representa alquilo C-i, el cual, en lugar de estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes definidos anteriormente en la presente, está opcionalmente sustituido con R31, siendo R31 como se definió anteriormente en la presente; pueden prepararse por reacción de un correspondiente compuesto de fórmula XVIII, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XXVIII, R31-CHO XXVIII en la que R31 es como se definió anteriormente en la presente, por ejemplo en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborahidruro de sodio) y un disolvente apropiado (por ejemplo metanol). 18.- Los compuesto de fórmula I en la que R3 es un grupo alquilo C-i-do, alquenilo C4-C10 o alquinilo C4-C?0 que está totalmente saturado en las posiciones de 1-C a 3-C (relativas al átomo de N de la piperidina), y dicho grupo R3 está sustituido en la posición 2-C (relativa al átomo de N de la piperidina) S(O)R8d, S(O)2R8d, alcanoílo, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo, CN, - C(O)-A1-N(R9b)(R9c), -S(O)-A1-N(R9b)(R9c), o -S(O)2-A1-N(R9b)(R9c), en los que R8d, R9b, R9c y A1 son como se definieron anteriormente en la presente; pueden prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula XVIII, como se definió anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XXIX, R3a -Z XXIX en la que R3a representa R3 como se definió anteriormente en la presente, con la excepción que no representa arilo, y de que la cadena R3a contiene un doble enlace carbono-carbono adicional a, ß respecto al sustituyente Z, y Z representa S(O)R8d, S(O)2R8d, alcanoílo, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo, CN, -C(O)-A1-N(R9b)(R9c), -S(O)-A1-N(R9b)(R9c), o -S(O)2-A1-N(R9b)(R9c), en los que R8d, R9b, R9c y A1 son como se definieron anteriormente en la presente; por ejemplo a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo en presencia de un disolvente inerte a la reacción (por ejemplo THF). Los compuestos de fórmulas II, lll, V, VIII, IX, XI, R13OH, XII, XIII, XIX, XXI, XXIII, XXIV, XXVII, XXVIII, XXIX y derivado de éstos, cuando no están comercialmente disponibles o no se describen posteriormente, pueden obtenerse o de forma análoga a los procedimientos descritos en la presente o por procedimientos de síntesis convencionales, según las técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiadas. Por ejemplo, los grupos Het1 o Het1-M en los compuestos de fórmula I, lll, XVII, XVIII y XXI pueden prepararse también mediante, o de forma análoga a, los procedimientos descritos en la solicitud de patente europea EP 590971 , en Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, Additional and Supplementary Volumes to the 4th edition (tomos E6a, E6b, E6b2, E7a, E7b, E8a, E8b, E8c, E8d, E9, E9a), editado por E. Schaumann y R. Kreher, Thieme (Stuttgart) o en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, editado por A.R. Katritstky, C.W. Rees y E.F.V. Scriven, 1a edición, Elservier Science Ltd., tomos 1-11 (1996). Los procedimientos convencionales de síntesis y las técnicas estándar incluyen también, por ejemplo, los relacionados con el procedimiento 1 descrito anteriormente en la presente, ejemplos de los cuales encontrarse en "Palladium Reagents in Organic Synthesis", R.F, Heck, Academic Press (1985), "Comprehensive Organometallic Chemistry", editado por A.G. Davies, 2a edición, tomo 12, capítulo 3, sección D, Pergamon Press (1995), J.K. Stille, Angew. Chem. Intl. Ed. Eng., 1986, 25, 508, A. Suzuki, N. Niyaura, Chem. Rev. 1995, 95, 2457, "Organometallics in Synthesis. A Manual", M. Schlosser, John Wiley and Sons (1994), "Metal-catalysed cross-coupling reactions", F. Diedrich y P.J. Stang, Wiley-Vch (1998), y "Palladium Reagents and Catalysts Innovations in Organic Chemistry", J. Tsuji, John Wiley and Sons (1995), estando las descripciones de dichos incorporadas a la presente como referencia. También pueden introducirse, eliminarse e interconvertirse sustituyentes en grupos alquilo, heterocíclicos y arilo en los compuestos anteriormente mencionados utilizando técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica (incluyendo las descritas específicamente anteriormente en la presente). Por ejemplo, un grupo nitro puede reducirse a amino, un grupo OH puede alquilarse para dar los grupos alcoxi, alcoxi y alcanoiloxi pueden hidrolizarse a OH, los grupos alqueno pueden hidrogenarse a alcano, los grupos halo pueden hidrogenarse a H, etc. En algunos casos es posible introducir sustituyentes adicionales directamente en los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, la cloración del grupo fenilo de los compuestos de fórmula I puede llevarse a cabo por reacción con una disolución de cloro en ácido acético. Los expertos en la técnica apreciarán que los heterociclos preparados mediante los procedimientos descritos anteriormente en la presente pueden, si se desea, estar adicionalmente sustituidos con, por ejemplo, halógeno, nitro y -SR, mediante tratamiento con reactivos electrofílicos como halosuccinimidas, ácido nítrico y haluros de sulfenilo. Se comprenderá también que estos sustituyentes pueden estar sujetos a transformaciones adicionales, por ejemplo la reducción de grupos nitro y la posterior acilación alquilación de los grupos amino resultantes, para proporcionar ejemplos adicionales dentro del alcance de la invención. Estas metodologías y sus aplicabilidad son conocidas y comprendidas por el experto. Por ello, el experto apreciará que diversos sustituyentes o interconversiones y transformaciones de grupos funcionales estándar en ciertos compuestos de fórmula I, proporcionarán otros compuestos de fórmula I. Los compuestos de la invención pueden aislarse a partir de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales. Los expertos en la técnica apreciarán que, mientras se llevan a cabo los procedimientos descritos anteriormente, los grupos funcionales de los compuestos intermedios pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen oxo, hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos portectores adecuados para oxo incluyen acétales, cetales (por ejemplo cetales etilénicos) y ditianos. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo y diarilalquilsililo (por ejemplo terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores adecuados para amino incluyen bencilo, terc-butiloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen esteres de alquilo C Cß o de bencilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente en la presente. Los grupos protectores pueden eliminarse según técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica. El uso de grupos protectores se describe extensamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1991 ).

Los expertos en la técnica apreciarán que, para obtener compuestos de fórmula I de manera alternativa y, en algunas ocasiones, más convenientemente, las etapas individuales del procedimiento mencionado anteriormente en la presente pueden llevarse a cabo en orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en una etapa diferente de la ruta total (es decir los sustituyentes pueden añadirse y/o las transformaciones químicas llevarse a cabo, sobre diferentes intermedios a los mencionados anteriormente en la presente respecto de una reacción particular). Esto dependerá, entre otras cosas, de factores como la naturaleza de los demás grupos funcionales presentes en un substrato particular, la disponibilidad de intermedios clave y la estrategia a adoptar respecto al grupo protector (si la hubiera). Claramente, el tipo de química implicado influirá en la elección del reactivo que se utilice en las citadas etapas de síntesis, en la necesidad y tipo de los grupos protectores que se empleen y en la secuencia para realizar la síntesis. Los procedimientos pueden adaptarse según sea apropiado a los reactantes, reactivos y otros parámetros de la reacción de una manera que será evidente para el experto con referencia a los libros de texto estándar y a los ejemplos proporcionados a continuación en la presente. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula I, que pueden obtenerse antes de la etapa final de desprotección, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en ciertos casos, administrarse oral o parenteralmente y ser metabolizados a continuación en el cuerpo formando compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden por lo tanto ser descritos como "profármacos". Además, ciertos compuestos de fórmula I pueden actuar como profármacos de otros compuestos de fórmula I. Los expertos en la técnica apreciarán además que ciertos radicales, conocidos por los expertos en la técnica como "pro-radicales", por ejemplo como los descritos en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985 (la descripción de dicho documento está incorporada en la presente como referencia), pueden estar situados en funcionalidades apropiadas, cuando dichas funcionalidades están presentes en los compuestos de fórmula I. Todos los derivados protegidos, y profármacos, de fórmula I están incluidos en el alcance de la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que contienen un centro básico pueden prepararse de manera convencional. Por ejemplo, puede tratarse una disolución de base libre con el ácido apropiado, o puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante puede entonces aislarse o por filtración o por evaporación a vacío del disolvente de reacción. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de manera análoga por tratamiento de una disolución de un compuesto de fórmula I con la base apropiada. Ambos tipos de sal pueden formarse o interconvertirse utilizando técnicas de resina de intercambio iónico. Los procedimientos anteriores pueden adaptarse según sea apropiado a los reactivos y grupos particulares implicados y otras variantes resultarán evidentes para el químico experto con referencia a libros de texto estándar y a los ejemplos proporcionados a continuación en la presente para posibilitar la preparación de todos los compuestos de fórmula I. Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, especialmente mamíferos, incluyendo humanos. Por lo tanto están indicados como productos farmacéuticos y, en particular, para su uso como medicamentos animales. Según otro aspecto de la invención se proporcionan los compuestos de la invención para su uso como medicamentos, tales como productos farmacéuticamente y medicamentos animales. En el término "tratamiento" se incluyen tanto el tratamiento terapéutico (curativo) como el tratamiento profiláctico. En particular, se ha encontrado que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por un receptor opiáceo, enfermedades que incluyen el síndrome del intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómitos, prurito; o de afecciones caracterizadas por el prurito como síntoma. Por ello, según otros aspectos de la invención se proporciona el uso de los compuestos de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor opiáceo. Se proporciona además el uso de los compuestos de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del síndrome del intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómito, prurito o una afección caracterizada por el prurito como síntoma. Por ello, se espera que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo o profiláctico de dermatosis pruríticas incluyendo dermatitis alérgica y atópica en animales y humanos. Otras enfermedades y afecciones que pueden mencionarse incluyen dermatitis de contacto, psoriasis, eczema y picaduras de insectos. Por ello, la invención proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por un receptor opiáceo. Además se proporciona un procedimiento de tratamiento del síndrome del intestino irritable, estreñimiento, náuseas, vómitos, prurito o una afección caracterizada por el prurito como síntoma en un animal (por ejemplo un mamífero), que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un animal necesitado de dicho tratamiento. Los compuestos de la invención se administrarán normalmente oralmente o por cualquier vía parenteral, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal de adición de ácido o bases, orgánica o inorgánica, no tóxica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y el paciente a tratar, así como de la vía de administración, las composiciones pueden administrarse a diversas dosis (véase a continuación). Aunque es posible administrar un compuesto de la invención directamente sin formulación, preferiblemente los compuestos se emplean en forma de una formulación farmacéutica o veterinaria, que comprende un vehículo, diluyente o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable y un compuesto de la invención. El vehículo, diluyente o excipiente puede seleccionarse en función de la vía de administración prevista y de la práctica farmacéutica y/o veterinaria estándar. Las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden contener desde un 0.1 % en peso a un 90.0% en peso del ingrediente activo. Los procedimientos mediante los cuales pueden administrarse los compuestos para uso veterinario incluyen la administración oral en cápsulas, bolos, comprimidos o pócimas, la administración tópica como formulación de ungüento, de vertido, de salpicado, de baño, de pulverización, de crema, de champú, de collar o de polvo o, como alternativa, pueden administrarse mediante inyección (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa), o como un implante. Dichas formulaciones pueden prepararse de manera convencional según la práctica veterinaria estándar. Las formulaciones variarán con respecto al peso de compuestos activo contenido en ellas dependiendo de la especie de animal que se trate, de la gravedad y tipo de la infección y del peso corporal del animal. Para la administración parenteral, tópica y oral, los intervalos típicos de dosis del ingrediente activo son de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferiblemente el intervalo es de 0.1 a 10 mg por kg. Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis desde alrededor de 1 a alrededor de 500 mg, más habitualmente de alrededor de 5 a alrededor de 300 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un vehículo farmacéuticamente adecuado. En cualquier caso, el facultativo, veterinario, o experto, será capaz de determinar la dosificación real que sea más adecuada para un paciente individual, que puede variar con la especie, edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplos del caso promedio, pero puede haber, por supuesto, casos individuales en que sean necesario intervalos de dosificación mayores o menores, y éstos están en el alcance de esta invención. Para el uso veterinario, los compuestos de la invención son particularmente valiosos para el tratamiento de prurito en animales domésticos como gatos y perros y en caballos. Como alternativa para el tratamiento en animales, los compuestos pueden administrarse con el alimento para animales, y con este propósito puede prepararse un aditivo o premezcla alimentario para mezclarlo con el alimento normal para animales. Para el uso humano, los compuestos se administran como una formulación farmacéutica que contiene el ingrediente activo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones incluyen preparaciones de comprimidos, cápsulas y ungüentos convencionales que se formulan según la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de la invención pueden administrarse o bien por separado o bien en combinación con uno o más agentes utilizados en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad o en la reducción o supresión de los síntomas. Ejemplos de dichos agentes (que se proporcionan a modo de ilustración y no deben considerarse como limitantes) incluyen antiparasitarios, por ejemplo fipronil, lufenurón imidacloprid, avermectinas (por ejemplo abamectina, ivermectina, doramectina), milbemicinas, organofosfatos, piretroides; antihistamínicos, por ejemplo clorfeniramina, trimeprazina, difenhidramina, doxilamina; antifúngicos, por ejemplo fluconazol, ketoconazol, itraconazol, griseofulvina, enfotericina B; antibacterianos, por ejemplo enroflaxacina, marboflaxacina, amplicilina, amoxicilina; anti-inflamatorios, por ejemplo prednisolona, betametasona, dexametasona, caprofeno, ketoprofeno; suplementos dietéticos, por ejemplo ácido gamma-linoleico; y emolientes. Por lo tanto, la invención proporciona además un producto que contiene un compuesto de la invención y un compuesto de la lista anterior como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores opiáceos. El experto apreciará también que los compuestos de la invención pueden tomarse como dosis simple basándose en "según sea necesario" (es decir, según se necesite o desee).

Así, según otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica o veterinaria que incluye un compuesto de la invención mezclando un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Los compuestos de la invención pueden tener también la ventaja de que, en el tratamiento de pacientes humanos y/o animales, pueden ser más eficaces, menos tóxicos, tener un intervalo de actividad más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente absorbidos o tener otras propiedades farmacológicas útiles que los compuestos conocidos en la técnica anterior. Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el siguiente procedimiento de ensayo.

Ensayo biológico Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan actividad en ensayos de unión selectividad para el receptor mu en cerebro de perro. Los ensayos de realización mediante el siguiente procedimiento. Se utilizaron perros beagles criados en laboratorio como fuente de tejido cerebral de perro. Los animales se sacrificaron, se extrajeron sus cerebros y se desechó el cerebelo. El tejido cerebral restante se seccionó en pequeños trozos de aproximadamente 3 g de peso y se homogeneizaron en tampón Tris 50 mM, pH 7.4 a 4°C utilizaron un homogeneizador de tejido Kinematica Polytron™. El homogeneizado resultante se centrifugó a 48.400 g durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. Se resuspendió el precipitado en tampón Tris y se incubó a 37°C durante 10 minutos. Las etapas de centrifugación, resuspensión e incubación se repitieron dos veces más, y el sedimento final se resuspendió en tampón Tris y se almacenó a -80°C. El material de membrana preparado de esta manera puede almacenarse hasta cuatro semanas antes de su uso. Para los ensayos mu se combinaron concentraciones crecientes del compuesto experimental (5 x 10"12 a 10"5 M), tampón Tris y ligando 3H ([D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly-ol5]-encefalina, DAMGO) en tubos de poliestireno. La reacción se inició por la adición de tejido, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se terminó por filtración rápida utilizando un dispositivo Brandel Cell Harvester™ a través de filtros de fibra de vidrio Betaplate™ GF/A empapados previamente en tampón Tris 50 mM, pH 7.4, polietilenimina al 0.1 %. Los filtros se lavaron entonces tres veces con 0.5 ml de tampón Tris Ph 7.4 enfriado con hielo. Los filtros lavados se situaron en bolsas y se añadió el compuesto de centelleo Starscint™. Las bolsas que contenían los filtros y el compuesto de centelleo se sellaron con calor y se contaron con un contador beta Betaplate™ 1204. Se utilizaron muestras duplicadas para cada compuesto experimental y los datos generados se analizaron utilizando programas de análisis IC50 de Graphpad Prism. Los valores de Ki se calcularon utilizando Graphdad Pris según la siguiente fórmula: Ki= IC50 / + [ligando 3H] / KD en la que IC50 es la concentración a la que se desplaza el 50% del ligando 3H por el compuesto de ensayo y KD es la constante de disociación para el ligando 3H en el sito del receptor. La invención se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos en los que pueden utilizarse las siguientes abreviaturas. APCI = ionización química a presión atmosférica br (en relación con RMN) = ancho DMF = N,N-dimetilformamida DEMO = dimetilsulfóxido d (en relación con el tiempo) = día d (en relación con RMN) = doblete dd (en relación con RMN) = doble doblete dt (en relación con RMN) = doble triplete EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol ESI = ionización por electropulverización h = hora(s) m (en relación con RMN) = multiplete MeOH = metanol min = minuto(s) q (en relación con RMN) = cuadruplete s (en relación con RMN) = singlete t (en relación con RMN) = triplete THF = tetrahidrofurano Cuando se menciona HPLC de fase reversa en el texto, se emplean los siguientes dos conjuntos de condiciones. Condición 1 : Columna Phenomenex Magellen™, 150 x 21 mm, empaquetada con sílice C-?8 de 5µ, eluída con un gradiente de acetonitrilo: acetato de amonio acuoso 0.1 M (30:70 a 95:5 durante 10 minutos, caudal 20 ml por minuto). Condición 2: Columna Dynamax™, 42 x 250 mm, empaquetada con sílice C?8 de 8µ, eluída con acetonitrilo:acetato de amonio acuoso 0.1 M (30:70) a 45 ml por minuto. En ambos casos, la combinación y evaporación de las fracciones apropiadas, determinadas por HPLC analítico, proporcionaron los compuestos deseados como sales acetato. Las condiciones de HPLC analíticas utilizadas para destacar las fracciones apropiadas fueron columna Phenomenex Magellan™, 4.6 x 150 mm, empaquetada con sílice C?8 de 5µ, eluída con un gradiente de acetonitrilo:ácido heptanosulfónico acuoso 0.1 M (10:90 a 90:10 durante 30 minutos, seguido de otros 10 minutos a 90:10) a 1 ml por minuto. La temperatura de la columna fue de 40°C, y la detección ultravioleta de los componentes se realizó a 220 nm. Cuando se indica cromatografía en columna, normalmente se refiere a columna de vidrio empaquetada con gel de sílice (40-63 µm).

Generalmente se aplica una presión de alrededor de 165 KPa, y la proporción de producto bruto:gel de sílice requerido para la purificación, es típicamente de 50:1. Como alternativa, puede utilizarse una columna Isolute SPE (extracción en fase sólida) o un cartucho Waters Sep-Pak™ con gel de sílice, a presión atmosférica. La proporción de producto bruto respecto a gel de sílice requerido para la purificación es típicamente de 100:1. La sal clorhidrato puede obtenerse mediante procedimientos normalmente conocidos por los expertos en la técnica de la química de síntesis. Típicamente, se añadió a una disolución de base libre en diclorometano (1 g : 100 ml) ácido clorhídrico etéreo (1.0 M, 1.2 equivalentes), se decantó el exceso de disolvente y se lavó el precipitado restante tres veces con éter y después se secó a vacío. Los datos espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron utilizando un espectrómetro Varían I nova 300 o Varían I nova 400, siendo los desplazamientos químicos (d) observados consistentes con las estructuras propuestas. Los datos de espectrometría de masa (EM) se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Masslab Navigator o en un espectrómetro Fisons Instruments Trio 100. Los iones calculados y observados indicados se refieren a la composición isotópica de menor masa. HPLC (por sus siglas en inglés) significa cromatografía líquida de alta resolución. Temperatura ambiente significa una temperatura de 20 a 25°C.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 1 -Benc-l-3,4-dimetil-4-( 3-(5-(trimetilsilil,-1 H-1 ,2,3-triazol-4- il.fenil. piperidina Se añadió a una solución de (trimetilsilil)diazometano (2.0 M en hexano, 9.86 ml, 19.7 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, n-butil-litio (2.5 M en hexano, 7.9 ml, 19.7 mmol) gota a gota. Después de 30 minutos se añadió una disolución de 1-bencil-4-(3-cianofenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 3, 5.0 g, 16.4 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml), de modo que la temperatura interna permaneció a 0°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivo con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando una espuma marrón pálida (6.53 g, 79%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.3 (m, 9H), 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 7.2-7.5 (m, 9H). EM (Finnigan) : M/Z (MH+) 419.2, C25H34N4Si + H requiere 419.3.

EJEMPLO 2 1 -BencM-3.4-dimetil-4-.3-1 HA ,2,3-triazol-4-¡nfenil, piperidina Se calentó una disolución de 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-(5-(trimetilsil¡l)-1/-/-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (ejemplo 1 , 6.5 g, 15.8 mmol) en HCl 2 N/metanol (1 :1 , 100 ml) a reflujo durante la noche. Después de dejarla enfriar, la mezcla de reacción se ajustó a pH 10 utilizando una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (alrededor de 250 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (150 ml), seguido de salmuera (150 ml) antes del secado sobre MgSO . Se filtró la disolución orgánica y se concentraron las aguas madre a vacío proporcionando el compuesto del título como una crema sólida (5.2 g, 95%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (Finnigan) : M/Z (MH+) 347.2, C22H26N4 + H requiere 347.2.

EJEMPLO 3 1 -Hexil-3.4-d¡metil-4-(3-(5-trimet¡lsil¡l)-1 H-1.2,3-triazol-4-¡l,fenil. piperidina Se añadió una disolución de (trimetilsilil) diazometano (2.0 M en hexano, 400 µl, 0.8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, n-butil-litio (2.5 M en dietiléter, 320 µl, 0.80 mmol) gota a gota. Después de 20 minutos se añadió una disolución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 200 mg, 0.67 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), de modo que la temperatura interna permaneció a 0°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se inactivo con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con agua y salmuera (10 ml cada uno), se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título como una espuma blanca (266 mg, 96%), que se usó sin purificación posterior. RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.35 (m, 9H), 0.8 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.4 (s, 3H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.5 (s, 1 H).

EJEMPLO 4 1 -Hexil-3.4-dimetil-4-(3-(1 H-? ,2.3-tr¡azol-4-il)fenil, piperidina Se calentó una disolución de 1-hexil-3,4-dimetil-4-(3-(5-(trimetilsilil)-1H-1 ,2,3-tr¡azol-4-il)fenil)piperidina (ejemplo 3, suponer 0.64 mmol) en HCl 2 N/metanol (1 :1 , 40 ml) a 90°C durante la noche. Después de dejarla enfriar, la mezcla de reacción se ajustó a pH 9 utilizando carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (203 mg, 92%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.4 (s, 3H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (APCI): M/Z (MH+) 341.5, C21H32N4 + H requiere 341.3.

EJEMPLO 5 3,4-Dimetil-1 -f 3-(4-morfolino)propin-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4- il.fenil, piperidina Se trató una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1/-/-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.176 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) con 1-(4-morfolinil)-2-propen-1-ona (30 mg, 0.212 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. La concentración a vacío proporcionó un aceite incoloro (82 mg) que se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) y se agitó en atmósfera de nitrógeno. La disolución se enfrió en baño de hielo y después se trató con una disolución de hidruro de litio y aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.20 ml, 0.20 mmol) gota a gota con una jeringa. La suspensión resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivo con una disolución acuosa de cloruro de amonio (5 ml, semisaturada) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite incoloro (74 mg) que se purificó parcialmente por cromatografía sobre gel de sílice (3.5 g) eluyendo con diclorometano:etanol:amoniaco 0.88 (100:8:1 a 50:8:1 ) proporcionando el producto parcialmente purificado (45 mg). La purificación adicional mediante HPLC preparativa de fase reversa (condición 1 ) proporcionó la sal acetato del compuesto del título (34 mg). La base libre se obtuvo mediante el tratamiento con una disolución acuosa diluida de amoniaco (2 ml) y extracción con éter (3 x 3 ml). El secado sobre Na2SO , filtrado y evaporación hasta sequedad proporcionaron el compuesto del título como un cristal incoloro (20 mg, 30%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 2.1 (m, 1 H), 2.35-2.75 (m, 12H), 2.95 (m, 1 H), 3.75 (m, 4H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 384.5, C22H33N5O + H requiere 384.3.

EJEMPLO 6 3,4-DimetiH -(3 -(tetrazol -1 -il.propil )-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4- il.fenil, piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1/-/-1 ,2,3-tr¡azol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.176 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), carbonato ácido de sodio (18 mg, 0.21 mmol) y 3-bromo-1 -propanol (20 µ1 , 0.22 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo dado se repartió entre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a vacío proporcionando un aceite (64 mg). Este se disolvió en diclorometano (1 ml) y se trató con 1 H-tetrazol (13 mg, 0.19 mmol) y trifenilfosfina (47 mg, 0.18 mmol). La mezcla se enfrió en baño de hielo y se añadió azodicarboxilato de dietilo (30 µl, 0.19 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, después se concentró a vacío proporcionando un residuo amarillo (160 mg). La cromatografía sobre gel de sílice (7.6 g) eluyendo con un gradiente de diclorometano:etanol:amoniaco 0.88 (200:8:1 a 100:8:1 ) proporcionó un sólido amarillo (14 mg) que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase reversa (condición 1 ) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (2 mg, 3%). RMN (CD3OD, datos seleccionados): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.7 (m, 1 H), 2.1-2.3 (m, 3H), 2.35-2.5 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.85 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 367.4, C19H26N8 + H requiere 367.2.

EJEMPLO 7 1 - 2- 1 -Perhidroazepinil)et¡l)-3,4-dimetil-4-(3-1 HA .2.3-triazol-4- il)fenil)piperidina Se trató una disolución de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)perhidroazepina (42 mg, 0.21 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) con trietilamina (30 µl, 0.22 ml), después se transfirió a un matraz que contenía 3,4-dimetil-4-(3-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil-piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.176 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se añadieron yoduro de sodio (32 mg, 0.21 mmol) y carbonato ácido de sodio (18 mg, 0.21 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente se eliminó entonces a vacío y el residuo se repartió entre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y diclorometano (5 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo otra vez con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por HPLC preparativa de fase reversa (condición 2) proporcionando la sal de acetato del compuesto del título. Se obtuvo la base libre por tratamiento con una disolución acuosa diluida de amoniaco (2 ml) y extracción con éter (4 x 3 ml). El secado sobre Na2SO , filtrado y evaporación hasta sequedad proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (16 mg, 24%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 9H), 2.10 (m, 1 H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.6-3.0 (m, 11 H), 7.25 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 382.6 C22H35N5 + H requiere 382.3.

EJEMPLO 8 3.4-Dimetil-1 -(2-(1 -piperidin)etil)-4-(3-1 HA ,2.3-triazol-4-il)fenil)piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 7 sustituyendo el clorhidrato de 1-(2-cloroetil)perhidroazepina por clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (39 mg, 0.21 mmol) proporcionando un sólido blanco (22 mg, 34%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 5H), 2.10 (m, 1 H), 2.35-2.8 (m, 12H), 2.95 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 368.6, C22H33N5 + H requiere 368.3.

EJEMPLO 9 3.4-Dimetil-1 -(3-f 1 -piperidino,propil)-4-(3-1 HA ,2.3-triazol-4- il)fenil)piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 7, sustituyendo el clorhidrato de 1-(2-cloroetil)perhidroazepina por clorhidrato de 1-(3-cloropropil)piperidina (42 mg, 0.21 mmol) proporcionando un sólido blanco (25 mg, 37%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 5H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 1 H), 2.3-2.7 (m, 12H), 2.9 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 382.6, C32H35N5 + H requiere 382.3.

EJEMPLO 10 1 -(6-Hexano¡trilo,-3,4-d¡met¡l-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4-il)fenil, piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1 ,2,3-tr¡azol-4-il)fen¡l)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.176 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml), carbonato ácido de sodio acuoso (18 mg, 0.21 mmol) y 6-bromohexanonitrilo (30 µ1 , 0.23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo dado se repartió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (condición 1 ) proporcionando la sal acetato del compuesto del título. La base libre se obtuvo por tratamiento con una disolución acuosa diluida de amoniaco (2 ml) y extracción con éter (4 x 3 ml). El secado sobre Na2SO4, filtrado y evaporación hasta sequedad proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (28 mg, 45%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 5H), 2.1-2.2 (m, 1 H), 2.3-2.75 (m, 8H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 352.4, C2?H29N5 + H requiere 352.3.

EJEMPLO 11 1 -(5-Pentanonitrilo)-3,4-dimetil-4-,3-1 HA .2.3-triazol-4-il)fenil, piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 10, sustituyendo 6-bromohexanonitrilo por 5-bromopentanonitrilo (25 µl, 0.21 mmol) proporcionando un sólido blanco (22 mg, 37%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.65-1.8 (m, 5H), 2.1-2.2 (m, 1 H), 2.3-2.75 (m, 8H), 2.9-3.05 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 338.4, C20H27N5 + H requiere 338.2.

EJEMPLO 12 1 -(2-(4-Fluorofenil ,etil,-3,4-dimetil-4-.3-1 HA .2.3-triazol-4-i!)fen¡! .piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 10, sustituyendo 6-bromohexanonitrilo por 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenceno (referencia 1 , 45 mg, 0.22 mmol), proporcionando un sólido blanco (24 mg, 36%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.7-1.85 (m, 1 H), 2.1-2.2 (m, 1 H), 2.45-3.1 (m, 9H), 6.95 (t, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (S, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 379.4, C23H2 FN4 + H requiere 379.2.

EJEMPLO 13 3,4-Dimetil-1 -(2-feniletil)-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4-il)fenil)piper¡dina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 10, sustituyendo 6-bromohexanonitrilo por (2-bromoetil)benceno (30 µl, 0.22 mmol), proporcionando un sólido blanco (32 mg, 50%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.5-3.15 (m, 9H), 7.15-7.35 (m, 6H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 361.4, C23H28N4 + H requiere 361.2.

EJEMPLO 14 1 -(5-Metoxicarbonilpentil,-3,4-dimetil-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4- il)fenil)piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 10, sustituyendo 6-bromohexanonitrilo por 6-bromohexanoato de metilo (preparación 13, 44 mg, 0.21 mmol), proporcionando una goma incolora (18 mg, 27%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3-1.45 (m, 5H), 1.55-1.85 (m, 5H), 2.1 (m, 1 H), 2.25-2.8 (m, 8H), 3.0 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.3 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 385.3, C22H32N4O + H requiere 385.3.

EJEMPL0 15 1 -(4-Metoxibutil.-3.4-dimet¡l-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4-infenil, piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1 /-/-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); carbonato ácido de sodio (25 mg, 0.29 mmol) y 1-yodo-4-metoxibutano (preparación 15, 50 mg, 0.23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. El residuo dado se repartió entre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (25 ml) y éter (15 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con éter (2 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de CH2CI2:MeOH:amoniaco 0.88 (100:8:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (15 mg, 22%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 7.2 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 343.5, C20H3oN4O+ H requiere 343.2.

EJEMPLO 16 1 -(3-Etoxipropil)-3.4-dimetil-4-(3-1 HA ,2, 3-triazol-4-il,fen¡l .piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 15, sustituyendo 1-yodo-4-metoxibutano por 1 -etoxi-3-yodopropano (preparación 17, 50 mg, 0.23 mmol) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (21 mg, 31%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.2 (t, 3H), 1.4 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 4H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (termopulverización) (sal clorhidrato): M/Z (MH+) 343.3, C20H30N4O + H requiere 343.2.

EJEMPLO 17 3,4-Dimetil-1 -(2-propoxiet¡l.-4-(3-1 HA .2, 3-triazol-4-¡l)fenil, piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 15, sustituyendo 1-yodo-4-metoxibutano por 1-(2-yodoetoxi)propano (preparación 19, 50 mg, 0.23 mmol) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (30 mg, 45%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.4 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.8 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), EM (termopulverización) (sal clorhidrato): M/Z (MH+) 343.3, C2oH3oN4O + H requiere 343.2.

EJEMPLO 18 1 -f 1 -Etoxicarbonilmetil,-3,4-dimetil-4-(3-( 1 HA ,2,3-triazol-4- il.fenil.piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 15, sustituyendo 1-yodo-4-metoxibutano por 2-yodoacetato de etilo comercialmente disponible (50 mg, 0.23 mmol) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (27 mg, 40%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.4 (s, 3H), 4.2 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 343.5, C19H26N4O2 + H requiere 343.2.

EJEMPLO 19 1 -(N,N-Diet¡l-3-propanam¡do.-3,4-d¡metil-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4- il.fenil. piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1 H-1 ,2,3-tr¡azol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml); N,N-dietilacrilamida (preparación 20, 30 mg, 0.23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C, y se enfrió y se repartió entre agua (10 ml) y éter (15 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con éter (2 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol: amoniaco 0.88 (100:8:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (24 mg, 32%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.1-1.2 (m, 6H), 1.4 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 4H), 7.2 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 384.6, C22H33N5O + H requiere 384.3.

EJEMPLO 20 1 -,N-Benci!-3-propanamido.-3.4-dimetil-4-(3-1 HA .2.3-triazol-4- il.fenil. piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 19, sustituyendo N,N-dietilacrilamida por N-bencilacrilamida (preparación 21 , 30 mg, 0.23 mmol) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (29 mg, 36%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.4 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 4.3 (m, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.25 (m, 5H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 9.1 (a, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 418.6, C25H3,N5O + H requiere 418.3.

EJEMPLO 21 3.4-Dimetil-1 -(N-propil-3-propanamido,-4-(3-1 HA .2,3-triazol-4- il)fenil, piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 19, sustituyendo N,N-dietilacrilamida por N-propilacrilamida (preparación 22, 30 mg, 0.23 mmol) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (24 mg, 34%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.7 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 8.5 (br, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 370.0, C2?H3.N5O + H requiere 370.2.

EJEMPLO 22 1 -(2-Etanosulfonamidoetil)-3,4-d¡metil-4-(3-1 HA ,2,3-triazol-4- il,fenil)piper¡dina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); carbonato ácido de sodio (25 mg, 0.29 mmol) y N-(2-yodoetil)-1-etanosulfonamida (preparación 24, 60 mg, 0.23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. El residuo dado se repartió entre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (25 ml) y éter (15 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se volvió a extraer con éter (2 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2CI2: MeOH: amoniaco 0.88 (100:8:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (28 mg, 38%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.4 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H). EM (termopulverización ) (sal HCl): M/Z (MH+) 392.2, C?9H29N5O2S + H requiere 392.2.

EJEMPLO 23 3.4-Dimetil-1 -(2-fenoxietil.-4-.3-, 1 HA .2.3-triazol-4-¡nfen¡l, iperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0.20 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml); 2-(bromoetoxi)benceno comercialmente disponible (43 mg, 0.22 mmol) y carbonato ácido de sodio (48 mg, 0.56 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto bruto se purificó parcialmente por cromatografía sobre 5 g de gel de sílice Waters Sep-Pak™ eluyendo con diclorometano y después metanol al 5% en diclorometano. Se recogieron las fracciones puras proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente, como una goma transparente (10 mg, 13.6%). RMN (CD3OD, base libre): 0.85 (m, 3H), 1.25 (m, 1 H), 1.4 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.7-3.0 (m, 5H), 4.1-4.2 (d, 2H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.6 (m, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 377.2, C23H28N4O + H requiere 377.2.

EJEMPLO 24 3.4-D¡metil-1 -(fenilpropil,-4-(3-(1 HA ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 23, sustituyendo 2-(bromoetoxi)benceno por 1-bromo-3-fenilpropano comercialmente disponible (33 µl, 0.22 mmol) proporcionando el compuesto del título como una goma blanca (10 mg, 13.6%). RMN (CD3OD, base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (m, 1 H), 1.4 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.9 (m, 1 H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 375.3, C2 H30N4 + H requiere 375.3.

EJEMPLO 25 1 -(2-Butoxietil ,-3.4-dimetil-4-(3-(1 HA .2,3-triazol-4-il)fenil,?iperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 23, sustituyendo 2-(bromoetoxi)benceno por 1-(2-bromoetoxi)butanio comercialmente disponible (33 mg, 0.20 mmol) proporcionando una goma blanca (13 mg, 19%). RMN (CD3OD, base libre): 0.8 (d, 3H), 0.95 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 1 H), 2.1-2.2 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.5-2.8 (m, 5H), 2.9 (m, 1 H), 3.3 (m, 1 H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 357.2, C2?H32N4O + H requiere 357.3.

EJEMPLO 26 3.4-Dimetil-1 -(3-fenoxipropi! )-4-(3-(1 HA ,2,3-tr¡azol-4-il)fenil, piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 23, sustituyendo 2-(bromoetoxi)benceno por bromuro de 3-fenoxipropilo comercialmente disponible (42 mg, 0.20 mmol) proporcionando una goma blanca (14 mg, 18.4%). RMN (CD3OD, base libre): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.5-2.7(m, 5H), 2.95 (m, 1 H), 4.05 (m, 2H), 6.85 (d, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 391.2, C2 H30N4O + H requiere 391.3.

EJEMPLO 27 1 -(2-Bencilox¡,etil,-3,4-dimet¡l-4-(3-(1 HA .2,3-triazol-4-¡l,fenil,piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 23, sustituyendo 2-(bromoetoxi)benceno por 1-((2-bromoetoxi)metil)benceno (referencia 2, 42 mg, 0.20 mmol) proporcionando una goma blanca (10 mg, 13.1%). RMN (CD3OD, base libre): 0.8 (m, 3H), 1.3 (m, 1 H), 1.4 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.5-2.8 (m, 5H), 2.9 (m, 1 H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.5 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.6 (m, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H).

EJEMPLO 28 3,4-Dimetil-1 -(2-(3-metilfenil.et¡l.-4-(3-(1 HA .2, 3-triazol-4-¡nfenil. piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1 -/-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 80 mg, 0.31 mmol) en N,N-dimetilformam.da (6 ml); 1-(2-bromoetil)-3-metilbenceno (preparación 46, 67 mg, 0.31 mmol) y carbonato ácido de sodio (40 mg, 0.47 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y es extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto bruto se purificó parcialmente por cromatografía sobre 5 g de gel de sílice Waters Sep-Pak™ eluyendo con diclorometano y después metanol al 5% en diclorometano. Se recogieron las fracciones puras proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (15 mg, 12.8%). RMN (CD3OD, base libre): 0.85 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.75 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.3 (s, 3H), 2.4 (m, 1 H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 5H), 2.95 (m, 1 H), 6.9-7.1 (m, 3H), 7.15 (t, 1 H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 375.2, C24H30N +H requiere 375.3.

EJEMPLO 29 3,4-Dimetil-1 -pentil-4-(3-(1 HA ,2,3-triazol-4-il)fenil,piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fen¡l)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml); bromopentano comercialmente disponible (29 mg, 0.19 mmol) y carbonato ácido de sodio (30 mg, 0.35 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase reversa (condición 1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (33 mg, 57.3%). RMN (CD3OD, sal acetato): 0.8-1.0 (m, 6H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.4 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.4 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.25-3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 327.3, C20H3oN4 + H requiere 327.3.

EJEMPLO 30 1 -Butil-3.4-dimetil-4-(3-(1 HA .2,3-triazol-4-il,fenil) piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 29, sustituyendo bromopentano por bromobutano comercialmente disponible (26 mg, 0.19 mmol) proporcionando una goma transparente (14 mg, 25.4%). RMN (CD3OD, sal acetato): 0.8 (d, 3H), 1.0 (t, 3H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.4-1.5 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 3H), 3.4 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 313.3, C19H28N4 + H requiere 313.2.

EJEMPLO 31 1 -(2-(1 ,3-D¡oxan-2-il,etil)-3,4-dimetil-4-(3-(1 HA ,2,3-triazol-4- il)fenil)piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml); 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxano comercialmente disponible (38 mg, 0.19 mmol) y carbonato ácido de sodio (30 mg, 0.35 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (condición 1 ), proporcionando la sal acetato como una goma transparente. Esta se trató con una disolución acuosa de carbonato de potasio 2 M (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml), Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y evaporaron a sequedad. Se preparó la sal clorhidrato del compuesto del título y se obtuvo como una goma blanca (9 mg, 13.8%). RMN (CD3OD, sal clorhidrato): 0.8 (d, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.3-2.6 (m, 4H), 2.6-2.65 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 3.3-3.35 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.65 (m, 1 H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H).

EM (termopulverización): M/Z (MH+) 371.2, C2?H30N4O2 + H requiere 371.2.

EJEMPLO 32 1 -(3-(2-5-Dimetoxifenoxi)propil ,-3-4-dimetil-4-(3-(1 HA ,2,3-triazol-4- il)fenil)piperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 31 , sustituyendo 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxano por 1-bromo-3-(2,5-dimetoxifenoxi)propano (referencia 3, 53 mg, 0.19 mmol) proporcionando una goma transparente (11 mg, 13.9%). RMN (CD3OD, datos seleccionados de la sal clorhidrato): 0.8 (m, 3H), 1.3 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 1 H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.45 (d, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 451.2, C26H34N4O3 + H requiere 451.3.

EJEMPLO 33 1 -(2-(2-Metoxietoxi)et¡n-3.4-dimetil-4- 3-(1 HA ,2,3-triazol-4- il.feniPpiperidina El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 31 , sustituyendo 2-(2-bromoetil)-1 ,3-dioxano por 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano comercialmente disponible (35 mg, 0.19 mmol) proporcionando una goma transparente (12 mg, 19%). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 359.1 , C2oH3oN4?2 + H requiere 359.2.

EJEMPLO 34 3.4-Dimetil-1 -(3-tetrahidro-3-furanilpropil,-4-(3-(1 HA ,2,3-triazol-4- il.fenil. piperidina Se añadieron a una solución de 3,4-dimetil-4-(3-(1/-/-1 ,2,3-triazol-4-¡l)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml); ácido 3-(tetrahidro-3-furanil)propiónico (preparación 47, 28 mg, 0.19 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetailaminopropil)-3-etilcarbodiimida (44 mg, 0.23 mmol) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (24 mg, 0.18 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió a 0°C. La disolución se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (disolución 1.0 M en THF, 0.35 ml, 0.35 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se trató la mezcla de reacción con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO , y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando una goma blanca. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (condición 1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (17 mg, 26%). RMN (CD3OD, datos seleccionados para la sal acetato): 0.9 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.7-1.8 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 3.0 (m, 2H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.8-4.0 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 369.3, C22H32N4O + H requiere 369.3.

EJEMPLO 35 3,4-Dimetil-1 -(3-tetrahidro-2H-piran-2-ilpropil)-4-(3-(1 HA ,2,3-triazol-4- il)fenil)piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1H-1 ,2,3-triazol-4-¡l)fenil)piperidina (preparación 44, 45 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml); ácido 3-(tetrahidro-2/-/-piran-2-il)propiónico (preparación 53, 31 mg, 0.20 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcabodiimida (44 mg, 0.23 mmol) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (24 mg, 0.18 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se enfrió a 0°C. La disolución se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio (disolución 1.0 M en THF, 0.24 ml, 0.24 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se trató la mezcla de reacción con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na SO4, y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando una goma blanca. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa (condición 1 ) proporcionando una sal acetato, que se obtuvo como una goma marrón. Esta goma se disolvió en diclorometano (50 ml) y se lavó con acetato de sodio acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (30 mg, 44.6%). RMN (CDCI3, base libre): 0.8 (m, 3H), 0.95 (m, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.3-1.8 (m, 7H), 3.0 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 383.3, C23H3 N4O + H requiere 383.3.

EJEMPLO 36 1-(3-Hidroxi-3-fenilpropil)-3,4-dimetil-4-f3-1H-1,2,3-triazol-4- il.fenil.piperidina Se añadieron a una disolución de 3,4-dimetil-4-(3-(1 -/-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 44, 50 mg, 0.20 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml); 3-cloro-1-fenil-1 -propanol comercialmente disponible (33 mg, 0.21 mmol), yoduro de sodio (15 mg) y carbonato ácido de sodio acuoso (25 mg, 0.29 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una goma blanquecina. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre 5 g de sílice Waters Sep-Pak™ eluyendo con diclorometano y después diclorometano:metanol (5:95) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (19 mg, 25%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre, como mezcla de diastereoisómeros): 0.8-0.9 (m, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.75-2.1 (m, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.5-2.9 (m, 6H), 3.1-3.3 (m, 1 H), 4.9-5.1 (m, 1 H), 7.2-7.5 (m, 7H), 7.6 (d, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 391.0, C2 H30N4O + H requiere 391.2.

EJEMPLO 37 1 -Bencil-4-metil-4-(3-(5-(trimetils¡l¡n-1 HA .2.3-tr¡azol-4-¡nfenil,piperid¡na Se añadió a una disolución de (trimetilsilil)diazometano (2.0 M en hexano, 0.55 ml, 1.10 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno; n-butil-litio (1.6 M en hexano, 0.69 ml, 1.10 mmol) gota a gota. Después de 1 hora se añadió una disolución de 1-bencil-4-(3-cianofenil)-4-metilpiperidina (preparación 9, 300 mg,1.03 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), de modo que la temperatura interna permaneció a 0°C. Después de 4.5 horas, las reacción se inactivo con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (25 ml) y la mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 25 ml). Los extractos se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título como una espuma (360 mg, 86%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.35 (m, 9H), 1.25 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 7.2-7.6 (m, 9H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 405.0, C24H32N4Si + H requiere 405.2.

EJEMPLO 38 1-Benc¡l-4-met¡l-4-(3-(7H-1,2.3-tr¡azol-4-¡nfenil.piper¡dina Se calentó una solución de 1-bencil-4-metil-4-(3-(5-(trimetilsilil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-¡l)fenil)piperidina (ejemplo 37, suponer 1.03 mmol) en HCl 2 N/metanol (1 :1 , 20 ml) a 90°C durante la noche. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se ajustó a pH 9 utilizando hidróxido de sodio acuoso 2 N. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (50:50:1 a 100:0:1 ) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (320 mg, 94%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.25 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.6-8.0 (m, 3H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 333.2, C21H24N4 + H requiere 333.2.

EJEMPLO 39 1 -Bencil-4-metil-4-(3-(1 HA ,2, 3-triazol-3-il)fen¡l, iperidina Se añadió a una solución de 1-bencil-4-(3-(metoxicarbonimidoil)fenil)-4-metilpiperidina (preparación 12, 735 mg, 2.28 mml) en metanol (10 ml); una disolución de hidrazina de ácido fórmico (274 mg, 4.56 mmol) en metanol (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y después se concentró a vacío. El aceite residual se calentó a 100°C durante 1 hora y se dejó enfriar. Este se purificó sobre gel de sílice (50 g) por cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (80:20:1 a 90:10:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (248 mg, 33%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.25 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 7.2-7.45 (m, 7H), 7.8-8.2 (m, 3H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 333.1 , C21H24N4 + H requiere 333.2.

EJEMPLO 40 1 -Hexil-4-metil-4-(3-(1 HA .2.3-triazol-4-M)fenil) piperidina Se añadieron a una disolución de 4-metil-4-(3-(1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 45, 55 mg, 0.23 mmol) en N, N- dimetilformamida (2 ml); carbonato ácido de sodio (28 mg, 0.34 mmol) y bromohexano (32 µl, 0.23 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas y se dejó enfriar. La mezcla se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (20 ml). Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 g) eluyendo con metanol:diclorometano:amoniaco 0.88 (10:90:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (7 mg, 9%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.8-8.2 (m, 3H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 327.5, C20H3oN4 + H requiere 327.3.

EJEMPLO 41 4-metil-1 -(3-fenilpropil,-4-(3-(1 HA ,2.3-tr¡azol-4-il)fenil) piperidina Se añadieron a una disolución de 4-metil-4-(3-(1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)p¡peridina (preparación 45, 65 mg, 0.27 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml); carbonato ácido de sodio (34 mg, 0.40 mmol) y 1-bromo-3-fenilpropano (41 µl, 0.27 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas y se dejó enfriar. La mezcla se repartió entre agua (5 ml) y diclorometano (20 ml). Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (20 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 g) eluyendo con MeOH:CH2CI2:amoniaco 0.88 (10:90:1) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (13 mg, 13%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 1.25 (m, 3H), 1.8 (m, 4H), 2.2-2.35 (m, 4H), 2.6 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 5H), 7.4 (m, 2H), 7.8-8.2 (m, 3H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 361.4, C23H28N4 + H requiere 361.2.

EJEMPLO 42 1 -Bencil-4-metil-4-(3-(1 HA ,3-imidazol-2-il)fenil)-piperidina Se añadió a una disolución de sal clorhidrato de 1-bencil-4-(3- (metoxicarbonimidoil)fenil)-4-metilpiper¡dina (preparación 12, suponer 1.72 mmol) en metanol (10 ml); acetal dimetílico de aminoacetaldehído (0.197 ml, 1.81 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla se concentró a vacío, se añadió ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio 10 M y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20 g) con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (80:20:1 a 100:0:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (43 mg, 8% en dos etapas). El aceite se disolvió en dietiléter (4 ml) y se trató con HCl 1.0 M en éter (150 ml) para proporcionar, después de la eliminación del disolvente, 43 mg de un sólido blanco. RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 1.2 (s, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 2.3-2.55 (m, 4H), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.6 (d, 1 H), 7.9 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 332.4, C22H25N3 + H requiere 332.2.

EJEMPLO 43 1 -Hexil-4-metil-4-(3-(1 HA ,3-imidazol-2-il,fen¡l)-piperidína Se añadió a una disolución de la sal clorhidrato de 1-bencil-4-metil-(3-(1/-/-1 ,3-imidazol-2-il)fenil)piperidina (ejemplo 42, 40 mg, 0.11 mmol) y hexanal (15 µl, 0.12 mmol) en metanol (10 ml); paladio al 10% sobre carbón (50 mg). La mezcla se calentó a 50°C y se colocó en atmósfera de hidrógeno (415 kPa) durante 5 horas. Los datos de espectrometría de masas no indicaron material de partida, pero sí algo del producto deseado y una gran cantidad de material desbencilado. Se añadieron hexanal (15 µl, 0.12 mmol) y borohidruro de sodio (5 mg, 0.12 mmol) a la suspensión y la mezcla se dejó durante 4 días. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a vacío y después se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (20 ml). Se separaron las capas y se extrajo otra vez la capa acuosa con diclorometano (20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (10 ml), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite bruto que se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (85:15:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente, y finalmente se aisló como la sal clorhidrato, un sólido extremadamente higroscópico (11 mg, 29%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 4H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 326.2, C2?H3?N3 + H requiere 326.3.

EJEMPLO 44 1 -Hexil-3,4-dimet¡l-4-(3-(1 HA ,2.3-triazol-3-il .fenil .-piperidina Se añadió a una disolución de 1-hexil-4-(3-metoxicarbonimidoil)fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, 200 mg, 0.35 mmol) en metanol (10 ml) una disolución de hidrazida de ácido fórmico (30 mg, 0.5 mmol) en etanol (20 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas y después se concentró a vacío. El aceite residual se calentó a 100°C durante 20 minutos y se dejó enfriar. Se purificó el residuo por cromatografía eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (300:8:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (75 mg, 63%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 0.80 (d, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2-1.8 (m, 9H), 1.4 (s, 3H), 2.1-2.9 (m, 9H), 7.35-7.4 (m, 2H), 7.8 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 341.3, C2?H32N4 + H requiere 341.3.

EJEMPLO 45 1 -Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1 HA ,3-imidazol-2-il)fenil.-piperidina Se añadió a una disolución de la sal clorhidrato de 1-hexil-4-(3-metoxicarbon¡m¡doil)fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 10, suponer 5.45 mmol) en metanol (10 ml) acetal dimetílico de aminoacetaldehído (620 ml, 5.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se concentró a vacío, se añadió ácido clorhídrico 6M (20 ml) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante 30 minutos, después de lo cual se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se alcalinizó a pH 9-10 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron a vacío proporcionando un residuo cremoso (2.6 g) que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (120 g) eluyendo con CH2CI2:MeOH:amoniaco 0.88 (gradiente de 150:8:1 a 100:8:1 ). Esto proporcionó el compuesto del título como un sólido beige (0.94 g, 51%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.25-1.35 (m, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 7.15 (a, 2H), 7.25 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 340.3, C22H33N3 + H requiere 340.3.

EJEMPLO 46 1 -Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1 H-tetrazol-5-il)fenil. -piperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 200 mg, 0.67 mmol) en tolueno anhidro (2 ml); trimetilsililazida (0.18 ml, 1.36 mmol) y óxido de di-n-butilestaño (17 mg, 0.07 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 100°C durante 3 días. Después se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un residuo rojo/marrón (250 mg) que se purificó por HPLC preparativo en fase reversa (condición 2). Se combinaron las fracciones apropiadas proporcionando un residuo que se disolvió en terc-butanol y agua y se biofilizó durante la noche. Esto proporcionó la sal acetato del compuesto del título como un sólido oleoso naranja.

RMN (CDCI3, datos seleccionados de la sal acetato): 0.85-1.0 (m, 6H), 1.3-1.45 (m, 6H), 1.5 (s, 3H), 1.65-1.9 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.35-2.6 (m, 2H), 3.1-3.2 (t, 2H), 3.25-3.55 (m, 4H), 7.35 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 342.2, C20H3?N5 + H requiere 342.3.

EJEMPLO 47 1 -Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1 H-pirazol-4-il)fenil, -piperidina Se trató una disolución de 1-hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1-((2-tr¡metilsilil)etox¡)-metil)-1H-pirazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 25, 87 mg, 0.18 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 ml) con ácido clorhídrico 2N (1 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora. El 1 ,4-dioxano se eliminó a vacío y la disolución residual se alcalinizó a pH 9-10 con una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Se filtraron los extractos combinados para eliminar el sólido fino, se secó sobre Na2SO y se concentró a vacío proporcionando un aceite incoloro (50 mg). La cromatografía en columna sobre gel de sílice (2.5 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (30:70:1 a 40:60:1 ) proporcionó el compuesto del título como un residuo incoloro (12 mg, rendimiento del 20%). RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 0.75-0.95 (m, 6H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 1 H), 2.0-2.15 (m, 1 H), 2.2-2.7 (m, 6H), 2.8 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.25-7.4 (m, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.85 (s, 2H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 340.4, C22H33N3 + H requiere 340.3.

EJEMPLO 48 4-(3-(5-Fluoro-1 HA ,2,3-triazol-4-il,fenil)-1 -hexil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 1-heanoil-4-(3-(5-fluoro-1H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 30, 20 mg, 0.054 mmol) en dietiléter (0.8 ml) a 0°C; hidruro de litio y aluminio (disolución 1.0 M en tetrahidrofurano, 54 µl, 0.054 mmol) gota a gota. Después se calentó la disolución a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos antes de enfriar a 0°C. La reacción se inactivo cuidadosamente por adición de hidróxido de sodio 1 N (0.2 ml) y después se añadieron acetato de etilo (3.0 ml) y carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se filtró y lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (2:1 ). El compuesto del título se aisló como un aceite transparente (8.0 mg, 40%). RMN (CDCI3, base libre): 0.70 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.22-1.38 (m, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.83 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.30-2.90 (m, 6H), 3.18 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 359.1 , C2.H3?FN4 + H requiere 359.3.

EJEMPLO 49 1 -Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(1 ,3-oxazol-5-il)fenil, piperidina Se añadió a una disolución de 1-hexanoil-3,4-dimetil-4-(3-(1 ,3-oxazol-5-¡l)fenil)-piperidina (preparación 36, 292 mg, 0.83 mmol) en tetrahidrofurano (6.0 ml) a 0°C; hidruro de litio y aluminio (disolución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.80 ml, 0.80 mmol) gota a gota durante algunos minutos. La disolución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y después se calentó a reflujo durante 30 minutos antes de enfriar a 0°C. La reacción se inactivo cuidadosamente por adición de hidróxido de sodio 1 N (1.0 ml) y después se añadieron acetato de etilo (en exceso) y carbonato ácido de sodio sólido. La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora y después se filtró a través de Celite® y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoniaco (90:10:1 ). El compuesto del título se aisló como un aceite transparente (233 mg, 83%). RMN (CDCI3, base libre): 0.80 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.22-1.36 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.64 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.22-2.64 (m, 6H), 2.83 (m, 1 H), 7.28-7.50 (m, 4H), 7.59 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 341.1 , C22H32N2O + H requiere 341.3.

EJEMPLO 50 1 texil-3,4 -imetiM-(3-(1H-pirazol-3-iPfeniPpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-(3-dimetilaminopropenoil)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 38, 117 mg, 0.32 mmol) en una mezcla de metanol (5.0 ml) y agua (1.0 ml); hidrato de hidrazina (0.1 ml, 3.2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se añadió carbonato ácido de sodio acuoso saturado (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 10 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (90:10:1 ). El compuesto del título se aisló como un aceite transparente (85 mg, 79%). RMN (CDCI3, base libre): 0.80 (d, 3H), 0.87 (t, 3H), 1.22-1.58 (m, 11 H), 1.65 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.22-2.62 (m, 6H), 2.83 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 340.3, C22H33N3 + H requiere 340.3.

EJEMPLO 51 4-(3-(2-(BencilsulfaniP-1H-imidazol-4-¡PfeniP-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-(2-(bencilsulfanil)-1/-/-imidazol-4-il)fenil)-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 41 , 101 mg, 0.21 mmol) en tetrahidrofurano (2.0 ml) a 0°C; hidruro de litio y aluminio (disolución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.32 ml, 0.32 mmol) gota a gota durante algunos minutos. La disolución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y después se enfrió a 0°C. La reacción se inactivo cuidadosamente por adición de hidróxido de sodio 1 N (0.5 ml) y después acetato de etilo (10 ml) y carbonato ácido de sodio sólido (exceso). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se filtró a través de Celite® y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (98 mg, 100%). RMN (CDCI3, base libre): 0.80 (d, 3H), 0.90 (t, 3H), 1.22-1.36 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.64 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.22-2.70 (m, 6H), 2.85 (m, 1 H), 4.21 (s, 2H), 7.18-7.60 (10 H). EM (ESI+): M/Z (MH+) 462.2, C29H39N3S + H requiere 462.3.

EJEMPLO 52 1 -Hexil-4-(3-(1 H-imidazol-4-¡PfeniD-3,4-dimet¡lpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-(2-(bencilsulfanil)-1/-/-imidazol-4-il)fenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (ejemplo 51 , 98 mg, 0.21 mmol) en etanol (2 ml) a temperatura ambiente; NaOH 1 N (1.5 ml) y níquel Raney® (0.5 g, suspensión al 50% en agua). La disolución se agitó durante 5 minutos y después se filtró a través de Celite®, lavando con etanol. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se lavó con carbonato ácido acuoso saturado (5 ml), se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a vacío. Después se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:amoniaco 0.88 (100:1 ) y después acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (70:30:1 ). El compuesto del título se obtuvo como un aceite transparente (13 mg, 19%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.80 (d, 3H), 0.85 (t, 3H), 1.22-1.36 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.64 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.22-2.70 (m, 6H), 2.85 (m, 1 H), 7.18-7.38 (m, 4H), 7.50 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 462.2, C29H39N3S + H requiere 462.3.

EJEMPLO 53 1-Hexil-4-(3-(5-isoxazolil)fen¡l)-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 1-hexanoil-4-(3-(5-isoxazol)fenil)-3-4-dimetilpiperidina (preparación 43, 41 mg, 0.12 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente; hidruro de litio y aluminio (disolución 1.0 M en tetrahidrofurano, 0.23 ml, 0.23 mmol) gota a gota durante algunos minutos. La disolución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y después se enfrió a 0°C. la reacción se inactivo cuidadosamente por adición de hidróxido de sodio 1 N (0.3 ml) y después acetato de etilo (10 ml) y carbonato ácido de sodio sólido (en exceso). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y después se filtró a través de Celite® y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :2). El compuesto del título se obtuvo como un aceite transparente (20 mg, 51 %). RMN (CDCI3, base libre): 0.78 (d, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.22-1.36 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.64 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.22-2.70 (m, 6H), 2.85 (m, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.58 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H). EM (ESI+): M/Z (MH+) 341.2, C22H32N2O + H requiere 341.3.

Preparación de los materiales de partida PREPARACIÓN 1 1-Bencil-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifeniPpiperidina Se añadió a 3,4-d¡metil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (referencia 4, 6.01 g, 29.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml); carbonato ácido de sodio (2.95 g, 35.2 mmol) y bromuro de bencilo (4.20 ml, 35.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La disolución se vertió sobre agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter (5 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre MgSO y se concentraron a vacío proporcionando un aceite amarillo que se utilizó sin más purificación. RMN (CDCI3, datos seleccionados de la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.9 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.4 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 296.1 , C20H25NO + H requiere 296.2.

PREPARACIÓN 2 1-Bencil-3,4-dimetil-4- 3-trifluorometanosulfoniloxifenil)piperidina Se añadió a una disolución de 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina (preparación 1 , suponer 29.3 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente; trietilamina (8.1 ml, 58.5 mmol) y después N-feniltrifluorometanosulfonimida (15.7 g, 43.9 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y después se concentró a vacío, antes de añadir hidróxido de sodio 2 M (100 ml) y diclorometano (100 ml). Después de 2 horas, se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el aceite bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (5:95:1 ), proporcionando un sólido blanco (7.0 g, 55% en dos etapas). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.6 (m,1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 3.5 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.2-7.4 (m, 7H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 428.1 , C21H24F3NO3S + H requiere 428.2.

PREPARACIÓN 3 1-Bencil-4-(3-cianofeniP-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución desgasificada de 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifenil)piperidina (preparación 2, 7.0 g, 16.4 mmol) en N-metilpirrolidinona (80 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente; cianuro de potasio (2.16 g, 32.7 mmol), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (450 mg, 0.22 mmol) y acetato de paladio (II) (180 mg, 0.22 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 16 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre carbonato ácido de sodio saturado (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano:amoniaco 0.88 (5:95:1 ) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco ceroso (5.0 g, 100%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.6 (m, 1 H), 2.2.-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 1 H), 3.5 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 7.2-7.7 (m, 9H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 305.1 , C21H24N2 + H requiere 305.2.

PREPARACIÓN 4 1-Hexil-4-(3-hidroxifenil,-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a 3,4-dimetil-4-(3-hidroxifen¡l)piperidina (referencia 4, 100 g, 0.34 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 I), agitada en atmósfera de nitrógeno; carbonato ácido de sodio (100 g, 1.19 mmol) y bromuro de hexilo (76 ml, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 2.5 horas a 100°C, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y las aguas madre se concentraron a vacío. El residuo se mezcló con acetato de etilo:hexano (1 :1 500 ml) y se separó el precipitado por filtración. Se añadió gel de sílice (200 g) y se concentró la mezcla hasta sequedad. El producto bruto que contenía sílice se cromatografió utilizando gel de sílice (1 kg) eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 ) y después con acetato de etilo:amoniaco 0.88 (99:1 ) proporcionando un aceite pálido (126 g, 93%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.9 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.4 (d, 1 H), 3.6 (d, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 296.1 , C20H25NO + H requiere 296.2.

PREPARACIÓN 5 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifeniPp¡peridina Se añadió a 1-hexil-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 4, 20 g, 69.2 mmol) en diclorometano seco (200 ml) a temperatura ambiente; trietilamina (16 ml, 114.7 mmol) y después N-feniltrifluorometanosulfonimida (37 g, 103.5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido de sodio (200 ml de una solución 1 M) y la capa orgánica se separó y concentró a vacío. El residuo bruto se disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadió hidróxido de sodio 1 M (200 ml) a 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y lavó con hidróxido de sodio 1 M (2 x 50 ml), mientras que las capas acuosas se volvieron a lavar con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO y se concentraron proporcionando un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente acetato de etilo:hexano (95:5 a 80:20) proporcionando un sólido blanco (27.5 g, 94%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.25-1.4 (m, 9H), 7.1 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.3-7.4 (m, 2H).

PREPARACIÓN 6 4-(3-CianofeniP-1-hexil-3,4-dimetilpiperidína Se añadió a una disolución de 1-hexil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifenil)piper¡dina (preparación 5, 500 mg, 1.19 mmol) en N-metilpirrolidinona (2.5 ml) en atmósfera de nitrógeno; cianuro de potasio (155 mg, 2.38 mmol). La reacción se evacuó y purgó con nitrógeno tres veces. Se añadieron cantidades catalíticas de acetato de paladio (II) y 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo vertiendo la mezcla en una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (15 g), eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (20:79:1 a 50:49:1 ) proporcionando el producto como un aceite (346 mg, 98% rendimiento). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.70 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.2-1.4 (m, 9H), 7.35-7.6 (m, 4H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 299.3, C20H30N2 + H requiere 299.2.

PREPARACIÓN 7 1-Bencil-4-(3-hidroxifeniP-4-metilpiperid¡na Se añadió a 4-(3-hidroxifenil)-4-metilpiperidina (preparación 48, 5.79 g, 30.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml); carbonato ácido de sodio (3.02 g, 36 mmol) y bromuro de bencilo (3.97 ml, 33.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La disolución se vertió sobre agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter (5 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), se secaron sobre MgSO y se concentraron a vacío proporcionando un aceite bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando como eluyente CH2CI2:MeOH:amoniaco 0.88 (100:6:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite transparente (6.45 g, 80%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 6.6-7.3 (m, 9H); 8.2 (s a, 1 H).

PREPARACIÓN 8 1-Bencil-4-metil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifeniPpiperidina Se añadió a 1-bencil-4-(3-hidroxifenil)-4-metilpiperidina (preparación 7, 6.45 g, 24.0 mmol) en diclorometano (150 ml) a temperatura ambiente; trietilamina (2.42 ml, 46 mmol) y después N- feniltrifluorometanosulfonimida (11.26 g, 31.5 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente antes de añadir hidróxido de sodio 1 M (100 ml). Después de 25 minutos se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre MgSO , se filtraron y después se concentraron a vacío proporcionando el aceite bruto (12.5 g, 126%) RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 4H), 7.0-7.4 (m, 9H).

PREPARACIÓN 9 1-Bencil-4-(3-cianofen¡l)-4-metilpiperidina Se añadió a una disolución desgasificada de 1-bencil-4-metil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifenil)p¡perid¡na (preparación 8, 3.0 g, 7.26 mmol) en N-metilpirrolidinona (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente; cianuro de potasio (0.95 g, 14.4 mmol), 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno (200 mg, 0.37 mmol) y acetato de paladio (II) (82 mg, 0.37 mmol). La mezcla se calentó a 65°C y después se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre carbonato ácido de sodio saturado (100 ml) y CH2CI2 (100 ml), se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano:amoniaco 0.88 (15:85:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2.0 g, 95%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.25 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 7.2-7.7 (m, 9H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 291.1 , C20H22N2 + H requiere 291.2.

PREPARACIÓN 10 1-Hexil-4-(3-metoxicarbonimidoil)feniP-3,4-dimetilpiper¡dina Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno a través de una disolución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 1.7 g, 5.70 mmol) en metanol (30 ml) durante 5 minutos. El matraz se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 9 con carbonato ácido de sodio sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a vacío proporcionando el producto bruto como un aceite (1.8 mg, 100% rendimiento bruto).

RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.3-1.4 (m, 10H), 1.4-1.7 (m, 4H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.9 (m, 3H), 7.3-7.8 (m, 4H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 331.2, C2?H3 N2O + H requiere 331.3.

PREPARACIÓN 11 1-Hexil-3,4-dimetil-4-(3-(etoxicarbonimido¡P-feniPpiperidina Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno a través de una disolución de 1-bencil-4-(3-cianofenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 3, 150 mg, 0.50 mmoles) en etanol/THF (11 ml de 1 :10) durante 5 minutos. El matraz se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 9 con amoniaco 0.88. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a vacío proporcionando el producto bruto como un aceite. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (200:8:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (50 mg, 30%). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 0.7 (d, 3H), 0.9 (t, 3H), 1.2-1.4 (m, 10H), 1.4 (t, 3H), 1.4-1.7 (m, 3H), 2.0 (m, 1 H), 2.2-2.6 (m, 5H), 2.8 (m, 1 H), 4.3 (q, 2H), 7.3-7.7 (m, 4H).

PREPARACIÓN 12 1-Bencil-4-(3-(metoxicarbonimidoil)fen¡P-4-metilpiperidina Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno a través de una disolución de 1-bencil-4-(3-c¡anofenil)-4-metilpiperidina (preparación 9, 780 mg, 2.39 mmoles) en metanol (30 ml) a 0°C durante 30 minutos. El matraz se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente antes de dejarlo durante 5 días. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y diclorometano (50 ml). La capa acuosa se ajustó cuidadosamente a pH 9 con carbonato de potasio sólido. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml, luego 10 ml). Se lavaron los extractos con agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando el producto bruto como un aceite (760 mg, 99% rendimiento bruto). RMN (CDCI3, datos seleccionados para la base libre): 1.25 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 7.2-7.7 (m, 9H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 323.6 C21H26N2O + H requiere 323.2.

PREPARACIÓN 13 6-Bromohexanoato de metilo Se añadió a una disolución de ácido 6-bromohexanoico (200 mg, 1.03 mmoles) en metanol seco (2 ml) agitado en atmósfera de nitrógeno; (trimetilsilil)diazometano (2.0 M en hexano, 0.60 ml, 1.2 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, después se concentró a vacío. El residuo se repartió entre una disolución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y éter (10 ml). Se separaron las fases y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando el producto bruto como un aceite amarillo (60 mg), que se utilizó sin más purificación.

PREPARACIÓN 14 Bromobencenosulfonato de 4-metoxibutilo Se añadió a una disolución de 4-metoxi-1 -butanol (2.0 g, 19.2 mmoles) en diclorometano (20 ml); trietilamina (3.9 ml, 28.9 mmoles) seguido de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (7.35 g, 28.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió ácido clorhídrico (20 ml 2N) y la fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (20 ml) y después agua (20 ml) y después se secaron sobre MgSO y se concentraron a vacío. El producto se obtuvo como un aceite pálido (6.1 g, 98%). RMN (CDCI3): 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H).

PREPARACIÓN 15 1 -Yodo-4-metoxibutano Se añadió a una disolución de 4-bromobencenosulfonato de 4-metoxibutilo (preparación 14, 6.10 g, se supone 18.8 mmoles) en acetona (40 ml); yoduro de sodio (5.75 g, 38.3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La suspensión blanca espesa se filtró y se concentraron las aguas madre a vacío. El aceite residual marrón se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con tiosulfato de sodio al 10% (20 ml) y después con salmuera (20 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO y después se concentró a vacío. Se obtuvo el producto del título como un aceite transparente (3.76 g, 93%). RMN (CDCI3, datos seleccionados): 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4 (m, 2H).

PREPARACIÓN 16 4-Bromobencenosulfonato de 3-etoxipropilo El compuesto del título se preparó como la preparación 14, sustituyendo el 4-metoxi-1 -butanol por 3-etoxi-1 -propanol (2.0 g, 19.2 mmoles) proporcionando el producto como un aceite pálido (6.8 g, 100%) y se utilizó sin más purificación para preparar 1-etoxi-3-yodopropano. RMN (CDCI3): 1.15 (t, 3H), 1.9 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 4H), 4.2 (t, 2H), 7.7-7.9 (m, 4H).

PREPARACIÓN 17 1 -Etoxi-3-vodopropano El compuesto del título se preparó como la preparación 15, sustituyendo el 4-bromobencenosulfonato de 4-metoxibutilo por 4-bromobencenosulfonato de 3-etoxipropilo (preparación 16, 6.8 g, suponer 19.2 mmoles) proporcionando el producto como un aceite claro (4.0 g, 97%). RMN (CDCI3): 1.2 (t, 3H), 2.0 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.4-3.6 (m, 4H).

PREPARACIÓN 18 4-Bromobencenosulfonato de 2-propoxietilo El compuesto del título se preparó como la preparación 14, sustituyendo el 4-metoxi-1 -butanol por 2-propox¡-1 -etanol (2.0 g, 19.2 mmoles) proporcionando el producto como un aceite pálido (5.9 g, 96%) que se utilizó sin más purificación para preparar 1-etoxi-3-yodopropano. RMN (CDCI3): 0.9 (t, 3H), 1.5 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H).

PREPARACIÓN 19 1 -(2-Yodoetoxppropano El compuesto del título se preparó como la preparación 15, sustituyendo el 4-bromobencenosulfonato de 4-metoxibutilo por 4-bromobencenosulfonato de 2-prooxietilo (preparación 18, 5.9 g, suponer 18.2 mmoles) proporcionando el producto como un aceite claro (3.9 g, 95%). RMN (CDCI3): 0.9 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.7 (m, 2H).

PREPARACIÓN 20 N.N-dietilacrilap-ida Se añadió a una disolución de ácido acrílico (1.0 g, 13.8 mmoles) en diclorometano (10 ml) N-metilmorfolina (3.4 ml, 31.2 mmoles) y clorhidrato de 2-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.0 g, 15.7 mmoles) y N,N-dietilamina (1.8 ml, 31.1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se lavó con una disolución saturada de carbonato ácido de sodio (10 ml) y la capa acuosa se extrajo además con diclorometano (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y después con salmuera antes de secar sobre MgSO y concentrar a vacío proporcionando el producto como un aceite amarillo (0.87 g, 49%). RMN (CDCI3): 1.1-1.3 (m, 6H), 3.3-3.5 (m, 4H), 5.65 (d, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 6.5 (m, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MNa+) 150.5 C7H13NO + Na requiere 150.1.

PREPARACIÓN 21 N-bencilacrilamida El compuesto del título se preparó como la preparación 20, sustituyendo la N,N-dietilamina por bencilamina (3.4 ml, 31.1 mmoles) proporcionando el producto como un aceite claro (2.2 g, 98%). RMN (CDCI3), 4.5 (d, 2H), 5.5 (d, 1 H), 5.9 (a, 1 H), 6.1 (m, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H). EM (termopulverización): M/Z (MNa+) 184.3, CioHuNO + Na requiere 184.1.

PREPARACIÓN 22 N-propilacrilamida El compuesto del título se preparó como la preparación 20, sustituyendo la N,N-dietilamina por propilamina (2.6 ml, 31.1 mmoles) proporcionando el producto como un aceite claro (1.3 g, 83%). RMN (CDCI3): 0.9 (t, 3H), 1.55 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 5.6 (d, 1 H), 6.1 (m, 1 H), 6.3 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 23 2-((EtanosulfoniPamino)etil-1-etanosulfonato Se añadió a una disolución de etanolamina (1 g, 16.4 mmoles) en piridina (13 ml) y diclorometano (100 ml) lentamente y con agitación a 0°C; cloruro de etanosulfonilo (7.8 ml, 82 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió una suspensión de agua y hielo (50 ml) a la mezcla de reacción y después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se separó la capa acuosa y se lavó con diclorometano (20 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO y concentró a vacío, proporcionando un residuo marrón oscuro. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con CH2CI2:MeOH:amoniaco 0.88 (200:8:1 ) proporcionando el compuesto del título como una película marrón (0.5 g, 12%). RMN (CDCI3): 1.4-1.6 (m, 6H), 3.1 (q, 2H), 3.2 (q, 2H), 3.5 (m 2H), 4.35 (m, 2H), 8.6 (a, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MNa+) 268.0, C6H15NOS2 + Na requiere 268.0.

PREPARACIÓN 24 N-(2-YodoetiP-1-etanosulfonamida El compuesto del título se preparó como la preparación 15, sustituyendo el 4-bromobencenosulfonato de 4-metoxibutilo por 2-((etanosulfonil)amino)etil-1-etanosulfonato (preparación 23, 0.40 ml, 1.60 mmoles) proporcionando el producto como un aceite marrón claro (0.38 g, 90%). RMN (CDCI3): 1.4 (t, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.45 (a, 1 H).

PREPARACIÓN 25 1 -Hexil-3.4-dimet¡l-4-(3-(1 -((2-trimeti!s¡!¡! ,etox¡,metiP-1 H-pirazol-4- ¡PfeniPpiperidina Se agitó una disolución de 1-hexanoil-3,4-dimetil-4-(3-(1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-1 -/-pirazol-4-il)fenil)piperidina (preparación 26, 78 mg, 0.16 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, se enfrió en baño de hielo y se trató con hidruro de litio y aluminio 1.0 M en tetrahidrofurano (0.32 ml, 0.32 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 2 horas y cuarto, después se inactivo con una disolución acuosa semisaturada de cloruro de amonio (5 ml). La extracción con acetato de etilo (3 x 5 ml), secado sobre Na2SO y concentración a vacío de los extractos combinados proporcionó un aceite incoloro (76 mg). Este se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (10:90:1 a 20:80:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (63 mg, 84%). RMN (CDCI3 datos seleccionados para la base libre): 0.0 (s, 9H), 0.75-0.85 (d, 3H), 0.85-1.0 (m, 5H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 1 H), 2.0-2.1 (m, 1 H), 2.2-2.65 (m, 6H), 2.75-2.9 (m, 1 H), 3.6 (t, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.4 (s, 1 H), 7.8 (s, 2H). EM (electropulverización): M/Z (MH+) 470.2, C28H47N3OSi + H requiere 470.4.

PREPARACIÓN 26 1 -Hexanoil-3.4-d¡met¡l-4-(3-(1 -(2-((trimetilsilil.etoxi.metil,-1 H-pirazol-4- ¡PfeniPpiperidina Se agitó una disolución de tris(dibencilidenacetona) dipaladio(O) (11 mg, 0.012 mmoles) y trifenilarsina (7 mg, 0.023 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (0.5 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. A ésta se añadió 4-(trisbutilestannil)-1-(2-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1/- -pirazol (preparación 27, 140 mg, 0.29 mmoles), una disolución de1-hexanoil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometanosulfonilox¡-fenil)piperidina (preparación 28, 105 mg, 0.24 mmoles) en N,N-d¡metilformamida anhidra (0.5 ml) y cloruro de litio (21 mg, 0.50 mmoles). La mezcla se desgasificó por evacuación y purgado con nitrógeno tres veces, después se calentó a 50°C durante 22 horas. El disolvente se eliminó a vacío proporcionando un aceite oscuro (300 mg) que se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.880 (20:80:1 a 30:70:1 a 40:60:1 ). Esta proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (79 mg, 68%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 9:7 de rotámeros): 0.0 (s, 9H), 0.6-0.75 (m, 3H), 0.8-1.0 (m, 5H), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.5-1.75 (m, 3H), 2.05-2.5 (m, 4H), 2.9 (m, 0.56H), 3.15 (m, 0.44H), 3.4 (m, 0.44H), 3.55-3.65 (m, 1.12H + H), 3.9 (m, 0.44H), 4.4 (m, 0.44H), 4.7 (m, 0.56H), 5.45 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.8 (s, 2H).

EM (termopulverización): M/Z (MH+) 484.1 , C28H45N3O2SÍ + H requiere 484.3.

PREPARACIÓN 27 4-(TributilestanniP-1-(2-((trimetilsil¡Petoxi)-metiP-1H-pirazol Se añadió a una disolución de 4-bromo-1-(2-((trimetilsilil)etoxi)metil)-1 /-/-pirazol (preparación 29, 300 mg, 1.08 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) agitado en atmósfera de nitrógeno a -78°C; n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 0.90 ml, 1.44 mmoles) gota a gota, manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -70°C. La mezcla se dejó calentar a -20°C durante 1 hora, después se enfrió a -30°C y se trató con cloruro de tributilestaño (0.30 ml, 1.11 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de -20°C. La mezcla de reacción se mantuvo fría en baño de hielo/metanol y se agitó durante 1 hora y cuarto, dejando que la temperatura aumentara a +20°C. La disolución amarilla obtenida se inactivo con una disolución semisaturada de cloruro de sodio acuoso (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO y se concentraron a vacío proporcionando un aceite amarillo (530 mg) que se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano (2:98 a 5:95). Esto dio el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (150 mg, 28%). RMN (CDCI3 datos seleccionados): -0.05 (s, 9H), 0.8-1.05 (m, 17H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.45-1.6 (m, 6H), 3.55 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H). EM (electropulverizador): M/Z (MH+) 489.1 , C21H44N2OsiSn + H requiere 489.2.

PREPARACIÓN 28 1-Hexanoil-3,4-dimetil-4-(3-trifluorometanosulfoniloxifeniD piperidina Se añadió a una disolución de 1-hexanoil-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidina (preparación 34, 3.1 g, 10.1 mmoles) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente; trietilamina (2.82 ml, 20.2 mmoles) seguido de adición de N-feniltrifluorometanosulfonimida (3.6 g, 15.1 mmoles) en porciones. La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas y después se añadió hidróxido de sodio (2N, 30 moles). Se agitó la mezcla bifásica vigorosamente durante 2 horas, se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x ml). Se sacaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :2 y después 2:1 ). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite transparente (3.6 g, 82%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 7:5 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.23-1.75 (m, 10H), 2.02- 2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.58H), 3.15 (m, 0.42H), 3.38 (m, 0.42H), 3.60 (m, 1.16H), 3.90 (m, 0.42H), 4.40 (m, 0.42H), 4.74 (m, 0.58H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 436.4, C2oH28F3NO4S + H requiere 436.2.

PREPARACIÓN 29 4-Bromo-1 -(2-((tr¡metilsiliPetoxpmet¡P-1 H-pirazol Se lavó hidruro de sodio (550 mg, dispersión en aceite al 60%, 13.75 mmoles) en atmósfera de nitrógeno con hexano (2 x 10 ml) antes de agitar como suspensión en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml). Se añadió 4-bromo-1 H-pirazol (2.00 g, 13.6 mmoles) en porciones y, hasta la terminación de la adición, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora 45 minutos, proporcionando finalmente una disolución transparente. La disolución se enfrió entonces utilizando un baño de hielo antes de añadir cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2.6 ml, 14.7 mmoles) gota a gota, y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivo entonces con agua (20 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 20 ml). Se lavaron los extractos combinados con disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío proporcionando un aceite incoloro (4.1 g). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (5:95) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (3.49 g, 93%). RMN (CDCI3): 0.0 (s, 9H), 0.9 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.4 (2, 2H), 7.5 (s, 1 H), 7.6 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 276.8, C9H17BrN2Os¡ + H requiere 277.0.

PREPARACIÓN 30 1 -Hexanoíl-4-(3-(5-fluoro-1 HA ,2,3-triazol-4-iP-feniP-3,4-dimetilpiperidina Se agitó una mezcla de 4-(3-(2-fluoro-2-(fenilsulfonil)etenil)fenil)- 1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 31 , 60 mg, 0.127 mmoles) y azida de sodio (17 mg, 0.261 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) en atmósfera de nitrógeno y se calentó a 100°C durante 4 días. Después se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO y se concentró a vacío proporcionando un residuo que se purificó por cromatografía en columna de sílice proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (20 mg, 42%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 9:7 de rotámeros): 0.55-0.75 (m, 3H), 0.75-1.0 (m, 3H), 1.2-1.5 (m, 7H), 1.5-1.8 (m, 3H), 2.0-2.5 (m, 4H), 2.9 (m, 0.56H), 3.2 (m, 0.44H), 3.4 (m, 0.44H), 3.55-3.65 (m, 1.12H), 3.9 (m, 0.44), 4.4 (m, 0.44H), 4.75 (m, 0.56H), 7.3-7.8 (m, 4H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 373.3, C2?H29FN4O + H requiere 373.2.

PREPARACIÓN 31 4-(3-(2-Fluoro-2-(fenilsulfonil)eteniP-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-(2-fluoro-1-hidrox¡-2-(fen¡lsulfonil)etenil)fenil)-1-hexanoil-3,4-d¡metilpiperidina (preparación 32, 70 mg, 0.143 mmoles) en diclorometano anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno; trietilamina (50 µl, 0.36 mmoles) seguido de adición de cloruro de metansulfonilo (13 µl, 0.17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó entonces el disolvente a vacío proporcionando un sólido oleoso que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (30:70:1). Esto proporcionó el compuesto del título (como una mezcla 1 :1 de isómeros E:Z) como un aceite incoloro (61 mg, 90%). RMN (CDCI3 datos seleccionados): 0.44-0.65 (d, 3H), 0.85-0.95 (t, 3H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.4 (s, 3H), 1.55-1.75 (m, 3H), 7.0 (s, 0.5H), 7.1 (s, 0.5H), 7.25-7.45 (m, 4H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 1 H), 8.0-8.05 (m, 2H). EM (termopulverización): M/Z (MNa+) 494.0, C27H34FNO3S + Na requiere 494.2.

PREPARACIÓN 32 4-(3-(2-Fluoro-1-hidroxi-2-(fenilsulfonil)eteniPfeniP-1-hexanoil-3,4- dimetilpiperidina Se agitó una disolución de fluorometilfenilsulfona (100 mg, 0.575 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a -78°C y se trató con n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 0.36 ml, 0.576 mmoles) gota a gota. La disolución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora 45 minutos, oscureciéndose su color. Se añadió gota a gota una disolución de 4-(3-formilfenil)-1-hexanoil-3,4-dimetilp¡peridina (preparación 33, 180 mg, 0.57 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml). Se agitó entonces la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora y después durante 1 hora más, durante la cual se dejó calentar a -40°C antes de inactivada por adición de metanol (1 ml). La mezcla se vertió sobre agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas combinadas se secaron sobre Na2SO y se concentraron a vacío proporcionando un aceite naranja (290 mg). La purificación por cromatografía en columna de sílice con gradiente de acetato de etilo:hexano:amoniaco 0.88 (10:90:1 a 20:80:1 a 30:70:1 a 40:60:1 ) proporcionó el compuesto del título (como una mezcla 1 :1 de isómeros) como un aceite incoloro (70 mg, 25%). RMN (CDCI3 datos seleccionados): 0.5-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.25-1.4 (m, 7H), 1.55-1.75 (m, 3H), 4.95-5.25 (m, 1.5H), 5.55-5.65 (m, 0.5H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.7-7.8 (m, 1 H), 7.95-8.0 (m, 2H). EM (electropulverizador): M/Z (MNa+) 512.1 , C27H36FNO4S + Na requiere 512.2.

PREPARACIÓN 33 4-(3-FormilfeniP-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina Se añadieron a una disolución de 1-hexanoil-3,4-dimetil-4-(3-vinilfenil)piperidina (preparación 35, 2.4 g 7.67 mmoles) en acetona (20 ml) a temperatura ambiente; agua (5 ml), N-óxido de 4-metilmorfolina (1.1 g, 9.20 mmoles) y finalmente tetróxido de osmio (3.83 ml, disolución en 2-metil-2-propanol al 2.5% en peso). La disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió peryodato de sodio (4.92 g, 23.0 mmoles) de una vez. Después de agitar la reacción durante 3 horas se formó un precipitado denso y la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, lavando con acetona. El filtrado se concentró al vacío, se disolvió el aceite bruto en diclorometano, se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 ). El compuesto del título se aisló como un aceite transparente (2.0 g, 83%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.66-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.23-1.78 (m, 10H), 2.10-2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.38 (m, 0.5H), 3.60 (m, 1 H), 3.90 (m, 0.5H), 4.41 (m, 0.5H), 4.73 (m, 0.5H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 10.0 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 316.3, C2oH29NO2 + H requiere 316.2 PREPARACIÓN 34 1-Hexanoil-4-(3-hidroxifenil)-3.4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución agitada de 4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetilpiperidina (referencia 4, 3.8 g, 18.6 mmoles) en diclorometano (30 ml) a 0°C; trietilamina (3.9 ml, 27.8 mmoles) seguido de la adición gota a gota de anhídrido hexanoico (4.7 ml, 20.4 mmoles) durante 5 minutos. La reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente y después se inactivo por adición de carbonato ácido de sodio acuoso saturado (50 ml). Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y después se concentraron a vacío. El residuo se purificó entonces por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 ). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite trasnpatente (4.5 g, 80%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 7:4 de rotámeros): 0.60-0.70 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.24-1.75 (m, 10H), 2.00-2.50 (m, 4H), 2.92 (m, 0.64H), 3.15 (m, 0.36H), 3.38 (m, 0.36H), 3.60 (m, 1.28H), 3.85 (m, 0.36H), 4.40 (m, 0.36H), 4.77 (m, 0.64H), 5.75 (m, 0.36H), 6.60 (s, 0.64H), 6.68 (m, 1 H), 6.75-6.85 (m, 1 H). 7.18 (m, 1 H), EM (termopulverización): M/Z (MH+) 303.9, C19H29NO2 + H requiere 304.2.

PREPARACIÓN 35 1-Hexanoil-3.4-dimetil-4-(3-vinilfeniPpiperidina Se añadieron secuencialmente a una disolución de 1-hexanoil-3,4-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxifenil)piperidina (preparación 28, 3.0 g, 6.90 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente; viniltributilestaño (2.12 ml, 7.24 mmoles), cloruro de litio (585 mg, 13.8 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (80 mg, 0.69 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas, transcurrido ese tiempo se añadieron algunos cristales de 4-terc-butilcatecol, y se siguió calentando a reflujo durante 16 horas. Entonces la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. Después se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :10 y después 1 :3). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite transparente (2.1 g, 100%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 4:3 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.23-1.75 (m, 10H), 2.02-2.46 (m, 4H), 2.92 (m, 0.57H), 3.15 (m, 0.43H), 3.38 (m, 0.43H), 3.60 (m, 1.14H), 3.90 (m, 0.43H), 4.40 (m, 0.43H), 4.74 (m, 0.57H), 5.24 (d, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.12-7.35 (m, 4H). EM (termopulverización): M/Z (M+Na+) 336.2, C21H3.NO + Na requiere 336.2.

PREPARACIÓN 36 1 -Hexanoil-3,4-dimetil-4-(3-(1 ,3-oxazol-5-iPfeniPpiperidina Se añadieron a una disolución de 4-(3-formilfenil)-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 33, 0.27 g, 0.86 mmoles) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente; carbonato de potasio (118 mg, 0.86 mmoles) e isocianuro de tosilmetilo (167 mg, 0.86 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas, se dejó enfriar y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (3:1 y después 1 :1 ). Se aisló el compuesto del título como un aceite transparente (292 mg, 96%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.41 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.57-1.74 (m, 3H), 2.08-2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.39 (m, 0.5H), 3.60 (m, 1 H), 3.90 (m, 0.5H), 4.41 (m, 0.5H), 4.74 (m, 0.5H), 7.21-7.50 (m, 5H), 7.88 (s, 1 H). EM (ESI+): M/Z (MH+) 355.1 , C22H30N2O2 + H requiere 355.2.

PREPARACIÓN 37 4-(3-Acetilfenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-cianofenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 6, 791 mg, 2.65 mmoles) en tetrahidrofurano (6.0 ml) a 0°C; metil-litio (disolución 1.4 M en éter, 2.46 ml, 3.45 mmoles), lo que produjo un oscurecimiento de la mezcla. La disolución se agitó entonces en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y después se vertió sobre agua (10ml). Se extrajo la capa acuosa con una mezcla de éter y acetato de etilo (1 :1 , 3 x 10ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío. El residuo bruto, un aceite amarillo, se disolvió en acetona (10 ml), se añadió HCl 6 N (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se enfrió la mezcla y la acetona se eliminó a vacío. Se alcanilizó la capa acuosa (pH 10) con NaOH 2 N y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se aisló el compuesto del título como un aceite transparente (720 mg, 86%) que no requirió más purificación. RMN (CDCI3 datos seleccionados para base libre): 0.78 (d, 3H), 0.85 (t, 3H), 1.22-1.37 (m, 9H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.22-2.64 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.83 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 316.3, C21H33NO + H requiere 316.3.

PREPARACIÓN 38 4-(3-(3-DimetilaminopropenoiPfenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-acetilfenil)-1-hexil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 37, 287 mg, 0.91 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.2 ml) a temperatura ambiente; acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida (0.18 ml, 1.4 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (2.0 ml de 1 N) y se agitó la mezcla vigorosamente, después se alcalinizó con NaOH 2 N. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo:dietiléter (1 :1 , 3 x 5ml) y después con diclorometano (2 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromotografía en columna sobre gel de sílice eluyendo primero con acetato de etilo (100%) y después acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1 ). Se aisló el compuesto del título como un aceite transparente (128 mg, 38%). RMN (CDCI3 datos seleccionados para base libre): 0.78 (d, 3H), 0.85 (t, 3H), 1.22-1.37 (m, 9H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 2.22-2.62 (m, 6H), 2.83 (m, 1 H), 5.70 (d, 1 H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 371.3, C24H38N2O + H requiere 371.3.

PREPARACIÓN 39 4-(3-AcetilfeniP-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperid¡na Se añadieron secuencialmente a una disolución de 1-hexanoil-3,4-d¡metil-4-(trifluorometanosulfon¡loxifenil)piperidina (preparación 28, 2.1 g, 4.7 mmoles) N,N-dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente; trietilamina (0.57 g, 5.6 mmoles), butilviniléter (3.0 ml, 23.4 mmoles), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (69 mg, 0.17 mmoles) y acetato de paladio (II) (31 mg, 0.14 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de la adición de HCl 2 N (20 ml), la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos y se vertió sobre diclorometano (50 ml). Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre MgSO , se filtraron y concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :2 y después 2:1 ). Se aisló el compuesto del título como un aceite transparente (900 mg, 58%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 2.08-2.48 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.92 (m, 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.39 (m, 0.5H), 3.60 (m, 1 H), 3.90 (m, 0.5H), 4.41 (m, 0.5H), 4.73 (m, 0.5H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.79 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (M+H+) 330.4, C2.H3?NO2 + H requiere 330.2.

PREPARACIÓN 40 4-(3-(2-BromoacetiPfeniP-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-acetilfenil)-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 251 mg, 0.76 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C; bis(trimetilsilil)amida de litio (disolución 1.0 M en THF, 0.92 ml, 0.92 mmoles) gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar la mezcla en atmósfera de nitrógeno a -78°C durante 30 minutos se añadió clorometilsilano (0.15 ml, 1.18 mmoles). La disolución se agitó a -78°C durante 10 minutos y después se calentó a 0°C durante 30 minutos antes de volver a enfriar a -78°C. Se añadió rápidamente bromo (43 µl, 0.84 mmoles) y la mezcla se calentó inmediatamente a temperatura ambiente, después se inactivo con carbonato de potasio acuoso saturado (10 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo era un aceite amarillo pálido (311 mg, 10%) que se utilizó directamente en la siguiente etapa. RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 2.08-2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.39 (m, 0.5H), 3.60 (m, 1 H), 3.90 (m, 0.5H), 4.41 (m, 0.5H), 4.42 (s, 2H), 4.74 (m, 0.5H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.80 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (M+H+) 407.9, C2?H30BrNO2 + H requiere 408.2.

PREPARACIÓN 41 4-(3-f2-Bencilsulfanil)-1 H-imidazol-4-iPfeniP-1-hexanoil-3,4- dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-(2-bromoacetil)fenil)-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 40, 311 mg, 0.76 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente; carbonato de potasio sólido (136 mg, 0.99 mmoles) y clorhidrato de 2-bencil-2-tiopseudourea (201 mg, 0.99 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió sobre una mezcla de dietiléter (10 ml) y agua (10 ml). Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo con dietiléter y acetato de etilo (1 :1 , 3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO , se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó entonces el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 , después 9:1 ). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite transparente (101 mg, 28%).

RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.42 (m, 7H), 1.55-1.77 (m, 3H), 2.08-2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.5H), 3.10 (m, 0.5H), 3.35 (m, 0.5H) 3.58 (m, 1 H), 3.86 (m, 0.5H), 4.22 (s, 2H), 4.39 (m, 0.5H), 4.68 (m, 0.5H), 7.10-7.80 (m, 10H).

PREPARACIÓN 42 4-f3-(3-DimetilaminopropenoiPfeniP-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-acetilfenil)-1-hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 39, 65 mg, 0.20 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.0 ml) a temperatura ambiente; acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida (0.1 ml, 0.75 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 12 horas en atmósfera de nitrógeno y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico (4.0 ml de 1 N) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 5 ml). Se lavaron con agua (2 x 5 ml) las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se aisló el compuesto del título como un aceite transparente (76.1 mg, 100%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.55-0.65 (m, 3H), 0.85-0.90 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 2.08-2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.39 (m, 0.5H), 3.58 (m, 1 H), 3.88 (m, 0.5H), 4.39 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 5.66 (d, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H).

PREPARACIÓN 43 1-Hexanoil-4-(3-(5-isoxazoPfeniP-3,4-dimetilpiperidina Se añadió a una disolución de 4-(3-(3-dimetilaminopropenoil)fenil)-1 -hexanoil-3,4-dimetilpiperidina (preparación 42, 76.1 mg, 1.98 mmoles) en una mezcla de metanol (2 ml) y agua (1 ml); clorhidrato de hídroxilamina (41 mg, 0.59 mmoles). Se calentó la mezcla a reflujo durante 5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentró la mezcla a vacío y después se repartió entre acetato de etilo (3 ml) y agua (3 ml). Se separaron las dos capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (1 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1 :1 ). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite transparente (41 mg, 59%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de una mezcla 1 :1 de rotámeros): 0.55-0.60 (m, 3H), 0.85-0.90 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 4H), 1.42 (s, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 2.08-2.48 (m, 4H), 2.92 (m, 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.39 (m, 0.5H), 3.60 (m, 1 H), 3.91 (m, 0.5H), 4.40 (m, 0.5H), 4.72 (m, 0.5H), 6.50 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.55-7.75 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H).

EM (ESI+): M/Z (MH+) 355.1 , C22H3oN2?2 + H requiere 355.2.

PREPARACIÓN 44 3,4-Dimetil-4-(3-(1 HA .2,3-triazol-4-iPfen¡Ppiperidina Se agitó una disolución de 1-bencil-3,4-dimetil-4-(3-(1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)fenil)piperidina (ejemplo 2, 2.36 g, 6.8 mmoles) y paladio sobre carbono al 10% (400 mg) en metanol (100 ml) a 60°C durante la noche en atmósfera de hidrógeno (345 kPa). Se filtró la suspensión a través de una capa de Celite(R) y se concentró el filtrado a vacío proporcionando un sólido cremoso (1.72 g, 99%). RMN (CDCI3 datos seleccionados de la base libre): 0.8 (d, 3H), 1.5 (s, 3H), 7.3 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 257.1 , C15H20N4 + H requiere 257.2.

PREPARACIÓN 45 4-Metil-4-(3-(1 HA ,2,4-triazol-3-iPfeniPpiperidina Se añadió a una disolución de sal clorhidrato de 1-bencil-4-metil- 4-(3-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)piperidina (ejemplo 39, 218 mg, 0.59 mmoles) en metanol (30 ml); paladio sobre carbono al 10%. La suspensión resultante se calentó a 60°C y se colocó en atmósfera de hidrógeno durante la noche (415 kPa). Se filtró la suspensión a través de una capa de Celite® y se concentró el filtrado a vacío proporcionando el compuesto del título (150 mg, 91%). RMN (CD3OD datos seleccionados para la base libre): 1.35 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.9-8.8 (m, 3H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 243.1 , C14H18N4 + H requiere 243.2.

PREPARACIÓN 46 1 -(2-BromoetiP-3-metilbenceno Se añadió gota a gota a una disolución enfriada de alcohol 3-metilfenetílico (3.0 g, 22 mmoles) en éter (6 ml) y piridina (0.3 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno; tribromuro de fósforo (2.7 ml, 28.6 mmoles) manteniendo la temperatura a 0°C. Después se calentó la mezcla de reacción a 50°C durante 4 horas, antes de enfriar a temperatura ambiente y verter sobre agua con hielo. Se extrajo el producto de la suspensión con hielo con éter (3 x 50 ml) y se lavaron las capas orgánicas combinadas secuencialmente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml) y después salmuera (100 ml). Se secó la fracción orgánica sobre MgSO y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (2:98) y finalmente se aisló como aceite claro (1.8 g, 41%).

RMN (CDCI3 datos seleccionados): 2.3 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.2 (m, 1 H).

PREPARACIÓN 47 Acido 3-(tetrah¡dro-3-furan¡l)prop¡ónico Se hidrogenó ácido 3-furanacrílico comercialmente disponible (10 g, 72.5 mmoles) en alcohol industrial metilado (50 ml) a 415 kPa con paladio sobre carbón al 10% (1 g). Se eliminó el catalizador por filtración a través de Celite® y se concentró el filtrado a vacío proporcionando el producto como un aceite incoloro. RMN (datos seleccionados): 1.4-1.9 (m, 3H), 2.0-2.4 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 4H), 9.0 (a, 1 H).

PREPARACIÓN 48 4-(3-hidroxifeniD-4-metilpiperidina Se calentó a reflujo el feniléster del ácido 4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)-1-piperidincarboxíl¡co (preparación 49, 2.4 g, 6.80 mmoles) en una mezcla 1 :1 de HBr acuoso al 47%:ácido acético glacial (8 ml) 1 :1 durante 16 horas. Se dejó enfriar la disolución a temperatura ambiente y se añadió agua (5 ml). Se extrajo la capa acuosa con metilterc-butiléter (3 x 10 ml) para eliminar el subproducto fenol. Se ajustó el pH a 10.3-10.5 con hidróxido de sodio al 15% y se dejó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas para permitir que el producto precipitara. Después de enfriar a 0°C se filtró el precipitado y se lavó con agua fría (5 ml) proporcionando el compuesto del título como un sólido (776 mg, 60%). RMN (CD3OD datos seleccionados de la base libre): 1.2 (s, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 6.6 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.15 (t, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 192.4, C12H17NO + H requiere 192.1.

PREPARACIÓN 49 Feniléster del ácido 4-metil-4-(3-(1-metiletoxpfeniP-1- piperidinacarboxílico Se añadió lentamente a 1-etil-4-metil-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piperidina (preparación 50, 3.98 g, 15.23 mmoles) en tolueno (30 ml) a 85°C; cloroformiato de fenilo (2.1 ml, 16.75 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la disolución a 45°C y se añadió hidróxido de sodio acuoso al 50% en peso (2 ml). Una vez que la disolución alcanzó la temperatura ambiente, se separó la capa orgánica y se lavó con metanokHCI 1 N (1 ;1 , 3 x 10 ml), metanol hidróxido sódico 1 N (1 :1 , 12 ml) y después agua (20 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO ) y se concentró a vacío proporcionando el producto bruto. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:hexano (20:80) proporcionando el compuesto del título como un aceite (2.5 g, 45% en tres etapas). RMN (CDCI3 datos seleccionados): 1.3 (s, 3H), 1.4 (d, 6H), 1.75 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 3.4-3.8 (m, 4H), 4.6 (m, 1 H), 6.7-7.2 (m, 9H). EM (termopulverización): M/Z (MNH4+) 371.2, C22H27NO3 + NH4 requiere 371.2.

PREPARACIÓN 50 1 -Etil-4-metil-4-(3-(1 -metiletoxpfeniPpiperidina (i) Se añadió a 1-etil-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piridina (preparación 51 , 4.2 g, 15.97 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a -10°C; n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 15.0 ml, 24.0 mmoles) durante 20 minutos por medio de una jeringuilla en cuya punta persistía un color rojo oscuro. Después de 15 minutos, se enfrió la mezcla de reacción a -50°C y se añadió gota a gota durante 20 minutos sulfato de dimetilo (1.59 ml, 16.8 mmoles). La disolución amarillo pálido/marrón resultante se agitó durante otros 20 minutos a -50°C, después se vertió sobre una disolución de amoniaco acuoso enfriada con hielo (60 ml) con agitación rápida. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO ) y concentraron a vacío proporcionando un aceite naranja que se utilizó sin más purificación en la siguiente etapa. (ii) Se disolvió el aceite naranja bruto en MeOH (20 ml) y la disolución se enfrió a -5°C. Se añadió borohidruro de sodio sólido (724 mg, 19.2 mmoles) en porciones durante 20 minutos y la mezcla se dejó entonces agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron acetona (5 ml) y carbonato ácido de sodio saturado ( 5 ml), y a los 5 minutos se concentró la mezcla a vacío. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO ), se filtraron y conectaron a vacío, proporcionado el compuesto del título como un aceite bruto (3.96 g) que se utilizó sin más purificación. RMN (CDCI3 datos seleccionados para la base libre): 1.1 (t, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.35 (d, 6H), 2.35-2.6 (m, 6H), 4.6 (m, 1 H), 6.7-7.2 (t, 4H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 262.1 , C17H27NO + H requiere 262.2.

PREPARACIÓN 51 1 -Etil-1 ,2,3,6-tetrahidro-4-(3-(1 -metiletoxpfenil.piridina Se añadió ácido para-toluenosulfónico (6.1 g, 31.9 mmoles) a 1-etil-4-h¡drox¡-4-(3-(1-metiletoxi)fenil)piper¡d¡na (preparación 52, 4.2 g, 16.0 mmoles) en tolueno (50 ml), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y el sistema bifásico resultante se agitó vigorosamente durante varios minutos. Se alcalinizó la capa acuosa con NaOH 2N (10 ml) y se separaron las dos fases. Se extrajo además la capa acuosa con éter (3 x 10 ml) y se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron proporcionando un aceite bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (96:3:1 ) proporcionando el compuesto del título como un aceite (2.1 g, 54%). RMN (CDCI3 datos seleccionados para la base libre): 1.15 (t, 3H), 1.3 (d, 6H), 2.45-2.7 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 6.75-7.1 (m, 4H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 246.4, C16H23NO + H requiere 246.2.

PREPARACIÓN 52 1 -Etil-4-hidroxi-4-(3-(1 -metiletoxpfeniPpiperidina Se añadió a una disolución agitada de 1-bromo-3-(1-metiletoxi)benceno (5.0 g, 23 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a -78°C en atmósfera de nitrógeno; n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 13.7 ml, 22 mmoles) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a -78°C antes de añadir 1-etil-4-piperidona (2.95 ml, 22 mmoles) gota a gota a -78°C durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a -20°C durante 30 minutos. Se vertió la disolución sobre HCl 2N (35 ml) y esto se acidificó además a pH 1 con HCl concentrado. Se añadió hexano (50 ml) y se separaron las dos capas. Se descartó la capa orgánica y se alcalinizó la capa acuosa a pH 14 utilizando lentejas sólidas de NaOH. Se extrajo la capa acuosa básica con hexano:éter (1 :1 , 5 x 50 ml), se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y concentraron proporcionando el compuesto del título como un aceite bruto (4.2 g) que se utilizó sin más purificación. RMN (CDCI3 datos seleccionados para la base libre): 1.1 (t, 3H), 1.3 (d, 6H), 1.6 (s, 1 H), 1.75 (d, 2H), 2.1-2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 4.55 (m, 1 H), 6.8-7.2 (m, 4H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 264.4, C16H25NO2 + H requiere 264.2.

PREPARACIÓN 53 Acido 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iPpropiónico Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de litio (4 ml, 2 M) a una disolución de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)propionato de metilo (preparación 54, 460 mg, 2.67 mmoles) en tetrahidrofurano (16 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con HCl 2N a pH 1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (30 ml), se secaron (MgSO ) y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (460 mg, 67%).

RMN (CDCI3): 1.10-1.20 (m, 1 H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 3H), 2.50 (dt, 2H), 3.25-3.25 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H) y 3.95 (d, 1 H). EM (termopulverización): M/Z (MH+) 159.2, C8H14O3 + H requiere 159.1.

PREPARACIÓN 54 3-(Tetrahidro-2H-piran-2-il, propionato de metilo Se disolvió una mezcla de (E) y (Z)-3-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-2-propenoato de metilo (referencia 5, 537 mg, 3.15 mmoles) en metanol (10 ml) que contenía paladio sobre carbón al 10% (50 mg) y se sometió a hidrogenación a 415 kPa y a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite®, se lavó el residuo con metanol y se concentraron los filtrados combinados a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g) eluyendo con dietiléter:hexano (1 :4) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (470 mg, 87%). RMN (CDCI3): 1.21 (q, 1 H), 1.50-1.60 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 3.35 (t, 1 H), 3.62 (s, 3H) y 3.90 (d, 1 H).

Referencias 1.- C.M Suter, A.W. Weston, J. Am. Chem. Soc, 1941 , 63, 602. 2.- A.J. Blake, LA. Fallís, R.O. Gould, S. Parsons, S.A. Ross y M. Schroder, J. Chem. Soc. Dalton Trans., 1996, 4379. 3.- Augstein, W.C., Austin, R.J., Boscott, S.M., Green y C.R. Worthing, J. Med. Chem, 1965, 8, 356. 4.- (a) J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996, 61 , 587, (b) C.H.

Mitch, D.M. Zimmerman, J.D. Snoddy, J.K. Reel y B.E. Cantrell, J. Org. Chem., 1991 , 56, 1660. 5.- Priepke y R. Brückner, Chem. Ber., 1990, 123, 153.

Actividad biológica Se determinaron los valores de Ki de ciertos compuestos de la presente invención en los ensayos de receptor opiáceos, y se encontró que los compuestos de los ejemplos 3, 11 , 24, 26, 30, 38, 40, 46 y 47 tenían todos valores de Ki de 4000 nM o menores para el receptor µ. Los compuestos de la invención también poseen afinidad por los receptores opiáceos d y kappa.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I, en la que Het1 representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente condensado con un anillo de 5 ó 6 miembros, conteniendo dicho último anillo opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y estando dicho sistema de anillo heterocíclico (Het1) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, -OH, =O, Si(R4a)(R4b)(R4c), N(R5a)(R5b), SR6a, N(R6b)S(O)2R7a, N(R6c)C(O)OR7b, N(R6d)C(O)R7c, alquilo C?-C6, alcoxi C-i-Cß o cicloalquilo C3-C6 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), R4a a R4c representan independientemente alquilo C?-C6 o arilo, R5a y R5b representan independientemente H, alquilo C-i-Cß, alquilC?-C4fenilo, arilo (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, alquilo CrC4 o alcoxi CrC (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)) o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros (dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C-?-C , alcoxi C-?-C4, OH, =O, nitro, amino o halo), R6a a R6d representan cada uno independientemente H, alquilo CrC6 alquilC?-C fenilo o arilo (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, alquilo C?-C o alcoxi C C4 (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), R7a a R7c representan independientemente alquilo d-Cß, alquilCrC fenilo o arilo, dichos cuatro grupos están todos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, alquilo CrC o alcoxi C?-C (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo C-?-C4, R3 representa arilo (sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4, alcoxi C C4, alcanoílo C C (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno) y -N(R8a)(R8 )), alquilo C?-C10, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10, en los que los citados grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados entre OR8c, S(O)pR8d, CN, halo, alcanoílo C2-C6, alcoxicarbonilo C-?-C6, alcanoiloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalcanoílo C4-C8, N(R9a)S(O)2R10, Het2, arilo, adamantilo (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4, alcoxi C C4 y alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), o -W-A1-N(R9b)(R9c), p es 0, 1 ó 2, W representa un enlace sencillo, C(O) o S(O)q, A1 representa un enlace sencillo o alquileno C-1-C10, siempre que W y A1 representen enlaces sencillos, el grupo -N(R9b)(R9c) no esté unido directamente a un átomo de carbono insaturado, q es 0, 1 ó 2, R8a a R8d representan cada uno independientemente, H, alquilo C-1-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, alquilC-?-C fen¡lo, arilo (dichos últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4, alcoxi C-?-C4, alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)) o Het3, siempre que R8d no represente H cuando p represente 1 ó 2, R9a a R9c representan cada uno independientemente, H, alquilo C-1-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, cicloalquilo C3-C8, alquilC?-C4fenilo, arilo (dichos últimos seis grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4, alcoxi C?-C4, alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), Het4, o R9b y R9c representan juntos un alquileno C2-C6 no ramificado, estando dicho grupo alquileno opcionalmente interrumpido por O, S, y/o un grupo N(R11) y opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C?-C , R10 representa alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, alqu¡IC-?-C fenilo o arilo, dichos últimos cuatro grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo CrC4, alcoxi C?-C4, OH, nitro, amino o halo, R11 representa H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, A2-(cicloalquilo C3-C8) o A2-arilo, A2 representa alquileno CrC6, Het2, Het3, Het4 representan independientemente grupos heterocíclicos de 3 a 8 miembros, conteniendo dichos grupos al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y/o nitrógeno, estando dichos grupos opcionalmente condensados con un anillo de benceno, y estando dichos grupos opcionalmente sustituidos en la parte del anillo heterocíclico y/o del benceno condensado con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, =O, nitro, amino, halo, CN, arilo, alquilo C C4, alcoxi CrC y alcanoílo C1-C5 (dichos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno); X es H, halo, alquilo C?-C , o alcoxi C?-C4 (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), n es 0, 1 ó 2, o derivados farmacéutica o veterinariamente aceptables de los mismos. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Het1 está unido en posición meta respecto al anillo de piperidina. 3.- Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque R1 representa alquilo CrC2. 4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2 representa H o alquilo C-?-C2. 5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R3 representa alquilo Ci C-io saturado, opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre CN, halo, alcoxicarbonilo C1-C6, alcanoílo C2-C6, alcanoiloxi C2-C6, cicloalquilo QrCs, cicloalcanoílo C4-C9, OR8c, N(R9a)S(O)2R10, Het2, fenilo (dicho último grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo C?-C , alcoxi C-?-C l alcanoílo C2-C5, halo, nitro, amino, CN, CH2CN, CONH2 y CF3), y -W-A1-N(R9b)(R9c). 6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R8c representa H, alquilo C-i-Cß, cicloalquilo C3-C8, alquilC?-C fenilo o fenilo (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, alquilo CrC , alcoxí C-?-C , alcanoílo C2-C5, halo, nitro, amino, CN, CH2CN, CONH2 y CF3), y/o los grupos R9a a R9b representan independientemente H, alquilo CrC4, alquilCrC2fenilo o fenilo (dichos últimos dos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C2, alcoxi CrC2, OH o halo). 7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R10 representa alquilo C?-C o arilo, (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo CrC2, alcoxi CrC2, nitro o halo). 8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque W representa C(O) ó S(O)2. 9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A1 representa un enlace sencillo o un alquileno CrC4. 10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicación anteriores, caracterizado además porque Het1 es un grupo, adenina, benzoimidazol, benzoxad iazol, benzoxazol, benzotiazol, cinnolina, citosina, furano, furoxano, guanina, hidroxipiridina, hipoxantina, imidazol, 1H-imidazo[4,5-b]pirazina, ¡ndol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, 1 ,3,4-oxadiazol, oxazol, ftalazina, purina, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, N-óxido de piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-b]-pirazina, 1 ,2,4,5-tetrazína, tetrazol, 1 ,2,3-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, 1 ,2,5-tiadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, tiazol, tiofeno, timina, 1 ,2,3-triazina, 1 ,2,4-triazina, 1 ,3,5-triazina, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol o uracilo opcionalmente sustituido. 11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n representa 0. 12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Het1 representa un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno y/o al menos un átomo de oxígeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre Si(R4a)(R4b)(R4c), halo, tiobencilo o alquilo C C6. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Het1 representa un grupo 2- o 4-imidazol, tetrazol, 5-oxazol, 5-isoxazol, 4- o 5-pirazol, 1 ,2,3- ó 1 ,2,4-triazol. 14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse como un medicamento. 15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para usarse como un medicamento para animales. 16.- Una formulación que comprende un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, mezclado con un coadyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. 17.- Una formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque es una formulación veterinaria. 18.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 13, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento curativo o profiláctico de una enfermedad mediada por un receptor opiáceo. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en el que la enfermedad es el prurito. 20.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende: a) el acoplamiento cruzado catalizado por un metal de transición entre un compuesto de fórmula en la que L es un grupo saliente adecuado y R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 ; con un compuesto de fórmula lll Het1-M lll en la que M es un resto que contiene estaño, un derivado de boro o un haluro de zinc y Het1 es como se define en la reivindicación 1 , b) para compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1/- -1 ,2,3-triazol-4-ilo, sustituido opcionalmente con Si(R4a) (R4b) (R4c), alquilo CrC6 o haloalquilo C C6, en los que R4a a R4c son como se definen en la reivindicación 1 ; la reacción de un nitrilo de fórmula IV L en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 ; con un compuesto de fórmula V, R12CHN2 V en la que R12 representa H, Si (R4a) (R4b) (R4c) o alquilo C Ce, estando dicho último grupo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y R4a a R4c son como se definen en la reivindicación 1 , c) para compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1H-1 ,2,4-triazol-4-ilo, sustituido opcionalmente con un grupo R12, en el que R12 es como se definió anteriormente; la reacción de un imidato de fórmula X, en la que R13 representa alquilo CrC6 y R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 ; con un compuesto de fórmula XI, H2NNHCOR 12 XI en la que R12 es como se definió anteriormente, d) para compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1/-/-1 ,3-imidazol-2-ilo, sustituido opcionalmente con hasta dos grupos R12, en los que R12 es como se definió anteriormente; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula X, como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XII,

1. H2NCH(R ,112¿bD)C(OMe)2R 12a XII en la que los sustituyentes independientes R12a y R12b representan R12, y R12 es como se definió anteriormente, e) para compuestos de fórmula I, en la que Het1 representa 1 /-/-benzoilmidazol-2-ilo, 1 H-benzoxazol-2-ilo, 1 H-benzotiazo-2-ilo (todos ellos están opcionalmente sustituidos en la parte del anillo de benceno); la reacción del correspondiente compuesto de fórmula X, como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII, en la que D representa de uno a cuatro sustituyentes como se definen en la reivindicación 1 con respecto a Het1 y E representa O, S o NH; f) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XIV, o un aducto adecuado de éste, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 , con cloruro de triclorometanosulfenilo, g) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1H-1 ,3-imidazol-4-ilo; la desulfuración del compuesto correspondiente de fórmula I en la que Het1 representa 1 -/-1 ,3-¡midazol-3-ilo 2-tiobencilado, h) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1/-/-1 ,3-imidazol-4-ilo 2-tiobencilado; la reacción del correspondiente compuesto a-halocarbonilo de fórmula XV, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 , con 2-bencil-2-tiopseudourea, i) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1/-/-tetrazol-5-ilo; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula IV, como se definió anteriormente, con una fuente adecuada de ion azida, j) para compuestos de fórmula I en la que R3 representa alquilo Ci sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-C8, Het3, atilo, adamantilo, (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo CrC4, alcoxi C1-C4. y alcanoílo C1-C5 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), o R3 representa alquilo C2-C10, alquenilo C3-C10 o alquinilo C3-C10 (dichos tres últimos grupos están todos opcionalmente sustituidos como uno o más de los sustituyentes relevantes identificados como se definen en la reivindicación 1 con respecto a R3), dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo están unidos al nitrógeno de la piperidina a través de un grupo CH2, en el que Het2 es como se define en la reivindicación 1 ; la reducción del correspondiente compuesto de fórmula XVII, en la que R31 representa H, cicloalquilo C3-C8, Het2, arilo, adamantilo (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C-?-C , alcoxi C C4 y alcanoílo C1-C5 y (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), alquilo CrC9, alquenilo C2-C9, o alquinilo C2-C9, estando dichos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados entre OR8c, S(O)pR8d, CN, halo, alcoxicarbonilo CrC6, alcanoílo C2-C6, alcanoiloxi C -C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalcanoílo C4-C9, N(R9a)S(O)2R10, Het2, arilo, adamantilo (dichos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre OH, nitro, amino, halo, CN, CH2CN, CONH2, alquilo C C4, alcoxi d-C4 y alcanoílo C1-C5 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)), o -W-A1-N(R9b)(R9c), y R1, R2, R8c, R8d, R9a a R9c, R10, Het1, Het2, n, p, W, X y A1 son como se definen en la reivindicación 1 , k) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1/-/-pirazol-3-ilo; la reacción de la correspondiente cetona a,ß-insaturada de fórmula XX, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 , con hidrazina, I) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1H-pirazol-4-ilo; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula VI, en la que R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula XXI, m) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa oxazol-5-ilo, tiazol-5-ilo o imidazol-5-ilo (dichos tres grupos están todos opcionalmente sustituidos en la posición 4 con R12, en los que R12 es como se definió anteriormente, y dicho grupo imidazol-5-ilo está sustituido en la posición 1 con alquilo CrC6, alcoxi C C6 o cicloalquilo C3-C6 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno)); la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XXII, en la que G representa NR14, O ó S, R14 representa alquilo CrC6, alcoxi C-i-Cß o cicloalquilo C3-C6 (dichos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno), y R1, R2, R3, X y n son como se definen en la reivindicación 1 , con un compuesto de formula XXIII, CNCH(R12)L2 XXIII en la que L2 representa un grupo capaz, cuando está unido a una unidad alquileno C2, de experimentar una eliminación 1 ,2 (relativa al grupo L2), y R12 es como se definió anteriormente, n) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa ¡soxazol-5-ilo; la reacción de un correspondiente compuesto de fórmula XX, como se definió anteriormente, con una forma adecuada de hidroxilamina, o) para compuestos de fórmula I en la que Het1 representa 1H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, opcionalmente sustituido con Si(R4a)(R4b)(R4c), alquilo C?-C6 o haloalquilo C?-C6 o halo, en los que los grupos R4a a R4c son como se definen en la reivindicación 1 ; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XXVI, en la que R15 representa H, Si(R4a)(R4b)(R4c), halo o alquilo C C6, estando dicho último grupo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, L2 es como se definió anteriormente y R1, R2, R3, R4a a R4c, X y n son como se definen en la reivindicación 1 ; con una fuente adecuada de ion azida, p) la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XVIII, XVIII en la que R1, R2, Het1, X y n son como se definen en la reivindicación 1 , con un compuesto de fórmula IX, R3L1 IX en la que L1 representa un grupo saliente y R3 es como se define en la reivindicación 1 , q) para compuestos de fórmula I en los que R3 representa alquilo C-i, el cual, en lugar de estar opcionalmente sustituido con los sustituyentes que se han definido en la reivindicación 1 , está opcionalmente sustituido con R3 , en el que R31 es como se definió anteriormente; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XVIII, como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XXVIII, R31-CHO XXVIII en la que R31 es como se definió anteriormente, en presencia de un agente reductor, r) para compuestos de fórmula I en la que R3 es un grupo alquilo C 'i1- C-io, alquenilo C -C?0 o alquinilo C4-C-?0 que está totalmente saturado desde el carbono 1 al carbono 3 (respecto al átomo de N de la piperidina), y dicho grupo R3 está sustituido en el carbono 2 (respecto al átomo de N de la piperidina) con S(O)R8d, S(O)2R8d, alcanoílo, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo, CN, -C(O)-A1-N(R9b)(R9c), -S(O) A1- N(R9b)(R9c), ó - S(O)2-A1- N(R9b)(R9c), en los que R8d, R9b, R9c y A1 son como se definen en la reivindicación 1 ; la reacción del correspondiente compuesto de fórmula XVIII, como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIX, R3a-Z XXIX en la que R3a representa R3 como se define en la reivindicación 1 , con la excepción de que no representa arilo, y que la cadena R3a contiene un doble enlace carbono-carbono adicional a,ß respecto al sustituyente Z, y Z representa S(O)R8d, S(O)2R8d, alcanoílo, cicloalcanoílo, alcoxicarbonilo, CN, -C(O)-A1-N(R9b)(R9c), -S(O)-A1-N(R9b)(R9c), ó -S(O)2-A1-N(R9b)(R9c), en los que R8d, R9b, R9c y A1 son como se definen en la reivindicación 1 , s) conversión de un grupo funcional sobre un grupo alquilo, heterociclo o arilo en un compuesto de fórmula I en otro grupo funcional. 21.- Un compuesto de fórmula II, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 22.- Un compuesto de fórmula IV, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 23.- Un compuesto de fórmula VI, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 24.- Un compuesto de fórmula X, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 25.- Un compuesto de fórmula XIV, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 26.- Un compuesto de fórmula XV, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 27.- Un compuesto de fórmula XVII, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 28.- Un compuesto de fórmula XVIII, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 29.- Un compuesto de fórmula XX, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 30.- Un compuesto de fórmula XXII, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste. 31.- Un compuesto de fórmula XXVI, de conformidad con la reivindicación 20, o un derivado protegido de éste.