ES2307410A1 - S-nitrosotioles estables, procedimiento de sintesis y uso. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados de S-nitrosotioles estables con la fórmula (I) **FIGURA** que tienen un efecto vasodilatador y que inhiben la agregación de las plaquetas y que por tanto son útiles en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el NO. La invención también se refiere a un procedimiento para la síntesis de los compuestos con la fórmula (I) y a compuestos intermedios de la misma.
Description
S-nitrosotioles estables,
procedimiento de síntesis y uso.
La presente invención se refiere a derivados
estables de S-nitrosotioles útiles en la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el NO, y su síntesis.
Es bien sabido que los compuestos capaces de
liberar óxido nitroso (NO) en el organismo en muchos casos
presentan algún tipo de actividad sobre el sistema vascular, por
ejemplo, actividad vasodilatadora o inhibición de la agregación de
las plaquetas, que los hacen potencialmente útiles para el
tratamiento de diferentes trastornos relacionados con disfunciones
del sistema circulatorio.
Además, también se ha descrito que derivados
específicos que contienen un grupo S-nitrosotiol
presentan, desde un punto de vista médico, características
ventajosas debido al hecho de que son capaces de liberar NO en el
organismo.
Radomski y col., Br. J. Pharmacol.
(1992) 107, 745-749, describe que un
compuesto de nitrosoglutatión (GSNO) es capaz de inhibir la
actividad de las plaquetas.
Golino y col., Circulation Research, 71,
Nº 6 (1992), describe que una
S-nitrosocisteína es capaz de inhibir la actividad
de las plaquetas, debido a un efecto antitrombótico.
Smith y col., Met. Find. Exp. Cline.
Pharmacy. (1994), 16, 5, describe que el GSNO produce un
fuerte efecto relajante sobre las arteriolas.
El documento WO 95/12394 describe el uso de
aductos de S-nitroso-péptidos,
entre otros la
S-nitroso-N-acetilpenicilamina
(SNAP), como agentes protectores contra la inflamación vascular de
origen traumático.
El documento WO 95/07691 describe el uso de
diferentes S-nitrosotioles, en particular el GSNO,
en el tratamiento y la prevención de la actividad de las plaquetas
y la formación de trombosis sobre la superficie vascular dañada.
El documento WO 93/09806 describe proteínas
S-nitrosadas o residuos de aminoácidos, capaces de
liberar NO, que tienen un efecto relajante sobre la musculatura y
un efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria.
El grupo S-nitrosotiol es un
grupo funcional inestable y, por tanto, la administración de
principios activos que comprenden los mismos presenta numerosos
problemas. La descomposición de la función
S-nitrosotiol in vivo reduce la eficacia de
algunos medicamentos que presentan una actividad in vitro
excelente. Un problema adicional derivado de la baja estabilidad de
los S-nitrosocompuestos es su corta estabilidad de
almacenamiento.
El documento
EP-B1-1157987, a nombre del
solicitante, describe derivados de S-nitrosotioles
de la penicilamina o el glutatión, ambos con un potente efecto
vasodilatador y un elevado efecto inhibitorio sobre la agregación
de las plaquetas con la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A y B son grupos fenilo o
juntos forman el resto
-CH_{2}-Q-CH_{2}- que constituye
un anillo de seis unidades en el que Q representa un átomo de
oxígeno, de azufre, o un grupo N-R_{3}, en la que
R_{3} es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}; R_{1} es un resto acilo, que
puede ser un grupo acilo alifático C_{1}-C_{5}
o un resto del ácido glutámico unido a través de su carboxilo no
aminoacídico; R_{2} es un grupo hidroxilo o un residuo de glicina
unido a través de un enlace peptídico. Aunque presentan una
eficacia elevada, su utilidad es reducida debido a la poca
estabilidad de la función
S-nitrosotiol.
\newpage
El documento
EP-B1-412699 describe
S-nitrosotioles que corresponden a la siguiente
fórmula general:
y su uso como agentes terapéuticos
contra enfermedades cardiovasculares, en particular como agentes
anti-hipertensión (presión sanguínea elevada) y
como agentes para el tratamiento de la angina de pecho. Según el
documento EP-B1-412699 el grupo
funcional S-nitrosotiol se puede estabilizar
mediante grupos R_{1} y R_{2}
voluminosos.
Así, existe la necesidad de suministrar
derivados de S-nitrosotiol estables.
Los inventores ahora han encontrado de manera
sorprendente que la provisión de compuestos similares a aquellos
descritos en el documento
EP-B1-1157987 pero que tengan un
grupo éster en lugar de un ácido o una amida de glicina,
proporciona derivados de S-nitrosotiol estables.
Así, un primer aspecto de la presente invención
se refiere a derivados de S-nitrosotiol con la
fórmula (I) (compuestos de la invención) como se describen a
continuación.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a
la síntesis de dichos derivados de S-nitrosotiol
por nitrosación de los tioles con la fórmula (III) como se
describe a continuación.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a tioles con la fórmula (III), y a un procedimiento para su
síntesis.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a compuestos con la fórmula (IV), que son precursores de los
tioles con la fórmula (III) y, por tanto, intermedios claves en la
síntesis de los S-nitrosotioles con la fórmula
(I).
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de los S-nitrosotioles con la fórmula (I) en
la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de una dolencia mediada por el NO.
Un aspecto adicional se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un
S-nitrosotiol con la fórmula (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a derivados de S-nitrosotiol con la fórmula
(I)
en la
que
- \quad
- R_{1} y R_{3} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo; o R_{1} y R_{3} juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye X;
- \quad
- R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo;
- \quad
- R_{9} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo y aralquilo;
- \quad
- R_{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, -C(=O)R_{11} y -S(=O)_{2}R_{11}, en las que R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo; alquinilo, arilo, aralquilo y heterociclilo;
- \quad
- Y es un alcoxicarbonilo con la fórmula -C(=O)OR_{12}, en la que R_{12} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclilo; y
- \quad
- X se selecciona del grupo constituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y -NR_{13}; en la que R_{13} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo y heterociclilo;
o sales o solvatos de los
mismos.
La invención también proporciona sales de los
compuestos de la invención. Por ejemplo, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el
presente documento pueden ser sales de adición de ácido, sales de
adición de base o sales metálicas, y se pueden sintetizar a partir
de los compuestos parentales que contengan un resto básico o ácido
mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente,
tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las
formas ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos de las sales de adición
ácida incluyen sales de adición de ácidos minerales tales como, por
ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato, nitrato,
fosfato, sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato,
tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluensulfonato. Los ejemplos de sales de adición de
álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales
de amonio y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo,
etilendiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina,
glutamina y sales de aminoácidos básicos. Los ejemplos de sales
metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio,
magnesio, aluminio y litio.
El término "farmacéuticamente aceptable" se
refiere a entidades moleculares y composiciones que son
fisiológicamente tolerables y normalmente no producen una reacción
alérgica o adversa similar, tal como malestar gástrico, mareos y
similares, cuando se administra a un humano. Preferentemente, como
se usa en el presente documento, el término "farmacéuticamente
aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del
gobierno federal o estatal o listado en la farmacopea de los EE.UU.
u otra farmacopea reconocida de manera general para su uso en
animales, y más particularmente en humanos.
Para aquellos expertos en la materia será
evidente que el alcance de la presente invención también engloba
sales que no sean farmacéuticamente aceptables como posibles medios
para obtener sales farmacéuticamente aceptables.
El término "solvato" según esta invención
se debe entender que significa cualquier forma del compuesto
activo según la invención que presente otra molécula (lo más
probable un disolvente polar) unida a ella mediante un enlace no
covalente. Los ejemplos de solvatos incluyen hidratos y
alcoholatos, preferentemente alcoholatos
C_{1}-C_{6}, por ejemplo, metanolato.
Para la persona experta será inmediatamente
evidente que la presente invención engloba todos los posibles
esteroisómeros de los compuestos descritos en el presente
documento. Un esteroisómero se entiende, para la persona experta,
como compuestos formados de los mismos átomos unidos por la misma
secuencia de enlaces, pero con diferentes estructuras
tridimensionales que no son intercambiables.
Según una forma de realización preferida, cada
uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} es hidrógeno.
Según una forma de realización preferida, los
compuestos de la invención son compuestos con la fórmula (II):
en la
que
- \quad
- R_{1} y R_{3} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{3} juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye X;
- \quad
- R_{2} y R_{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{9} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y aralquilo C_{7}-C_{15};
- \quad
- R_{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(=O)R_{11} y -S(=O)_{2}R_{11}, en las que R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo;
- \quad
- Y es un alcoxicarbonilo con la fórmula -C(=O)OR_{12}, en la que R_{12} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo; y
- \quad
- X se selecciona del grupo constituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR_{13}, en la que R_{13} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo;
o sales o solvatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma de realización adicional preferida son
compuestos con la fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{1} y R_{3} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{3} juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye X;
- \quad
- R_{2} y R_{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{10} se selecciona del grupo constituido por -C(=O)R_{11} y -S(=O)_{2}R_{11}, en las que R_{11} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo; e
- \quad
- Y es un alcoxicarbonilo con la fórmula -C(=O)OR_{12}, en la que R_{12} es un alquilo C_{1}-C_{6};
o sales o solvatos de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según una forma de realización preferida, cada
uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} es hidrógeno.
Según una forma de realización preferida, X es
-NR_{13}, en la que R_{13} se define como anteriormente.
Según una forma de realización preferida,
R_{9} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}.
Según una forma de realización preferida,
R_{12} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
Según una forma de realización preferida, uno de
R_{9} o R_{10} es hidrógeno.
\newpage
Según una forma de realización preferida, los
compuestos de la invención se seleccionan del grupo constituido
por:
-
(R,S)-acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etoxicarbonil-metll)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-heptanoilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(heptanoilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-benzoilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(benzoilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(4-cloro-benzoilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-[(4-cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(2-cloro-benzoilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-[(2-cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-bencenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(4-metil-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(4-cidro-bencenosulfonilamino)-(1-metal-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(4-cloro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
- cloruro de
(R,S)-4-(2-fluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidi-
{}\hskip0,7cm nio;
{}\hskip0,7cm nio;
-
(R,S)-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(4-fluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidi-
{}\hskip0,7cm nio;
{}\hskip0,7cm nio;
-
(R,S)-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitroso
mercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperi-
{}\hskip0,6cm dinio;
{}\hskip0,6cm dinio;
-
(R,S)-formilamino-(1-metal-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(etoxicarbonil-formilamino-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metal-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de bencilo;
-
(R,S)-(acetil-etil-amino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-acetilamino-(1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil-metil)-1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-etil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-acetilamino-(1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil-metil)-1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-bencil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-formilamino-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-etil-4-(etiloxicarbonil-formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-formilamino-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-bencil-4-(etiloxicarbonil-formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de metilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-metiloxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de metilo;
-
(R,S)-bencenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de metilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(bencenosulfonilamino-metoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-formilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de metilo;
-
(R,S)-acetilamino-(4-nitrosomercapto-tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato
de etilo; y
-
(R,S)-bencenosulfonilamino-(4-nitrosomercapto-tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato
de etilo;
o sus
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la invención se refiere a
un procedimiento para la síntesis de un compuesto de la invención
que comprende la nitrosación de la función tiol de un compuesto con
la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha
definido en la fórmula (I).
La nitrosación se lleva a cabo con reactivos
conocidos por aquellos expertos en la materia y que se pueden
encontrar en libros de texto tales como "Advanced Organic
Chemistry, Reactions, Mechanism, and Structure" 5ª Edición,
Wiley-Interscience (véanse las páginas 699,
779-780, 818 y las referencias allí citadas).
Según una forma de realización preferida, la
nitrosación comprende la puesta en contacto de dicho compuesto con
la fórmula (III) con un reactivo seleccionado del grupo constituido
por ácido nitroso, alquilnitritos, NO gaseoso, NOCl, NOBr,
N_{2}O_{3}, N_{2}O_{4} y BrCH_{2}NO_{2}.
Por ejemplo, los agentes de nitrosación se
pueden obtener poniendo nitrito sódico en medio ácido acuoso o
hidroalcóholico, es decir, medio clorhídrico, o poniendo un
alquilnitrito (es decir, nitrito de terc-butilo o de amilo)
en medio neutro, tal como cualquier disolvente orgánico, es decir,
alcoholes (etanol, metanol,...), acetona, diclorometano, o
tetrahidrofurano.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a dichos compuestos con la fórmula (III).
Los compuestos con la fórmula (III) se pueden
obtener con la retirada del grupo Z de un compuesto con la fórmula
(IV)
en la
que
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido anteriormente para la fórmula (I), y Z se selecciona del grupo constituido por alquilo no sustituido, alquenilo, aralquilo C_{7}-C_{20}, -Si(R')_{3}, -C(=O)R', en las que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento US 6.225.311 (Página 109) y el
documento WO 2000044709 A2 (Página 293) se han descrito los
siguientes compuestos, en los que el grupo Z es
2-hidroxiletilo (alquilo sustituido):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z normalmente se selecciona para que se pueda
escindir fácilmente en esta fase de la síntesis. Por ejemplo, se
pueden encontrar tioéteres, tales como metiltioéter,
terc-butiltioéter, benciltioéter,
p-metoxibenciltioéter,
3,4-dimetoxibenciltioéter, tritiltioéter;
aliltioéter; derivados de sililo con la fórmula -Si(R')_{3}
tales como trimetilsililo (también representado como "TMS"),
trietilsililo, terc-butildimetilsililo (también representado
como "TBDMSO"), terc-butildifenilsililo,
tri-isopropilsililo, dietilisopropilsililo,
texildimetilsililéter, trifenilsililo,
di-terc-butilmetilsililo; o
tioésteres tales como tioéster de acetato, tioéster de benzoato, tioéster de pivalato, tioéster de metoxiacetato, tioéster de cloroacetato, tioéster de levulinato. Condiciones adicionales en las cuales se pueden retirar dichos grupos se pueden encontrar en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición, Wiley-Interscience, páginas 454-493.
tioésteres tales como tioéster de acetato, tioéster de benzoato, tioéster de pivalato, tioéster de metoxiacetato, tioéster de cloroacetato, tioéster de levulinato. Condiciones adicionales en las cuales se pueden retirar dichos grupos se pueden encontrar en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición, Wiley-Interscience, páginas 454-493.
Según una forma de realización preferida, Z es
un grupo aralquilo C_{7}-C_{20} (por ejemplo
p-metoxibencilo) que se puede retirar en condiciones
convencionales (véase T.W. Greene y col.), tales como condiciones
ácidas (por ejemplo ácido trifluoroacético) o hidrogenolisis.
Así, según una forma de realización preferida,
el procedimiento para la síntesis de los compuestos de la
invención comprende:
- a)
- la retirada del grupo Z de un compuesto con la fórmula (IV) como se ha definido anteriormente para obtener el compuesto con la fórmula (III); y
- b)
- la nitrosación de la función tiol de dicho compuesto con la fórmula (III) obtenido en la etapa a).
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, un aspecto adicional de la invención
es un procedimiento para la síntesis de dicho compuesto con la
fórmula (III) que comprende la retirada del grupo Z de un compuesto
con la fórmula (IV).
Un aspecto adicional de la invención se refiere
a los compuestos con la fórmula (IV) como se ha descrito
anteriormente.
Los compuestos con la fórmula (IV) se pueden
obtener mediante la adición de un compuesto con la fórmula
HS-Z, en la que Z es como se ha definido
anteriormente, en presencia de una base, a un compuesto con la
fórmula (V)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la fórmula (I).
Las condiciones de este tipo de reacciones se
pueden encontrar en Nelson C.F. Yim y col., J. Org. Chem.,
1988, 53, 4605-7 y C. Freeman Stanfield y
col., Synthetic Communications, 1988, 18(5),
531-43.
Así, según una forma de realización preferida,
el procedimiento para la síntesis del compuesto con la fórmula
(I), comprende
- a)
- la adición de un compuesto con la fórmula HS-Z, en la que Z es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, a un compuesto con la fórmula (V) como se ha definido anteriormente; para obtener dicho compuesto con la fórmula (IV);
- b)
- la retirada del grupo Z de dicho compuesto con la fórmula (IV) obtenido en la etapa a); para obtener un compuesto con la fórmula (III); y
- c)
- la nitrosación de la función tiol de dicho compuesto con la fórmula (III) obtenido en la etapa b).
\newpage
Un procedimiento alternativo para la síntesis de
los compuestos con la fórmula (I) comprende
- a) la adición de SHZ a un compuesto con la fórmula (V)
- en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1, para obtener un compuesto con la fórmula (III); y
- b)
- la nitrosación de la función tiol de dicho compuesto con la fórmula (III) obtenido en la etapa a).
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Así, con este procedimiento es posible
proporcionar compuestos con la fórmula (III) en una sola etapa a
partir de los compuestos con la fórmula (V).
Un aspecto adicional de la invención es un
procedimiento para la síntesis de dichos compuestos con la fórmula
(IV) que comprende la adición de un compuesto con la fórmula
HS-Z, en la que Z es como se ha definido
anteriormente, en presencia de una base, a un compuesto con la
fórmula (V) como se ha definido anteriormente.
Los compuestos con la fórmula (V) están
fácilmente disponibles mediante la reacción de las cetonas con la
fórmula (VI)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R7, R_{8} y X son como se ha
definido en la fórmula
(I);
\vskip1.000000\baselineskip
con isocianoacetatos de alquilo con la fórmula
(VII)
en la que R_{12} es como se ha
definido en la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones para esta reacción se pueden
encontrar en el documento DE 2801849 y Nunami Kenichi y col., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 9,
2224-9.
Los compuestos resultantes de esta reacción son
compuestos con la fórmula (V) en la que R_{9} es hidrógeno y
R_{10} es un grupo formilo. Así, si fuera necesario, se debe
introducir la función apropiada en R_{9} y R_{10}. Esto se puede
realizar mediante procedimientos conocidos por la persona experta
en cualquier fase de la síntesis de los compuestos de la invención:
antes de la formación de los compuestos con fórmula (I), antes de
la formación de los compuestos con la fórmula (III) o antes de la
formación de los compuestos con la fórmula (IV). La elección de la
fase concreta en la cual introducir o modificar dichos grupos
R_{9} y R_{10} dependerá de la compatibilidad de los diferentes
grupos funcionales de la molécula. Dichas incompatibilidades son
una cuestión de conocimiento general o experimentación rutinaria
habituales para la persona experta.
Por ejemplo, es posible preparar un compuesto
con la fórmula (V) en la que R_{9} es hidrógeno y R_{10} es un
grupo formilo a partir de un compuesto con la fórmula (VI) y un
compuesto con la fórmula (VII) como se ha descrito anteriormente, y
retirar el grupo formilo. A continuación, un compuesto con la
fórmula (IV) (en la que R_{9} y R_{10} son hidrógeno) se puede
preparar siguiendo el procedimiento descrito anteriormente. En
etapas posteriores se pueden introducir los grupos R_{9} y
R_{10}, seguido de la retirada del grupo Z y a continuación la
nitrosación. Alternativamente, R_{9} y R_{10} se pueden
introducir antes de la formación del compuesto con la fórmula (IV),
es decir, después de la hidrólisis del grupo formilo. Las
alternativas anteriormente mencionadas se presentan a continuación
en el Esquema I.
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Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
Otra alternativa es preparar un compuesto con la
fórmula (V) en la que R_{9} es hidrógeno y R_{10} es un grupo
formilo a partir de un compuesto con la fórmula (VI) y un compuesto
con la fórmula (VII), transformar dicho compuesto con la fórmula
(V) en un compuesto con la fórmula (IV) (en la que R_{9} es
hidrógeno y R_{10} es formilo) y a continuación retirar el grupo
Z para formar un compuesto con la fórmula (III) en la que R_{9}
es hidrógeno y R_{10} es formilo. Dicho compuesto con la fórmula
(III) se puede usar para preparar un compuesto con la fórmula (I)
en la que R_{9} es hidrógeno y R_{10} es formilo.
Alternativamente, la introducción de los grupos R_{9} y R_{10}
en dicho compuesto con la fórmula (III), seguido de la nitrosación
puede dar un compuesto con la fórmula (I). Las alternativas
anteriormente mencionadas se muestran a continuación en el Esquema
II.
\newpage
Esquema
II
En una forma de realización adicional también es
posible introducir R_{9} y R_{10} en etapas no consecutivas en
diferentes momentos de la síntesis. Otras posibles combinaciones
serán evidentes para la persona experta.
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Un aspecto adicional de la invención se refiere
a los compuestos de la invención para uso como medicamentos.
Un aspecto adicional de la invención es el uso
de un compuesto de la invención en la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de dolencias
mediadas por el NO.
El término "tratamiento y/o profilaxis" en
el contexto de esta memoria descriptiva significa la
administración de un compuesto o formulación según la invención
para preservar la salud de un paciente que padece o con riesgo de
padecer una dolencia mediada por el NO. Dichos términos también
incluyen la administración de un compuesto o formulación según la
invención para prevenir, mejorar o eliminar uno o más síntomas
asociados a una dolencia mediada por el NO.
Los compuestos de la invención han mostrado una
mayor estabilidad con respecto a aquellos descritos en el
documento EP-B1-1157987 y una
actividad vasodilatadora y un efecto inhibitorio sobre la
agregación de las plaquetas comparables.
Según una forma de realización preferida, dicha
dolencia mediada por el NO es disfunción plaquetaria, enfermedades
endocrinas, metabólicas, cardiovasculares, inflamatorias,
genitourinarias, digestivas, dermatológicas, neuronales,
relacionadas con el sistema nervioso central, enfermedades
neurodegenerativas, trastornos mentales, trastornos cognitivos,
dolencias respiratorias o infecciosas.
Según una forma de realización adicional
preferida, dicha dolencia mediada por el NO es hipertensión,
trombosis, procesos tromboembólicos, inflamación vascular o
traumática, complicaciones asociadas a la diabetes,
isquemia-reperfusión, endarterectomía carótida y
derivación coronaria, rechazo de injertos, en intervenciones
coronarias percutáneas, como modulador del tono vascular, síndrome
de distrés respiratorio en neonatos, asma, hipertensión pulmonar,
displasia broncopulmonar, fibrosis quística, enfermedades
infecciosas provocadas por bacterias, virus y protozoos,
Leishmaniasis, Tripanosomiasis, inhibición de la replicación del
virus del SIDA, enfermedades motrices del tracto gastrointestinal,
enfermedad inflamatoria del intestino, acalasia, enfermedades de la
vesícula biliar y el esfínter de Oddi, en colangiopancreatografía,
insuficiencia hepática, fibrosis hepática, cirrosis hepática,
hipertensión portal, enfermedades del tracto genitourinario y
disfunción eréctil, preeclampsia, hiperplasia endometrial,
proliferación del músculo liso uterino, tumores de miometrio,
úlceras cutáneas, úlceras relacionadas con la diabetes, enfermedad
de Alzheimer, dolor y fibromialgias.
Según una forma de realización adicional
preferida dicha dolencia mediada por el NO es una enfermedad
oftalmológica provocada o relacionada con la hipertensión ocular,
en particular, glaucoma.
Según un aspecto adicional, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
El término "vehículo" se refiere a un
diluyente, adyuvante, excipiente, o transportador con el cual se
administra el principio activo. Tales vehículos farmacéuticos
pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites,
incluyendo aquellos de origen animal, vegetal, sintético o del
petróleo, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite
mineral, aceite de sésamo y similares. Preferentemente se emplean
como vehículos soluciones salinas acuosas o agua y soluciones
acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para soluciones
inyectables, además de tampones, agentes isotónicos o agentes
capaces de incrementar la solubilidad. Los vehículos farmacéuticos
adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical
Sciences" por E.W. Martin o "Tratado de Farmacia Galénica",
C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar en forma de diferentes preparaciones. Son
ejemplos no limitantes preparaciones para la administración por vía
oral, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, jarabes o suspensiones;
administración por vía oftálmica, por ejemplo, soluciones,
ungüentos o cremas; y administración por vía parenteral, por
ejemplo, soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas o
suspensiones estériles acuosas y no acuosas. Además, las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir
composiciones tópicas, por ejemplo, cremas, ungüentos o pastas, o
preparaciones transdérmicas tales como parches o tiritas. La
composición farmacéutica de la invención también se puede preparar
para la administración por vía vaginal o rectal, por ejemplo, gel
rectal o supositorios.
Generalmente, una cantidad administrada eficaz
de un compuesto usado en la invención dependerá de la eficacia
relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno tratado,
o la edad, peso o modo de administración. No obstante, normalmente
los compuestos activos se administrarán una o más veces al día, por
Ejemplo 1, 2, 3, ó 4 veces al día, con una dosis diaria total
típica en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg/día.
Los compuestos usados en la presente invención
también se pueden administrar con otros fármacos para proporcionar
una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte
de la misma composición, o se pueden suministrar en forma de
composición separada para la administración al mismo tiempo o en un
momento diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
En las definiciones de los compuestos descritos
en el presente documento los siguientes términos tienen el
significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical
hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada constituido por átomos
de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturaciones, con uno a
doce, preferentemente uno a ocho, más preferentemente uno a seis
átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un
enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc.
"Alquenilo" se refiere a un radical
hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada constituido por átomos
de carbono e hidrógeno, que contiene al menos una insaturación,
con dos a doce, preferentemente dos a ocho, más preferentemente dos
a seis átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula
por un enlace sencillo.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo
carbocíclico saturado que tiene entre tres y ocho, preferentemente
tres y seis átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados
incluyen, pero no están limitados a grupos cicloalquilo tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"Alquinilo" se refiere a un radical
hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada constituido por átomos
de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono, conjugado o no, con dos a doce,
preferentemente dos a ocho, más preferentemente dos a seis átomos
de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace
sencillo, tales como -CCH, -CH_{2}CCH, -CCCH_{3},
-CH_{2}CCCH_{3}.
"Arilo" se refiere a un radical
hidrocarbonado aromático que tiene de seis a diez átomos de carbono
tales como fenilo o naftilo.
"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo
unido al resto de la molécula por un grupo alquilo tal como bencilo
y fenetilo.
"Heterociclilo" se refiere a un anillo
estable de 3 a 15 miembros que consta de átomos de carbono y entre
uno y cinco heteroátomos seleccionados del grupo constituido por
nitrógeno, oxígeno, y azufre, preferentemente un anillo de 4 a 8
miembros con uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, más
preferentemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno, dos, o tres
heteroátomos. Para los propósitos de esta invención, el heterociclo
puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico,
que puede incluir sistemas anulares fusionados; y los átomos de
nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden
estar opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar
parcial o completamente saturado o ser aromático. Los ejemplos de
tales heterociclos incluyen, pero no están limitados a, azepinas,
bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol,
piperidina, piperacina, purina, quinolina, tiadiazol,
tetrahidrofurano.
A no ser que se indique lo contrario los
radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
aralquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos
por uno, dos o tres sustituyentes tales como halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, sulfoxi,
O-Bencilo, O-Benzoilo, carboxi,
ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, imino y nitro.
El término "alcoxicarbonilo" se refiere a
compuestos con la fórmula -C(=O)O-, en la que el
C-término está unido a la molécula y el
O-término está unido a un átomo de carbono para
formar una función éster, es decir, MOLÉCULA 1000 .
Dicho átomo de carbono puede ser parte de un grupo alquilo,
alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo o
heterociclilo.
Los ejemplos expuestos en esta descripción
detallan los procedimientos adecuados para la obtención de diversos
compuestos que se pueden asignar a la fórmula (I). En vista de
dichos ejemplos, es claro y evidente para una persona experta en la
materia cómo obtener los compuestos que no se ejemplifican
explícitamente, aplicando modificaciones de los procedimientos
expuestos, características del conocimiento general habitual para
las personas expertas en la materia.
En consecuencia, los ejemplos expuestos a
continuación no se deben interpretar como una limitación del
alcance de la presente invención, sino como una explicación
adicional y más detallada que oriente a la persona experta en la
materia a una comprensión más profunda de la invención.
En los siguientes ejemplos se usan las
siguientes abreviaturas:
- AcOEt
- Acetato de etilo
- AcOH
- Ácido acético
- DMSO-d_{6}
- Hexadeuterodimetilsulfóxido
- EtOH
- Etanol
- Et_{2}O
- Éter dietílico
- HPLC
- Cromatografía líquida de alta presión
- IPA
- Alcohol isopropílico
- RT
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TLC
- Cromatografía de capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
El espectro de resonancia magnética nuclear se
ha llevado a cabo en un aparato Varian
Gemini-200.
El espectro de RMN ^{1}H indica la frecuencia
de trabajo y el disolvente usado para realizar el espectro. La
posición de las señales se indica en 8 (ppm), usando las señales de
los protones del disolvente como referencia. Los valores de
referencia son 7,24 ppm para el cloroformo y 2,49 ppm para el
dimetilsulfóxido deuterado. Entre paréntesis se indica el número de
protones correspondientes a cada señal medida por integración
electrónica y el tipo de señal usando las siguientes abreviaturas:
s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), sa (señal
amplia). En algunos casos se indica la asignación de la señal.
El espectro de RMN ^{13}C indica la frecuencia
de trabajo y el disolvente usado para realizar el espectro. La
posición de las señales se indica en 8 (ppm), usando la señal
central del disolvente como referencia. Los valores de referencia
son 77,00 ppm para el cloroformo y 39,50 ppm para el
dimetilsulfóxido deuterado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 180 g (1,6 mol) de
terc-butóxido de potasio y 1 l de THF seco a un
matraz de 6 l con 3 bocas, provisto de un condensador, termómetro y
un tubo de cloruro de calcio. Se enfrió con un baño de hielo y se
añadieron gota a gota 181 ml (1,6 mol) de isocianoacetato de etilo
disueltos en 180 ml de THF seco, manteniendo la temperatura por
debajo de 15ºC. Después de la adición, se añadieron gota a gota 187
ml (1,6 mol) de
1-metil-4-piperidona
disueltos en 187 ml de THF seco, manteniendo la temperatura por
debajo de 15ºC. Después de la adición, se dejó alcanzar temperatura
ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 900 ml de una
disolución 1/1 de AcOH/H_{2}O, controlando que la exotermia
producida no excediese de 45ºC. Después de la adición, la agitación
se mantuvo durante 1 hora. El THF se eliminó sobre vacío y se
añadió 1 l de agua. Se añadieron 350 g de carbonato sódico hasta
que se alcanzó un pH entre 8 y 9 y se extrajo con 5x600 ml de
diclorometano. La fase orgánica se secó y se concentró, obteniendo
248 g de un sólido pardo oscuro que se recristalizó con 1,4 l de
una mezcla 1/1 de tolueno/ciclohexano para dar 167 g de un sólido
pardo claro (Rendimiento: 46%).
RMN ^{1}H (D_{2}O, 200 MHz): 7,80 (s, 1H,
CHO); 3,93 (c, 2H, OCH_{2}); 2,50-2,10 (m, 8H,
piperidina); 1,93 (s, 3H, NCH_{3}); 0,95 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (D_{2}O, 200 MHz): 165,81 (C=O);
163,12 (C=O); 146,88 (C=C); 117,69 (C=C); 61,94 (OCH_{2}); 54,35
y 53,98 (NCH_{2}); 43,53 (NCH_{3}); 29,08 y 28,41 (CH_{2});
12,76 (CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 16,09 g de hidruro sódico al 55% en
aceite mineral (0,367 mol) y 300 ml de tolueno en un matraz de 1 l
de 3 bocas, provisto de un condensador y un termómetro. Se enfrió a
10ºC y se añadieron rápidamente 56,8 ml (0,367 mol) de
4-metoxibenciltiol disueltos en 200 ml de tolueno y
se agitó a esta temperatura durante 5 minutos. Se añadió en
porciones 83,0 g (0,367 mol) de
formilamino-(1-metil-piperidin-4-iliden)-acetato
de etilo, producto obtenido en (1a), previniendo que la temperatura
excediese de 35ºC. Después de la adición, se mantuvo a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadieron 370 ml de ácido clorhídrico
2 N y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con 2x300 ml
de tolueno para eliminar las impurezas. La fase acuosa se llevó
hasta pH 10-11 con NaOH 2 N y se extrajo con 4x300
ml de diclorometano, que una vez seco sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró. Se obtuvieron 125,7 g de un aceite ámbar
completamente puro por TLC (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH) y
RMN. Rendimiento: 90%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,70 (d, J = 9,2 Hz; 1H, NH); 8,11 (s, 1H, CHO); 7,21
(d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 4,74
(d, J = 9,2 Hz, 1H, CH); 4,16 (c, 2H, OCH_{2}); 3,72 (s,
3H, OCH_{3}); 3,63 (s, 2H, SCH_{2}); 2,60-2,20
(m, 4H, piperidina); 2,16 (s, 3H, NCH_{3});
1,90-1,50 (m, 4H, piperidina); 1,24 (t, 3H,
CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,50 (C=O); 161,23 (C=O); 158,30 (C-O);
130,26 (2C, CH); 128,67 (1C, C-CH_{2}); 113,85 (2C, CH);
60,81 (OCH_{2}); 57,01 (1C, CH); 55,04 (1C, OCH_{3});
50,30 y 50,08 (3C, 2 NCH_{2} y C4piperidi-
na); 45,74 (NCH_{3}); 30,70 y 30,22 (3C, 2CH_{2}y S-CHO; 14,02 (1C, CH_{3}).
na); 45,74 (NCH_{3}); 30,70 y 30,22 (3C, 2CH_{2}y S-CHO; 14,02 (1C, CH_{3}).
Se añadieron 125,7 g (0,330 mol) de
(R,S)-formilamino-[1-metil-4-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato
de etilo y 300 ml de una disolución de EtOH/HCl 6 M a un matraz de
1 l y se calentó a temperatura de reflujo durante 24 horas. Se
concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en 700 ml de agua
y se lavó con 2x200 ml de AcOEt. La fase acuosa se basificó con
NH4OH al 30% y se extrajo con 3x300 ml de diclorometano. La fase
orgánica se secó, se filtró y se concentró y se obtuvieron 109,3 g
(Rendimiento: 94%) de un aceite ámbar completamente puro por TLC
(CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH) y RMN.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 8,4 Hz,
2H); 4,12 (c, 2H, OCH_{2}); 4,10-3,90 (m, 1H,
CH); 3,72 (s, 3H, OCH_{3}); 3,60 (s, 2H, SCH_{2}); 2,50 (sa, 2H,
NH_{2}); 2,40-2,20 (m, 2H, piperidina); 2,15 (s,
3H, NCH_{3}); 2,10-1,50 (m, 6H, piperidina); 1,23
(t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 173,32 (C=O); 158,15 (C-0); 130,11 (2C, CH);
129,36 (1C, C-CH_{2}); 113,76 (2C, CH); 61,82 (1C, CH);
59,91 (OCH_{2}); 54,99 (1C, OCH_{3}); 51,23 y 50,60
((3C, 2 NCH_{2} y C4piperidina); 45,90 (NCH_{3}); 30, 35, 30,21
y 30,11 (3C, 2CH_{2} y S-CH_{2}); 14,09 (1C,
CH_{3}).
Se añadieron 18 g (50 mmol) de
(R,S)-amino-[l-metil-4-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato
de etilo, producto obtenido en 1c, y 300 ml de THF seco a un
matraz de 1 L. Se enfrió a 0ºC y se añadieron 7,12 ml (50 mmol) de
trietilamina. Se añadieron gota a gota 3,64 ml (50 mmol) de cloruro
de acetilo en 10 ml de THF seco. Se agitó durante 2 horas a 0ºC, se
concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en 100 ml de
diclorometano y se lavó con 2x50 ml de una disolución de
bicarbonato sódico al 5%. La fase orgánica se secó, se filtró y se
concentró. Se obtuvieron 19,37 g (Rendimiento: 96%) de un aceite
ámbar que cristalizó al dejarlo en reposo.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,21 (d,
J = 8,8 Hz, 2H); 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,32 (d, J
= 9 Hz, NH); 4,78 (d, J = 9 Hz, 1H, CH); 4,21 (c, 2H,
OCH_{2}); 3,77 (s, 3H, OCH_{3}); 3,61-3,58 (m,
2H, SCH_{2}); 2,70-2,40 (m, 4H, piperidina); 2,28
(s, 3H, NCH_{3}); 2,00 (s, 3H, COCH_{3});
2,10-1,60 (m, 4H, piperidina); 1,30 (t, 3H,
CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 173,40
(C=O); 170,05 (C=O); 158,92 (C-O); 130,38 (2C, CH);
128,78 (1C, C-CH_{2}); 114,15 (2C, CH); 61,64
(OCH_{2}); 58,56 (1C, CH); 55,38 (1C, OCH_{3}); 50,91
((3C, 2 NCH_{2} y C4piperidina); 46,15 (NCH_{3}); 32,97, 32,05 y
31,27 (3C, 2CH_{2}y S-CHO; 23,41(1C,
CO-CH_{3}); 14,27 (1C, CH_{3}).
Se añadieron 1,97 g (5 mmol) del producto
obtenido en 1d y 5 ml de ácido trifluoroacético a un matraz de 50
ml y se calentó a temperatura de reflujo durante 20 horas. Se dejó
enfriar y se añadieron 20 ml de agua. Se lavó con 3x50 ml de AcOEt.
La fase acuosa se concentró hasta sequedad destilando
azeotrópicamente con IPA los restos de agua. El residuo se trató
con Et_{2}O y agitación y se obtuvo un sólido blanco que se
filtró y se secó. Se obtuvieron 1,7 g (Rendimiento: 88%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 10,60-9,80 (sa, 1H, CO2H);
8,50-8,10 (sa, 1H, NH); 4,52 (sa, 1H, CH); 4,10 (c,
2H, OCH_{2}); 3,50-2,90 (m, 5H, 4Hpiperidina y
SH); 2,77 (s, 3H, NCH_{3}); 2,10-1,60 (m, 7H,
COCH_{3} y 4Hpiperidina); 1,85 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,92 (C=O); 168,46 (C=O); 159,14 y 158,51 (CO2H); 120,00 y
114,07 (CF3); 61,42 (1C, CH); 60,95 (OCH_{2}); 49,46 (2C,
2 NCH_{2}); 46,41 (1C, C4piperidina); 42,40 (NCH_{3}); 33,01 y
32,27 (2C, 2CHz); 22,26 (1C, COCH_{3}); 14,01 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,17 g (3 mmol) de
trifluoroacetato de
(R,S)-4-(acetilamino-etoxicarbonil-metil)-4-mercapto-1-metil-piperidinio
(1e) en 15 ml de HCl 1 N, se enfrió externamente con un baño de
hielo durante 5 minutos y se añadieron 6 ml (6 mmol) de una
disolución de nitrito sódico 1 M. Se agitó a 0ºC durante 5 minutos
y se llevó a pH 11-12 con NaOH 2 N. Se extrajo con
3x30 ml de diclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se
concentró sobre vacío (186 mm/Hg) y a 16ºC. Se obtuvieron 650 mg de
una espuma sólida rojiza-verduzca. (Rendimiento:
72%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,57 (d, J = 9 Hz, NH); 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H,
CH); 4,03 (c, 2H, OCH_{2}); 2,80-2,00 (m, 8H,
piperidina); 2,17 (s, 3H, NCH_{3}); 1,88 (s, 3H, COCH_{3}); 1,11
(t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,87 (C=O); 169,25 (C=O); 61,16 (1C, C4piperidina); 61,00
(OCH_{2}); 59,31 (1C, CH); 50,74 y 50,61 (2C, 2NCH_{2});
45,61 (NCH_{3}); 32,17 y 31,77 (2C, 2CH_{2}); 22,17 (1C,
COCH_{3}); 13,81 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 650 mg (2,14 mmol) del producto
obtenido en 1f) en 50 ml de Et_{2}O y se añadieron 177 \mul
(2,14 mmol) de ácido clorhídrico concentrado (12,076 M). Se formó
una mezcla de sólido y aceite. Se añadieron 10 ml de EtOH hasta que
se solubilizó completamente y se concentró hasta sequedad,
manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. El residuo se trató
con Et_{2}O seco y agitación y precipitó un sólido
verde-rojizo que se filtró y se secó. Así se
obtuvieron 450 mg (Rendimiento: 62%), con una pureza del 96,5% por
HPLC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,20 (sa, HCl); 8,68 (d, J = 9,6 Hz, NH); 5,24 (d,
J = 9,6 Hz, 1H, CH); 4,08 (c, 2H, OCH_{2});
3,80-3,20 (m, 4H, piperidina); 3,47 (s, 3H,
NCH_{3}); 3,10-2,60 (m, 4H, piperidina); 1,87 (s,
3H, COCH_{3}); 1,08 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,99 (C=O); 168,59 (C=O); 61,44 (OCH_{2}); 59,75
(1C, C4piperidina); 59,25 (1C, CH); 49,16 y 49,00 (2C, 2NCH_{2});
41,98 (NCH_{3}); 29,41 (2C, 2CH_{2}); 22,20 (1C, COCH_{3});
13,84 (1C, CH_{3}).
Partiendo de
(R,S)-amino-[1-metil-4-(4-metoxi-bencilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato
de etilo, obtenido en 1c y sustituyendo el cloruro de acetilo
usado en id por el cloruro de ácido o el cloruro de sulfonilo
correspondiente, y siguiendo un procedimiento similar a aquellos
descritos en los Ejemplos 1d a 1f, se obtuvieron los siguientes
productos:
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 66%. Pureza por
HPLC del 98,8%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,54 (d, J = 9,6 Hz, NH); 5,36 (d, J = 9,6 Hz,
1H, CH); 4,04 (c, 2H, OCH_{2}); 3,04 (sa, 2H, piperidina);
2,70-2,30 (m, 6H, piperidina); 2,43 (s, 3H,
NCH_{3}); 2,16 (t, 2H, COCH_{2}); 1,43 (m, 2H, CH_{2});
1,30-1,00 (m, 9H, 3CH_{2} +
OCH_{2}CH_{3}); 0,83 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 172,98 (C=O); 169,05 (C=O); 61,12 (1C, C4piperidina); 60,25
(OCH_{2}); 59,02 (1C, CH); 50,14 y 50,01 (2C, 2NCH_{2});
44,13 (NCH_{3}); 34,70 (1C, CO-CH_{2}), 31,11 y
30,91 (3C, 2CH_{2}piperidina +CH_{2}); 28,16 (1C, CH_{2});
25,14 (1C, CH_{2}); 21,98 (1C, CH_{2}); 13,87 y 13,80 (2C,
2CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(heptanoilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,20 (sa, HCl); 8,62 (d, NH); 5,24 (d, 1H, CH); 4,09 (c, 2H,
OCH_{2}); 3,10-2,60 (m, 8Hpiperidina +
NCH_{3}); 2,14 (t, 2H, COCH_{2}); 1,60-1,00 (m,
4CH_{2} + OCH_{2}CH_{3}); 0,83 (sa, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 173,01 (C=O); 168,66 (C=O); 61,42 (OCH_{2}); 59,63
(1C, CH); 59,22 (1C, C4piperidina); 49,19 y 49,03 (2C, 2NCH_{2});
42,01 (NCH_{3}); 34,74 (1C, CO-CH_{2}), 30,94
(1C, CH_{2}); 29,52 y 29,33 (2C, 2CH_{2}piperidina); 28,19 (1C,
CH_{2}); 25,09 (1C, CH_{2}); 21,99 (1C, CH_{2}); 13,91 y 13,85
(2C, 2CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 5%. Pureza por
HPLC del 99,3%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,88 (d, J = 9 Hz, NH); 7,80 (d, 2H);
7,55-7,40 (m, 3H); 5,61 (d, J = 9 Hz, 1H,
CH); 4,08 (c, 2H, OCH_{2}); 3,43 (sa, 2H, piperidina +D_{2}O);
2,86 (sa, 2H, piperidina); 2,61 (sa, 2H, piperidina); 2,27 (sa, 5H,
2H, piperidina + NCH_{3}); 1,13 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,93 (C=O); 167,40 (C=O); 133,48 (1C); 131,74 (1C); 128,21
(2C); 127,87 (2C); 61,18 (1C, C4piperidina); 61,07
(OCH_{2}); 60,17 (1C, CH); 50,63 y 50,45 (2C, 2NCH_{2});
45,10 (NCH_{3}); 31,96 y 31,56 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,88
(1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(benzoilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,20 (sa, HCl); 9,02 (d, NH); 7,83 (d, 2H);
7,55-7,40 (m, 3H); 5,53 (d, J = 9 Hz, 1H,
CH); 4,11 (c, 2H, OCH_{2}); 3,50-3,35 (m, 2H,
piperidina +D20); 3,20-2,80 (m, 6H, piperidina);
2,74 (sa, NCH_{3}); 1,13 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,43 (C=O); 167,51 (C=O); 133,41 (1C); 131,79 (1C); 128,20
(2C); 127,97 (2C); 61,50 (OCH_{2}); 60,29 (1C, CH); 59,31
(1C, C4piperidina); 49,27 y 49,07 (2C, 2NCH_{2}); 42,05
(NCH_{3}); 29,57 y 29,27 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,88 (1C,
CH_{3}).
Rendimiento en la última etapa: 77%. Pureza por
HPLC del 93,4%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,66 (d, 2H);
7,38 (d, 2H); 6,92 (d, J = 9 Hz, NH); 5,60 (d, J = 9
Hz, 1H, CH); 4,12 (c, 2H, OCH_{2}); 2,90-2,20 (m,
8H, piperidina); 2,32 (sa, NCH_{3}); 1,20 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 169,40
(C=O); 166,23 (C=O); 138,26 (1C); 131,75 (1C); 128,85 (2C); 128,49
(2C); 62,02 (OCH_{2}); 61,20 (1C, C4piperidina); 60,38
(1C, CH); 51,12 y 51,05 (2C, 2NCH_{2}); 45,83 (NCH_{3}); 33,67
(2C, 2CH_{2}piperidina); 13,88 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-[(4-cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 12,40 (sa,
HCl); 7,76 (d, 2H); 7,34 (sa, 2Hfenilo + NH); 5,60 (d, 1H, CH);
4,12 (c, 2H, OCH_{2}); 3,90-2,60 (m, 8H
piperidina + NCH_{3}); 1,20 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 168,70
(C=O); 166,76 (C=O); 138,21 (1C); 131,41 (1C); 128,94 (2C); 128,68
(2C); 62,40 (OCH_{2}); 60,07 (1C, CH); 58,73 (1C,
C4piperidina); 50,48 y 50,24 (2C, 2NCH_{2}); 43,33 (NCH_{3});
29,82 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,80 (1C, CH_{3}).
Rendimiento en la última etapa: 91%. Pureza por
HPLC del 91%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 9,32 (d, J = 8,8 Hz, NH); 7,47-7,31
(m, 4H); 5,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H, CH); 4,10 (c, 2H,
OCH_{2}); 3,20-2,50 (m, 8H, piperidina); 2,49 (s,
NCH_{3}); 1,15 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,46 (C=O); 166,98 (C=O); 135,96 (1C); 130,99 (1C); 129,94
(1C); 129,45 (1C); 128,97 (1C); 126,92 (1C); 61,24
(OCH_{2}); 60,21 (1C, C4piperidina); 59,79 (1C, CH); 50,21
y 50,06 (2C, 2NCH_{2}); 44,28 (NCH_{3}); 31,31 y 31,02 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,84 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-((2-cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,60 (sa, HCl); 9,38 (d, J = 8,8 Hz, NH);
7,47-7,35 (m, 4H); 5,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H,
CH); 4,12 (c, 2H, OCH_{2}); 3,60-2,80 (m, 8H,
piperidina); 2,72 (s, NCH_{3}); 1,15 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,05 (C=O); 167,03 (C=O); 135,81 (1C); 131,05 (1C); 129,95
(1C); 129,44 (1C); 128,95 (1C); 126,91 (1C); 61,54
(OCH_{2}); 60,29 (1C, CH); 59,07 (1C, C4piperidina); 49,15
y 48,98 (2C, 2NCH_{2}); 42,05 (NCH_{3}); 29,46 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,86 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 76%. Pureza por
HPLC del 95,2%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 8,96 (sa,
1H); 8,74 (sa, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 6,99 (d, NH); 5,64
(d, 1H, CH); 4,14 (c, 2H, OCH_{2}); 3,00-2,20 (m,
8H, piperidina); 2,32 (sa, NCH_{3}); 1,24 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 169,28
(C=O); 165,54 (C=O); 152,77 (1C); 148,17 (1C); 134,97 (1C); 129,19
(1C); 123,45 (1C); 62,16 (OCH_{2}); 61,20 (1C,
C4piperidina); 60,51 (1C, CH); 51,11 (2C, 2NCH_{2}); 45,94
(NCH_{3}); 33,97 y 33,84 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,92 (1C,
CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,60 (sa, HCl); 9,54 (d, NH); 9,11 (sa, 1H); 8,84 (m, 1H);
8,47 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 5,53 (d, 1H, CH); 4,11 (c, 2H,
OCH_{2}); 3,43 (sa, 2H piperidina); 3,00 (sa, 6H, piperidina);
2,73 (sa, NCH_{3}); 1,15 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,05 (C=O); 165,26 (C=O); 149,32 (1C); 146,38 (1C); 139,12
(1C); 130,24 (1C); 124,57 (1C); 61,61 (OCH_{2}); 60,35
(1C, CH); 59,22 (1C, C4piperidina); 49,15 y 48,99 (2C, 2NCH_{2});
41,95 (NCH_{3}); 29,46 y 29,00 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,84
(1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 99%. Pureza por
HPLC del 96%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,75 (sa, NH); 7,76-7,53 (m, 5H); 4,61 (sa,
1H, CH); 3,58 (c, 2H, OCH_{2}); 2,80-2,00 (m, 8H,
piperidina); 2,15 (s, NCH_{3}); 0,83 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,12 (C=O); 140,36 (1C); 132,65 (1C); 128,99 (2C); 126,57
(2C); 63,58 (1C, CH); 60,86 (OCH_{2} + C4piperidina);
50,63 y 50,56 (2C, 2NCH_{2}); 45,61 (NCH_{3}); 31,61 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,39 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,40 (sa, HCl); 8,85 (d, NH); 7,76-7,53 (m,
5H); 4,47 (d, 1H, CH); 3,67 (c, 2H, OCH_{2});
3,50-2,60 (m, 8H, piperidina); 2,70 (s, NCH_{3});
0,86 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,47 (C=O); 140,17 (1C); 132,78 (1C); 129,05 (2C); 126,63
(2C); 64,21 (1C, CH); 61,35 (OCH_{2}); 58,92 (1C,
C4piperidina); 49,08 y 48,86 (2C, 2NCH_{2}); 42,03 (NCH_{3});
29,67 y 28,81 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,43 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 46%. Pureza por
HPLC del 96,2%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 8,01 (d, J = 8,8 Hz,
2H); 4,68 (s, 1H, CH); 3,66 (c, 2H, OCH_{2});
3,00-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,32 (s, NCH_{3});
0,83 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,79 (C=O); 149,68 (1C); 145,89 (1C); 128,29 (2C); 124,38
(2C); 63,75 (1C, CH); 61, 26 (OCH_{2}); 60, 27 (1C;
C4piperidina); 50,12 y 50,01 (2C, 2NCH_{2}); 44,46 (NCH_{3});
31,14 y 30,96 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,40 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 92%. Pureza por
HPLC del 97,7%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,55 (sa, 1H, NH); 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 7,05 (d,
J = 7,8 Hz, 2H); 4,57 (s, 1H, CH); 3,80 (s, 3H, OCH_{3});
3,62 (c, 2H, OCH_{2}); 2,80-2,00 (m, 8H,
piperidina); 2,14 (s, NCH_{3}); 0,86 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,37 (C=O); 162,42 (1C, C-0); 132,04 (1C,
C-SO_{2}); 128,89 (2C); 114,09 (2C); 63,58 (1C,
CH); 60,95 y 60,87 (OCH_{2} + C4piperidina); 55,67 (1C,
OCH_{3}); 50,70 y 50,64 (2C, 2NCH_{2}); 45,64 (NCH_{3});
31,69 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,41 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 93%. Pureza por
HPLC del 94,8%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,65 (sa, 1H, NH); 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,34 (d,
J = 8 Hz, 2H); 4,59 (s, 1H, CH); 3,62 (c, 2H, OCH_{2});
2,80-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,35 (s, 3H,
CH_{3}); 2,14 (s, NCH_{3}); 0,84 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,20 (C=O); 142,99 (1C, C-C); 137,50 (1C,
C-SO_{2}); 129,36 (2C); 126,65 (2C); 63,53 (1C,
CH); 60,88 y 60,86 (OCH_{2} + C4piperidina); 50,63 y 50,56
(2C, 2NCH_{2}); 45,58 (NCH_{3}); 31,58 (2C,
2CH_{2}piperidina); 20,91 (1C, CH_{3}); 13,33 (1C,
CH_{3}).
Rendimiento en la última etapa: 80%. Pureza por
HPLC del 89,3%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,90 (sa, NH); 7,92 (d, 1H); 7,64-7,42 (m,
3H); 4,69 (s, 1H, CH); 3,80 (c, 2H, OCH_{2});
2,80-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,17 (s, NCH_{3});
0,94 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,23 (C=O); 137,37 (1C, C-Cl); 134,38 (1C,
C-SO_{2}); 131,68 (1C); 130,90 (1C); 130,80 (1C);
127,58 (1C); 63,78 (1C, CH); 61,14 (OCH_{2}); 60,94 (1C,
C4piperidina); 50,62 y 50,52 (2C, 2NCH_{2}); 45,52 (NCH_{3});
31,56 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,52 (1C, CH_{3}).
Rendimiento en la última etapa: 76%. Pureza por
HPLC del 99,9%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,76-7,53 (m, 4H); 4,63 (sa, 1H, CH); 3,63
(c, 2H, OCH_{2}); 2,80-2,20 (m, 8H, piperidina);
2,25 (s, NCH_{3}); 0,86 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,93 (C=O); 142,25 (1C); 133, 69 (1C); 132, 65 (1C); 131,15
(1C); 126,26 (1C); 125,27 (1C); 63,71 (1C, CH); 61,14
(OCH_{2}); 60,57 (C4piperidina); 50,34 y 50,25 (2C,
2NCH_{2}); 45,98 (NCH_{3}); 31,44 y 31,21 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,40 (1C, CH_{3}).
Rendimiento en la última etapa: 88%. Pureza por
HPLC del 95,8%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H); 4,63
(s, 1H, CH); 3,66 (c, 2H, OCH_{2}); 2,80-2,00 (m,
8H, piperidina); 2,16 (s, NCH_{3}); 0,86 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,09 (C=O); 139,28 (1C, C-C1); 137,65 (1C,
C-SO_{2}); 129,11 (2C); 128,60 (2C); 63,67 (1C,
CH); 61,00 (OCH_{2}); 60,79 (1C, C4piperidina); 50,62 y
50,55 (2C, 2NCH_{2}); 45,53 (NCH_{3}); 31,72 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,36 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(4-cloro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,90 (sa, 1H, NH); 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,65 (d,
J = 8 Hz, 2H); 4,58 (sa, 1H, CH); 3,70 (c, 2H, OCH_{2});
3,40-2,60 (m, 8H, piperidina); 2,70 (s, NCH_{3});
0,88 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,51 (C=O); 139,08 (1C, C-C1); 137,71 (1C,
C-SO_{2}); 129,19 (2C); 128,63 (2C); 63,00 (1C,
CH); 61,42 (OCH_{2}); 58,92 (1C, C4piperidina); 49,04 y
48,88 (2C, 2NCH_{2}); 42,05 (NCH_{3}); 29,61 y 29,11 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,36 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(2-fluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
Rendimiento en la última etapa: 89%. Pureza por
HPLC del 95,4%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 9,10 (sa, NH); 7,80-7,65 (m, 2H);
7,44-7,30 (m, 2H); 4,68 (s, 1H, CH); 3,80 (c, 2H,
OCH_{2}); 3,10 (sa, 2H, piperidina); 2,75-2,40 (m,
6H, piperidina); 2,48 (s, NCH_{3}); 0,94 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,88 (C=O); 160,60 y 155,54 (1C, C-F);
135,81 y 135,64 (1C, C-SO_{2}); 129,90 (1C);
128,11 y 127,83 (1C); 124,86 y 124,78 (1C); 117,29 y 116,87 (1C);
63,86 (1C, CH); 61,38 (OCH_{2}); 59,85 (1C, C4piperidina);
49,63 (2C, 2NCH_{2}); 43,47 (NCH_{3}); 30,48 y 30,21 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,50 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 95%. Pureza por
HPLC del 99,4%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,80 (sa, NH); 7,84-7,77 (m, 2H);
7,44-7,36 (m, 2H); 4,61 (s, 1H, CH); 3,66 (c, 2H,
OCH_{2}); 2,75-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,15 (s,
NCH_{3}); 0,86 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,15 (C=O); 166,76 y 161,77 (1C, C-F);
136,83 y 136,76 (1C, C-SO_{2}); 129,80 y 129,61
(2C); 116,37 y 115,92 (2C); 63,62 (1C, CH); 60,99
(OCH_{2}); 60,88 (1C, C4piperidina); 50,64 y 50,56 (2C,
2NCH_{2}); 45,61 (NCH_{3}); 31,73 y 31,65 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,42 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
cloruro de
(R,S)-4-(4-fluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,80 (sa, NH); 7,81 (sa, 2H); 7,40 (sa, 2H); 4,56 (sa, 1H,
CH); 3,69 (c, 2H, OCH_{2}); 3,60- 2,60 (m, 8H, piperidina); 2,68
(s, NCH_{3}); 0,88 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,01 (C=O); 166,85 y 161,86 (1C, C-F);
136,70 y 136,64 (1C, C-SO_{2}); 129,91 y 129,72
(2C); 116,46 y 116,01 (2C); 63,66 (1C, CH); 61,44
(OCH_{2}); 59,02 (1C, C4piperidina); 49,10 y 48,92 (2C,
2NCH_{2}); 42,12 (NCH_{3}); 29,71 y 29,16 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,46 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 52%. Pureza por
HPLC del 98,4%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,78 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 4,64 (s, 1H, CH);
3,76 (c, 2H, OCH_{2}); 2,75-2,00 (m, 8H,
piperidina); 2,15 (s, NCH_{3}); 0,95 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,97 (C=O); 168,76 y 161,56 (1C, C-F);
161,30 y 156,45 (1C, C-F); 131,96 y 131,74 (1C,
CH); 126,33 y 126,26 (1C, C-SO_{2}); 111,97 y
111,54 (1C, CH); 106,04, 105,51 y 104,99 (1C, C-H);
64,28 (1C, CH); 61,47 (OCH_{2}); 60,86 (1C, C4piperidina);
50,84 y 50,76 (2C, 2NCH_{2}); 45,71 (NCH_{3}); 31,87 y 31,81
(2C, 2CH_{2}piperidina); 13,57 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,50 (sa, 1H, HCl); 9,20 (sa, NH); 7,82 (m, 1H); 7,52 (m,
1H); 7,24 (m, 1H); 4,60 (s, 1H, CH); 3,90 (c, 2H, OCH_{2});
3,50-2,60 (m, 8H, piperidina); 2,71 (s, NCH_{3});
0,99 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,62 (C=O); 167,84; 167,62; 162,79 y 162,55 (1C,
C-F); 161,60; 161,34; 156,49 y 156,23 (1C,
C-F); 132,17 y 131,96 (1C, CH); 124,92 y 124,57 (1C,
C-SO_{2}); 112,38 y 112,00 (1C, CH); 106,34;
105,83 y 105,31 (1C, C-H); 64,37 (1C, CH); 61,76
(OCH_{2}); 59,07 (1C, C4piperidina); 49,15 y 48,91 (2C,
2NCH_{2}); 42,01 (NCH_{3}); 29,87 y 28,94 (2C,
2CH_{2}piperidina); 13,57 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se obtuvo partiendo del
producto obtenido en el Ejemplo 1b y procediendo como se describe
en el Ejemplo 1e.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 10,20-9,80 (sa, 1H, CO2H); 8,80- 8,40 (sa, 1H,
NH); 8,13 (s, 1H, CHO); 4,60 (d, 1H, CH); 4,14 (c, 2H, OCH_{2});
3,50-3,10 (m, 5H, 4Hpiperidina y SH); 2,79 (s, 3H,
NCH_{3}); 2,10-1,70 (m, 4Hpiperidina); 1,21 (t,
3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,46 (C=O); 161,44 (C=O); 158,99 y 158,27 (CO2H); 118,84 y
113,03 (CF3); 62,07 (1C, CH); 61,19 (OCH_{2}); 49,53 y
49,38 (2C, 2 NCH_{2}); 46,46 (1C, C4piperidina); 42,44
(NCH_{3}); 33,12 y 32,50 (2C, 2CH_{2}); 13, 98 (1C,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se obtuvo partiendo de
trifluoroacetato de
(R,S)-4-(etoxicarbonil-formilamino-metil)-4-mercapto-1-metil-piperidinio
y procediendo como se describe en el ejemplo 1f.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,90 (d, NH); 8,09 (s, 1H, CHO); 5,35 (d, J = 9,6 Hz,
1H, CH); 4,05 (c, 2H, OCH_{2}); 2,80-2,00 (m, 8H,
piperidina); 2,17 (s, 3H, NCH_{3}); 1,15 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,77 (C=O); 161,38 (C=O); 61,22 (1C, C4piperidina); 60,98
(OCH_{2}); 57,94 (1C, CH); 50,72 y 50,62 (2C, 2NCH_{2});
45,64 (NCH_{3}); 32,31 y 32,14 (2C, 2CH_{2}); 13,80 (1C,
CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(etoxicarbonil-formilamino-metil)-1-metil-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,16 (C=O); 161,53 (C=O); 61,67 (OCH_{2}); 59,11
(1C, CH); 58,48 (1C, C4piperidina); 48,94 (2C, 2NCH_{2}); 41,97
(NCH_{3}); 29,73 y 29,37 (2C, 2CH_{2}); 13,81 (1C,
CH_{3}).
El producto del título se obtuvo partiendo del
producto obtenido en el Ejemplo 1c y procediendo como se describe
en el Ejemplo 1e.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 9,84 (d, 1H, NH); 4,72 (d, 1H, CH); 4,17 (c, 2H, OCH_{2});
3,70-3,10 (m, 5H, 4Hpiperidina y SH); 2,76 (s, 3H,
NCH_{3}); 2,20-1,80 (m, 4Hpiperidina); 1,21 (t,
3H, CH_{3}).
El producto del título se obtuvo partiendo de
trifluoroacetato de
(R,S)-4-[etoxicarbonil-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-4-mercapto-1-metil-piperidinio
y procediendo como se describe en el Ejemplo 1f.
Rendimiento: 84% Pureza por HPLC del 95%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 7,10 (d, NH);
5,37 (d, 1H, CH); 4,15 (c, 2H, OCH_{2});
2,90-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,33 (s, 3H,
NCH_{3}); 1,24 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 167,89
(C=O); 159,00 (C=O); 118,42 y 112,69 (CF3); 62,61
(OCH_{2}); 60,83 (1C, C4piperidina); 60,54 (1C, CH); 50,99
(2C, 2NCH_{2}); 45,91 (NCH_{3}); 33,85 y 33,75 (2C, 2CH_{2});
13,87 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 12,20 (HCl);
7,94 (d, NH); 5,50 (d, 1H, CH); 4,22 (c, 2H, OCH_{2});
3,90-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,86 (s, 3H,
NCH_{3}); 1,24 (t, 3H, CH_{3}).
El producto del título se obtuvo partiendo del
producto obtenido en Ejemplo 1c por tratamiento con alcohol
bencílico a 100ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,41-7,33 (m, 5H); 7,10 (d, J = 8,8
Hz, 2H); 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,14 (s, 2H,
OCH_{2}Ph); 3,70 (s, 3H, OCH_{3}); 3,60-3,40 (m,
CH + SCH_{2}); 2,50 (sa, 2H, NH_{2}); 2,40-2,20
(m, 2H, piperidina); 2,15 (s, 3H, NCH_{3});
2,10-1,50 (m, 6H, piperidina).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 173,34 (C=O); 158,13 (C-O); 135,90 (1C,
C-CH_{2}O); 130,15 (2C); 129,28 (1C,
C-CH_{2}S); 128,41-128,07 (5C);
113,73 (2C, CH); 65,67 (OCH_{2}); 61,93 (1C, CH); 54,99
(1C, OCH_{3}); 51,20 y 50,58 (3C, 2NCH_{2} y C4piperidina);
45,86 (NCH_{3}); 30,29 y 30,15 (3C, 2CH_{2} y S- CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se obtuvo partiendo del
producto obtenido en 19a y siguiendo los procedimientos descritos
en 1d a 1f.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
7,34-7,21 (m, 5H); 6,64 (d, NH); 5,50 (d, 1H, CH);
5,02 (s, 2H, OCH_{2}); 2,90-2,20 (m, 8H,
piperidina); 2,36 (s, NCH_{3}); 2,08 (s, 3H, COCH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 170,23 (CO);
169,41 (C=O); 134,46 (1C); 128,49 (5C); 67,49 (OCH_{2});
60,43 (C4piperidina); 59,78 (1C, CH); 51,02 y 50,87 (2C,
2NCH_{2}); 45,49 (NCH_{3}); 33,07 y 32,59 (2C,
2CH_{2}piperidina); 23,03 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de 10 g (28,37 mmol) del producto
obtenido en Ejemplo 1c por aminación reductora con acetaldehído
(1,4 g; 31,2 mmol) y cianoborohidruro sódico (1,8 g; 30 mmol) en
etanol y después de someter al producto de reacción en bruto a
cromatografía en columna en gel de sílice y eluyendo con
diclorometano, se obtuvieron 5,4 g del producto del título después
de concentrar hasta sequedad.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,85 (d, J = 8,8 Hz,
2H); 4,15 (c, 2H, OCH_{2}); 3,72 (s, 3H, OCH_{3}); 3,62 (d, 2H,
SCH_{2}); 3,36-3,20 (m, 2H, NH + CH);
2,60-2,20 (m, 6H, 4Hpiperidina + NCH_{2}); 2,14
(s, 3H, NCH_{3}); 2,10-1,50 (m, 4H, piperidina);
1,23 (t, 3H, CH_{3}); 1,00 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 173,21 (C=O); 158,17 (C-0); 130,09 (2C, CH);
129,31 (1C, C-CH_{2}); 113,77 (2C, CH); 68,72 (1C, CH);
59,91 (OCH_{2}); 55,00 (1C, OCH_{3}); 50,54 y 50,20 (3C,
2NCH_{2} y C4piperidina); 45,92 (NCH_{3}); 42,48
(HN-CH_{2}); 30,77; 30,43 y 30,28 (3C, 2CH_{2}
y S-CH_{2}); 15,21 (1C, CH_{3}); 14,20 (1C,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3,8 g (10 mmol) del producto obtenido en a) se
sometieron a temperatura de reflujo en 50 ml de anhídrido acético
durante 16 horas. Se concentró hasta sequedad y el residuo se
disolvió en 50 ml de agua y se basificó con NaOH 2 N. Se extrajo
con 3x100 ml de diclorometano. Los extractos se secaron y se
concentraron y el residuo se sometió a cromatografía en gel de
sílice. Se obtuvieron 1,7 g del producto del título eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH al 90/10/1%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz,
2H); 5,02 (sa, 1H, CH); 4,10 (m, 2H, OCH_{2} + NH); 3,72 (s, 3H,
OCH_{3}); 3,62 (sa, 2H, SCH_{2}); 3,44 (c, 2H, NCH_{2});
2,60-2,20 (m, 4H, 4Hpiperidina); 2,14 (s, 3H,
NCH_{3}); 2,10 (s, 3H, COCH_{3}); 2,00-1,50 (m,
4H, piperidina); 1,20 (t, 3H, CH_{3}); 1,05 (t, 3H,
CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 171,29 (C=O); 168,54 (C=O); 158,25 (C-O);
130,18 (2C, CH); 128,96 (1C, C-CH_{2}); 113,85 (2C, CH);
60,62 (1C, CH); 60,27 (OCH_{2}); 55,02 (1C, OCH_{3});
52,56 (1C, C4piperidina); 50,54 y 50,39 (2C, 2NCH_{2}); 45,76
(NCH_{3}); 42,57 (HN-CH_{2}); 30,73 y 30,57 (3C,
2CH_{2} y S-CH_{2}); 21,39 (1C, COCH_{3});
14,65 (1C, CH_{3}); 13,88 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se obtuvo partiendo del
producto obtenido en b) y siguiendo los procedimientos descritos en
1e y 1f.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 5,28 (sa, 1H,
CH); 4,10 (c, 2H, OCH_{2}); 3,80-3,20 (m, 2H,
NCH_{2}); 3,10-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,39 (s,
3H, NCH_{3}); 2,17 (s, 3H, COCH_{3}); 1,28- 1,14 (m, 6H,
2CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 172,14
(C=O); 168,12 (C=O); 64,97 (1C, CH); 62,29 (1C, C4piperidina);
61,13 (OCH_{2}); 51,35 y 50,92 (2C, 2NCH_{2}); 50,25
(1C, NCH_{2}); 45,33 (NCH_{3}); 32,97 y 31,23 (2C, 2CH_{2});
21,57 (1C, COCH_{3}); 14,33 (1C, CH_{3}); 13,89 (1C,
CH_{3}).
Los siguientes productos se obtuvieron siguiendo
un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 pero
sustituyendo la
1-metil-4-piperidona
por
1-etil-4-piperidona
o
1-bencil-4-piperidona
en la etapa a):
Rendimiento en la última etapa: 51%; Pureza por
HPLC del 89,3%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,59 (d, J = 9,2 Hz, NH); 5,36 (d, J = 9,2 Hz,
1H, CH); 4,05 (c, 2H, OCH_{2}); 3,00-2,10 (m,
10H, 8H, piperidina + NCH_{2}); 1,88 (s, 3H, COCH_{3});
1,14-0,98 (m, 6H, 2CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,68 (C=O); 169,18 (C=O); 61,45 (1C, C4piperidina); 61,02
(OCH_{2}); 59,23 (1C, CH); 51,36 (1C, NCH_{2}); 48,22 y
48,07 (2C, 2NCH_{2}); 31,93 y 31,42 (2C, 2CH_{2}); 22,18 (1C,
COCH_{3}); 13,79 (1C, CH_{3}); 11,53 (1C, CH_{3});
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-(acetilamino-etoxicarbonil-metil)-1-etil-4-S-nitro
somercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,30 (HCl); 8,66 (d, NH); 5,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H,
CH); 4,05 (c, 2H, OCH_{2}); 3,60-2,60 (m, 10H,
8H, piperidina + NCH_{2}); 1,86 (s, 3H, COCH_{3});
1,14-0,98 (m, 6H, 2CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,97 (C=O); 168,60 (C=O); 61,43 (1C); 59,74 (2C,
OCH_{2}+CH); 50,57 (1C, NCH_{2}); 47,09 y 46,84 (2C,
2NCH_{2}); 29,28 y 29,22 (2C, 2CH_{2}); 22,20 (1C, COCH_{3});
13,83 (1C, CH_{3}); 8,85 (1C, CH_{3});
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 76%; Pureza por
HPLC del 91,3%.
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-1-etil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,30 (sa, HCl); 9,39 (d, J = 9 Hz, NH); 8,98 (s, 1H,
H_{2}piridina); 8,73 (d, J = 6 Hz, 1H, H6piridina); 8,24
(d, J = 7,2 Hz, 1H, H4piridina); 7,53 (dd, J = 6 Hz,
J2 = 7,2 Hz, 1H, H5piridina); 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H, CH);
4,11 (c, 2H, OCH_{2}); 3,80-2,60 (m, 10H, 8H
piperidina +NCH_{2}); 1,27-1,02 (m, 6H,
2CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,17 (C=O); 166,02 (C=O); 151,61 (1C); 148,35 (1C); 136,54
(1C); 129,42 (1C); 123,58 (1C); 61,56 (OCH_{2}); 60,31
(1C, CH); 59,78 (1C, C4piperidina); 50,58 (1C, NCH_{2}); 47,13 y
46,84 (2C, 2NCH_{2}); 29,37 y 28,98 (2C, 2CH_{2}piperidina);
13,84 (1C, CH_{3}); 8,87 (1C, CH_{3}).
Rendimiento en la última etapa: 86%; Pureza por
HPLC del 99,4%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,55 (d, J = 9,2 Hz, NH); 7,30-7,23
(m, 5H, fenilo); 5,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H, CH); 4,01 (c, 2H,
OCH_{2}); 3,35 (s, 2H, CH_{2}); 2,80-2,10 (m,
8H, 8Hpiperidina); 1,88 (s, 3H, COCH_{3}); 1,08 (t, 3H,
CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,93 (C=O); 169,28 (C=O); 138,05 (1C); 128,84 (2C); 128,21
(2C); 126,94 (1C); 61,88 (1C, C4piperidina); 61,72
(OCH_{2}); 61,00 (1C, NCH_{2}Ph); 59,30 (1C, CH); 48,68
y 48,55 (2C, 2NCH_{2}); 32,43 y 31,90 (2C, 2CH_{2}); 22,22 (1C,
COCH_{3}); 13,80 (1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil-metil)-1-bencil-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,60 (sa, HCl); 8,66 (d, J = 9,2 Hz, NH);
7,63-7,37 (m, 5H, fenilo); 5,22 (d, J = 9,2
Hz, 1H, CH); 4,29 (d, J = 4,6 Hz, 2H, CH_{2}Ph); 4,05 (c,
2H, OCH_{2}); 3,40-2,60 (m, 8H, 8Hpiperidina);
1,85 (s, 3H, COCH_{3}); 1,08 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,95 (C=O); 168,58 (C=O); 131,44 (2C); 129,70 (1C); 129,38
(1C); 128,68 (2C); 61,39 (OCH_{2}); 59,82 (1C, CH); 59,72
(1C, C4piperidina); 58,55 (1C, NCH_{2}Ph); 47,37 y 47,13 (2C,
2NCH_{2}); 29,05 (2C, 2CH_{2}); 22,20 (1C, COCH_{3}); 13,78
(1C, CH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-1-bencil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
R_{1} 1H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,60 (sa, HCl); 9,37 (d, J = 9 Hz, NH); 8,97 (s, 1H,
H_{2}piridina); 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1H, H6piridina); 8,24
(d, J = 7,8 Hz, 1H, H4piridina); 7,60-7,42
(m, 6H, H5piridina +5HPh); 5,52 (d, J = 9 Hz, 1H, CH); 4,31
(sa, 2H, CH_{2}Ph); 4,09 (c, 2H, OCH_{2}); 3,80- 2,80 (m, 8H,
8Hpiperidina); 1,07 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,16 (C=O); 166,01 (C=O); 151,54 (1C); 148,33 (1C); 136,61
(1C); 131,46 (2C); 129,71 (1C); 129,44 (2C); 128,71 (2C); 123,59
(1C); 61,55 (OCH_{2}); 60,28 (1C, CH); 59,80 (1C,
C4piperidina); 58,61 (1C, NCH_{2}); 47,36 y 47,20 (2C,
2NCH_{2}); 29,27 y 28,81 (2C, 2CH_{2}piperidina); 13,82 (1C,
CH_{3}).
Los siguientes productos se obtuvieron mediante
un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 17 pero
partiendo del compuesto de N-etil o
N-bencilpiperidina correspondiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 82%; Pureza por
HPLC del 96,2%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,89 (d, J = 9,4 Hz, NH); 8,08 (s, 1H, CHO); 5,36 (d,
J = 9,4 Hz, 1H, CH); 4,03 (c, 2H, OCH_{2});
2,90-2,00 (m, 10H, 8H, piperidina + NCH_{2}); 1,06
(t, 3H, CH_{3}); 0,97 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,76 (C=O); 161,38 (C=O); 61,52 (1C, C4piperidina); 61,20
(OCH_{2}); 57,81 (1C, CH); 51,43 (1C, NCH_{2}); 48,33 y
48,21 (2C, 2NCH_{2}); 32,34 y 32,07 (2C, 2CH_{2}); 13,78 (1C,
CH_{3}); 11,91 (1C, CH_{3});
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-1-bencil-4-(etiloxicarbonil-formilamino-metil)-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,60 (sa, HCl); 8,98 (d, J = 9,2 Hz, NH); 8,06 (s,
1H, CHO); 7,60-7,39 (m, 5H, fenilo); 5,22 (d,
J = 9,2 Hz, 1H, CH); 4,29 (d, J = 4,4 Hz, 2H,
CH_{2}Ph); 4,07 (c, 2H, OCH_{2}); 3,40-2,60 (m,
8H, 8Hpiperidina); 1,09 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,95 (C=O); 168,58 (C=O); 131,44 (2C); 129,70 (1C); 129,38
(1C); 128,68 (2C); 61,39 (OCH_{2}); 59,82 (1C, CH); 59,72
(1C, C4piperidina); 58,55 (1C, NCH_{2}Ph); 47,37 y 47,13 (2C,
2NCH_{2}); 29,05 (2C, 2CH_{2}); 22,20 (1C, COCH_{3}); 13,78
(1C, CH_{3}).
Los siguientes productos se obtuvieron siguiendo
un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 pero
sustituyendo el isocianoacetato de etilo por isocianoacetato de
metilo en la etapa a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 50%; Pureza por
HPLC del 90,2%.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,59 (d, J = 9,2 Hz, NH); 5,37 (d, J = 9,2 Hz,
1H, CH); 3,57 (s, 3H, OCH_{3}); 2,80-2,00 (m, 8H,
piperidina); 2,17 (s, 3H, NCH_{3}); 1,88 (s, 3H, COCH_{3});
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,80 (2C, 2C=O); 61,14 (1C, C4piperidina); 59,33 (1C, CH);
52,02 (OCH_{3}); 50,74 y 50,61 (2C, 2NCH_{2}); 45,62
(NCH_{3}); 32,13 y 31,84 (2C, 2CH_{2}); 22,14 (1C,
COCH_{3}).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-metiloxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,48 (sa, HCl); 8,71 (d, J = 9,2 Hz, NH); 5,25 (d,
J = 9,2 Hz, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, OCH_{3});
3,60-2,70 (m, 11H, 8Hpiperidina + NCH_{3}); 1,86
(s, 3H, COCH_{3});
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 169,96 (1C, C=O); 169,08 (1C, C=O); 59,76 (1C, CH); 59,20
(1C, C4piperidina); 52,42 (OCH_{3}); 49,15 y 48,99 (2C,
2NCH_{2}); 41,95 (NCH_{3}); 29,42 y 29,22 (2C, 2CH_{2});
22,18 (1C, COCH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 9,20 (d, J = 9 Hz, NH); 8,91 (s, 1H, H_{2}piridina);
8,71 (d, J = 6,2 Hz, 1H, H6piridina); 8,13 (m, 1H,
H4piridina); 7,48 (m, 1H, H5piridina); 5,64 (d, J = 9 Hz,
1H, CH); 3,63 (s, 3H, OCH_{3}); 2,80-2,10 (m, 8H,
8Hpiperidina); 2,17 (s, 3H, NCH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,29 (C=O); 164,04 (C=O); 152,21 (1C); 148,82 (1C); 135,62
(1C); 128,16 (1C); 123,27 (1C); 61,38 (1C, C4piperidina); 60,24
(1C, CH); 52,29 (OCH_{3}); 50,80 y 50,63 (2C, 2NCH_{2});
45,63 (1C, NCH_{3}); 32,22 y 32,04 (2C, 2CH_{2}piperidina).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento en la última etapa: 50%; Pureza por
HPLC del 95,6%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz):
7,82-7,44 (m, 5H); 4,53 (s, 1H, CH); 3,25 (s, 3H,
OCH_{3}); 2,80-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,29 (s,
NCH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 169,02
(C=O); 139,17 (1C); 132,98 (1C); 129,03 (2C); 127,38 (2C); 64,18
(1C, CH); 60,12 (1C, C4piperidina); 52,30 (1C, OCH_{3}); 51,02 y
50,91 (2C, 2NCH_{2}); 45,85 (NCH_{3}); 33,61 y 33,10 (2C,
2CH_{2}piperidina).
Mediante un procedimiento similar a aquel
descrito en 1g, se obtuvo el clorhidrato correspondiente:
Cloruro de
(R,S)-4-(bencenosulfonilamino-metoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 11,47 (sa, 1H, HCl); 8,86 (d, J = 10,4 Hz, 1H, NH);
7,83-7,51 (m, 5H); 4,51 (d, J = 10,4 Hz, 1H,
CH); 3,22 (s, 3H, OCH_{3}); 3,60-2,70 (m, 11H, 8H
piperidina + NCH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 167,98 (C=O); 139,97 (1C); 132,76 (1C); 129,02 (2C); 126,59
(2C); 64,22 (1C, CH); 58,84 (1C, C4piperidina); 52,18 (1C,
OCH_{3}); 49,08 y 48,85 (2C, 2NCH_{2}); 41,98 (NCH_{3});
29,69 y 28,60 (2C, 2CH_{2}piperidina).
El siguiente producto se obtuvo mediante un
procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 17 pero
partiendo del compuesto correspondiente con el éster metílico el
lugar del éster etílico:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 8,91 (d, J = 9,6 Hz, NH); 8,08 (s, 1H, CHO); 5,38 (d,
J = 9,6 Hz, 1H, CH); 3,60 (s, 3H, OCH_{3});
2,90-2,10 (m, 11H, 8Hpiperidina + NCH_{3}).
RMN ^{13}C (DMSO-d_{6}, 200
MHz): 168,47 (C=O); 161,19 (C=O); 60,88 (1C, C4piperidina); 57,85
(1C, CH); 54,88 (1C, OCH_{3}); 50,66 y 50,55 (2C, 2NCH_{2});
45,48 (NCH_{3}); 32,13 (2C, 2CH_{2}piperidina).
El producto del Ejemplo se obtuvo siguiendo un
procedimiento similar a aquel descrito en los Ejemplos
1a-1f y partiendo de la
4-tetrahidrotiopiranona.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 6,44 (d, NH);
5,42 (d, J = 9,6 Hz, 1H, CH); 4,10 (c, 2H, OCH_{2});
3,20-2,40 (m, 8H, tiopirano); 2,13 (s, 3H,
COCH_{3}); 1,17 (t, 3H, CH_{3}).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 170,13
(C=O); 169,32 (C=O); 62,36 (1C, C4tiopirano); 61,81 (1C,
OCH_{2}); 59,58 (1C, CH); 34,78 y 34,38 (2C, 2CH_{2}); 23,62 y
23,56 (2C, 2CH_{2}); 22,99 (1C, COCH_{3}); 13,77 (1C,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 200 MHz): 168,30
(C=O); 139,07 (1C); 132,90 (1C); 128,86 (2C); 127,07 (2C); 63,93
(1C, CH); 61,79 (1C, C4tiopirano); 61, 50 (1C, OCH_{2}); 34,22
(2C, 2CH_{2}); 23,39 (2C, 2CH_{2}); 13,39 (1C, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
La estabilidad de los compuestos de
S-nitrotiol de la invención se determinó poniendo
los compuestos a 5ºC y 25ºC en un vial de vidrio de borosilicato
cerrado. Después de 1, 2, 3, 4, y 6 meses, los compuestos se
analizaron por HPLC y se detectaron a 201 y 345 nm.
Así, el compuesto del Ejemplo 1g fue estable
durante 2,5 meses a 25ºC y más de 10 meses a 4ºC; el compuesto del
Ejemplo 7 en forma de sal clorhidrato fue estable al menos 4 meses
a 25ºC y más de 6 meses a 4ºC.
Por tanto, es evidente que los compuestos de la
invención presentan una mucho mejor estabilidad que los compuestos
de S-nitrotiol de la técnica anterior como el GSNO
(estable 1 día a 25ºC), o el ácido
N-acetil-2-amino-2[4-(4-S-nitrosomercapto-1-metilpiperidin)]acético
[Ejemplo 2 del documento EP 1157987] (estable 2 días a 25ºC).
Nota: se ha considerado que un compuesto ya no
es estable cuando pierde más del 5% de su valor de pureza
inicial.
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La actividad de los productos se valoró en
animales experimentales según los patrones sobre el cuidado y el
uso de animales de laboratorio de la comunidad europea y aprobados
por el Comité de cuidado y uso de animales de las autoridades
locales. Para probar la actividad antitrombótica en ratas se usaron
dos modelos experimentales: modelo de trombosis arterial por
derivación arteriovenosa y de cloruro férrico. Adicionalmente, se
investigó el efecto de los productos sobre la presión sanguínea
sistémica.
Se anestesiaron ratas Wistar macho en ayunas
(300-320 g; Janvier, Le Genest St. Isle, Francia)
con pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.) y se termoregularon con el
uso de mantas (unidad de control con manta homeotérmica Biosis;
Biosis, España). Un segmento (1 cm de largo aproximadamente) de la
arteria carótida izquierda se expuso y se fijó al extremo distal
con una sonda de flujo Doppler del tamaño apropiado. La trombosis
se indujo aplicando sobre la arteria un parche introducido en una
disolución de cloruro férrico al 70%. La velocidad de flujo
sanguíneo se midió usando un caudalímetro Doppler (Transonic
Systems, San Diego, CA) y los datos se registraron usando un
sistema para la adquisición de datos (Acqk). El flujo sanguíneo se
tomó durante 60 minutos después de la lesión. Cuando el flujo cayó
hasta cero, se anotó el tiempo hasta la formación de trombos en
minutos. El protocolo seguido fue descrito originalmente por
Feuerstein GZ, y col. Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol.
1999, 19: 2554-2562 y modificado por Kurz KD, y col.
Thromb. Res. 1990, 60:269-280.
También se anotó el número de animales que no
presentaron oclusión 30 minutos después de la lesión. Los productos
se disolvieron en solución salina y se administraron en forma de
infusión i.v. durante 30 minutos. Se calculó la DESO para cada
producto y los resultados se presentan en la Tabla 1
Se anestesiaron ratas Wistar macho en ayunas
(300-320 g; Janvier, Le Genest St. Isle, Francia)
con pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.). Se preparó una derivación
arteriovenosa (AV) según la técnica de Umetsu y Sanai (1978). Dos
tubos de polietileno de 12 cm de largo (0,85 y 1,27 mm de d.i. y
d.o., respectivamente) unidos a una parte central (6 cm de largo;
14 mm de d.i.) que contenían 5 cm de hilo de algodón y rellenos con
solución salina heparinizada (25 u/ml) se pusieron entre la arteria
carótida derecha y la vena yugular izquierda. Todos los productos
se administraron i.v. a través de la vena yugular durante 60
minutos. La derivación se colocó 45 minutos después de la
iniciación de la perfusión con las sustancias de prueba y se retiró
al final de la perfusión, es decir, después de 15 minutos de
circulación sanguínea. Se extrajo el hilo de algodón que mantenía
el trombo. Se determinó el peso húmedo del trombo y se calculó el %
de protección antitrombótica y se muestra en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se anestesiaron ratas Wistar macho en ayunas
(300-320 g; Janvier, Le Genest St. Isle, Francia)
con pentobarbital sódico (60 mg/kg i.p.). Se probó el efecto de los
tratamientos sobre la presión sanguínea sistémica. Los productos
se disolvieron en solución salina y se infundieron por vía
intravenosa durante 30 minutos a 0,5 ml/h. La dosis de producto
dada fue 100 veces la DE_{50} antitrombótica determinada en el
modelo de trombosis arterial. La presión sanguínea basal se midió
antes de la iniciación del tratamiento y se registró a lo largo del
periodo de tratamiento usando un transductor de presión conectado
a la arteria carótida. El cambio en la presión sanguínea se expresa
en forma de % de cambio frente a los valores basales.
El procedimiento usado fue aquel descrito por
Gabriele Campana, Claudio Bucolo, Giovanna Murari y Santi
Spampinato en Pharmacol. Exp Therap., Vol. 303, Issue 3,
1086-1094, Diciembre 2002.
Se inyectó a los animales una inyección
intramuscular de dexametasona a una dosificación de 10 mg/kg de
peso corporal, para evitar una inflamación inmediata. Los animales
se anestesiaron con ketamina (50 mg/kg i.v.) en combinación con
Dizepam.
Se usó xilocaína (4%) para la anestesia local
tópica. Se insertó una cánula unida a un depósito en la cámara
anterior con la ayuda de una aguja del calibre 30 para suministrar
una presión hidrostática de 25 mm de Hg durante la inyección de la
alfa-quimotripsina. A continuación se introdujo una
segunda aguja del calibre 30 adecuadamente conformada cerca de la
pupila. Se irrigaron 150 unidades de
alfa-quimotripsina recién preparadas en 0,1 ml de
solución estéril a través de la cánula a la cámara posterior. Se
tomaron precauciones para prevenir el contacto de la
alfa-quimotripsina con el estroma de la córnea.
Ambas cánulas se extrajeron cuidadosamente sin pérdida
significativa de humor acuoso. Inmediatamente después de la
cirugía, el ojo se trató con Sofracort (corticoesteroides) para
reducir la posibilidad de infección fúngica o microbiana.
Todos los animales se mantuvieron en observación
durante 5 días y después de estos 5 días se midió diariamente la
presión intraocular (IOP) con un tonómetro de indentación de tipo
Schiontz usando pesos de 5,5 g y se determinó el periodo máximo
necesario para conseguir un incremento estable en la IOP por
recopilación de las lecturas. La IOP se midió después de 15 días
durante 3 días consecutivos, cada mañana (al mismo tiempo) para
asegurar una IOP estable. Los criterios de exclusión en el estudio
fue la retirada del estudio de aquellos conejos que presentasen una
IOP < 30 mm de Hg.
Se observó a todos los animales respecto al
desarrollo de glaucoma. Para la presente investigación se
seleccionaron treinta animales con síntomas de glaucoma y con una
presión intraocular superior a 30 mm de Hg.
Se administró el compuesto cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
(Ejemplo 1g) a un grupo de conejos a una concentración del 0,05%
en peso [0,05 g en 100 ml de suelo salino] por instilación de 3
gotas. Para comparar los datos también se administró a otro grupo
de conejos el compuesto Timolol (Timoftol®), usado ampliamente para
el tratamiento de glaucoma, a una concentración del 0,5% en
peso.
Las medidas de la presión intraocular están
incluidas en la Tabla 2 en mm de Hg tomadas 0, 1 y 2 h después de
la instilación de 3 gotas.
Estos resultados señalan que el compuesto del
Ejemplo 1g de la presente invención reduce significativamente la
presión intraocular, presentando resultados similares a aquellos
obtenidos con un compuesto convencional incluso cuando se usan
concentraciones 10 veces menores.
Claims (24)
1. Un compuesto con la fórmula (I)
en la
que
- \quad
- R_{1} y R_{3} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo; o R_{1} y R_{3} juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye X;
- \quad
- R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo y alquinilo;
- \quad
- R_{9} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo y aralquilo;
- \quad
- R_{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, -C(=O)R_{11} y -S(=O)_{2}R_{11}, en las que R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo y heterociclilo;
- \quad
- Y es un alcoxicarbonilo con la fórmula -C(=O)OR_{12}, en la que R_{12} se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo y heterociclilo; y
- \quad
- X se selecciona del grupo constituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y -NR_{13}; en la que R_{13} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, aralquilo y heterociclilo;
o sales o solvatos de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en el
que cada uno de R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} es
hidrógeno.
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2 con la fórmula (II):
en la
que
- \quad
- R_{1} y R_{3} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4}; o R_{1} y R_{3} juntos forman un anillo de 5 ó 6 miembros que incluye X;
- \quad
- R_{2} y R_{4} cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- R_{9} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y aralquilo C_{7}-C_{15};
- \quad
- R_{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -C(=O)R_{11} y -S(=O)_{2}R_{11}, en las que R_{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo;
- \quad
- Y es un alcoxicarbonilo con la fórmula -C(=O)OR_{12}, en la que R_{12} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo; y
- \quad
- X se selecciona del grupo constituido por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR_{13}, en la que R_{13} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{10} y heterociclilo;
o sales o solvatos de los
mismos.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3} y R_{4} es hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que X es -NR_{13}, en la que
R_{13} se define como en la reivindicación 1.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{9} se selecciona del
grupo constituido por hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R_{12} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que uno de R_{9} o R_{10}es
hidrógeno.
9. Compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
-
(R,S)-acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-heptanoilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(heptanoilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-benzoilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(benzoilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(4-cloro-benzoilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-[(4-cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(2-cloro-benzoilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-[(2-cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-bencenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-(4-nitro-bencenosulfonilamino)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(4-metil-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(2-cloro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(3-cloro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(4-cloro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
- cloruro de
(R,S)-4-(2-fluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidi-
{}\hskip0,7cm nio;
{}\hskip0,7cm nio;
-
(R,S)-(4-fluoro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(4-fluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidi-
{}\hskip0,7cm nio;
{}\hskip0,7cm nio;
-
(R,S)-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino)-(1-metil-4-S-nitroso
mercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(2,4-difluoro-bencenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperi-
{}\hskip0,6cm dinio;
{}\hskip0,6cm dinio;
-
(R,S)-formilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(etoxicarbonil-formilamino-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de bencilo;
-
(R,S)-(acetil-etil-amino)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
-
(R,S)-acetilamino-(1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil-metil)-1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-etil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-acetilamino-(1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil-metil)-1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-bencil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-formilamino-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-etil-4-(etiloxicarbonil-formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-bencil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-formilamino-acetato
de etilo;
- cloruro de
(R,S)-1-bencil-4-(etiloxicarbonil-formilamino-metil)-
4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de metilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(acetilamino-metiloxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato
de metilo;
-
(R,S)-bencenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de metilo;
- cloruro de
(R,S)-4-(bencenosulfonilamino-metoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
-
(R,S)-formilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato
de metilo;
-
(R,S)-acetilamino-(4-nitrosomercapto-tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato
de etilo; y
(R,S)-bencenosulfonilamino-
(4-nitrosomercapto-tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato
de etilo;
o solvatos de los
mismos.
\newpage
10. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto con la fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1-9 que comprende la
nitrosación de la función tiol de un compuesto con la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R7, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha
definido en la reivindicación 1.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
la que dicha nitrosación comprende la puesta en contacto de dicho
compuesto con la fórmula (III) con un reactivo seleccionado del
grupo constituido por ácido nitroso, alquilonitritos, NO gaseoso,
NOCl, NOBr, N_{2}O_{3}, N_{2}O_{4}, BrCH_{2}NO_{2}.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que dicho reactivo se produce in situ en el medio de
reacción.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 que comprende las siguientes etapas:
- a)
- la retirada del grupo Z de un compuesto con la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
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- en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1, y Z se selecciona del grupo constituido por alquilo no sustituido, alquenilo, aralquilo C_{7}-C_{20}, -Si(R')_{3}, -C(=O)R', en las que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo;
- para obtener un compuesto con la fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación 10; y
- b)
- la nitrosación de la función tiol de dicho compuesto con la fórmula (III) obtenido en la etapa a).
\newpage
14. Procedimiento según la reivindicación 13 que
comprende las siguientes etapas:
- a)
- la adición de un compuesto con la fórmula HS-Z, en la que Z es como se ha definido en la reivindicación 13, en presencia de una base, a un compuesto con la fórmula (V)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R7, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1;
- para obtener un compuesto con la fórmula (IV) como se ha definido en la reivindicación 13;
- b)
- la retirada del grupo Z de dicho compuesto con la fórmula (IV) obtenido en la etapa a); para obtener un compuesto con la fórmula (III), como se ha definido en la reivindicación 10; y
- c)
- la nitrosación de la función tiol de dicho compuesto con la fórmula (III) obtenido en la etapa b).
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12 que comprende las siguientes etapas:
- a)
- la adición de SH_{2} a un compuesto con la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1;
- para obtener un compuesto con la fórmula (III) como se ha definido en la reivindicación 10; y
- b)
- la nitrosación de la función tiol de dicho compuesto con la fórmula (III) obtenido en la etapa a).
\newpage
16. Compuesto con la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha
definido en la reivindicación 1.
17. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto con la fórmula (III) como se ha definido en la
reivindicación 16 que comprende la retirada del grupo Z de un
compuesto con la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1, y Z se selecciona del grupo constituido por alquilo no sustituido, alquenilo, aralquilo C_{7}-C_{20}, -Si (R')_{3}, -C(=O)R', en las que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo; o
la adición de SH_{2} a un compuesto con la
fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1.
18. Compuesto con la fórmula (IV)
en la
que
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido en la reivindicación 1, y Z se selecciona del grupo constituido por alquilo no sustituido, alquenilo, aralquilo C_{7}-C_{20} y -Si (R')_{3}, -C(=O)R', en las que R' se selecciona del grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y aralquilo.
19. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto con la fórmula (IV) como se ha definido en la
reivindicación 18 que comprende la adición de un compuesto con la
fórmula HS-Z, en la que Z es como se ha definido en
la reivindicación 18, en presencia de una base, a un compuesto con
la fórmula (V)
en la
que
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, Y y X son como se ha definido
en la reivindicación 1.
20. Un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso
como medicamento.
21. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de un compuesto como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en la
preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
dolencias mediadas por el NO.
23. Uso según la reivindicación 22 en el que
dicha dolencia se selecciona del grupo constituido por disfunción
plaquetaria, enfermedades endocrinas, metabólicas, cardiovasculares,
inflamatorias, genitourinarias, digestivas, dermatológicas,
neuronales, relacionadas con el sistema nervioso central,
enfermedades neurodegenerativas, trastornos mentales, trastornos
cognitivos, enfermedades oftálmicas, dolencias respiratorias e
infecciosas.
24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
22 ó 23 en el que dicha dolencia se selecciona del grupo
constituido por hipertensión, trombosis, procesos tromboembólicos,
inflamación vascular o traumática, complicaciones asociadas a la
diabetes, isquemia-reperfusión, endarterectomía
carótida y derivación coronaria, rechazo de injertos, en
intervenciones coronarias percutáneas, como modulador del tono
vascular, síndrome de insuficiencia respiratorio en neonatos, asma,
hipertensión pulmonar, displasia broncopulmonar, fibrosis quística,
enfermedades infecciosas provocadas por bacterias, virus y
protozoos, Leishmaniasis, Tripanosomiasis, inhibición de la
replicación del virus del SIDA, enfermedades motrices del tracto
gastrointestinal, enfermedad inflamatoria del intestino, acalasia,
enfermedades de la vesícula biliar y el esfínter de Oddi, en
colangiopancreatografía, insuficiencia hepática, fibrosis hepática,
cirrosis hepática, hipertensión portal, enfermedades del tracto
genitourinario y disfunción eréctil, preeclampsia, hiperplasia
endometrial, proliferación del músculo liso uterino, tumores de
miometrio, úlceras cutáneas, úlceras relacionadas con la diabetes,
glaucoma, enfermedad de Alzheimer, dolor y fibromialgias.
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