BR112014020212B1 - Aminopirazina, formulação farmacêutica, método para prevenir ou tratar malária em um paciente, processo para a preparação de um derivado de aminopirazina, e, intermediário - Google Patents

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Abstract

aminopirazina, formulação farmacêutica, processo para a preparação de um derivado de aminopirazina, e, intermediário. a presente invenção refere-se a uso de derivados de aminopirazina na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar malária. especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de aminopirazina usados para a preparação de uma formulação farmacêutica para a inibição de proliferação de parasita da malária.

Description

Campo Da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a agentes antimalária inéditos. Especificamente, a presente invenção refere-se a agentes usados para a preparação de uma formulação farmacêutica para prevenir ou tratar malária e métodos de seu uso e fabricação.
Fundamentos Da Invenção
[0002] Malária é causada por parasitas protozoários do gênero Plasmodium que infectam e destroem células do sangue vermelho, levando a febre, anemia grave, malária cerebral e, se não tratada, a morte. Plasmodium falciparum é a espécie dominante na África Subsariana, e é responsável por quase 1 milhão de mortes a cada ano. O peso da doença é mais acentuado em crianças africanas com mais de 5 anos de idade e em mulheres grávidas. Plasmodium vivax causa 25-40 % do peso da malária global, particularmente no sul e sudeste asiático e América Central e do Sul. As outras duas principais espécies que são conhecidas por infectar humanos são Plasmodium ovale e Plasmodium malariae.
[0003] Malária é uma doença que é predominante em muitos países em desenvolvimento. Aproximadamente 40 % da população do mundo vivem em países onde a doença é endêmica; aproximadamente 247 milhões de pessoas sofrem da doença a cada ano.
[0004] Várias medicações são atualmente usadas para o tratamento de malária. Entretanto, muitas dessas medicações são caras e algumas apresentam toxicidade significativa e efeitos colaterais indesejáveis em humanos. Medicamentos usados para tratar malária incluem artemisinina e seus derivados, cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, atovaquona/proguanila, doxiciclina, hidroxicloroquina, halofantrina, pirimetamina-sulfadoxina e primaquina.
[0005] Entretanto, a emergência muito difundida de resistência a medicamento de parasitas da malária em muitos países tropicais tem comprometido muitas das quimioterapias atuais e existe uma necessidade contínua de abordagens quimioterapêuticas inéditas. Dessa maneira, esta invenção refere-se a agentes antimalária potentes inéditos e a metodologia de tratar malária usando agentes antimalária potentes inéditos.
Sumário Da Invenção
[0006] A presente invenção refere-se a derivados de aminopirazina inéditos que são usados no tratamento e/ou profilaxia de malária, formulação farmacêutica, uso e sua fabricação.
[0007] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste.
[0008] Um segundo aspecto da invenção refere-se a um derivado de aminopirazina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste de acordo com a invenção para uso como um medicamento.
[0009] Um terceiro aspecto da invenção refere-se ao uso de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste, para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de malária.
[00010] Um quarto aspecto da invenção refere-se a uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00011] Um quinto aspecto da invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste, para uso na prevenção e/ou tratamento de malária.
[00012] Um sexto aspecto da invenção refere-se a um método para prevenir e/ou tratar malária em um paciente. O método compreende administrar um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste em um paciente que necessita deste.
[00013] Um sétimo aspecto da invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um derivado farmaceuticamente ativo deste de acordo com a invenção e seus intermediários.
[00014] Um oitavo aspecto da invenção refere-se a um intermediário da fórmula (v) de acordo com a invenção.
[00015] Um nono aspecto refere-se a um intermediário da fórmula (viii) de acordo com a invenção.
[00016] Um décimo aspecto refere-se a um intermediário da fórmula (ix) de acordo com a invenção.
[00017] Um décimo primeiro aspecto refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (v).
[00018] Um décimo segundo aspecto refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (viii).
[00019] Um décimo terceiro aspecto refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xix).
[00020] Um décimo quarto aspecto refere-se a intermediários usados na preparação de um composto da fórmula (I) e processos para a sua preparação.
[00021] Outros recursos e vantagens da invenção ficarão aparentes a partir da descrição detalhada seguinte.
Descrição Detalhada Da Invenção
[00022] Os parágrafos seguintes fornecem definições das várias frações químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção e visam aplicar uniformemente por toda a especificação e reivindicações, a menos que se estabeleça expressamente de outra forma, a definição fornece uma definição mais ampla.
[00023] A expressão “alquila Ci-Cé”, quando usada sozinha ou em combinação com outras expressões, compreende um alquila Ci-C6 de cadeia reta ou ramificada que refere-se a grupos alquila monovalentes com 1 a 6 átomos de carbono. Esta expressão é exemplificada por grupos tais como metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, 1-etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, 2- metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, e similares.
[00024] A expressão "alquenila CrCô”, quando usada sozinha ou em combinação com outras expressões, compreende um alquenila C2-CÔ de cadeia reta ou ramificada. Particularmente, ela refere-se a grupos com 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 1 ou 2 sítios de insaturação de alquenila. Ela pode ter qualquer número de ligações duplas em qualquer posição disponível, e a configuração da ligação dupla pode ser a configuração (E) ou (Z). Esta expressão é exemplificada por grupos tais como vinila, alila, isopropenila, 1-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, 2-etil-1-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, e similares. Entre outros, estão vinila ou etenila (- CH=CEI2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2), isopropenila, 1-propenila, 2- metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e 3-metil-2-butenila e similares.
[00025] A expressão "alquinila C2-Cé”, quando usada sozinha ou em combinação com outras expressões, compreende um alquinila C2-Cé de cadeia reta ou ramificada. Ela pode ter qualquer número disponível de ligações triplas em qualquer posição disponível. Esta expressão é exemplificada por grupos tais como grupos alquinila que podem ter um número de carbono de 2-6, e opcionalmente uma ligação dupla, tais como etinila (-CH2CH), 1-propinila, 2- propinila (propargil: -CH2CH2CH), 2-butinila, 2-penteno-4-inila, e similares.
[00026] O termo “heteroalquila” refere-se a alquila CrCi2, preferivelmente alquila Ci-C6, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo selecionado de O, N ou S, incluindo 2-metóxi etila e similares.
[00027] O termo “arila” refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indenila, naftila). Arila incluem fenila, naftila, antrila, fenantrenila e similares.
[00028] A expressão “aril alquila CpCô” refere-se a grupos arila com um substituinte alquila CJ-CÔ, incluindo metil fenila, etil fenila e similares.
[00029] A expressão “aril alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila Cr C6 com um substituinte arila, incluindo 3-fenilpropanila, benzila e similares.
[00030] O termo “heteroarila” refere-se a um grupo heteroaromático de anel fundido heteroaromático monocíclico ou um bicíclico ou um tricíclico.Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadia-zolila, 1,2,5-oxadiazolila, l,3,4-oxadiazolila,l,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-di-idro]benzo furila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, 3H-indolila, benzimidazolila, imidazo[l,2-a]piridila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2- b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8- tetra-hidroquinolila, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila ou benzoquinolila opcionalmente substituídos.
[00031] A expressão “heteroaril alquila Ci-C6” refere-se a grupos heteroarila com um substituinte alquila CJ-CÔ, incluindo metil furila e similares.
[00032] A expressão “heteroaril alquila CI-CÔ” refere-se a grupos alquila C]-Cé com um substituinte heteroarila, incluindo furil metila e similares.
[00033] A expressão “aril alquenila C2-C6” refere-se a grupos arila com um substituinte alquenila C2-C6, incluindo fenil vinila e similares.
[00034] A expressão “aril alquenila C2-C6” refere-se a grupos alquenila C2-C6 com um substituinte arila, incluindo fenil vinila e similares.
[00035] A expressão “heteroaril alquenila C2-C6” refere-se a grupos heteroarila com um substituinte alquenila C2-C6, incluindo vinil piridinila e similares.
[00036] A expressão “heteroaril alquenila C2-C6” refere-se a grupos alquenila C2-C6 com um substituinte heteroarila, incluindo piridinil vinila e similares.
[00037] A expressão “cicloalquila Cβ-Cg” refere-se a um grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono com um único anel (por exemplo, ciclo-hexila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbomila). cicloalquila C3-C8 inclui ciclopentila, ciclo-hexila, norbomila e similares.
[00038] O termo “heterocicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila C3C8, de acordo com a definição anterior, na qual até 3 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos escolhidos do grupo que consiste em O, S, NR, R definidos como hidrogênio ou metila. Heterocicloalquila inclui pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrofuranila e similares.
[00039] A expressão “cicloalquil-C3-C8-alquila CrC6” refere-se a grupos cicloalquila C3-C8 com um substituinte alquila Ci-C6, incluindo metil ciclopentila e similares.
[00040] A expressão “alquil-Ci-C6-cicloalquila C3-C8” refere-se a grupos alquila CI-CÓ com um substituinte cicloalquila C3-C8, incluindo 3- ciclopentil propila e similares.
[00041] A expressão “heterocicloalquil alquila CI-CÔ” refere-se a grupos heterocicloalquila com um substituinte alquila Ci-C6, incluindo 4- metilpiperidinila e similares.
[00042] A expressão “heterocicloalquil alquila CI-CÔ” refere-se a grupos alquila Ci-C6 com um substituinte heterocicloalquila, incluindo (1- metilpiperidin-4-il) metila e similares.
[00043] O termo “carbóxi” refere-se ao grupo -C(O)OH.
[00044] A expressão “carbóxi alquila CpCô” refere-se a grupos alquila Ci-Cé com um substituinte carbóxi, incluindo 2-carboxietila e similares.
[00045] O termo “acila” refere-se ao grupo -C(O)R onde R inclui H, “ alquila Ci-C6”, “arila”, “heteroarila”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “aril alquila Ci-C6”, “heteroaril alquila C]-C6”, “alquil- Ci-Cô-cicloalquila C3-C8” ou “heterocicloalquil alquila Ci-Cg”, incluindo acetila e similares.
[00046] A expressão “acil alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila Cr C6 com um substituinte acila, incluindo 2-acetiletila e similares.
[00047] A expressão “acil arila” refere-se a grupos arila com um substituinte acila, incluindo 2-acetilfenila e similares.
[00048] O termo “acilóxi” refere-se ao grupo -OC(O)R onde R inclui H, “alquila CrC6”, “alquenila C2-C6”, “C2-C6 alkinila”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Ci-Cé”, “heteroaril alquila Ci-Cé”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-Cé”, “aril alquinila C2-CÓ”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil-C]-C6-cicloalquila C3C8”, ou “heterocicloalquil alquila CI-CÔ”, incluindo acetilóxi e similares.
[00049] A expressão “acilóxi alquila CJ-CÔ” refere-se a grupos alquila com um substituinte acilóxi, incluindo 2-(etilcarbonilóxi)etila e similares.
[00050] O termo “alcóxi” refere-se ao grupo -O-R onde R inclui “alquila Ci-C6“ opcionalmente substituído, “arila” opcionalmente substituído, opcionalmente substituído “heteroarila”, “aril alquila Ci-C6 opcionalmente substituída” ou “heteroaril alquila CI-CÔ” opcionalmente substituído.
[00051] A expressão “alcóxi alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila Ci-Cô com um substituinte alcóxi, incluindo metoxietila e similares.
[00052] O termo “alcoxicarbonila” refere-se ao grupo -C(O)OR onde R inclui “alquila CI-CÔ”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Cj-Cé”, “heteroaril alquila C]-C6” ou “heteroalquila”.
[00053] A expressão “alcoxicarbonil alquila Ci-Cé” refere-se a grupos alquila Q-CÓ com um substituinte alcoxicarbonila, incluindo 2- (benziloxicarbonil)etila e similares.
[00054] O termo “aminocarbonila” refere-se ao grupo -C(O)NRR’ onde R e R’ são independentemente H, alquila Ci-C6, arila, heteroarila, “aril alquila CI-CÔ” ou “heteroaril alquila CJ-CÓ”, incluindo N-fenil carbonila e similares.
[00055] A expressão “aminocarbonil alquila Ci-Cé” refere-se a grupos alquila Ci-C6 com um substituinte aminocarbonila, incluindo 2- (dimetilaminocarbonil)etila, N-etil acetamidila, N,N-dietil-acetamidila e similares.
[00056] O termo “acilamino” refere-se ao grupo -NRC(O)R’ onde R e R’ são independentemente H, “alquila Cj-Cé”, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila Cj-Cg”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Ci-C6”, “heteroaril alquila CJ-CÔ”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-C6”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil- Ci-Cô-cicloalquila Cj-Cg”, ou “heterocicloalquil alquila CI-CÔ”, incluindo acetilamino e similares.
[00057] A expressão “acilamino alquila CI-CÔ” refere-se a grupos alquila C]-CÔ com um substituinte acilamino, incluindo 2- (propionilamino)etila e similares.
[00058] O termo “ureido” refere-se ao grupo -NRC(O)NR’R” onde R, R e R” são independentemente H, “alquila CpCô”, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila CI-CÔ”, “heteroaril alquila CI-CÔ”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-C6”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “cicloalquil-C3-C8-alquila C2-Cé”, ou “heterocicloalquil alquila CpCé”, e onde R’ e R”, juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
[00059] A expressão “ureido alquila CpCô” refere-se a grupos alquila C]-Cé com um substituinte ureido, incluindo 2-(N’-metilureido)etila e similares.
[00060] O termo “carbamato” refere-se ao grupo -NRC(O)OR’ onde R e R’ são independentemente “alquila Ci-C6”, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2- Cé”, “cicloalquila Cβ-Cg”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Ci-C6”, “heteroaril alquila CI-CÓ”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-C6”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil- Ci-Cô-cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquil alquila CpCô” e opcionalmente R pode também ser hidrogênio.
[00061] O termo “amino” refere-se ao grupo -NRR’ onde R e R’ são independentemente H, “alquila Ci-Cé”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Cp C6”, “heteroaril alquila CpCô”, “cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquila”, e onde R e R’, juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
[00062] A expressão “amino alquila CpCé” refere-se a grupos alquila com um substituinte amino, incluindo 2-( 1 -pirrolidiniljetila e similares.
[00063] O termo “amónio” refere-se a um grupo -N+RR’R” positivamente carregado onde R, R’ e R” são independentemente “alquila Cr C6”, “aril alquila CI-CÔ”, “heteroaril alquila Ci-C6”, “cicloalquila Cj-Cg”, ou “heterocicloalquila”, e onde R e R’, juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros.
[00064] A expressão “amónio alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila com um substituinte amónio, incluindo 1 -etilpirrolidínio e similares.
[00065] O termo “halogênio” refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
[00066] O termo “sulfonilóxi” refere-se a um grupo -OSO2-R em que R é selecionado de “alquila CpCô”, “alquila CJ-CÔ” substituído com halogênios, por exemplo, um grupo -OSO2-CF3, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila CJ-CÔ”, “heteroaril alquila CI-CÓ”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-CÔ”, “aril alquinila C2-C6”, “heteroaril alquinila C2-CÓ”, “alquil- Ci-Cé-cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquil alquila CI-CÓ”.
[00067] O termo “sulfamato” refere-se a um grupo -OSO2-NRR’ em que R e R’ são independentemente selecionados de H, “alquila Ci-C6”, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-CÔ”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila CI-CÔ”, “heteroaril alquila Ci-C6”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-C6”, “heteroaril alquinila C2-CÔ”, “alquil-Ci-Cô-cicloalquila C3C8”, ou “heterocicloalquil alquila CI-CÔ” e similares.
[00068] A expressão “sulfonilóxi alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila com um substituinte sulfonilóxi, incluindo 2-(metilsulfonilóxi)etila e similares.
[00069] O termo “sulfonil” refere-se a grupo “-SO2-R“ em que R é selecionado de “arila”, “heteroarila”, “alquila CI-CÔ”, “alquila CpCe” substituído com halogênios, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, “alquenila C2- CÔ”, “alquinila C2-Cé”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Ci-C6”, “heteroaril alquila CpCô”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-Cé”, “aril alquinila C2-C6”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil-Ci-Cô-cicloalquila C3-C8”, ou “heterociclqalquil alquila Ci-C6”.
[00070] A expressão “sulfonil alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila com um substituinte sulfonila, incluindo 2-(metilsulfonil)etila e similares.
[00071] O termo “sulfmila” refere-se a um grupo “-S(O)-R” em que R é selecionado de “alquila CpCô”, “alquila Ci-Cg” substituído com halogênios, por exemplo, um grupo -SO-CF3, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-CÔ”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila CI-CÔ”, “heteroaril alquila C[-C6”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-Cé”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil- Ci-Có-cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquil alquila Ci-C6”.
[00072] A expressão “sulfmil alquila Q-CÔ” refere-se a grupos alquila com um substituinte sulfmila, incluindo 2-(metilsulfmil)etila e similares.
[00073] O termo “sulfanila” refere-se a grupos -S-R onde R inclui H, halogênios, por exemplo, um grupo -SF5, “alquila Ci-C6” opcionalmente substituído, em particular “alquila Ci-C6” substituído com halogênios, por exemplo, um grupo -S-CF3, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Ci-Cé”, “heteroaril alquila CpCô”, “aril alquenila C^-CÔ”, “heteroaril alquenila C2-CÓ”, “aril alquinila C2-C6”, “alquinil heteroarila”, “alquil-Ci-Có- cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquil alquila Ci-C6”.
[00074] A expressão “sulfanil alquila Ci-C6” refere-se a grupos alquila C1-C5 com um substituinte sulfanila, incluindo 2-(etilsulfanil)etila e similares.
[00075] O termo “sulfonilamino” refere-se a um grupo -NRSO2-R’ onde R e R’ são independentemente “alquila CpCô”, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila CrC6”, “heteroaril alquila Ci-C6”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-Ce”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil-Ci-C6-cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquil alquila CrC6”.
[00076] A expressão “sulfonilamino alquila CpCô” refere-se a grupos alquila com um substituinte sulfonilamino, incluindo 2- (etilsulfonilamino)etila e similares.
[00077] O termo "aminossulfonila" refere-se a um grupo -SO2-NRR' onde R e R’ são independentemente H, “alquila Ci-C6”, “alquenila C2-Cé”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “arila”, “heteroarila”, “aril alquila Ci-C6”, “heteroaril alquila C]-C6”, “aril alquenila C2-C6”, “heteroaril alquenila C2-C6”, “aril alquinila C2-CÓ”, “heteroaril alquinila C2-C6”, “alquil-Ci-C6-cicloalquila C3-C8”, ou “heterocicloalquil alquila Ci-C6”, e onde R e R’, juntos com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, podem opcionalmente formar um anel heterocicloalquila de 3 a 8 membros. Grupos aminossulfonila incluem ciclo-hexilaminossulfonila, piperidinilsulfonila e similares.
[00078] A expressão “aminossulfonil alquila CpCô” refere-se a grupos alquila Ci-C6 com um substituinte aminossulfonila, incluindo 2-(ciclo- hexilaminossulfonil)etila e similares.
[00079] A menos que de outra forma limitada pela definição do substituinte individual, o termo “substituído” refere-se a grupos substituídos de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em “alquila CpCô”, “alquenila C2-C6”, “alquinila C2-C6”, “cicloalquila C3-C8”, “heterocicloalquila”, “aril alquila CI-CÔ”, “heteroaril alquila CI-CÓ”, “cicloalquil-C3-C8-alquila Cj-C6”, “heterocicloalquil alquila Ci-C6”, “acila”, “amino”, “amida”, “aminossulfonila”, “amónio”, “acil amino”, “aminocarbonila”, “arila”, “heteroarila”, “sulfinila”, “sulfonila”, “sulfonamida”, “alcóxi”, “alcóxi carbonila”, “carbamato”, “sulfanila”, “halogênio”, tri-halometila, ciano, hidróxi, mercapto, nitro, e similares.
[00080] Em uma forma de realização particular, a expressão “alquila C]-C6” opcionalmente substituído inclui “alquila CI-CÔ” halogenado opcionalmente substituído tal como “alquila Ci-C6” fluorado (por exemplo, - CF3, -CF3CH2 OU -CF3CF2).
[00081] A expressão “sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais ou complexos dos compostos de acordo com a invenção. Exemplos de tais sais incluem, mas sem limitações, sais de adição de base formados por reação de derivados de aminopirazina da invenção com bases orgânicas ou inorgânicas tais como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion metálico tais como aqueles selecionados do grupo que consiste em metais alcalinos (sódio, potássio ou lítio), metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio).
[00082] São também compreendidos sais que são formados de sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares), bem como sais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido palmóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, e ácido poligalacturônico.
[00083] “Derivado farmaceuticamente ativo” refere-se a qualquer composto que mediante administração em recipiente, é capaz de fornecer direta ou indiretamente, a atividade descrita aqui. O termo “indiretamente" também engloba pró-medicamentos que podem ser convertidos na forma ativa do medicamento por meio de enzimas endógenas ou metabolismo. O pró- medicamento é um derivado dos compostos de acordo com a invenção e que apresenta atividade antimalária que tem um grupo que se decompõe química ou metabolicamente, e um composto que pode ser convertido em um composto farmaceuticamente ativo de acordo com a invenção in vivo por solvólise em condições fisiológicas. O pró-medicamento é convertido em um composto, de acordo com a presente invenção, por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou similares, em uma condição fisiológica no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, redução, hidrólise ou similares, cada um dos quais é realizado enzimaticamente. Esses compostos podem ser produzidos de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos.
[00084] O termo “indiretamente" também engloba metabólitos de compostos de acordo com a invenção.
[00085] O termo "metabólito" refere-se a todas as moléculas derivadas de qualquer dos compostos, de acordo com a presente invenção, em uma célula ou organismo, preferivelmente de mamífero.
[00086] No contexto da presente invenção, são englobados sais, complexos, hidratos, solvatos, ou polimorfos, tautômeros, isômeros geométricos, formas oticamente ativas e derivados farmaceuticamente ativos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. A menos que estabelecido ao contrário, a presente invenção inclui todos tais diastereômeros possíveis, bem como suas misturas racêmicas, seus enantiômeros resolvidos substancialmente puros, todos isômeros geométricos possíveis, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Misturas de estereoisômeros, bem como estereoisômeros específicos isolados, são também incluídos. Durante o curso dos procedimentos sintéticos usados para preparar tais compostos, ou usando procedimentos de racemização ou epimerização conhecidos pelos versados na técnica, os produtos de tais procedimentos podem ser uma mistura de estereoisômeros. Existem muitos compostos orgânicos em formas oticamente ativas com a capacidade para girar o plano de luz plano-polarizada. Ao se descrever um composto oticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em tomo de seu(s) centro(s) quiral(s).
[00087] O termo “malária” inclui doença e condições relacionadas a uma infecção por Plasmodium.
[00088] Da maneira aqui usada, “tratamento” e “tratar” e similares geralmente significam obter um efeito farmacológica e fisiologicamente desejado. O efeito pode ser profilático em termos de impedir, ou impedir parcialmente, uma doença, sintoma ou sua condição, e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, condição, sintoma ou efeito adverso atribuído à doença. O termo “tratamento” da maneira aqui usada cobre qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um humano, e inclui: (a) impedir a doença de ocorrer em um sujeito que pode ser predisposto à doença, mas, ainda não foi diagnosticado com ela; (b) inibir a doença, isto é, deter seu desenvolvimento; ou aliviar a doença, isto é, causar regressão da doença e/ou seus sintomas ou condições.
[00089] A expressão "quantidade efetiva" inclui “quantidade efetiva de profilaxia” bem como “quantidade efetiva de tratamento”.
[00090] A expressão “quantidade efetiva de profilaxia" refere-se a uma concentração de composto desta invenção que é efetiva em inibir, diminuindo a probabilidade da doença por parasitas da malária, ou impedir infecção por malária ou impedir o início de ação atrasado da doença por parasitas da malária, quando administrada antes da infecção, isto é antes, durante e/ou ligeiramente depois do período de exposição a parasitas da malária.
[00091] O termo “profilaxia” inclui profilaxia causal, isto é, atividade antimalária compreendendo impedir o desenvolvimento pré-eritrocítico do parasita, profilaxia supressiva, isto é, atividade antimalária, compreendendo suprimir o desenvolvimento da infecção de estágio sanguíneo e profilaxia terminal, isto é, atividade antimalária, compreendendo suprimir o desenvolvimento de infecção de estágio intra-hepático. Este termo inclui profilaxia primária (isto é, impedir infecção inicial) onde o composto antimalária é administrado antes, durante e/ou depois do período de exposição a parasitas da malária e profilaxia terminal (isto é, para impedir recidivas ou início de ação atrasado de sintomas clínicos de malária) quando o composto antimalária é administrado no final e/ou ligeiramente depois do período de exposição a parasitas da malária, mas antes dos sintomas clínicos. Tipicamente, contra infecções de P. falciparum, é usada profilaxia supressiva, enquanto contra P. vivax ou uma combinação de P. falciparum e P. vivax, é usada profilaxia terminal.
[00092] Igualmente, a expressão "quantidade efetiva de tratamento" refere-se a uma concentração de composto que é efetiva no tratamento de infecção por malária, por exemplo, que leva a uma redução nos números de parasita no sangue após exame microscópico quando administrada depois que a infecção ocorreu.
[00093] O termo “sujeito” da maneira aqui usada refere-se a mamíferos. Por exemplos, mamíferos contemplados pela presente invenção incluem humanos e similares.
Compostos
[00094] De acordo com uma forma de realização, é fornecido um derivado de aminopirazina de acordo com a fórmula (I):
Figure img0001
em que X é CR1 ou N; Y é selecionado de CF3, -C(O)-NR3R4; O-R6; S0rR6; R1 é selecionado de H e halogênio tal como F; R2 é selecionado de S0rR5 e -C(O)-R10; R3 e R4 são independentemente selecionados de He alquila C1-C6 opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila); R é selecionado de -NR R e R9; R6 é alquila CpCô opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila); R e R são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C6 opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila); R9 é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída tal como alquila Q-Cé opcionalmente substituída por alquila Ci-C6 ou por cicloalquila C3-C8, por exemplo, ciclopropila opcionalmente substituída, metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila, metil ciclopropil), etila opcionalmente substituída (por exemplo, etila), propila opcionalmente substituída (por exemplo, isopropila) ou cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída; R10 é - NR R ; R e R são independentemente selecionados de H e alquila C]-C6 opcionalmente substituída ou NR R formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como piperazina opcionalmente substituída (por exemplo, piperazina opcionalmente substituída com alquila CrC6 como piperazin-l-ila, 4-metil piperazin-l-ila ou 4-t-butil piperazin-l-ila), morfolinila opcionalmente substituída (por exemplo, morfolino), diazepan opcionalmente substituído (por exemplo, diazepan opcionalmente substituído com alquila CrC6 como 1,4 diazepan ou 4-metil 1,4 diazepan), pirrolidina opcionalmente substituída (por exemplo, pirrolidina opcionalmente substituída por amino ou hidróxi como 3-hidroxipirrolidin-l-ila ou 3-amino pirrolidin-1-ila), piperidina opcionalmente substituída (por exemplo, piperidina opcionalmente substituída por hidróxi ou amino como 4-hidróxi piperidin-l-ila, 4-amino piperidin-l-ila); bem como sais, complexos, hidratos, solvatos, ou polimorfos, tautômeros, isômeros geométricos, formas oticamente ativas farmaceuticamente aceitáveis e derivado farmaceuticamente ativo destes.
[00095] Em uma forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que X é N.
[00096] Em uma forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que X é N e Y é selecionado de CF3 e O-R6.
[00097] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que XéCR*.
[00098] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R1 éH.
[00099] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R1 é halogênio, em particular flúor.
[000100] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que Y é CF3.
[000101] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que Y é -C(O)-NHR3.
[000102] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R3eH.
[000103] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R4 é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila).
[000104] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que Y é SO2-R6.
[000105] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R6 é metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila).
[000106] Em uma forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que X é CR1, R1 é H e Y é selecionado de C(O)-NHR3 e SO2-R6.
[000107] Em uma forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que X é CR1, R1 éHe Y é CF3.
[000108] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R está na posição para do anel de fenila.
[000109] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R“ é SO2-R .
[000110] Em uma forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R5 é -NR7R8.
[000111] Em uma forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R7éH.
[000112] Em uma forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R8éH.
[000113] Em uma forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila).
[000114] Em uma outra forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R é R9.
[000115] Em uma outra forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R9 é alquila Ci-C6 opcionalmente substituída.
[000116] Em uma outra forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R9 é alquila CI-CÓ opcionalmente substituída por alquila C)-C6 ou por cicloalquila Ca-Cg.
[000117] Em uma outra forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R9 é cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída.
[000118] Em uma outra forma de realização particular adicional, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R9 é metila opcionalmente substituída (por exemplo, metila), etila opcionalmente substituída (por exemplo, etila) e propila opcionalmente substituída (por exemplo, isopropila).
[000119] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R" é -C(O)- R10.
[000120] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R11 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-C6 opcionalmente substituída.
[000121] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que NR"R12 formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como piperazina opcionalmente substituída (por exemplo, piperazina opcionalmente substituída com alquila Ci-C6 como piperazin-l-ila, 4-metila piperazin-l-ila ou 4-t-butil piperazin-l-ila), morfolinila opcionalmente substituída (por exemplo, morfolino), diazepan opcionalmente substituído (por exemplo, diazepan opcionalmente substituído com alquila Cj-Cβ como 1,4 diazepan ou 4-metil 1,4 diazepan), pirrolidina opcionalmente substituída (por exemplo, pirrolidina opcionalmente substituída por amino ou hidróxi como 3-hidroxipirrolidin-l-ila, 3-amino pirrolidin-l-ila), piperidina opcionalmente substituída (por exemplo, piperidina opcionalmente substituído por hidróxi ou amino como 4-hidróxi piperidin-l-ila, 4-amino piperidin-l-ila).
[000122] Em uma outra forma de realização particular, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em que R2 é -C(O)-NR"R'2 e NR"R12 formam juntos uma pirrolidina opcionalmente substituída.
[000123] Em uma forma de realização particular é fornecido um derivado de aminopirazina selecionado do seguinte grupo: 3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2- amina; 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- amina 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-amina; 4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)benzamida; 4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)benzamida; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- metilpiperazin-l-il) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)fenil)(piperazin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(piperazin-1 -il) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(morfolino) metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)fenil)(morfolino)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)metanona; 4-(5-amino-6-(3-flúor-4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)benzamida; 4-(5-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)benzamida; 4,4'-(3-aminopirazina-2,6-di-il)dibenzamida; 4-(3-amino-6-(4-carbamoilfenil)pirazin-2-il)-N- metilbenzamida; 4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2-il)-N- metilbenzeno sulfonamida; 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin- 2-amina; 5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-amina; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-(terc- butil)piperazin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3- hidroxipirrolidin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-hidroxipiperidin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- hidroxipiperidin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-(terc-butil) piperazin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- metil-1,4-diazepan-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)( 1,4-diazepan-1 -il) metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)( 1,4- diazepan- 1 -il) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(3-aminopirrolidin-l-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3- aminopirrolidin-l-il) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-amino ciclo-hexila) metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- aminociclo-hexila) metanona; 5-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin- 3-il)pirazin-2-amina; e 5-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-amina; bem como sais, complexos, hidratos, solvatos, ou polimorfos, tautômeros, isômeros geométricos, formas oticamente ativas farmaceuticamente aceitáveis e derivado farmaceuticamente ativo destes.
[000124] Em uma outra forma de realização particular é fornecido o derivado de aminopirazina (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-l-il)metanona, em particular seu enantiômero (S)- (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-l il)metanona.
[000125] Em uma outra forma de realização particular é fornecido o derivado de aminopirazina (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1 -il) metanona, em particular seu enantiômero (R)-(4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3- hidroxipirrolidin-1 -il)metanona.
[000126] Os derivados de aminopirazina usados na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de malária, são capazes de matar e/ou inibir replicação de parasita da malária.
Composições
[000127] A invenção refere-se a composições farmacêuticas usadas para a profilaxia ou tratamento de malária. A invenção adicionalmente fornece métodos para tratar um paciente mamífero e acima de tudo preferivelmente um paciente humano que sofre de malária.
[000128] Em uma outra forma de realização particular, é fornecida uma formulação farmacêutica contendo pelo menos um derivado de acordo com a invenção e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis destes.
[000129] Em uma outra forma de realização particular, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo uma aminopirazina de acordo com a fórmula (I) e um agente antimalária definido na descrição detalhada.
[000130] Composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais composto(s) da invenção em qualquer forma descrita aqui. Composições desta invenção podem compreender adicionalmente um ou mais ingrediente(s) adicional(s) farmaceuticamente aceitáveis, tais como alume, estabilizadores, agentes antimicrobianos, tampões, agentes colorantes, agentes flavorizantes, adjuvantes, e similares.
[000131] Os compostos da invenção, juntos com um adjuvante, carreador, diluente, ou excipiente convencionalmente empregados, podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias destas, e em tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas com os mesmos, todos para uso oral, ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária destas podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativo adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade efetiva adequada do ingrediente ativo comensurado com a faixa de dosagem visada a ser empregada. Composições de acordo com a invenção são preferivelmente orais.
[000132] Composições desta invenção podem ser formulações líquidas, incluindo, mas sem limitações, suspensões, soluções, emulsões aquosas ou oleosas, xaropes, e elixires. Formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersão, colorantes, flavorizantes e similares. As composições podem também ser formuladas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo, mas sem limitações, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, veículos não aquosos e conservantes. Agentes de suspensão incluem, mas sem limitações, xarope de sorbitol, metil celulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetil celulose, gel de estearato e alumínio, e gorduras comestíveis hidrogenadas. Agentes de emulsificação incluem, mas sem limitações, lecitina, mono-oleato de sorbitano, e acácia. Veículos não aquosos incluem, mas sem limitações, óleos comestíveis, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propileno glicol, e álcool etílico. Conservantes incluem, mas sem limitações, metila ou propila p-hidroxibenzoato e ácido sórbico. Materiais adicionais, bem como técnicas de processamento e similares são estabelecidos na Parte 5 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 21st Edition, 2005, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, que está incorporada aqui pela referência.
[000133] Composições sólidas desta invenção podem ser na forma de comprimidos ou cápsulas em forma de losango formulados de uma maneira convencional. Por exemplo, comprimidos e cápsulas para administração oral podem conter excipientes convencionais incluindo, mas sem limitações, agentes de ligação, cargas, lubrificantes, agentes desintegrantes e umectantes. Agentes de ligação incluem, mas sem limitações, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. Cargas incluem, mas sem limitações, lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio, e sorbitol. Lubrificantes incluem, mas sem limitações, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol, e sílica. Desintegrantes incluem, mas sem limitações, amido de batata e glicolato amido de sódio. Agentes umectantes incluem, mas sem limitações, lauril sulfato de sódio. Comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.
[000134] Composições injetáveis são tipicamente baseadas em salina estéril injetável ou salina tamponada com fosfato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica.
[000135] Composições desta invenção podem também ser formuladas como supositórios, que podem conter bases de supositório incluindo, mas sem limitações, manteiga de cacau ou glicerídeos. Composições desta invenção podem também ser formuladas para inalação, que podem ser em uma forma incluindo, mas sem limitações, uma solução, suspensão, ou emulsão que podem ser administradas como um pó seco ou na forma de um aerossol usando um propelente, tais como diclorodifluormetano ou triclorofluormetano. Composições desta invenção podem também ser formulações transdérmicas formuladas compreendendo veículo aquoso ou não aquosos incluindo, mas sem limitações, cremes, unguentos, loções, pastas, emplasto, adesivo ou membrana medicados.
[000136] Composições desta invenção podem também ser formuladas para administração parenteral, incluindo, mas sem limitações, por injeção ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser na forma de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação incluindo, mas sem limitações, agentes de suspensão, de estabilização e dispersão. A composição pode também ser provida em uma forma de pó para reconstituição com um veículo adequado incluindo, mas sem limitações, água estéril, sem pirogênio.
[000137] Composições desta invenção podem também ser formuladas como uma preparação de depósito, que pode ser administrada por implantação ou por injeção intramuscular. As composições podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (como uma emulsão em um óleo aceitável, por exemplo), resinas de troca iônica, ou como derivados fracamente solúveis (como um sal fracamente solúvel, por exemplo).
[000138] Composições desta invenção podem também ser formuladas como uma preparação de lipossomo. A preparação de lipossomo pode compreender lipossomos que penetram nas células de interesse ou o stratum corneum, e funde com a membrana celular, resultando em distribuição dos conteúdos do lipossomo na célula. Outras formulações adequadas podem empregar niossomas. Niossomas são vesículas de lipídio similares aos lipossomos, com membranas consistindo basicamente em lipídios não iônicos, algumas formas das que são efetivas para transportar compostos através do stratum corneum.
[000139] Os compostos desta invenção podem também ser administrados em formas de liberação sustentada ou de sistemas de distribuição de medicamento de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode também ser observada nos materiais incorporados em Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Modo de administração
[000140] Composições desta invenção podem ser administradas de qualquer maneira, incluindo, mas sem limitações, oralmente, parenteralmente, sublingualmente, transdermicamente, vaginalmente, retalmente, transmucosalmente, topicamente, por meio de inalação, por meio de administração bucal ou intranasal, ou combinações destes. Administração parenteral inclui, mas sem limitações, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intratecal e intra-articular. As composições desta invenção podem também ser administradas na forma de um implante, que permite liberação lenta das composições bem como uma infusão i.v. controlada lenta. Em uma forma de realização preferida, derivados de aminopirazina de acordo com a invenção são administrados oralmente.
[000141] Esta invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes que não devem limitar de maneira alguma o escopo da invenção.
[000142] A dosagem administrada como doses únicas ou múltiplas a um indivíduo variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo propriedades farmacocinéticas, condições e características do paciente (sexo, idade, peso corpóreo, saúde, tamanho), extensão dos sintomas, tratamentos concomitantes, frequência de tratamento e o efeito desejado.
Combinação
[000143] De acordo com a invenção, os derivados de aminopirazina da invenção e formulações farmacêuticas destes podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um coagente usado no tratamento de malária, tais como substâncias usadas no tratamento e/ou prevenção de malária, por exemplo, por exemplo, um coagente incluindo, mas sem limitações, artemisinina ou um derivado de artemisinina (tal como arteméter ou di-idroartemisinina), cloroquina, mefloquina, quinina, atovaquona/proguanila, doxiciclina, hidroxicloroquina, halofantrina, pironaridina, lumefantrina, pirimetamina-sulfadoxina e piperaquina.
[000144] Coagente adicional usado no contexto da invenção é selecionado de quinacrina, cloroquina, primaquina, doxiciclina, atovaquona, cloridfrato proguanila, ferroquina, tafenoquina, arterolano, Spiro[3H-indol- 3,l'-[lH]pirido[3,4-b]indol]-2 (IH)-ona (CAS Número de registro: 119331423-6), 5,7'-dicloro-6'-flúor-2',3',4',9'-tetra-hidro-3'-metil-,(rR,3'S)-], enxofre, [4-[[2-(l,l-difluoretil)-5-metil[l,2,4] triazolof l,5-a]pirimidin-7-il]amino]fenil] pentaflúor-] (CAS Número de registro: 1282041-94-4), morfolina, e 4-[2-(4-cis-dispiro[ciclo-hexano-l,3'-[l,2,4]trioxolano-5',2"- triciclo [3.3.1.13,7]decan]-4-ilfenóxi)etil]-] (CAS Número de registro: 1029939-86-3).
[000145] A invenção engloba a administração de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou de uma formulação farmacêutica deste em que os derivados de aminopirazina ou a formulação farmacêutica deste são administrados em um indivíduo antes, simultânea ou sequencialmente com outros regimes ou coagentes terapêuticos usados no tratamento de malária (por exemplo, regimes de múltiplos medicamentos), em uma quantidade efetiva. Derivados de aminopirazina ou as formulações farmacêuticas destes que são administrados simultaneamente com os ditos coagentes podem ser administrados na(s) mesma(s) ou diferente(s) composição(s) e pela(s) mesma(s) ou diferente(s) via(s) de administração.
Pacientes
[000146] Em uma forma de realização, pacientes de acordo com a invenção são pacientes que sofrem de malária.
[000147] Em uma outra forma de realização, pacientes de acordo com a invenção são pacientes com um alto risco de ser infectados por Plasmodium.
[000148] Em uma outra forma de realização, pacientes de acordo com a invenção são pacientes com um alto risco de ser infectados por Plasmodium falciparum.
[000149] Em uma outra forma de realização, pacientes de acordo com a invenção são pacientes com um alto risco de ser infectados por Plasmodium vivax.
Uso de acordo com a invenção
[000150] Em uma forma de realização, a invenção refere-se a uso de um derivado de aminopirazina de acordo com a fórmula (I):
Figure img0002
em que X é CR1 ou N; Y é selecionado de CF3, -C(O)-NRR4; O-R6; SO2-R6; R1 é selecionado de H e halogênio; R2 é selecionado de SO2-R3 e -C(O)-R10; R’ e R4 são independentemente selecionados de H e alquila Cr C6 opcionalmente substituída; R é selecionado de -NR R e R ; R é alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R e R são mdependentemente selecionados de H e alquila CpCô opcionalmente substituída; R9 é alquila Cr C6 opcionalmente substituída e cicloalquila C3-C8 opcionalmente substituída; R10 é-NRnR12; R11 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C]-Cé opcionalmente substituída ou NR R formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída; bem como sais, complexos, hidratos, solvatos, ou polimorfos, tautômeros, isômeros geométricos, formas oticamente ativas farmaceuticamente aceitáveis e derivado farmaceuticamente ativo destes para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de malária.
[000151] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para prevenir ou tratar malária em um paciente. O método compreende administrar uma quantidade efetiva de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste ou uma formulação farmacêutica deste em um paciente que necessita deste.
[000152] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado farmaceuticamente ativo deste, ou uma formulação farmacêutica deste para uso no tratamento ou profilaxia de malária.
[000153] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a uso de um derivado de aminopirazina ou um método de acordo com a invenção em que o derivado de aminopirazina deve ser administrado em combinação com um coagente usado no tratamento de malária.
[000154] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção em combinação com um coagente usado no tratamento de malária.
[000155] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção compreendendo a etapa de reagir um derivado de acordo com a fórmula (v) com um ácido borônico da fórmula (vi) em condições de reação de Suzuki (Miyaura et al., 1995, Chem. Rev., 95 (7), pp2457-2483') para levar a um composto da fórmula (I):
Figure img0003
são da maneira descrita aqui.
[000156] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (v) em que A é da maneira definida aqui.
[000157] Em uma outra forma de realização adicional, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (v), em que o intermediário é 5-bromo-3-(6-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-amina.
[000158] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção compreendendo a etapa de reagir um derivado de acordo com a formula (viii) com um ácido borônico da formula (iv) em condições de reação de Suzuki (Miyaura et al., 1995, supra) para levar a um composto da formula (I):
Figure img0004
A D, X, Y e R1 são da maneira descrita aqui.
[000159] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (viii) em que D é da maneira definida aqui.
[000160] Em uma outra forma de realização adicional, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (viii), em que o intermediário é 3- bromo-5-(4-(metilsulfonil) fenil)pirazin-2-amina.
[000161] Em uma outra forma de realização adicional, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (viii), em que o intermediário é (4-(5- amino-6-bromopirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-l-il)metanona.
[000162] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado de aminopirazina de acordo com a invenção compreendendo a etapa de reagir um derivado de acordo com a fórmula (xix) em TF A para levar a um composto da fórmula (V), isto é, um composto da fórmula (I) em que R‘ está para do anel de fenila e R“ é -C(O)- R10, NRnR12 formam juntos um piperazina:
Figure img0005
em que A, X, Y e R1 são da maneira descrita aqui.
[000163] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xix) em que A é da maneira definida aqui.
[000164] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xix) selecionado do seguinte grupo: 4-(4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)benzoil)piperazina-l-carboxilato de terc-butila e 4-(4-(5-amino-6-(6- (trifluormetil)piridin-3-il) pirazin-2-il)benzoil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila.
[000165] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (xv) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xiv) na presença de N-metil piperazina (por exemplo, da maneira descrita no Esquema 3).
[000166] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xiv).
[000167] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xv).
[000168] Em uma outra forma de realização, a invenção rcfcrc-sc a um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (xviii) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xvii) na presença de N-bromossuccinimida (por exemplo, da maneira descrita no Esquema 4).
[000169] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xviii).
[000170] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xvii).
[000171] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (xvii) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xiv) na presença de N-Boc piperazina (por exemplo, da maneira descrita no Esquema 4).
[000172] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (xxiv) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xxiii) na presença de 1-metil homo piperazina (por exemplo, da maneira descrita no Esquema 5).
[000173] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xxiv).
[000174] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xxiii).
[000175] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (xxiii) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xxii) na presença de óxido de lítio (por exemplo, da maneira descrita no Esquema 5).
[000176] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um intermediário da fórmula (xxii).
[000177] Em uma outra forma de realização, a invenção refere-se a um processo para a preparação de um intermediário da fórmula (xxii) compreendendo uma etapa de reagir um intermediário da fórmula (xiv) na presença de N-bromossuccinimida (por exemplo, da maneira descrita no Esquema 5).
[000178] Referências citadas aqui estão por meio disso incorporadas pela referência na sua íntegra. A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas formas de realização específicas descritas aqui, que são visadas como ilustrações simples de aspectos individuais da invenção, e métodos e componentes funcionalmente equivalentes estão no escopo da invenção. Certamente, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas aqui, ficarão aparentes aos versados na técnica a partir da descrição anterior. Pretende-se que tais modificações caiam no escopo das reivindicações anexas.
[000179] A seguir a presente invenção deve ser ilustrada por meio de alguns exemplos, que não devem ser vistos como limitantes do escopo da invenção.
EXEMPLOS As abreviações seguintes referem-se respectivamente às definições a seguir:
[000180] g (grama), h (hora), mmol (milimol), RT (temperatura ambiente), DCM (diclorometano), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), EDC1 (l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida), HOBt (N-hidroxibenzotriazol), LC (cromatografia líquida), MS (espectrometria de massa), MHz (Megaherz), NBS (N-bromossuccinimida), RNM (ressonância magnética nuclear), TF A (ácido trifluoracetico), THF (tetra-hidrofurano), TLC (cromatografia de camada fina), UV (ultravioleta).
[000181] Os compostos de invenção foram nomeados de acordo com os padrões IUPAC usados no programo ChemDraw Ultra (Versão 12.0).
[000182] Os dados MS, NMR e IR fornecidos nos exemplos descritos a seguir são obtidos da maneira a seguir: Os dados MS, NMR e IR fornecidos nos exemplos descritos a seguir são obtidos da maneira a seguir: espectros de massa: sistema Waters ZQ API MS + sistema HPLC binário com detector de arranjo de diodo ultra violeta; espectros RNM *H e RNM 13C foram registrados em um espectrômetro magnético tanto Varian Mercury-300 (300 MHz) quanto Bruker Advance III 400 (400 MHz) com Ultra ShieldTM 400 Plus em solução CDC13, a menos que de outra forma indicada, e deslocamentos químicos são reportados como δ (ppm) abaixo do campo do sinal do solvente como padrão interno para RNM He C. Espectros infravermelhos foram registrados em um espectrômetro Perkin-elmer Paragon 1000 FT-IR usando DCM como solvente. TLC foi realizada em placas de sílica Merck 60F254 e visualizada por luz UV. Os compostos foram purificados por cromatografia flash molhada usando sílica Merck Kieselgel 60 (tamanho de partícula malha 70-230) sob gravidade. Os compostos foram purificados por HPLC usando uma coluna C18 Hypersil BDS, volume de injeção 2 μL, fluxo 0,7 mL/min; gradiente: 10 - 70 % B em 20 minutos, 70 - 100 % B em 10 minutos, (5 minutos de encharque), 100 - 10 % em 3 minutos (7 minutos de encharque) (fase móvel A: 0,1 % de TFA em H2O e fase móvel B: Metanol) com PDA - cromatograma máximo (210 - 400 nm).
Exemplo 1; Síntese de compostos de acordo com a invenção:
[000183] Os derivados de aminopirazina podem ser preparados de materiais de partida facilmente disponíveis usando métodos e procedimentos conhecidos pelos versados na técnica. Deve-se perceber que, onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, mols de reagentes, solventes etc.) são dadas, outras condições experimentais podem também ser usadas, a menos que de outra forma estabelecida. Condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas pelos versados na técnica, usando procedimentos otimização de rotina.
[000184] Uma abordagem sintética geral para obter compostos da fórmula (I) é representada no Esquema 1 a seguir. Derivados de aminopirazina, de acordo com a fórmula (I), por meio dos quais os substituintes são definidos anteriormente, podem ser preparados em quatro etapas, de aminopirazinas fabricadas sob encomenda ou comercialmente disponíveis de acordo com a fórmula (i), 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (ii), 5-bromo-3-iodopirazina-2-amina da fórmula (iii), ou ácido borônicos das fórmulas (iv) ou (vi) e derivados de 5-bromopirazina-2-amina substituídos de acordo com a fórmula (v), de acordo com a fórmula (iv), seguindo o caminho sintético esboçado no Esquema 1 a seguir. Esquema 1
Figure img0006
[000185] A uma solução de 2-aminopirazina (i) (2 g, 21,02 mmol) em DCM seco (10 ml) foi adicionado NBS (3,78 g, 21,23 mmol) em porções em condição resfriada e a mistura resultante foi agitada naturalmente a RT por 6 horas. 5 mL de água foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 18 % de acetato de etila em éter de petróleo como um eluente para disponibilizar composto (ii) (1,98 g, 54,42 %) na forma de um sólido branco.
[000186] A uma solução do composto (ii) (1,98 g, 11,46 mmol) em DMSO (20 mL) foram adicionados cristais de iodo (3,49 g, 13,75 mmol) a RT e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 4 horas e em seguida agitada a RT por 12 horas. Agua (20 mL) foi então adicionada e a mistura da reação foi extraída com acetato de etila (60 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL X 3), solução saturada de metabissulfito de sódio (5 mL X até a cor do iodo desaparecer), solução de salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando acetato de etila em éter de petróleo como um eluente para produzir o composto (iii) (260 mg, 7,56 %) na forma de um sólido branco.
[000187] À solução do composto (iii) (355 mg, 1,18 mmol) em 1,4- dioxano (5 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (iv) tal como ácido 6-metoxipiridin-3-il borônico (CombiBlocks 190 mg, 1,24 mmol) a RT e a mistura da reação foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (58 mg, 0,08 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,42 mL, prepurgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A solução foi aquecida a refluxo por 16 horas e em seguida resfriada até RT, solução de salmoura adicionada (5 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel por usando 1-2 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir o composto (v) (150 mg, 45,18 %) na forma de um sólido. À solução do composto (v) (240 mg, 0,85 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (vi) tal como ácido 4-metilsulfonilfenilborônico (CombiBlocks) (187 mg, 0,93 mmol) a RT em um tubo vedado e a solução foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (41 mg, 0,059 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,02 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A solução resultante foi aquecida a 110 °C por 16 horas, resfriada até RT, solução de salmoura adicionada (3 mL) e extraída com acetato de etila (7 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel por usando 2-3 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um composto da fórmula (I) tal como o composto (1) (63,25 mg, 24,23 %) na forma de um sólido.
Figure img0007
3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-amina; MS m/z [M+H]+: 357,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,52 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
[000188] Altemativamente, compostos da fórmula (I) em que R" é SO2- R5 e -C(O)-R10; R3 e R4 são independentemente selecionados de H e alquila Ci-Cβ opcionalmente substituída; R é selecionado de -NR R e R ; R é alquila Q-Cé opcionalmente substituída; R e R são independentemente selecionados de H e alquila C\-Ce opcionalmente substituída; R9 é alquila Cr C6 opcionalmente substituída; R10 é -NRnR12; R11 e R1" são independentemente selecionados de H e alquila CJ-CÔ opcionalmente substituída ou NRnR12 formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída sendo um grupo morfolino opcionalmente substituído podem ser obtidos da maneira representada no Esquema 2 a seguir:
Figure img0008
em que A e D são da maneira definida no Esquema 1.
[000189] A uma solução de 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (ii) (2,3 g, 13,21 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (vi) tal como ácido 4-metilsulfonilfenilborônico (CombiBlocks) (2,77 g, 13,87 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (463 mg, 0,66 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (15,84 mL, pré- purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 10 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (15 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel por usando 2-3 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um pirazina-2-amina 5-substituída da fórmula (vii) (2,5 g, 75,91 %) na forma de um sólido branco. A uma solução do composto da fórmula (vii) (1,5 g, 4,0 mmol) em THF seco (30 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (1,58 g, 6,01 mmol) em porções a RT e aquecido a refluxo por 30 minutos. A mistura da reação foi resfriada até RT, adicionados 10 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 40 % de acetato de etila em éter de petróleo como um eluente para produzir a um 5-substituído-3-bromopirazina-2-amina da fórmula (viii) (l,02g, 67,10 %) na forma de um sólido branco.
[000190] A uma suspensão do composto (viii) (330 mg, 1,0 mmol) em 1, 4-dioxano (5 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (iv) tal como ácido 4-(trifluormetil)fenil borônico (CombiBlocks (200 mg, 1,05 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (49 mg, 0,07 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,2 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 5 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraída com acetato de etila (10 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SC>4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto da fórmula (I) tal como o composto (2) (95 mg, 22,90 %) na forma de um sólido branco.
Figure img0009
5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-amina; MS m/z [M+H]+: 394,0; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,76 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,12 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,76 (s, 2H), 3,24 (s, 3H). Composto (3), isto é, 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6- (trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2-amina foi preparado usando éster pinacol do ácido 2-(trifluormetil)piridina-5-borônico na etapa 3 que deu rendimento 0,243 g (25,31 %) na forma de um sólido branco.
Figure img0010
MS m/z [M+H]+: 395,0; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 9,56 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 1,80, 8,06 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,64 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 3,25 (s, 3H).
[000191] Altemativamente, compostos da fórmula (I) em que R“ é - C(O)NR R e R e R “ são independentemente selecionados de H e alquila CI-CÓ opcionalmente substituída ou quando NR R " formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída sendo um grupo morfolino opcionalmente substituído, podem ser obtidos da maneira representada no Esquema 2 descrito a seguir: Compostos da fórmula (I) em que R2 é —C(O)NR' 1R12 e R11 e R1' são independentemente selecionados de H e alquila Ct-C6 opcionalmente substituída
[000192] A uma solução de um 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (ii) (2,3 g, 13,21 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (vi) tal como ácido 4- carbamoilfenilborônico (CombiBlocks) (2,29 g, 13,87 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma) paládio(II) (462 mg, 0,66 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (15,84 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 10 mL de água foram adicionados na mistura da reação. Sólido precipitado foi filtrado, lavado com água resfriada (2 mL X 3), DCM (3 mL X 3) e seco para obter um 5-substituído pirazina-2-amina da fórmula (vii) (2,0 g, 70,82 %) na forma de um sólido branco. A uma solução do composto (vii) (1 g, 4,66 mmol) em 1, 4-dioxano seco (100 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (0,83 g, 4,66 mmol) em porções a RT e a solução foi aquecida até 80 °C por 4 horas. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e água foi adicionada (10 mL). Precipitado sólido foi filtrado e seco. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 2-3 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir 5-substituído 3-bromopirazina-2-amina da fórmula (viii) (0,4 g, 29,23 %) na forma de um sólido branco. A uma suspensão do intermediário (viii) (300 mg, 1,02 mmol) em 1, 4-dioxano (10 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (iv) tal como ácido 4- (trifluormetil)fenil borônico (CombiBlocks) (204 mg, 1,07 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (50 mg, 0,07 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,22 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 5 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (10 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SC>4 anidro e concentradas sob vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 1,21,5% de MeOH em DCM como um eluente para produzir um composto da fórmula (I) tal como o composto (4) (180 mg, 48,18 %) na forma de um sólido amarelo desbotado.
Figure img0011
4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)benzamida; MS m/z [M+H]+: 359,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,71 (s, 1H), 8,01-8,08 (m, 5H), 7,94 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,62 (s, 2H). Composto (5), isto é, 4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2-il)benzamida foi preparada usando éster pinacol do ácido 2-(trifluormetil)piridina-5- borônico na etapa 3 que deu rendimento 0,450 g (61,22 %) na forma de um sólido amarelo desbotado.
Figure img0012
MS m/z [M+H]+: 360,0; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,92, 8,06 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,018,04 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,52 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,79 (s, 2H).
[000193] Compostos da fórmula (I) em que R2 é -C(O)NRnR'~ onde NR R ~ formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída sendo um grupo morfolino opcionalmente substituído
[000194] À solução de um 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (1,5 g, 8.62 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (vi) tal como ácido 4-(morfolina-4- carbonil)fenilborônico (CombiBlocks) (2,046 g, 8,70 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (423 mg, 0,60 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (10,34 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 5 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (20 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SÜ4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 2 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um 5- substituído pirazina-2-amina da fórmula (vii) (1,1 g, 44,88 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. A uma suspensão de um composto da fórmula (vii) (1,1 g, 3,86 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado N- bromossuccinimida (0,688 g, 3,86 mmol) em porções em condição resfriada e a mistura resultante foi agitada naturalmente a RT por 30 minutos. A mistura da reação foram adicionados 5 mL de água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 3 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir 5-a substituído 3- bromopirazina-2-amina da fórmula (viii) (0,85 g, 60,48 %) na forma de um sólido amarelo. A uma suspensão do composto da fórmula (viii) (825 mg, 1,17 mmol) em 1, 4-dioxano (10 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (iv) tal como ácido 4-(trifluormetil)fenil borônico (CombiBlocks) (233 mg, 1,22 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (58 mg, 0,081 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,46 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 5 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (10 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230400 de sílica gel usando 2 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um composto da fórmula (I) tal como o composto (11) (24 mg, 48,87 %) na forma de um sólido branco gelo desbotado.
Figure img0013
(4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(morfolino)metanona; MS m/z [M+H]+: 429,1; 400 MHz, DMSO-d6: δ 8,67 (s, 1H), 8,02-8,08 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 3,63 (br, 8H). Composto (10), isto é, (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-il)fenil) (morfolino) metanona foi preparado usando éster pinacol do ácido 2-(trifluormetil)piridina-5-borônico na etapa 4 que deu rendimento 0,261 g (51,95 %) na forma de um sólido amarelo.
Figure img0014
MS m/z [M+H]+: 430,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,80, 8,10 Hz, 1H), 8,03-8,09 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 6,79 (s, 2H), 3,61 (br, 8H).
[000195] Altemativamente, compostos da fórmula (I) em que R“ é - 11 10 11 10 C(O)NR R e R e R,z são independentemente selecionados de H e alquila CI-CÓ opcionalmente substituída ou quando NR R formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída sendo um 4-metila piperazin-l- ila, 4-t-butil piperazin-l-ila opcionalmente substituída, podem ser obtidos da maneira representada no Esquema 3 a seguir: Esquema 3
Figure img0015
[000196] Em que A é da maneira definida no Esquema 1.
[000197] A solução de um 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (ii) (8,5 g, 48,8 mmol) em 1,4-dioxano (75 mL) foi adicionado ácido 4-carboxifenilborônico (8,45 g, 51,2 mmol) a RT e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(II) (1,71 g, 2,44 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (58,51 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir um intermediário do ácido carboxílico inédito da fórmula (xiv) (5,37 g, 51,43 %) na forma de um sólido. A uma suspensão de um intermediário do ácido carboxílico da fórmula (xiv) (1 g, 4,67 mmol) em DCM seco (10 mL) foi adicionado tionilcloreto (1 mL) em condição resfriada e refluxado por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo em atmosfera de N2 e adicionados 10 mL de DCM seco. A mistura da reação foi resfriada até 0 °C, adicionado trietilamina (1,287 g, 12,72 mmol) seguido por N-metilpiperazina (425 mg, 4,24 mmol) em DCM (3 mL) e agitada naturalmente a RT por 6 horas. 5 mL de água resfriada foram adicionados na mistura da reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (10 mL X 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 2-3 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um intermediário de cetona inédito da fórmula (xv) (660 mg, 52,38 %) na forma de um sólido. A uma solução de um intermediário de amida da fórmula (xv) (1 g, 4,01 mmol) em 1, 4-dioxano seco (10 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (1,07 g, 6,02 mmol) em porções a RT, e a mistura resultante foi agitada naturalmente por 30 minutos. A mistura da reação foi decantada e seca para produzir intermediário bruto da fórmula (xvi) (0,5 g) na forma de um sólido pastoso. A suspensão do bruto (xvi) (250 mg, 0,66 mmol) em 1, 4-dioxano (4 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (iv) tal como ácido 4-(trifluormetil)fenil borônico (CombiBlocks) (0,69 mmol) a RT e purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (32 mg, 0,46 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (0,79 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 3 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (10 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (5 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230400 de sílica gel usando 2-3 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um composto da fórmula (I) tal como um composto da fórmula (iv) como por exemplo, composto (6) (20 mg, 6,87 %) na forma de um sólido.
Figure img0016
(4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-metilpiperazin-l-il) metanona; MS m/z [M+H]+: 442,2; 400 MHz, CDC13: δ 8,55 (s, 1H), 7,98-8,04 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,74 (d, J = 125,20 Hz, 4H), 2,60 (bs, 4H), 2,41 (s, 3H). Composto (7), isto é, (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4- metilpiperazin-l-il)metanona foi preparado usando éster pinacol do ácido 2- (trifluormetil)piridina-5- borônico (CombiBlocks) na etapa 4 que deu 17,9 mg (6,16 %) de rendimento na forma de um sólido.
Figure img0017
MS m/z [M+H]+: 443,2; 400 MHz, CDC13: δ 9,26 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 1,60, 8,00 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,00 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
[000198] Altemativamente, compostos da fórmula (I) em que R“ é - 11 10 11 10 C(O)NR R " e R e R ‘ são independentemente selecionados de H e alquila CI-CÓ opcionalmente substituída ou quando NR R formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída sendo um piperazin-l-ila opcionalmente substituída, podem ser obtidos da maneira representada no Esquema 4 a seguir: Esquema 4
Figure img0018
Em que A é da maneira definida no Esquema 1.
[000199] A solução de um 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (ii) (8,5 g, 48,8 mmol) em 1,4-dioxano (75 mL) foi adicionado ácido 4-carboxifenilborônico (CombiBlocks) (8,45 g, 51,2 mmol) a RT, e a mistura resultante foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma)paládio(n) (1,71 g, 2,44 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (58,51 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir um intermediário do ácido carboxílico da fórmula (xiv) (5,37g, 51,43 %) na forma de um sólido. A uma solução de um intermediário do ácido carboxílico da fórmula (xiv) (2,93 g, 13,60 mmol) em DMF seco (15 mL) foi adicionado EDCI (3,54 g, 18,54 mmol), HOBt (0,166 g, 1,23 mmol) e trietil amina (3,75 g, 37,09 mmol) a RT, e a solução foi agitada naturalmente por 30 minutos. A mistura da reação foi adicionada N- Boc piperazina (Aldrich) (2,3 g, 12,36 mmol) a RT, e a mistura foi agitada por 2 horas. 25 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (25 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. Ao material bruto foram adicionados DCM:éter de petróleo (100 mL, 95:5) e filtrados para produzir um intermediário de amida inédito da fórmula (xvii) (1,02 g, 21,51 %) na forma de um sólido amarelo. A solução do intermediário da fórmula (xvii) (1 g, 2,60 mmol) em THF seco (25 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (0,696 g, 3,91 mmol) em porções a RT, e a mistura foi aquecida a refluxo por 30 minutos. A mistura da reação foi resfriada até RT, adicionada água (25 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. Ao sólido bruto foram adicionados DCM:éter de petróleo (50 mL, 95:5) e filtrados para produzir um intermediário inédito (xviii) (1 g, 83,26 %) na forma de um sólido marrom. A suspensão do intermediário (xviii) (400 mg, 0,86 mmol) em 1, 4-dioxano (10 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (iv) tal como ácido 4- (trifluormetil)fenil borônico (CombiBlocks) (0,90 mmol) a RT, e o solução foi purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfma) paládio(II) (42 mg, 0,06 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,03 mL, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 5 mL de água foram adicionados na mistura da reação e extraídos com acetato de etila (20 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 50 % de acetato de etila em éter de petróleo como um intermediário de rendimento do eluente (xix) em que A é para-trifluormetil fenila (205 mg, 44,95 %) na forma de um sólido amarelo.
[000200] Intermediário (xix) em que A é para-trifluormetil piridina foi preparado usando éster pinacol do ácido 2-(trifluormetil)piridina-5-borônico na etapa 4 que deu 0,212g (46,69 %) de rendimento na forma de um sólido.
[000201] A solução do intermediário (xix) (200 mg, 0,37 mml) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (0,58 mL, 7,58 mmol) em condição resfriada, e a mistura resultante foi agitada naturalmente a RT por 45 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e o bruto foi lavado com éter dietílico (1,5 mL X 4) e seco. A mistura da reação foi dissolvida em DCM seco:MeOH (10 mL, 9:1), adicionado Amberlyst A21 (0,157 mg, 0,75 mmol) a RT e agitada naturalmente por 30 minutos. A mistura da reação foi filtrada, lavada com DCM:MeOH (3 mL X 3, 9:1) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Composto bruto foi triturado com éter dietílico (1,5 mL X 5) e seco para produzir um composto da fórmula (I), tal como o composto (8) (90 mg, 55,55 %) na forma de um sólido amarelo.
Figure img0019
[000202] (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(piperazin-l-il)metanona; MS m/z [M+H]+: 428,2; 400 MHz, DMSO- d6: δ 8,68 (s, 1H), 8,03-8,08 (m, 4H), 7,88 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 6,62 (s, 2H), 3,55 (d, J = 25,40 Hz, 4H), 2,79 (s, 4H). Composto (9), isto é, (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(piperazin-l-il) metanona foi preparado seguindo o mesmo protocolo, mas, usando intermediário (xix) em que A é para-trifluormetil piridina que deu 0,132 g (81,48 %) de rendimento na forma de um sólido branco.
Figure img0020
MS m/z [M+H]+: 429,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 6,81 (s, 2H), 3,59 (bs, 4H), 3,04 (s, 4H).
[000203] Altemativamente, compostos da fórmula (I) em que Ré- 11 10 11 17 C(O)NR R e R e R são independentemente selecionados de H e alquila Ci-Cé opcionalmente substituída ou quando NR R “ formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída sendo um diazepan opcionalmente substituído (por exemplo, 1,4 diazepan, 4-metil 1,4 diazepan), pirrolidina opcionalmente substituída (por exemplo, 3-hidroxipirrolidin-l-ila, 3-amino pirrolidin-1-ila), piperidina opcionalmente substituída (por exemplo, 4-hidróxi piperidin-l-ila, 4-amino piperidin-l-ila), podem ser obtidos da maneira representada no Esquema 5 a seguir:Esquema 5
Figure img0021
Em que A é da maneira definida no Esquema 1.
[000204] A solução de um 5-bromo-pirazina-2-amina de acordo com a fórmula (ii) (10 g, 57,47 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (11,377 g, 63,21 mmol) seguido por fosfato de potássio tribásico (14,638 g, 68,96 mmol) e água 68,96 mL a RT. A mistura da reação foi purgada com gás N2 por 1 hora. Cloreto de bis(trifenilfosfína)paládio(II) (2,823 g, 4,02 mmol) foi adicionado na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo para remover dioxano. O sólido foi filtrado, lavado com água ( 20 mL X 3), seco e novamente lavado com MeOH (10 mL X 4) e seco para disponibilizar um composto do intermediário de carboxilato de metila da fórmula (xiv) (12,035 g, 91,36 %, 84 % de pureza) na forma de um sólido amarelo desbotado. A uma suspensão resfriada de um intermediário de carboxilato de metila da fórmula (xiv) (7,5 g, 32,71 mmol) em DCM seco (75 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (6,405 g, 35,99 mmol) em porções, e a mistura resultante foi agitada a RT por 1 hora. A mistura da reação foram adicionados 20 mL de água. A solução foi extraída com DCM:MeOH (100 mL X 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230-400 de sílica gel usando 24 % de acetato de etila e 4 % de DCM em éter de petróleo como um eluente para disponibilizar um intermediário inédito da fórmula (xxii) 4,767g, 47,28 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. A uma solução do composto de um intermediário da fórmula (xxii) (4,76 g, 15,44 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado hidróxido de lítio [0,554 g, 23,17 mmol, em água (5 mL)] a RT. A mistura resultante foi agitada por 16 horas e concentrada sob vácuo. Ao resíduo, foram adicionados 10 mL de água e HC1 conc. até acídico. O sólido foi filtrado, lavado com água (10 mL X 3), seco e novamente lavado com DCM (10 mL X 3) e seco para obter um composto intermediário inédito da fórmula (xxiii) (4,102 g, 90,33 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. A uma suspensão de um composto intermediário da fórmula (xxiii) (600 mg, 2,04 mmol) em THF seco (12 mL) foram adicionados EDCI-HC1 (469 mg, 72,44 mmol), HOBt (28 mg, 0,20 mmol) e trietil amina (516 mg, 5,10 mmol) a RT sob atmosfera de N2 e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. 1-metil- homo piperazina (256 mg, 2,24 mmol) foi então adicionada a RT e a solução foi agitada por 16 horas. 20 mL de água foram adicionados à mistura da reação e foi realizada extração com acetato de etila (50 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre alumina neutra usando 12 % de MeOH em DCM como um eluente para produzir um composto intermediário inédito da fórmula (xxiv) (350 mg, 43.96 %) na forma de um sólido amarelo desbotado. A uma solução do composto intermediário da fórmula (xxiv) (350 mg, 0,89 mmol) em 1, 4-dioxano (5 mL) foi adicionado um ácido borônico da fórmula (vi) tal como éster pinacol do ácido 2-(trifluormetil)piridina-5- borônico (CombiBlocks) (269 mg, 0,98 mmol) a RT e purgada com gás N2 por 30 minutos. Cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (45 mg, 0,062 mmol) e solução aquosa 1 M de carbonato de potássio (1,07 mL, 1,07 mmol, pré-purgada com gás N2) foram adicionados na mistura da reação. A mistura da reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até RT e concentrada sob vácuo. 3 mL de solução de salmoura foram adicionados à mistura da reação e extraídos com acetato de etila (10 mL X 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre malha de 230400 de sílica gel usando 5-6 % de MeOH em DCM como um eluente para disponibilizar um composto da fórmula (I) tal como o composto (12) (250 mg, 61,12 %) na forma de um sólido amarelo desbotado.
Figure img0022
(4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2-il)fenil)(4-metil-l,4- diazepan-l-il)metanona; MS m/z [M+H]+: 457,2; 400 MHz, DMSO-d6: δ 9,15 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,12 Hz, 1H), 8,03-8,08 (m, 3H), 7,457,47 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 2,70 (bs, 1H), 2,59 (bs, 2H), 2,27-2,35 (m, 3H), 1,88 (bs, 1H), 1,78 (bs, 1H).
[000205] Se os métodos sintéticos anteriores não forem aplicáveis para obter derivados de aminopirazina de acordo com a invenção e/ou intermediários necessário, métodos adequados de preparação conhecidos pelos versados na técnica devem ser usados. Em geral, os caminhos de síntese para qualquer derivado individual dependerão dos substituintes específicos de cada molécula e mediante a pronta disponibilidade de intermediários necessária; novamente tais fatores sendo apreciados pelos versados na técnica. Para todos os métodos de proteção e desproteção, vide Philip J. Kocienski, em ‘'Protecting Goups ”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2005 and Teodora W. Greene ande Peter G. M. Wuts em “Protective Goups in Organics Synthesis ”, Wiley Interscience, 4th Edition 2006. Compostos desta invenção podem ser isolados em associação com moléculas solventes por cristalização a partir de evaporação de um solvente apropriado. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos derivados de aminopirazina, podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um ácido adequado, tanto líquido quanto em uma solução adequada, e o sal resultante isolado tanto por filtração quanto por evaporação sob vácuo do solvente da reação. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de uma maneira análoga tratando uma solução de um derivado de aminopirazina com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos usando técnicas de resina de troca iônica.
Exemplo 2: Síntese de compostos adicionais da invenção
[000206] Os compostos a seguir listados na tabela 1 a seguir foram preparados usando um procedimento análogo ao procedimento descrito no Exemplo 1. Tabela 1
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Figure img0026
[000207] Compostos 13al9e20a32 foram sintetizados de acordo com os esquemas 1 e 5, respectivamente. Compostos 33 e 34 foram sintetizados de acordo com o esquema 1. Os compostos de enantiômero separados 35 e 36 foram obtidos depois de separação por HPLC quiral [usando um Quiral Pak IA (250 X 4,6)mm 5u; Fase móvel de 0,1 % de DEA em Hexano: Etanol (40:60) a uma vazão de 1,0 mL/minuto] da mistura, composto 21 que foi sintetizado de acordo com esquema 3.
[000208] O material de partida genericamente descrito nos esquemas da reação que foi usado para compostos sintetizados dos Exemplos é listado na tabela 2 a seguir: Tabela 2
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Figure img0030
Exemplo 3; Eficácia in vitro antimalária dos compostos de acordo com a invenção
[000209] A capacidade de os derivados de aminopirazina de acordo com a invenção matar parasitas P. falciparum e/ou inibir sua proliferação é testada da maneira a seguir: Ensaio 1: O protocolo usado foi da maneira descrita no material suplementar para Fiddock et al., 2004, Nature Revistas Drug Discovery, (3), p509. Ensaio 2: Compostos são incubados na presença de 2 ou 3 % parasita do estágio do anel (P. falciparum 3D7 ou Dd2) e 0,3 % hematócrito em um volume de ensaio total de 50 μL, por 72 horas em uma atmosfera umidificada a 37 °C, 5 % de 02 e 5 % de CO2, em placas de imageamento de suportes de célula revestidas com Poli-D-lisina (Perkin Elmer). Depois da incubação as placas são manchadas com DAPI (4’, 6-diamidino-2-fenilindol, Invitrogen) na presença de Saponina e Triton X-100 (Sigma-Aldrich) e incubadas por mais 5 horas a RT no escuro antes do imageamento no sistema imageamento confocal OPERA™ HTS (Perkin Elmer). As imagens digitais obtidas são então analisadas usando o software de detecção de ponto PerkinElmer Acapella onde pontos que atenderam o critério estabelecido para um parasita manchado são contadas. A porcentagem de inibição de replicação de parasita é calculada usando DMSO e dados de controle de Artemisinina 2 μM.
[000210] EC50S (ng/mL) são reportados na tabela 3 a seguir contra diferentes cepas de P. falciparum Kl, NF54 (ensaio 1). Tabela 3
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[000211] Estes dados mostram que derivados de aminopirazina de acordo com a invenção são capazes de inibir proliferação de parasita em eritrócitos de humano infectado. Atividades dos compostos da invenção contra diferente cepas de P. falciparum medidas por EC50 nos ensaios anteriores são < 20 ng/mL.
Exemplo 4: Eficácia in vivo antimalária dos compostos de acordo com a invenção
[000212] A capacidade de os derivados de aminopirazina de acordo com a invenção mostrar eficácia in vivo antimalária pode ser testada usando os protocolos descritos em o material suplementar para Fidock et al., 2004,Nature Reviews Drug Discovery, (3), p 509.
[000213] Tabela 4 a seguir mostra as porcentagens de inibição de parasitemia depois de 4 doses orais diariamente. Tabela 4
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Claims (20)

1. Aminopirazina, de acordo com a fórmula (I)
Figure img0034
caracterizada pelo fato de que X é CR1 ou N; Y é selecionado de CF3, -C(O)-NR3R4; O-R6; SO2-R6; R1 é selecionado de H e halogênio; R2 é selecionado de SO2-R5 e -C(O)-R10; R3 e R4 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R5 é selecionado de -NR7R8 e R9; R6 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R7 e R8 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída; R9 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída ou cicloalquila C3C8 opcionalmente substituída; R10 é -NR11R12; R11 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída ou NR11R12 formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionada a partir de piperazina opcionalmente substituída, morfolinil opcionalmente substituído, diazepan opcionalmente substituído, pirrolidina opcionalmente substituída e piperidina opcionalmente substituída; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que "substituído" se refere a grupos substituídos com de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em "alquila C1-C6", "alquenila C2-C6", "alquinila C2-C6", "cicloalquila C3-C8", "heterocicloalquila C3-C8” “alquila C1-C6 aril”, “alquila C1-C6 heteroarila”, “alquila C1-C6 cicloalquila C3-C8”, “alquila C1-C6 heterocicloalquila”, “acila”, “amino”, “amida”, "aminossulfonila", "amônio", "acilamino", "aminocarbonila", "arila", "heteroarila", "sulfinila", "sulfonila", "sulfonamida", "alcoxi", "alcoxicarbonila", "carbamato”, “sulfanil”, “halogênio”, trihalometil, ciano, hidroxi, mercapto e nitro, e em que o referido "heteroarila" é um grupo opcionalmente substituído selecionado de piridila, pirrolila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadia- zolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-di-hidro] benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, 3H- indolila, benzimidazolila, imidazo [1,2-a] piridila, benzotiazolila, benzoxazoila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinnolinila, naftiridinila, pirido [3,4-b] piridila, pirido [3,2-b] piridila, pirido [4,3-b] piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8 -tetrahidroquinolila, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila e benzoquinolila.
2. Aminopirazina, de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que X é N.
3. Aminopirazina, de acordo com reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que X é CR1.
4. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que Y é CF3.
5. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que Y é -C(O)-NHR3.
6. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que Y é SO2-R6.
7. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que R2 é SO2-R5.
8. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que R2 é SO2-R9.
9. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que R2 é SO2-R9 e R9 é alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
10. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que R2 é -C(O)-R10.
11. Aminopirazina, de acordo com reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que NR11R12 formam juntos uma heterocicloalquila opcionalmente substituída.
12. Aminopirazina, de acordo com reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que R11 e R12 são independentemente selecionados de H e alquila C1-C6 opcionalmente substituída.
13. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a aminopirazina é selecionada do seguinte grupo: 3-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2- amina; 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- amina 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-amina; 4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)benzamida; 4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)benzamida; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- metilpiperazin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)fenil)(piperazin-1-il) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(piperazin-1-il) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(morfolino) metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)fenil)(morfolino) metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-metil-1,4-diazepan-1-il)metanona; 4-(5-amino-6-(3-flúor-4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2- il)benzamida; 4-(5-amino-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazin-2-il)benzamida; 4,4'-(3-aminopirazina-2,6-di-il)dibenzamida; 4-(3-amino-6-(4-carbamoilfenil)pirazin-2-il)-N- metilbenzamida; 4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2-il)-N- metilbenzeno sulfonamida; 5-(4-(etilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin- 2-amina; 5-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-amina; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4-(terc- butil) piperazin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3- hidroxipirrolidin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-hidróxi piperidin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- hidróxi piperidin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-(terc-butil)piperazin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- metil-1,4-diazepan-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(1,4-diazepan-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(1,4- diazepan-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(3-amino pirrolidin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(3- amino pirrolidin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona; (4-(5-amino-6-(6-(trifluormetil)piridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)(4-amino ciclo-hexil)metanona; (4-(5-amino-6-(4-(trifluormetil)fenil)pirazin-2-il)fenil)(4- aminociclo-hexila) metanona: 5-(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin- 3-il) pirazin-2-amina; e 5-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-3-(6-(trifluormetil)piridin-3- il)pirazin-2-amina; bem como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
14. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é para uso como um medicamento.
15. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos uma aminopirazina, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
16. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um agente antimalária.
17. Aminopirazina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é para uso na prevenção e/ou tratamento de malária.
18. Processo para a preparação de um derivado de aminopirazina, de acordo com a fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um intermediário da fórmula (v) com um ácido borônico da fórmula (vi) em condições de reação de Suzuki para levar a um composto da fórmula (I):
Figure img0035
em que X, Y, R1 e R2 são da maneira definida em qualquer uma das reivindicações anteriores e A é
Figure img0036
19. Processo para a preparação de um derivado de aminopirazina, de acordo com a fórmula (I), caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um derivado de acordo com a fórmula (viii) com um ácido borônico da fórmula (iv) em condições de reação de Suzuki para levar a um composto da fórmula (I):
Figure img0037
em que A, D, X, Y, R1 e R2 são da maneira definida em qualquer uma das reivindicações anteriores.
20. Intermediário, caracterizado pelo fato de que é (4-(5- amino-6-bromopirazin-2-il)fenil)(3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2814820T3 (pl) * 2012-02-17 2017-01-31 University Of Cape Town Środki antymalaryczne
EP3118198A1 (en) 2015-07-13 2017-01-18 MMV Medicines for Malaria Venture Anti-malarial agents
WO2017067881A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrazine compounds for use in the treatment of parasitic protozoal infections
CA3088471A1 (en) * 2018-01-24 2019-08-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
CN112142715A (zh) * 2020-10-10 2020-12-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种2-氨基-5-杂环基取代的吡嗪衍生物及其用途
AU2022395361A1 (en) * 2021-11-23 2024-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyrazine compounds useful in the treatment of parasitic protozoal infection
WO2024033280A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria
WO2024033281A1 (en) 2022-08-09 2024-02-15 Merck Patent Gmbh Furo pyrimidine derivates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102127056B (zh) * 2003-12-03 2013-08-21 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 微管蛋白抑制剂
BRPI0713328A2 (pt) * 2006-06-22 2012-10-30 Biovitrum Ab derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk
EP1900727A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Aminopyridine derivatives as kinase inhibitors
GB0625659D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US9024033B2 (en) * 2010-01-18 2015-05-05 Mmv Medicines For Malaria Venture Anti-malarial agents
JP2013529200A (ja) * 2010-05-12 2013-07-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
RU2013144579A (ru) * 2011-03-04 2015-04-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы киназы mst1 и способы их применения
PL2814820T3 (pl) * 2012-02-17 2017-01-31 University Of Cape Town Środki antymalaryczne

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