HUT73242A

HUT73242A - N-substituted piperidine carboxylic acids and esters thereof

Info

Publication number: HUT73242A
Application number: HU9503754A
Authority: HU
Inventors: Knud Erik Andersen; Jesper Lau; Friedrich Behrend Lundt; Hans Petersen; Per Olaf Sorensen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 1996-07-29
Also published as: HU9503754D0; IL110076A0; NO955261D0; JPH08511781A; ZA944468B; US5639766A; NO955261L; CZ335595A3; DK74493D0; EP0707568A1; AU6996094A; BG100245A; FI956175A; SK162395A3; FI956175A0; CA2165948A1; CN1128991A; WO1995000484A1

Description

A jelen találmány tárgyát olyan új, a nitrogénatomon helyettesített azaheterociklusos (a gyűrűben nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos) karbonsavak és ezek észterei képezik, amelyekben a nitrogénatomhoz kapcsolódó helyettesítőben jelen van egy helyettesített alkillánc; a találmány tárgyát képezik ezenkívül az említett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbá eljárás e vegyületek előállítására, valamint alkalmazására a γ-amino-vajsavon alapuló neurotranszmiszsziós (idegi ingerület-átviteli) rendszer rendellenes működésének klinikai kezelésében.

Az elmúlt években kiterjedt farmakológiai kutatások folytak a γ-amino-vajsavval (angol neve : γ-aminobutyric acid, rövidítése : GABA), az emlősök központi idegrendszerének ezen gátló transzmitterével (ingerület-átvivő anyagával) kapcsolatban .

A γ-amino-vajsav felvételének (uptake) gátlása odavezet, hogy a szinaptikus résben (az idegsejtek kapcsolódási helyén) e gátló neurotranszmitter mennyisége és ezáltal aktivitása (gabaerg aktivitás) nagyobb lesz. A megnövekedett gabaerg aktivitást felhasználhatjuk például a szorongás, fájdalom és az epilepszia, valamint az izomműködés rendellenességei és mozgási zavarok kezelésére [ lásd például P. Krogsgaard-Larsen és munkatársai, Progress in Medicinái Chemistry, 22, 68-112. (1985)] .

Egy jól ismert és hatásos anyag, amely meggátolja a γ-amino-vajsav felvételét a szinaptikus résből a preszinaptikus (szinapszis előtti) idegvégződésekbe és a gliasejtekbe, például a 3-piperidin-karbonsav (nipekotinsav). Lévén azonban, hogy ez

- 3 viszonylag poláris vegyület, és ezáltal nem képes átjutni a vér-agy gáton, magát a 3-piperidin-karbonsavat a gyakorlatban gyógyszerként nem alkalmazzák.

A 4,383,999 és 4,514,414 számú amerikai egyesült államok-beli, továbbá az EP 236,342 és EP 231,996 számú európai szabadalmi leírások a γ-amino-vajsav felvételét gátló anyagokként ismertetnek néhány N-(4,4-kétszeresen helyettesített-3-butenil)-azaheterociklusos karbonsav-származékot.

Az EP 342,635 és EP 374,801 számú európai szabadalmi leírások a γ-amino-vajsav felvételét gátló anyagokként olyan, a nitrogénatomon helyettesített azaheterociklusos karbonsavakat írnak le, amelyekben a nitrogénatomhoz kapcsolódó helyettesítőben jelen van egy oxim-éter-csoport és egy vinil-éter-csoport. Ezenkívül, a WO 91-07,389 és a WO 92-20,658 számon közzétett PCT szabadalmi bejelentések a γ-amino-vajsav felvételét gátló anyagokként a nitrogénatomon helyettesített azaciklusos (nitrogénatomot tartalmazó gyűrűs) karbonsavakat igényelnek. Az EP 221,572 számú európai szabadalmi leírás azt tartalmazza, hogy l-ariloxi-alkil-piridin-3-karbonsav-származékok gátolják a γ-amino-vajsav felvételét.

L. M. Yunger és munkatársai szerint [ J. Pharm. Exp. Ther. 228, 109 . (1984)] az N- (4,4-difenil-3-butén-l-il)-nipekotinsav (jelzése : SK&F 89976A), az N- (4,4-difenil-3-butén-l-il)-guvacin (jelzése : SK&F 100330A), az N-(4,4-difenil-3-butén-l-il)-homo-p-prolin (jelzése : SK&F 100561) és az N-[ 4-fenil-4-(2-tienil)-3-butén-l-il] -nipekotinsav (jelzése : SK&F 100604J) a γ-amino-vajsav felvételét orálisan (szájon át ada-4golva) gátló anyagok. Ezen adatokat P. Krogsgaard-Larsen és munkatársai foglalták össze [ Epilepsy Rés. .1, 77-93. (1987)] .

A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű új, a nitrogénatomon helyettesített azaheterociklusos karbonsavak, ezek észterei, valamint mindezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (I) általános képletben

A jelentése telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú karbociklusból leszármaztatható csoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, benzilidéncsoporttal, fenilcsoportot viselő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoportot viselő 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített lehet, ahol a fenilcsoport vagy benzilidéncsoport adott esetben helyettesítőként halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot viselhet, és a telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú karbociklusból leszármaztatható csoport adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált formában lehet;

Rl és R² jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötést képezhetnek;

X jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és n jelentése 2, 3, 4 vagy 5.

Az (I) általános képletű vegyületek geometriai és optikai izomerek formájában létezhetnek, és a jelen találmány oltalmi körébe beletartozik valamennyi izomer és ezek keverékei is. Az izomereket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiás módszerekkel vagy erre alkalmas sók frakcionált kristályosítása útján választhatjuk szét.

A jelen találmány szerinti vegyületek adott esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók vagy - abban az esetben, ha a karbonsavcsoport nem észteresitett formában van gyógyászatilag elfogadható fémsók vagy - adott esetben alkilezett - ammóniumsók formájában lehetnek.

Ilyen sók például a szervetlen és szerves savakkal képzett sók, mint például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, acetát, ftalát, fumarát, maleát, cifrát, laktát, tartarát, oxalát, és más, hasonló, gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sók, beleértve a Journal of Pharmaceutical Science 66, 2. (1977) alatti közleményben felsorolt, gyógyászatilag elfogadható sókat is, amelyekre itt utalunk.

A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportjában az 1-4 szénatomos alkilcsoport metilcsoport vagy etilcsoport, a 2-4 szénatomos alkenilcsoport etilidéncsoport, az 1-4 szénatomos alkoxicsoport metoxicsoport vagy etoxicsoport, X jelentése metoxicsoport, etoxicsoport, izopropoxicsoport vagy n-propoxi-csoport, és n például 2 vagy 3.

Az (I) általános képletű vegyületek lipofil jellege erősebb, és ezáltal az agyba való bejutásuk lehetősége nagyobb, továbbá a γ-amino-vajsavat felvevő helyek iránti affinitásuk (kötődési képességük) sokkal nagyobb mértékű, mint a nitrogénatomon helyettesitetlen alapvegyületeké (vagyis a nipekotinsavé és a guvaciné).

- 6 Kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, amelyek gátolják a γ-amino-vajsavnak a szinaptikus résből való felvételét, hasznos farmakológiai hatásokat fejtenek ki a központi idegrendszerben, amennyiben szelektív gabaerg aktivitás növekedést okoznak. Az (I) általános képletű vegyületeket például a fájdalom, szorongás, extrapiramidális (nem a piramidális pályákkal kapcsolatos) mozgási zavarok, epilepszia, továbbá az izomműködés bizonyos rendellenességei és egyéb mozgási zavarok kezelésére használhatjuk. Alkalmazhatjuk őket nyugtatószerekként, altatószerekként és antidepresszánsokként is.

Az (I) általános képletű vegyületeket az A-reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő. Eszerint valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltathatunk, ahol a (III) általános képletben

R1 R², n és X jelentése a fenti, és

Z jelentése egy alkalmas lehasadó csoport, például halogénatom, p-toluol-szulfoniloxi-csoport vagy meziloxicsoport.

Ezt az alkilezést valamely alkalmas oldószerben, például acetonban, dibutil-éterben, 2-butanonban, tetrahidrofuránban, metil-izobutil-ketonban vagy toluolban, egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, legfeljebb az alkalmazott oldószer forrpontján, például 1 óra és 120 óra közötti idő alatt folytathatjuk le. Ha az X helyén alkoxicsoportot tartalmazó észtereket állítunk elő, akkor ezekből az észtercsoport hidrolízise útján elkészíthetjük az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, a hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten, egy alkálifém-hidroxid vizes oldata és egy alkohol, például metanol vagy etanol elegyében, körülbelül 0,5 óra és 6 óra közötti idő alatt végezzük el.

A (II) általános képletű vegyületeket egyszerűen, a szakemberek előtt ismeretes módszerekkel állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket az EP 374,801 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással készíthetjük el.

Bizonyos körülmények között szükséges lehet, hogy a fenti eljárásban alkalmazott köztitermékeket, például a (III) általános képletű vegyületeket alkalmas csoportokkal megvédjük. E célból például egy karbonsavcsoportot észteresíthetünk. Az ilyen csoportok bevitelét és eltávolítását T. W. Greene és P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában) című műve (2. kiadás, John Wiley, 1991) ismerteti.

Farmakológiai módszerek

A jelen találmány szerinti vegyületeknek a tríciált γ-amino-vajsav felvételére gyakorolt in vitro gátló hatását lényegében Fjalland módszerével [Acta Pharmacol. Toxicol. 42, 73-76. (1978)] határozzuk meg.

E célból Wistar törzsbeli hím patkányok agykéreg-szövetét egy üvegből és poli-tetrafluor-etilénből készült homogenizátorban, kézzel óvatosan mozgatva tízszeres térfogatú 0,32 mólos szacharóz-oldatban homogenizáljuk. A mintákat 60 percig 30 °C hőmérsékleten olyan 40 millimólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid puffer-oldattal (30 °C hőmérsékleten pH = 7,5) inkubáljuk, amely 120 millimól nátrium-kloridot, 9,2 nanomól kálium-kloridot, 4 millimól magnézium-szulfátot, 2,3 nanomól kalcium-kloridot és 10 millimól glükózt tartalmaz. Néhány jellemző vegyületnek a γ-amino-vajsav felvételre gyakorolt gátló hatását az I. táblázatban foglaljuk össze.

I. táblázat

A tríciált γ-amino-vajsav felvételére gyakorolt gátlás
Példa száma	In vitro IC50 (nanomól)
1	332
2	417
3	9500
4	819
5	1380

A fenti gyógyászati célokra alkalmazott dózis az alkalmazott (I) általános képletű vegyület megválasztásától, az adagolás módjától és a kívánt gyógyászati céltól függően változik. Általában kielégítő eredményeket kaphatunk azonban az (I) általános képletű vegyületek körülbelül 0,5 mg és körülbelül 1000 mg közötti, és előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti dózisaival, célszerűen naponta 1-5-ször adagolva, adott esetben elnyújtott kioldódású gyógyszerformát alkalmazva. Az orálisan (szájon át) adagolható gyógyszerformák általában valamely (I) általános képletű vegyület körülbelül 0,5 mg és körülbelül 1000 mg közötti, és előnyösen körülbelül 1 mg és

körülbelül 500 mg közötti mennyiségét tartalmazzák, egy gyógyszerészeti vivőanyag vagy higítószer kíséretében.

Άζ (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában vagy - ha ez lehetséges - fémsók vagy rövidszénláncú alkil-ammóniumsók formájában adagolhatjuk .

A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, és e készítmények szokásos módon tartalmaznak továbbá egy gyógyszerészeti vivőanyagot vagy hígítószert.

A jelen találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő, és e készítmények valamely szokásos, önmagában ismert formát ölthetnek, így lehetnek kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók.

Az alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyag lehet például valamely szokásos, önmagában ismert, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyag. Ilyen, szilárd halmazállapotú vivőanyagok például a laktóz, fehérföld (magnezit), szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, gumiarábikum, magnézium-sztearát és a sztearinsav. Cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagok például a szirup, földimogyoró-olaj, olívaolaj és a víz.

Továbbá, a vivőanyag vagy hígítószer tartalmazhat valamely olyan, önmagában ismert anyagot, amely késlelteti a hatóanyag kioldódását, ilyenek például a gliceril-monosztearát és a gliceril-disztearát önmagukban vagy egy viasszal keverve.

- 10Ha egy orálisan adagolható, szilárd halmazállapotú vivőanyagot használunk, akkor a készítményt tablettázhatjuk, por vagy granulátum formájában betölthetjük kemény zselatin kapszulákba, vagy pedig készíthetünk belőle négyszögletes tablettákat vagy pirulákat. A szilárd halmazállapotú vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, de körülbelül 25 mg és körülbelül 1 g között van. Ha cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagot használunk, akkor a készítmény lehet szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula vagy steril, injektálható oldat, például vizes vagy nem-vizes, cseppfolyós halmazállapotú szuszpenzió vagy oldat formájában.

A jelen találmány szerinti vegyületeket általában egységnyi dózist tartalmazó formában készítjük el, amelyek dózisonként 50-200 mg hatóanyagot tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban elosztva vagy ennek kíséretében.

Ha a jelen találmány szerinti vegyületeket gyógyszerként beteg egyebeknek, például embereknek adagoljuk, akkor napi dózisuk 1-500 mg, például dózisonként körülbelül 100 mg.

Egy tipikus tabletta, amelyet valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel készíthetünk el, az alábbi összetevőket tartalmazza :

- 11 Tablettamag :

Hatóanyag (szabad vagy só

Kolloid szilícium-dioxid

Mikrokristályos cellulóz

Módosított cellulózmézga

formában)	100	mg
(Aerosil®)	1,5	mg
(Avicel®)	70	mg
(Ac-Di-Sol®)	7,5	mg

Magnézium-sztearát

Bevonat

Hidroxi-propil-metil-cellulóz körülbelül mg

Myvacett® 9-40 T* körülbelül

0,9 mg *Acilezett monoglicerid a filmbevonat lágyitásához

Az adagolás módja lehet bármely olyan mód, amely hatékonyan a hatás megfelelő vagy kívánt helyére juttatja a hatóanyagot; lehet például orális (szájon át) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) , például rektális (végbélen át) , transzdermális (bőrön át), szubkután (bőr alá), intravénás (vénába), intramuszkuláris (izomba) vagy intranazális (orrba), amelyek közül előnyös az orális adagolás.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. A példákban alkalmazott rövidítések közül a CDCI3 deuterio-kloroformot, a DMSO-dg pedig hexadeuterio-dimetil-szulfoxidot jelent. A vegyületek szerkezetét vagy elemi analízisük, vagy ^-H-NMR-spektrumuk támasztja alá. Ahol ez szükséges, bemutatjuk a cím szerinti vegyületekben jelenlévő jellemző protonokhoz rendelt NMR-csúcso* ·

- 12 kát. Az NMR-spektrumok kémiai eltolódás értékeit (δ) milliomodrész (ppm) egységekben adjuk meg. Az olvadáspont értékeket °C egységben adjuk meg. Az oszlop-kromatográfiás szétválasztásokat Merck-féle szilikagél 60 (cikkszám : 9385) szilárd fázison, a W. C. Still és munkatársai által leírt módon [ J. Org. Chem. 43, 2923-2925. (1978)] végezzük. A kiindulási anyagként használt vegyületek vagy ismertek, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel, egyszerűen előállítható vegyületek.

1. példa (R)-l-[ 2-[ [ (2-Fenil-ciklohexilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid

5,0 g (29 millimól) 2-fenil-ciklohexanon és 6,0 g (86 millimól) hidroxil-ammónium-klorid 20 ml etanol és 10 ml víz elegyével készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 11,9 g (86 millimól) kálium-karbonát 50 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 5,1 g 2-fenil-ciklohexanon-oximot kapunk, op.: 159-160 °C.

2,0 g (11 millimól) fenti oxim, 3,7 g (11 millimól) (R)-1-(2-bróm-etil)-3-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrobromid (EP 374,801 számú európai szabadalmi leírás), 4,6 g (33 millimól) kálium-karbonát és 50 ml aceton elegyét 6 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopokon kétszer kromatografálva tisztítjuk, e célból ciklohexán és

- 13 etil-acetát 3 : 1-től 1 : 1-ig változó arányú elegyeivel gradiens elúciót végzünk. Ily módon olaj formájában 0,65 g (R)-l-[ 2-[ [ (2-fenil-ciklohexilidén) -amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk.

0,6 g (1,6 millimól) fenti észtert feloldunk 5 ml etanolban, hozzáadunk 1,6 ml 4 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges fürdőbe helyezzük, és fölös tömény sósavat adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 300 ml diklór-metánt adunk. A szerves részt elválasztjuk, 5 ml vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon amorf szilárd anyag formájában 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 43-45 °C.

Analízis a C20H28N2O3 . HC1.0,2 5 H2O képlet alapján : számított : C: 62,3, H: 7,7, N: 7,3;

talált : C: 62,4, H: 7,8, N: 7,2.

2. példa (R)-l-[ 2-[ [ (2-Fenil-ciklohex-2-enilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid

0,6 g (3,5 millimól) 2-fenil-2-ciklohexén-l-on [ Tetrahedron 2 8, 2369. (1972)] , 0,5 g (7 millimól) hidroxil-ammónium-klorid és 15 ml vízmentes piridin elegyét 3 órán át forraljuk. Utána hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetát és víz kétfázisú elegyében, és savas pH-ig 10 %-os citromsav-oldatot adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk,

- 1410 %-os citromsav-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 0,55 g 2-fenil-2-ciklohexén-l-on-oximot kapunk, op.: 144-146 °C.

0,55 g (2,9 millimól) fenti oxim, 1,0 g (2,9 millimól) (R)-1-(2-bróm-etil)-3-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrobromid (EP 374,801A számú európai szabadalmi leírás), 1,0 g (7,3 millimól) kálium-karbonát és 25 ml aceton elegyét 14 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 125 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként heptán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,4 g (R)-1-(2-(( (2-fenil-ciklohex-2-enilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk.

0,4 g (1,1 millimól) fenti észtert feloldunk 10 ml etanolban, hozzáadunk 1 ml 4 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután fölös mennyiségű tömény sósavat, majd 400 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szuszpenziót magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékról többször acetont desztillálunk le, majd feloldjuk 10 ml acetonban, és hagyjuk a terméket kikristályosodni. Ily módon szilárd anyag formájában 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 171-172 °C.

Analízis a C20H26N2O3.HC1.0,25 H2O képlet alapján : számított : C: 62,7, H: 7,2, N: 7,3;

talált :

C: 63,0, H: 7,4, N: 6,9.

- 15 3 . példa (R)-l-[ 2-[ [ (2-Benzilidén-ciklohexilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidrokiorid

3.5 g (18,8 millimól) 2-benzilidén-ciklohexanon (J. Chem. Soc. 1949, 2957.), 3,9 g (56 millimól) hidroxil-ammónium-klorid és 50 ml etanol elegyét 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetát és 50 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt elválasztjuk és 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 3,7 g 2-benzilidén-ciklohexanon-oximot kapunk, op.: 114-115 °C.

3,7 g (18,4 millimól) fenti oxim, 7,0 g (20,2 millimól) (R)-1-(2-bróm-etil)-3-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrobromid (EP 374,801 számú európai szabadalmi leírás), 10,2 g (73,5 millimól) kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyét 11 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként heptán és etil-acetát 3 : 2 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 2,5 g (R)—1—[ 2—[[ (2-benzilidén-ciklohexilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk.

2.5 g (6,5 millimól) fenti észtert feloldunk 20 ml etanolban, hozzáadunk 4,9 ml 4 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután

- 16 fölös mennyiségű tömény sósavat, majd 300 ml diklór-metánt és 15 ml vizet adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékról többször acetont desztillálunk le, majd 180 ml acetonból átkristályosítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116 °C (bomlik) .

Analízis a C21H30N2O3.HC1 képlet alapján :

s z ámí tott : C: 63,9, H: 7,9, N: 7,1;

talált : C: 63,9, H: 7,6, N: 6,9.

. példa (R)—1—[ 2—[ [ (2-Fenil-l, 2, 3,4-tetrahidro-l-naftilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid

1,1 g (5 millimól) 2-fenil-l-tetralon [ J. Am. Chem.

Soc. 71, 1092. (1949)] , 0,7 g (10 millimól) hidroxil-ammónium-klorid és 30 ml vízmentes piridin elegyét 4 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml 10 %-os citromsav-oldat kétfázisú elegyével keverjük. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 1,2 g 2-fenil-l-tetralon-oximot kapunk, op.: 156-157 °C.

1,0 g (4,2 millimól) fenti oxim, 2,2 g (6,3 millimól) (R)-1-(2-bróm-etil)-3-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrobromid (EP 374,801 számú európai szabadalmi leírás), 1,5 g (11 millimól) kálium-karbonát és 25 ml aceton elegyét 10 napig • ···

- 17 szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografalva tisztítjuk, eluensként heptán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,6 g (R)—1—[ 2—[[ (2-fenil-l, 2,3,4-tetrahidro-l-naf tűidén) -amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk .

0,6 g (1,5 millimól) fenti észtert feloldunk 10 ml etanolban, hozzáadunk 1,1 ml 4 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután fölös mennyiségű tömény sósavat, majd 300 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékról többször acetont desztillálunk le, majd acetonból átkristályositjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-162 °C.

Analízis a C24H28N2O3.HCl.H2O képlet alapján : számított : C: 66,5, H: 6,9, N: 6,5;

talált : C: 66,4, H: 6,8, N: 6,1.

példa (R) —1—[ 2 —[ [ (3-Fenil-l-indanilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid

4,2 g (20 millimól) 3-fenil-l-indanon (J. Chem. Soc. 1949, 2957.), 2,8 g (40 millimól) hidroxil-ammónium-klorid és 30 ml piridin elegyét éjszakán át forraljuk. Utána hagyjuk lehűlni, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A

- 18 maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot fölös mennyiségű 10 %-os citromsav-oldattal mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot ciklohexán és etil-acetát elegyével eldörzsöljük, a szilárd terméket kiszűrjük, és levegőn megszárítjuk. Ily módon szilárd anyag formájában 2,8 g 3-fenil-l-indanon-oximot kapunk, op.: 123-125 °C.

1,1 g (5 millimól) fenti oxim, 1,7 g (5 millimól) (R)-1-(2-bróm-etil)-3-piperidin-karbonsav-etil-észter-hidrobromid (EP 374,801 számú európai szabadalmi leírás), 1,7 g (13 millimól) kálium-karbonát és 25 ml aceton elegyét 11 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként heptán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,1 g (R)-l-[ 2-[ [ (3-fenil-l-indanilidén) -amino] -oxi] -etil]-3-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk.

0,6 g (1,5 millimól) fenti észtert feloldunk 15 ml etanolban, hozzáadunk 1,1 ml 4 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután fölös mennyiségű tömény sósavat, majd 300 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 15 ml acetonban, és hagyjuk a terméket kikristályosodni. A terméket elkülönítve és megszárítva szilárd anyag formájában 0,6 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 204-205 °C.

··♦

Analizis a C23H26N2O3.HC1. képlet alapján : számított : C: 66,6, H: 6,6, N: 6,8;

talált : C: 66,3, H: 6,6, N: 6,4.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK (I) általános képletű, ahol jelentése telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú karbociklusból leszármaztatható csoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, benzilidéncsoporttal, fenilcsoportot viselő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoportot viselő 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal helyettesített lehet, ahol a fenilcsoport vagy benzilidéncsoport adott esetben helyettesítőként halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot viselhet, és a telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú karbociklusból leszármaztatható csoport adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált formában lehet;

R1 és R² jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy kötést képezhetnek;

X jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; és n jelentése 2, 3, 4 vagy 5, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, mégpedig az (R) -l-[ 2-[ [ (2-fenil-ciklohexilidén) -amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid, (R) -1-[ 2-[ [ (2-fenil-ciklohex-2-enilidén)-amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid,

-21 (R) -l-[ 2-[ [ (2-benzilidén-ciklohexilidén) -amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid, (R)-1-[2-[ [ (2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftilidén) -amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid, (R) -l-[ 2-[ [ (3-fenil-l-indanilidén) -amino] -oxi] -etil] -3-piperidin-karbonsav-hidroklorid, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
3. Eljárás az (I) általános képletű, ahol

A, Rl, R2, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű, ahol

A jelentése a fenti, vegyületet egy (III) általános képletű, ahol

Rl, R2, X és n jelentése a fenti, és

Z jelentése lehasadó csoport, vegyülettel reagáltatunk; vagy

b) valamely (I) általános képletű, ahol

A, Rl, R² és n jelentése a fenti, és

X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vegyületet elhidrolizálunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol

A, Rl, R² és n jelentése a fenti, és

X jelentése hidroxilcsoport.
4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében.

-22Gyógyászati készítmény, amely alkalmas a központi idegrendszernek a γ-amino-vajsav felvételével kapcsolatos betegségei kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy dózisegységenként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyület 0,5 mg és 1000 mg közötti mennyiségét tartalmazza.
7. Eljárás a központi idegrendszernek a γ-amino-vajsav felvételével kapcsolatos betegségei kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adagoljuk.
8. Eljárás a központi idegrendszernek a γ-amino-vajsav felvételével kapcsolatos betegségei kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyednek az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítményt adagoljuk.
9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek olyan gyógyszer előállítására irányuló alkalmazására, amely a központi idegrendszernek a γ-amino-vajsav felvételével kapcsolatos betegségei kezelésére használható.