JP2015507004A - 新規抗マラリア薬 - Google Patents
新規抗マラリア薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015507004A JP2015507004A JP2014557157A JP2014557157A JP2015507004A JP 2015507004 A JP2015507004 A JP 2015507004A JP 2014557157 A JP2014557157 A JP 2014557157A JP 2014557157 A JP2014557157 A JP 2014557157A JP 2015507004 A JP2015507004 A JP 2015507004A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- pyrazin
- trifluoromethyl
- amino
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C1=C*C(*N=C)=C(*)*1 Chemical compound *C1=C*C(*N=C)=C(*)*1 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
一つの実施形態によれば、式(I)により表されるアミノピラジン誘導体:
ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体が提供される。
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン;
5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン
5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
4−(5−アミノ−6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(5−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4,4’−(3−アミノピラジン−2,6−ジイル)ジベンズアミド;
4−(3−アミノ−6−(4−カルバモイルフェニル)ピラジン−2−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−アミノシクロヘキシル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−アミノシクロヘキシル)メタノン;
5−(4−(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;および
5−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン
から選択されるアミノピラジン誘導体、ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体が提供される。
本発明は、マラリアの予防または治療に有用な医薬組成物を提供する。本発明はさらに、マラリアを患う哺乳類患者、最も好ましくはヒト患者を治療する方法を提供する。
本発明の組成物は、限定はされないが、経口、非経口、舌下、経皮、経膣、経直腸、経粘膜、局所、吸入、経頬、もしくは経鼻投与、またはそれらの組み合わせのようないずれの方法によって投与されてもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、包膜内、および関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、遅く調節した点滴と同様に組成物の徐放を可能にする、植込錠の形態によって投与されてもよい。好ましい実施形態によれば、本発明のアミノピラジン誘導体は経口的に投与される。
本発明によれば、本発明のアミノピラジン誘導体およびその医薬製剤は、単独で、またはマラリアの治療に有用な共薬剤、例えば限定はされないが、アルテミシニンまたはアルテミシニン誘導体(例えばアーテメータまたはジヒドロアルテミシニン)、クロロキン、メフロキン、キニーネ、アトバコン/プログアニル、ドキシサイクリン、ヒドロキシクロロキン、ハロファントリン、ピロナリジン、ルメファントリン、ピリメタミン−スルファドキシン、およびピペラキンを含む共薬剤のような、マラリアの治療および/または予防に有用な物質と併用して投与できる。
一つの実施形態によれば、本発明による患者はマラリア患者である。
一つの実施形態によれば、本発明は、マラリアを治療または予防する医薬組成物を調製するための、式(I)により表されるアミノピラジン誘導体:
ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体の使用を提供する。
次の略語はそれぞれ以下の定義を指す:
g(グラム)、h(時間)、mmol(ミリモル)、RT(室温)、DCM(ジクロロメタン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、EDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、HOBt(N−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、LC(液体クロマトグラフィー)、MS(マススペクトロメトリー)、MHz(メガヘルツ)、NBS(N−ブロモサクシニミド)、NMR(核磁気共鳴)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
アミノピラジン誘導体は、容易に入手可能な出発物質から、当業者に公知の方法および手順を用いて調製できる。典型的であるか、または好ましい実験条件(すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など)の説明については、他に記載のない限り、その他の実験条件も用いることができる。至適な反応条件は特定の反応物または使用する溶媒によって異なり得るが、当業者はこのような条件を日常的な最適化手順を用いて決定できる。
1,4−ジオキサン(15ml)中の、式(ii)で表される5−ブロモ−ピラジン−2−アミンの溶液(2.3g、13.21mmol)に、式(vi)のボロン酸、例えば4−カルバモイルフェニルボロン酸(CombiBlocks)(2.29g、13.87mmol)をRTにて加え、得られた混合物をN2ガスで30分パージした。反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(462mg、0.66mmol)および1M炭酸カリウム水溶液(15.84ml、N2ガスでプレパージした)を加えた。反応混合物を16h加熱還流した後、RTに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に10mlの水を加えた。沈殿した固体を濾過し、冷水(2ml×3)、DCM(3ml×3)で洗浄した後、乾燥させて白色固体の式(vii)で表される5−置換ピラジン−2−アミン(2.0g、70.82%)を得た。乾燥1,4−ジオキサン(100ml)中の化合物(vii)の溶液(1g、4.66mmol)に、N−ブロモサクシニミド(0.83g、4.66mmol)をRTにて少しずつ加え、該溶液を80℃で4h加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、水(10ml)を加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。未精製固体は、230〜400メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中の2〜3%MeOHを用いて精製し、白色固体の式(viii)で表される5−置換−3−ブロモピラジン−2−アミン(0.4g、29.23%)を得た。1,4−ジオキサン(10ml)中の中間体(viii)の懸濁液(300mg、1.02mmol)に、式(iv)のボロン酸、例えば4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(CombiBlocks)(204mg、1.07mmol)をRTにて加え、得られた混合物をN2ガスで30分パージした。反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(50mg、0.07mmol)および1M炭酸カリウム水溶液(1.22ml、N2ガスでプレパージした)を加えた。反応混合物を16h加熱還流した後、RTに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に5mlの水を加え、酢酸エチルにより抽出した(10ml×4)。合わせた有機層を塩水溶液(5ml)で洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製固体は、230〜400メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中の1.2〜1.5%MeOHを用いて精製し、式(I)で表される化合物、例えば浅黄色固体の化合物(4)(180mg、48.18%)を得た。
1,4−ジオキサン(20ml)中の、式で表される5−ブロモ−ピラジン−2−アミンの溶液(1.5g、8.62mmol)に、式(iv)のボロン酸、例えば4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(CombiBlocks)(2.046g、8.70mmol)をRTにて加え、得られた反応混合物をN2ガスで30分パージした。反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(423mg、0.60mmol)および1M炭酸カリウム水溶液(10.34ml、N2ガスでプレパージした)を加えた。反応混合物を16h加熱還流した後、RTに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に5mlの水を加え、酢酸エチルにより抽出した(20ml×4)。合わせた有機層を塩水溶液(5ml)で洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、230〜400メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中の2%MeOHを用いて精製し、浅黄色固体の式(vii)で表される5−置換ピラジン−2−アミン(1.1g、44.88%)を得た。乾燥DCM(10ml)中の、式(vii)で表される化合物の懸濁液(1.1g、3.86mmol)に、N−ブロモサクシニミド(0.688g、3.86mmol)を冷却条件下で少しずつ加え、得られた混合物をRTにて30分攪拌した。反応混合物に5mlの水を加えて層を分離した。DCMにより水層を抽出した(10ml×3)。合わせた有機層を塩水溶液(5ml)で洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、230〜400メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中の3%MeOHを用いて精製し、式(viii)で表される、黄色固体の5−a置換 3−ブロモピラジン−2−アミン(0.85g、60.48%)を得た。1,4−ジオキサン(10ml)中の、式(viii)で表される化合物の懸濁液(825mg、1.17mmol)に、式(iv)のボロン酸、例えば4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(CombiBlocks)(233mg、1.22mmol)をRTにて加え、得られた反応混合物をN2ガスで30分パージした。反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(58mg、0.081mmol)および1M炭酸カリウム水溶液(1.46ml、N2ガスでプレパージした)を加えた。反応混合物を16h加熱還流した後、RTに冷却して真空下で濃縮した。反応混合物に5mlの水を加え、酢酸エチルにより抽出した(10ml×4)。合わせた有機層を塩水溶液(5ml)で洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥させた後、真空下で濃縮した。未精製物質は、230〜400メッシュのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてDCM中の2%MeOHを用いて精製し、式(I)で表される化合物、例えば蒼灰白色固体の化合物(11)(24mg、48.87%)を得た。
以下の第1表に示す化合物は、実施例1に記載した手順に類似した手順を用いて調製した。
本発明によるアミノピラジン誘導体が、熱帯熱マラリア寄生虫を死滅させる能力および/またはその増殖を阻害する能力について、以下のように試験した:
アッセイ1:用いたプロトコルは、Fiddock et al.,2004,Nature Reviews Drug Discovery,(3),p509の補遺に記載されるものである。
アッセイ2:化合物を、ポリ−D−リジンでコートされた細胞用イメージングプレート(Perkin Elmer)内で、総アッセイ量50μL中、2または3%のリング期寄生虫(熱帯熱マラリア3D7またはDd2)および0.3%ヘマトクリットの存在下、37℃の加湿雰囲気、5%O2および5%CO2において72時間インキュベートした。インキュベート後にプレートを、サポニンおよびTriton X−100(Sigma−Aldrich)の存在下でDAPI(4’,6−ジアミノ−2−フェニルインドール、Invitrogen)によって染色し、暗所でRTにてさらに5時間インキュベートした後、OPERA(商標)HTS共焦点画像処理システム(Perkin Elmer)によって画像処理を行った。得られたデジタルイメージは、染色された寄生虫に対して確立された基準を満たすスポットを数える、PerkinElmer Acapellaスポット検出ソフトウェアを用いて分析した。寄生虫複製の%阻害を、DMSOおよび2μMアルテミシニンの対照データを用いて算出した。
本発明によるアミノピラジン誘導体が、in vivoで示すマラリアへの有効性については、Fiddock et al.,2004,Nature Reviews Drug Discovery,(3),p509の補遺に記載されるプロトコルを用いて試験できる。
Claims (27)
- 式(I)により表されるアミノピラジン:
ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体。 - XがNである、請求項1に記載のアミノピラジン。
- XがCR1である、請求項1に記載のアミノピラジン。
- YがCF3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- Yが−C(O)−NHR3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- YがSO2−R6である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- R2がSO2−R5である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- R2がSO2−R9である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- R2がSO2−R9であり、R9が場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- R2が−C(O)−R10である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- NR11R12が一緒になって、場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する、請求項10に記載のアミノピラジン。
- R11およびR12が、それぞれ独立して、Hおよび場合により置換されていてもよいC1〜C6アルキルから選択される、請求項10に記載のアミノピラジン。
- 以下の群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のアミノピラジン:
3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミン;
5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−アミン
5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
4−(5−アミノ−6−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4−(5−アミノ−6−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
4,4’−(3−アミノピラジン−2,6−ジイル)ジベンズアミド;
4−(3−アミノ−6−(4−カルバモイルフェニル)ピラジン−2−イル)−N−メチルベンズアミド;
4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド;
5−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
5−(4−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−(tert−ブチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−アミノピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−アミノシクロヘキシル)メタノン;
(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)フェニル)(4−アミノシクロヘキシル)メタノン;
5−(4−(シクロプロピルメチルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン;および
5−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン、ならびに
その薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、すなわち多形体、互変異性体、幾何異性体、光学活性体、および薬剤的に活性のある誘導体。 - 薬剤として使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載のアミノピラジンの少なくとも1つ、およびその薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有してなる、医薬製剤。
- 抗マラリア薬をさらに含んでなる、請求項15に記載の医薬製剤。
- マラリアの予防および/または治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアミノピラジン。
- 患者におけるマラリアを予防または治療するための方法であって、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアミノピラジンの有効量、または請求項15または16に記載の製剤を、患者の必要に応じて投与することを含んでなる、方法。
- アミノピラジンがマラリアの治療に有用な共薬剤と組み合わせて投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のアミノピラジン、または請求項18に記載の方法。
- 5−ブロモ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミンである、請求項21に記載の中間体。
- 3−ブロモ−5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)ピラジン−2−アミンまたは(4−(5−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)フェニル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンである、請求項24に記載の中間体。
- tert−ブチル4−(4−(5−アミノ−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸塩、およびtert−ブチル4−(4−(5−アミノ−6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンゾイル)ピペラジン−1−カルボン酸塩からなる群から選択される、式(xix)の中間体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261600324P | 2012-02-17 | 2012-02-17 | |
US61/600,324 | 2012-02-17 | ||
PCT/IB2013/051235 WO2013121387A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-02-15 | Anti -malarial agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015507004A true JP2015507004A (ja) | 2015-03-05 |
JP2015507004A5 JP2015507004A5 (ja) | 2016-02-12 |
JP6226889B2 JP6226889B2 (ja) | 2017-11-08 |
Family
ID=48014134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014557157A Expired - Fee Related JP6226889B2 (ja) | 2012-02-17 | 2013-02-15 | 新規抗マラリア薬 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9266842B2 (ja) |
EP (1) | EP2814820B1 (ja) |
JP (1) | JP6226889B2 (ja) |
CN (1) | CN104136426B (ja) |
BR (1) | BR112014020212B1 (ja) |
CA (1) | CA2864483A1 (ja) |
CY (1) | CY1118074T1 (ja) |
DK (1) | DK2814820T3 (ja) |
ES (1) | ES2589283T3 (ja) |
HK (1) | HK1202859A1 (ja) |
HR (1) | HRP20161237T1 (ja) |
HU (1) | HUE029876T2 (ja) |
IN (1) | IN2014MN01622A (ja) |
LT (1) | LT2814820T (ja) |
ME (1) | ME02535B (ja) |
PL (1) | PL2814820T3 (ja) |
PT (1) | PT2814820T (ja) |
SI (1) | SI2814820T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600441B (ja) |
WO (1) | WO2013121387A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201406786B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021510726A (ja) * | 2018-01-24 | 2021-04-30 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 寄生虫感染の処置のための新規化合物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME02535B (me) * | 2012-02-17 | 2017-02-20 | Univ Cape Town | Antimalarijski agensi |
EP3118198A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-18 | MMV Medicines for Malaria Venture | Anti-malarial agents |
WO2017067881A1 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pyrazine compounds for use in the treatment of parasitic protozoal infections |
CN112142715A (zh) * | 2020-10-10 | 2020-12-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种2-氨基-5-杂环基取代的吡嗪衍生物及其用途 |
CA3238235A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Jorge Fernandez-Molina | Pyrazine compounds useful in the treatment of parasitic protozoal infection |
WO2024033280A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Merck Patent Gmbh | Furopyridin and furopyrimidin, inhibitors of pi4k, for use in the treatment of parasite infection and malaria |
WO2024033281A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Merck Patent Gmbh | Furo pyrimidine derivates |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007513093A (ja) * | 2003-12-03 | 2007-05-24 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | チューブリン阻害剤 |
WO2008025820A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Aminopyridine derivates as kinase inhibitors |
JP2009541268A (ja) * | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット(プブリクト) | Mnkキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体 |
JP2010513433A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | Pkd阻害剤として使用されるピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド |
WO2011086531A2 (en) * | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Mmv Medicines For Malaria Venture | New anti-malarial agents |
WO2011143423A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2014510072A (ja) * | 2011-03-04 | 2014-04-24 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Mst1キナーゼ阻害剤及びその使用方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ME02535B (me) * | 2012-02-17 | 2017-02-20 | Univ Cape Town | Antimalarijski agensi |
-
2013
- 2013-02-15 ME MEP-2016-214A patent/ME02535B/me unknown
- 2013-02-15 PL PL13712926T patent/PL2814820T3/pl unknown
- 2013-02-15 ES ES13712926.8T patent/ES2589283T3/es active Active
- 2013-02-15 WO PCT/IB2013/051235 patent/WO2013121387A1/en active Application Filing
- 2013-02-15 CA CA2864483A patent/CA2864483A1/en not_active Abandoned
- 2013-02-15 IN IN1622MUN2014 patent/IN2014MN01622A/en unknown
- 2013-02-15 SI SI201330290A patent/SI2814820T1/sl unknown
- 2013-02-15 US US14/379,332 patent/US9266842B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-15 DK DK13712926.8T patent/DK2814820T3/en active
- 2013-02-15 CN CN201380009373.9A patent/CN104136426B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-15 BR BR112014020212-5A patent/BR112014020212B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-02-15 HU HUE13712926A patent/HUE029876T2/en unknown
- 2013-02-15 EP EP13712926.8A patent/EP2814820B1/en active Active
- 2013-02-15 PT PT137129268T patent/PT2814820T/pt unknown
- 2013-02-15 LT LTEP13712926.8T patent/LT2814820T/lt unknown
- 2013-02-15 JP JP2014557157A patent/JP6226889B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-09-16 ZA ZA2014/06786A patent/ZA201406786B/en unknown
-
2015
- 2015-04-01 HK HK15103337.9A patent/HK1202859A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-09-28 HR HRP20161237TT patent/HRP20161237T1/hr unknown
- 2016-10-10 CY CY20161100998T patent/CY1118074T1/el unknown
- 2016-12-02 SM SM201600441T patent/SMT201600441B/it unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007513093A (ja) * | 2003-12-03 | 2007-05-24 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | チューブリン阻害剤 |
JP2009541268A (ja) * | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット(プブリクト) | Mnkキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体 |
WO2008025820A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Aminopyridine derivates as kinase inhibitors |
JP2010513433A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | Pkd阻害剤として使用されるピリジンベンズアミドおよびピラジンベンズアミド |
WO2011086531A2 (en) * | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Mmv Medicines For Malaria Venture | New anti-malarial agents |
WO2011143423A2 (en) * | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
JP2014510072A (ja) * | 2011-03-04 | 2014-04-24 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Mst1キナーゼ阻害剤及びその使用方法 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021510726A (ja) * | 2018-01-24 | 2021-04-30 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 寄生虫感染の処置のための新規化合物 |
JP7057427B2 (ja) | 2018-01-24 | 2022-04-19 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド | 寄生虫感染の処置のための新規化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112014020212A8 (pt) | 2018-01-23 |
EP2814820B1 (en) | 2016-07-20 |
IN2014MN01622A (ja) | 2015-05-15 |
LT2814820T (lt) | 2016-10-25 |
US9266842B2 (en) | 2016-02-23 |
DK2814820T3 (en) | 2016-10-03 |
CA2864483A1 (en) | 2013-08-22 |
SMT201600441B (it) | 2017-01-10 |
ES2589283T3 (es) | 2016-11-11 |
HK1202859A1 (en) | 2015-10-09 |
PL2814820T3 (pl) | 2017-01-31 |
CY1118074T1 (el) | 2017-06-28 |
ME02535B (me) | 2017-02-20 |
ZA201406786B (en) | 2015-06-24 |
EP2814820A1 (en) | 2014-12-24 |
WO2013121387A1 (en) | 2013-08-22 |
HUE029876T2 (en) | 2017-04-28 |
SI2814820T1 (sl) | 2016-10-28 |
US20150031682A1 (en) | 2015-01-29 |
BR112014020212B1 (pt) | 2021-11-23 |
HRP20161237T1 (hr) | 2016-11-04 |
PT2814820T (pt) | 2016-10-25 |
JP6226889B2 (ja) | 2017-11-08 |
CN104136426A (zh) | 2014-11-05 |
CN104136426B (zh) | 2017-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6226889B2 (ja) | 新規抗マラリア薬 | |
JP5735986B2 (ja) | 新規抗マラリア剤 | |
JP6622824B2 (ja) | キヌレニン−3−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法 | |
JP4523281B2 (ja) | Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類 | |
CA2872110C (en) | Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs | |
TW202016073A (zh) | B型肝炎蛋白殼組裝調節劑 | |
JP7035055B2 (ja) | N-(ピリジン-2-イル)ピリジン-スルホンアミド誘導体および疾患の処置におけるそれらの使用 | |
AU2020216345A1 (en) | Imidazoquinoline amine derivatives, pharmaceutical composition, use thereof | |
WO2022166923A1 (zh) | 苯基二氢嘧啶类化合物及其应用 | |
RU2800292C2 (ru) | Химические соединения | |
WO2024146632A1 (zh) | 一种四氢噻吩衍生物及其在医药上的应用 | |
JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−3−カルボン酸誘導体 | |
CA3162585A1 (en) | Anti-malarial agents | |
JP2023520816A (ja) | 新規の抗マラリア薬 | |
WO2023003862A1 (en) | Cxcr4 modulators and uses related thereto | |
WO2024099225A1 (zh) | Ulk抑制剂 | |
WO2024032661A1 (zh) | Kif18a抑制剂及其用途 | |
JP2019530712A (ja) | 新規抗マラリア薬 | |
JPH03232864A (ja) | 三置換ピペラジン化合物 | |
WO2014195718A1 (en) | 3,4-dihydroxy-pyrrole derivatives as antibacterial agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151211 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151211 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160707 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160712 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161024 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170501 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171003 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20171010 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6226889 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |