JP2019530712A - 新規抗マラリア薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、マラリアを予防または治療する薬剤の製造における新規トリオキソラン誘導体に関する。特に本発明は、マラリア寄生虫の増殖を阻害する医薬製剤の調製に有用なトリオキソラン誘導体に関する。

Description

本発明は、新規抗マラリア薬に関する。本発明は特に、マラリアを予防または治療する医薬製剤の調製に有用な薬剤、ならびにそれを使用および製造するための方法に関する。

マラリアは、赤血球に感染してこれを破壊するプラスモジウム属の寄生原虫類により引き起こされる。マラリアによって発熱、重度の貧血、および脳マラリアが誘導され、治療しない場合には死に至る。サハラ以南のアフリカでは熱帯熱マラリア原虫が主要な種であり、これによって毎年ほぼ１００万人が死亡している。アフリカではこの疾病のために５歳未満の子供や妊婦が最も重篤な被害を受けている。全世界におけるマラリアの影響のうちの２５〜４０％は三日熱マラリア原虫が原因であり、特に南アジアおよび東南アジア、ならびに中央アメリカおよび南アメリカで顕著である。ヒトへの感染が知られているその他の主要な種としては、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫および二日熱マラリア原虫の３種が挙げられる。

マラリアは多くの発展途上国で流行する疾病である。全世界の人口のおおよそ４０％はこの疾病が風土病とされる国に在住しており、毎年おおよそ２億４７００万人がこれに罹患している。

抗マラリア薬は、マラリアの制御と撲滅のための重要なツールである。全世界におけるマラリアの影響の最近の減少は、おそらくアルテミシニン系の併用療法の普及によるものと一部考えられる。しかし、東南アジアでのアルテミシニン耐性寄生虫の増加、他のマラリア流行地域へのそれらの潜在的な蔓延、およびアルテミシニンパートナー薬に対する感受性の変化は、代替化合物が特定されていない限り、それが治療効果の喪失を招き、最悪の場合は薬剤耐性マラリアの流行を招く可能性があることから、懸念を引き起こしている。（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ａｍ．Ｊ．Ｔｒｏｐ．Ｍｅｄ．Ｈｙｇ．，９３（Ｓｕｐｐｌ ３），５７−６８）。

過去２０年間にわたってマラリアの治療と予防のためにさまざまな化学物質が開発されてきた（Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １４，４２４−４４２）。それらの中でもスピロおよびジスピロ１，２，４−トリオキソラン化合物が抗マラリア薬として研究されており（国際公開第０９／０５８８５９号および国際公開第０９／０９１４３３号）、まだ開発中ではあるものの、アルテミシニンと比較して非常に高い安全マージンを示している（Ｎｉｇｕｓｓｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｍａｌａｒｉａ Ｃｏｎｔｒ．Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ，Ｓ１：Ｓ１−００７．ｄｏｉ：１０．４１７２／１０００Ｓ１−００７；Ｃｈａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＰＮＡＳ，１０８（１１），４４００−４４０５）。

今日、マラリアの治療にはさまざまな薬物が用いられているが、これらの多くは高価であり、幾つかはヒトに対して著しい毒性および望ましくない副作用を呈する。マラリアの治療に使用される薬物としては、アルテミシニンおよびその誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、さらにはクロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ハロファントリン、ルメファントリン、ピロナリジン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピペラキンおよびプリマキンが挙げられる。

しかし、現在の治療は３日間かけて行わなければならず、研究は患者の遵守が低いことを示唆しており、これは不完全な治癒をもたらし、そして耐性病原菌株の拡大に寄与しうる。

それゆえ、流行国では薬剤耐性のマラリア寄生虫が広範に出現しており、今日用いられている多くの化学療法の効果が損なわれていることから、新規な化学療法によるアプローチが必要とされている。したがって本発明は、新規かつ強力な抗マラリア薬、およびこの新規かつ強力な抗マラリア薬を用いたマラリア治療の方法論を提供する。

本発明は、マラリアの治療および／または予防に有用な新規ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体、その医薬製剤、使用、および製造に関する。

本発明の第１の態様は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体を提供する。

本発明の別の態様は、薬剤として使用するための、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体に関する。

本発明の別の態様は、マラリアの予防および／または治療において使用するための、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体に関する。

本発明の別の態様は、住血吸虫症または癌の予防および／または治療において使用するための、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体に関する。

本発明の別の態様は、マラリアを予防および／または治療する医薬組成物を調製するための、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体の使用に関する。

本発明の別の態様は、住血吸虫症または癌を予防および／または治療する医薬組成物を調製するための、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体の使用に関する。

本発明の別の態様は、少なくとも１つの本発明による新規ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体、およびその薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬製剤に帰する。

本発明の別の態様は、被験体のマラリアを予防および／または治療するための方法に帰する。この方法は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体を、それを必要とする被験体に投与することを含む。

本発明の別の態様は、被験体の住血吸虫症または癌を予防および／または治療するための方法に帰する。この方法は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体を、それを必要とする被験体に投与することを含む。

本発明の別の態様は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に許容される塩またはその薬剤的に活性な誘導体、およびそれらの中間体を調製するための方法を提供する。

本発明の別の態様は、式（ｖ）の中間体または式（ｉｉｉ）の中間体を反応させる工程を含んでなる、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。

本発明の別の態様は、本発明による式（ｖ）の中間体を提供する。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

以下の段落では、本発明による化合物を形成する様々な化学成分の定義を説明するが、これらがより広範な意味をもつことが明確に示されない限り、これらの定義は明細書および請求項を通して一律に適用されることが意図される。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、単独でまたは他の語句と組み合わせて使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す、直鎖または分枝鎖のＣ_１〜Ｃ_６アルキルを含む。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルなどの基によって例示される。

用語「Ｃ_２〜_６アルケニル」は、単独でまたは他の語句と組み合わせて使用される場合、直鎖または分枝鎖のＣ_２〜_６アルケニルを含む。特に、それは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１または２個のアルケニル不飽和部位を有する基を指す。それは任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の二重結合を有することができ、二重結合の立体配置は（Ｅ）または（Ｚ）立体配置であることができる。この用語は、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどの基によって例示される。それらの中でもビニルまたはエテニル（−ＣＨ ＝ＣＨ_２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」は、単独でまたは他の語句と組み合わせて使用される場合、直鎖または分枝鎖のＣ_２〜Ｃ_６アルキニルを含む。それは任意の利用可能な位置に任意の利用可能な数の三重結合を有することができる。この用語は、２〜６個の炭素数、および任意に二重結合、例えばエチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル：−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニルなどを有することができるアルキニル基によって例示される。

用語「ヘテロアルキル」は、２−メトキシエチルなどを含む、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されたＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルを指す。

用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または多重縮合環（例えばインデニル、ナフチル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。

アリールには、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」は、メチルフェニル、エチルフェニルなどを含む、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するアリール基を指す。

用語「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、３−フェニルプロパニル、ベンジルなどを含む、アリール置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例には、場合により置換されていてもよいピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３］ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが含まれる。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」は、メチルフリルなどを含む、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。

用語「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、フリルメチルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルアリール」は、ビニルフェニルなどを含む、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル置換基を有するアリール基を指す。

用語「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、フェニルビニルなどを含む、アリール置換基を有するＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基を指す。

用語「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルヘテロアリール」は、ビニルピリジニルなどを含む、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指す。

用語「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、ピリジニルビニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するＣ_２〜Ｃ_６アルケニル基を指す。

用語「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」は、単環（例えばシクロヘキシル）または多重縮合環（例えばノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、３個までの炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、上記定義によるＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を指し、ここでＲは水素またはメチルとして定義される。ヘテロシクロアルキルにはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれる。

用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」は、メチルシクロペンチルなどを含む、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル基を指す。

用語「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、３−シクロペンチルプロピルなどを含む、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」は、４−メチルピペリジニルなどを含む、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。

用語「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

用語「カルボキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−カルボキシエチルなどを含む、カルボキシ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキルを指す。

用語「アシル」は、アセチルなどを含む、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含む。

用語「アシルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−アセチルエチルなどを含む、アシル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「アシルアリール」は、２−アセチルフェニルなどを含む、アシル置換基を有するアリール基を指す。

用語「アシルオキシ」は、アセチルオキシなどを含む、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含む。

用語「アシルオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（エチルカルボニルオキシ）エチルなどを含む、アシルオキシ置換基を有するアルキル基を指す。

用語「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、ここでＲは、場合により置換されていてもよい「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、場合により置換されていてもよい「アリール」、場合により置換されていてもよい「ヘテロアリール」、場合により置換されていてもよい「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または場合により置換されていてもよい「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」を含む。

用語「アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、メトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または「ヘテロアルキル」を含む。

用語「アルコキシカルボニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどを含む、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「アミノカルボニル」は、Ｎ−フェニルカルボニルなどを含む、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」である。

用語「アミノカルボニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミジル、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミジルなどを含む、アミノカルボニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「アシルアミノ」は、アセチルアミノなどを含む、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」である。

用語「アシルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（プロピオニルアミノ）エチルなどを含む、アシルアミノ置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、ここでＲ、ＲおよびＲ’’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_２〜Ｃ_６アルキル」または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」であり、かつＲおよびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意に形成することができる。

用語「ウレイドＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどを含む、ウレイド置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

用語「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」であり、かつ任意にＲは水素であってもよい。

用語「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、かつＲおよびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意に形成することができる。

用語「アミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（１−ピロリジニル）エチルなどを含む、アミノ置換基を有するアルキル基を指す。

用語「アンモニウム」は、正に荷電した基−Ｎ^＋ＲＲ’Ｒ’’を指し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ’’は、独立して、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、または「ヘテロシクロアルキル」であり、かつＲおよびＲ’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意に形成することができる。

用語「アンモニウムＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１−エチルピロリジニウムなどを含む、アンモニウム置換基を有するアルキル基を指す。

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子を指す。

用語「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ_２−Ｒを指し、ここでＲは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、例えば−ＯＳＯ_２−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_３〜Ｃ_８−アルキル」から選択される。

用語「スルファメート」は、基−ＯＳＯ_２−ＮＲＲ’を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」などから選択される。

用語「スルホニルオキシＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどを含む、スルホニルオキシ置換基を有するアルキル基を指す。

用語「スルホニル」は、基「−ＳＯ_２−Ｒ」を指し、ここでＲは、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、例えば−ＳＯ_２−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６−アルキル」から選択される。

用語「スルホニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（メチルスルホニル）エチルなどを含む、スルホニル置換基を有するアルキル基を指す。

用語「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、ここでＲは、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、例えば−ＳＯ−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６−アルキル」から選択される。

用語「スルフィニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（メチルスルフィニル）エチルなどを含む、スルフィニル置換基を有するアルキル基を指す。

用語「スルファニル」は、基「−Ｓ−Ｒ」を指し、ここでＲは、Ｈ、ハロゲン、例えば−ＳＦ_５基、場合により置換されていてもよい「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、特にハロゲンで置換された「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、例えば−Ｓ−ＣＦ_３基、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６−アルキル」を含む。

用語「スルファニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（エチルスルファニル）エチルなどを含む、スルファニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_５−アルキル基を指す。

用語「スルホニルアミノ」は、基「−ＮＲＳＯ_２−Ｒ’」を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６−アルキル」である。

用語「スルホニルアミノＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどを含む、スルホニルアミノ置換基を有するアルキル基を指す。

用語「アミノスルホニル」は、基「−ＳＯ_２−ＮＲＲ」を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「アリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「ヘテロアリールＣ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」、または「ヘテロシクロアルキルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」であり、かつＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロシクロアルキル環を任意に形成することができる。アミノスルホニル基には、シクロヘキシルアミノスルホニル、ピペリジニルスルホニルなどが含まれる。

用語「アミノスルホニルＣ_１〜Ｃ_６アルキル」は、２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を指す。

個々の置換基の定義によって特に制限されない限り、用語「置換された」は、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」、「Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルＣ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルヘテロシクロアルキル」、「アシル」、「アミノ」、「アミド」、「アミノスルホニル」、「アンモニウム」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「スルホンアミド」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルバメート」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「トリハロメチル」、「シアノ」、「ヒドロキシ」、「メルカプト」「ニトロ」などからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換された基を指す。

用語「薬剤的に許容される塩または錯体」は、本発明による化合物の塩または錯体を指す。このような塩の例は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸など）から形成される酸付加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびポリガラクツロン酸などのような有機酸から形成される。

「薬剤的に活性のある誘導体」は、レシピエントへの投与によって、本明細書に開示する活性を直接的または間接的に提供できるいずれかの化合物を指す。用語「間接的」は、内在性の酵素または代謝によって活性型の薬物に変換され得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的または代謝的に分解可能な基を有し、抗マラリア活性を呈する本発明による化合物の誘導体であり、かつ生理的な条件でのｉｎ ｖｉｖｏにおける加溶媒分解によって、薬学的に活性のある、本発明による化合物に変換され得る化合物である。プロドラッグは、生体内の生理的な条件での酵素や胃酸などとの反応、例えばそれぞれが酵素作用による、酸化、還元、加水分解などによって本発明による化合物に変換される。これらの化合物は、公知の方法によって本発明の化合物から調製できる。

用語「間接的」は、本発明による化合物の代謝物も包含する。

用語「代謝物」は、細胞または生物、好ましくは哺乳類において、本発明によるいずれかの化合物に由来する全ての分子を指す。

本発明の文脈において、本発明の化合物の薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体が包含される。

用語「マラリア」は、プラスモジウム属による感染に関連する疾病および状態を含む。

本明細書で用いられる「治療」および「治療する」等は、一般に所望の薬理学的および生理的効果を得ることを意味する。この効果は疾病、その症状もしくは状態を阻止するかまたは部分的に阻止する点から予防的であってよく、かつ／または疾病、疾病に起因する状態、症状、もしくは有害作用の部分的または完全な治癒の点から治療的であってもよい。本明細書で用いられる「治療」との用語は、哺乳類、特にヒトの疾病のいずれの治療も網羅し、かつ（ａ）疾病にかかりやすい可能性があるが、まだそうであるとは診断されていない被験体の疾病を発生から予防すること；（ｂ）疾病を阻害すること、すなわちその進行を抑止すること；または疾病を軽減すること、すなわち疾病および／またはその症状もしくは状態を退行させることを包含する。

用語「有効量」は、「予防に有効な量」および「治療に有効な量」を含む。

用語「予防に有効な量」は、感染前、すなわちマラリア寄生虫への曝露前、曝露中、および／または曝露直後に投与することで、マラリア寄生虫による疾病を阻害するかもしくはこの疾病へのかかりやすさを減少させるか、またはマラリア感染を予防するかもしくはマラリア寄生虫による疾病の遅延した発症を予防するために有効な、本発明の化合物の濃度を指す。

用語「予防」は、原因の予防、すなわち寄生虫による前赤血球期の進行の予防を含む抗マラリア活性、抑制的予防、すなわち血中期における感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性、および最終的予防、すなわち、肝内期における感染の進行を抑制することを含む抗マラリア活性を含む。この用語は、マラリア寄生虫への曝露前、曝露中、および／または曝露期間の後に抗マラリア化合物が投与される初期予防（すなわち、初期感染を予防すること）、およびマラリア寄生虫への曝露の終了時まで、および／または曝露期間の少し後ではあるが、臨床症状の出現前に抗マラリア化合物を投与した際の最終的予防（すなわち、マラリアの臨床症状の再発または遅延した発生を予防するため）を含む。典型的には、熱帯熱マラリア原虫感染に対しては抑制的予防が用いられるが、三日熱マラリア原虫に対して、または熱帯熱マラリア原虫と三日熱マラリア原虫の組み合わせに対しては最終的予防が用いられる。

同様に、用語「治療に有効な量」は、マラリア感染の治療に有効な化合物の濃度を指し、例えば感染発生後にこの量を投与すると、顕微鏡試験で血中の寄生虫数の減少が観察される。

本明細書で用いられる用語「被験体」は哺乳類を指す。例えば、本発明が意図する哺乳類にはヒトなどが含まれる。

化合物
一つの実施形態において、式（Ｉ）：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル、トリフルオロメチル）およびアセトアミドから選択され、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、Ｈおよびハロゲン（例えば塩素またはフッ素）から選択され、ｎは１〜３から選択される整数であり、ｎが１のとき、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９およびＲ_１０からの少なくとも１つはＨではなく、かつＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８からの少なくとも１つはＨではない）
により表されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体、ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体が提供される。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_１がＨである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_２がＨまたはヒドロキシである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、ｎが１のとき、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９およびＲ_１０からの少なくとも１つがヒドロキシであり、かつＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８からの少なくとも１つがＨではない、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、ｎが１のとき、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９およびＲ_１０からの少なくとも１つがヒドロキシであり、かつＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８からの少なくとも１つがアルキル、例えばメチルである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、ｎが１のとき、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９およびＲ_１０からの少なくとも１つがヒドロキシであり、かつＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えばメチルである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

さらなる特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_２がＨである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_２がヒドロキシである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９およびＲ_１０がＨである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４がＨである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）である、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

さらなる特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８がＨである、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチル（例えばメチル）である、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、ｎが１である、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

別のさらなる特定の実施形態において、本発明は、ｎが２である、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体を提供する。

特定の実施形態において、以下の群：
シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［（４’−ヒドロキシ−２’，２’，６’，６’−テトラメチル−４’−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンおよびシス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン；ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体から選択されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体が提供される。

さらなる特定の実施形態において、薬剤的に許容される塩がメシレートおよびトシレートから選択される、本発明によるトリオキソランが提供される。

さらなる、より特定の実施形態において、以下の群：
シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［（４’−ヒドロキシ−２’，２’，６’，６’−テトラメチル−４’−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンｐ−トシレートおよびシス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンメシレート；ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体から選択されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体が提供される。

本発明のジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体は、マラリアを予防または治療する薬剤の製造に有用であり、かつマラリア寄生虫を死滅させるか、および／またはマラリア寄生虫の複製を阻害できる。

別の態様によれば、本発明のジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体は、癌および住血吸虫症を予防または治療する薬剤の製造に有用である。

組成物
本発明は、マラリアの予防および／または治療に有用な医薬組成物を提供する。本発明はさらに、マラリアを患う哺乳類患者、最も好ましくはヒト患者を治療する方法を提供する。

別の特定の実施形態において、本発明による少なくとも１つの誘導体、およびその薬剤的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含有する医薬製剤が提供される。

別の特定の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物と、詳細な説明において定義されたさらなる抗マラリア薬とを含む医薬製剤が提供される。

別の特定の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物と、アルテミシニンおよびその誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ハロファントリン、ルメファントリン、ピロナリジン、ピリメタミン−スルファドキシン、フェロキン、タフェノキン、ピペラキンおよびプリマキン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−（１’Ｒ，３’Ｓ）−（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、［３，３’−ビピリジン］−２−アミン、５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６’−（トリフルオロメチル）−（ＣＡＳ登録番号：１３１４８８３−１１−８）およびエタノン、２−アミノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−（ＣＡＳ登録番号１２６１１０９−９０−３）から選択される少なくとも１つのさらなる抗マラリア薬とを含む医薬製剤が提供される。

別の特定の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物と、少なくともメチレンブルーとを含む医薬製剤が提供される。

本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物を、本明細書に記載されるいずれかの形態で含有してよい。本発明の組成物は、１以上の薬剤的に許容される追加成分、例えばミョウバン、安定剤、抗菌剤、緩衝液、着色料、香味料、補助剤などをさらに含有してよい。

本発明の化合物は、従来用いられる補助剤、担体、希釈剤、または賦形剤と共に医薬組成物の形態およびその単位剤形へと調製してよく、そのような形態としては、経口用として錠剤もしくは充填したカプセルのような固形剤、または溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤のような液剤、もしくはそれらを充填したカプセルが用いられてよく、または非経口（皮下を含む）用として注射用無菌溶液が用いられてよい。このような医薬組成物およびその単位剤形は、成分を従来の比率で、追加の有効化合物または成分と共に、またはそれらなしで含んでよく、このような単位剤形は、使用が意図された投与量に相応の範囲内にあるいずれかの適切な有効量の有効成分を含有してよい。本発明による組成物は、好ましくは経口用である。

本発明の組成物は、限定はされないが、水性または油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、およびエリキシル剤のような液体製剤であってよい。経口投与に適した液体剤形には、緩衝液、懸濁剤および調剤、着色剤、香味料などを含む適切な水性または非水性ビヒクルが含まれてよい。組成物はまた、使用前に水またはその他の適切なビヒクルで再構成する乾燥製剤として処方されてもよい。このような液体製剤は、限定はされないが、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル、および保存料のような添加物を含有してもよい。懸濁剤としては、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および食用水素化油脂が挙げられるが、これらに限定されない。乳化剤としては、レシチン、ソルビタンモノオレエート、およびアカシアが挙げられるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルとしては、食用油、アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル、プロピレングリコール、およびエチルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。保存料としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる材料および加工技術などについては、参照により本明細書に組み込まれるＰａｒｔ ５ ｏｆ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ），２２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１２，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓに記載されている。本発明の固形組成物は、従来の方法で処方された錠剤または舐剤の形態であってよい。例えば経口投与のための錠剤およびカプセルは、限定はされないが、結合剤、注入剤、潤滑剤、崩壊剤、および湿潤剤のような従来の賦形剤を含有してよい。結合剤としては、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン糊、およびポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。注入剤としては、ラクトース、糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、およびシリカが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。湿潤剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。錠剤は、当該技術分野において公知の方法によってコーティングされてよい。

注射用組成物は、典型的には注射用の無菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水、または当該技術分野において公知であるその他の注射用担体に基づくものである。

本発明の組成物は坐薬として処方されてもよく、この坐薬は、限定はされないがココアバターまたはグリセリドのような坐薬用基剤を含有してよい。また本発明の組成物は吸入用に処方されてもよく、この場合には溶液、懸濁液、もしくは乾燥粉末として投与されてもよいエマルションの形態、またはジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタンのような噴霧剤を用いたエアロゾルの形態であってよいが、これらに限定されない。さらに本発明の組成物は、限定はされないがクリーム、軟膏、ローション、ペースト、薬用硬膏、パッチ、または膜のような、水性もしくは非水性のビヒクルを含む経皮製剤として処方されてもよい。

本発明の組成物は、限定はされないが、注射または持続点滴のような非経口投与用に処方されてもよい。注射用製剤は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションの形態であってよく、限定はされないが、懸濁剤、安定剤、および分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。組成物は、限定はされないが、発熱物質を含まない無菌水のような適切なビヒクルによって再構成される散剤の形態で提供されてもよい。

本発明の組成物は、移植または筋肉内注射によって投与され得るデポ製剤として処方されてもよい。組成物は、適切な高分子材料もしくは疎水性材料（例えば許容される油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂、または難溶性の誘導体（例えば難溶性の塩として）と共に処方されてよい。

本発明の組成物は、リポソーム製剤として処方されてもよい。リポソーム製剤はリポソームを含んでよく、このリポソームは被験体の細胞または角質層を貫通して細胞膜と融合し、リポソームの内容物を細胞内へ送達する。その他の適切な製剤としては、ニオソームを用いることができる。ニオソームは、大部分が非イオン性脂質から構成される膜を有するリポソームに類似した脂質小胞であり、その幾つかの形態は、角質層を通した化合物の輸送に有効である。

本発明の化合物は、持続放出剤形として、または持続放出薬物送達系から投与されてよい。代表的な持続放出材料は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ内に組み込まれた資料にも記載されている。

投与方法
本発明の組成物は、限定はされないが、経口、非経口、舌下、経皮、膣内、経直腸、経粘膜、局所、吸入、口腔内もしくは鼻腔内投与、またはそれらの組み合わせのようないずれの方法によって投与されてもよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、包膜内、および関節内投与が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の組成物は、滴下速度を遅く調節した静脈内点滴と同様に組成物の徐放を可能にする、植込錠の形態によって投与されてもよい。好ましい実施形態において、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体は経口的に投与される。

本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、この実施例は本発明の範囲をどのようにも限定することを意図したものではない。

単回または複数回用量で個体に投与される投与量は、薬物動態特性、患者の状態および特性（性別、年齢、体重、健康状態、および大きさ）、症状の程度、併用の治療法、治療頻度、および所望の効果のような様々な因子によって異なり得る。

併用
本発明によれば、本発明のジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体およびその医薬製剤は、単独で、またはマラリアの治療および／もしくは予防に有用な物質などのマラリアの治療に有用な共薬剤、例えば、限定はされないが、アルテミシニンおよびその誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ハロファントリン、ルメファントリン、ピロナリジン、ピリメタミン−スルファドキシン、フェロキン、タフェノキン、アーテロレーン、ピペラキンおよびプリマキンを含む共薬剤と組み合わせて投与できる。

本発明の化合物と組み合わせることが有用なさらなる共薬剤は、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−（１’Ｒ，３’Ｓ）−］（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、［３，３’−ビピリジン］−２−アミン、５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６’−（トリフルオロメチル）−（ＣＡＳ登録番号：１３１４８８３−１１−８）、エタノン、２−アミノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−（ＣＡＳ登録番号：１２６１１０９−９０−３）から選択される。

本発明は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその医薬製剤の投与を包含し、ここで有効量のジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその医薬製剤は、その他の治療法またはマラリアの治療に有用な共薬剤に先立ち、それらと同時に、またはそれらと連続的に個体へ投与される（例えば複数の薬物による治療法）。前記共薬剤と同時に投与されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその医薬製剤は、同一かまたは異なる組成物として、同一かまたは異なる投与経路によって投与できる。

患者
一つの実施形態において、本発明にあって患者はマラリア患者である。

別の実施形態において、本発明にあって患者はプラスモジウム属に感染する危険性の高い患者である。

別の実施形態において、本発明にあって患者は熱帯熱マラリア原虫に感染する危険性の高い患者である。

別の実施形態において、本発明にあって患者は三日熱マラリア原虫に感染する危険性の高い患者である。

別の実施形態において、本発明にあって患者は卵形マラリア原虫に感染する危険性が高い患者である。

別の実施形態において、本発明にあって患者は四日熱マラリア原虫に感染する危険性が高い患者である。

別の実施形態において、本発明にあって患者は二日熱マラリア原虫に感染する危険性が高い患者である。

本発明による使用
一実施形態において、本発明は、マラリアを治療または予防するための、式（Ｉ）により表されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体、ならびにその薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体を提供する。

別の実施形態において、本発明は、被験体におけるマラリアを予防または治療するための方法を提供する。この方法は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体、またはその薬剤的に許容される塩もしくは薬剤的に活性のある誘導体、またはそれらの医薬製剤の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる。

別の実施形態において、本発明は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体の使用または方法を提供し、この方法では、ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体がマラリアの治療に有用な共薬剤と組み合わせて投与される。

別の実施形態において、本発明は、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体をマラリアの治療に有用な共薬剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

別の実施形態において、本発明は、式（ｉｉｉ）で表される誘導体を、（ｖ）Ｂｏｃ脱保護の反応条件下で式（ｖ）のエーテルまたは中間体に変換して式（Ｉ）の化合物を得る工程を含んでなる、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体の調製方法を提供する：

別のさらなる実施形態において、本発明は、本明細書に定義される式（ｖ）の中間体、特にシス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンを提供する。

さらに、ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体について以前に観察されていた活性によれば（Ｈｏｏｆｔ ｖａｎ Ｈｕｉｊｓｄｕｉｊｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（１２）：ｅ８２９６２．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００８２９６２；Ｋｅｉｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，０１１，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１２， ５６（２）：１０９０；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１４４０−１４４５，Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｐａｒａｓｉｔｏｌ Ｒｅｓ．，１１３：３２５９−３２６６）、本発明の化合物は、住血吸虫症の予防および／もしくは治療または癌の治療に有用であり得る。

本明細書に引用される参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した特定の実施形態は本発明の個別の態様の一例として意図されたものであり、本発明はこれらの実施形態の範囲に限定されるものではなく、機能的に等価な方法および構成要素も本発明の範囲内にある。以下、本発明を幾つかの実施例によって説明するが、これらの実施例によって本発明の範囲が限定されると考えてはならない。

次の略語はそれぞれ以下のように定義される：
ｇ（グラム）、ｈ（時）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍｐ（融点）、ＲＴ（室温）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＭＳ（質量分析）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。

本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０）プログラムにおいて用いられるＩＵＰＡＣ標準に従って命名された。以下の実施例において示すＭＳおよびＮＭＲのデータは下記のようにして得た。質量スペクトル：Ｈ^１ＮＭＲおよびＣ^１３ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚ分光計で記録した。化合物を沈殿および結晶化によって精製した。

実施例１：本発明による化合物の合成
ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体は、容易に入手可能な出発物質から、当業者に公知の方法および手順を用いて調製できる。典型的であるか、または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）の説明については、他に記載のない限り、その他の実験条件も用いてよいことが理解されるであろう。至適な反応条件は特定の反応物または使用する溶媒によって異なり得るが、当業者はこのような条件を日常的な最適化手順を用いて決定できる。

式（Ｉ）の化合物を得るための一般的な合成アプローチは、以下のスキーム１に示される。式（Ｉ）で表されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体（式中、置換基は上に定義した通りである）は、下記のスキーム１から３に概説されている合成経路に従って、式（ｉｉｉ）または式（ｉｖ）で表される特注または市販のジスピロ１，２，４−トリオキソラン中間体から、１つの工程または２つの工程で調製することができる。

スキーム１によれば、化合物は以下のように２つの工程で得ることができる：

工程１は、硫黄イリド中間体との反応条件下で式（ｉ）のケトンから式（ｉｉ）のエポキシドを形成することを含む。工程２は、フェノキシドイオンを介する反応条件下で、中間体（ｉｉ）のエポキシド環をジスピロ１，２，４−トリオキソラン中間体（ｉｉｉ）で開環する工程を含む。あるいは、化合物は、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用する光延カップリング条件下でジスピロ１，２，４−トリオキソラン中間体（ｉｉｉ）を式（ｉｖ）の中間体とカップリングして、式（ｖ）の保護中間体を生じさせ、次いでこれをＴＨＦ中のメタンスルホン酸のような酸性条件下で脱保護（Ｂｏｃ脱保護）して本発明の化合物およびその塩を形成させることを含む下記スキーム２に従って得ることができる：

本発明の化合物は、下記スキーム３に従って式（ｉｖ）の中間体からも得ることができる：

工程１は、塩化メタンスルホニルを使用する条件下で式（ｖｉ）のメシレート中間体を形成し、次いでこれをＮａＯＨおよびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩のような塩基性条件下で求核置換においてジスピロ１，２，４−トリオキソラン中間体（ｉｉｉ）と反応させて、式（ｖ）の中間体を生じさせ、次いでこれをＴＨＦ中のメタンスルホン酸のような酸性条件下で脱保護（Ｂｏｃ脱保護）して本発明の化合物およびその塩を形成させる工程を含む。

実施例の化合物を合成するために使用した反応スキームに一般的に記載される出発物質を下記の表１に列挙する：

化合物（１）
シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−（４’−ヒドロキシ−２’，２’，６’，６’−テトラメチル−４’−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン（式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１はＨであり、Ｒ_２はヒドロキシルであり、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８およびＲ_１１はメチルであり、かつｎは１である）を、スキーム１ａに記載のようにスキーム１に従って合成した。

工程１：式（ｉｉ）の中間体を、Ｃｙｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６４（４），６７０−６８０に記載されているように調製する。中間体（ｉ）２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジノン一水和物（３．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（４．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（４．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下でよく撹拌しながら８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を５０ｍｌに濃縮し、エーテル（３００ｍｌ）で希釈し、水（３００ｍｌ）および食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過および濃縮して式（ｉｉ）の中間体５，５，７，７−テトラメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタンを無色油として得た（３．０ｇ、８９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）

工程２：式（ｉｉｉ）の中間体シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−（４’−ヒドロキシフェニル）−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および式（ｉｉ）の中間体５，５，７，７−テトラメチル−１−オキサ−６−アザスピロ［２，５］オクタン（０．５０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２５ｍｌ）に溶解した溶液に１Ｍ ＫＯＨ水溶液（４ｍｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２０時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）でクエンチした。沈殿物を濾取し、水で洗浄して式（ｉｉｉ）の中間体と化合物（１）の混合物を遊離塩基として得た（０．７０ｇ、約１：１）。粗生成物をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、次いで酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解したｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ）の溶液を加えた。沈殿物を濾取して、化合物（１）をｐ−トシル酸塩として無色の固体として得た（０．４７ｇ、４８％）。ｍｐ１５３〜１５４℃。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５４−２．０８（ｍ，３８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｂｒ，ｄ，＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２１．２４，２５．８４，２６．４５，２６．８５，３１．２１，３１．６２，３４．６９，３４．７８，３６．３７，３６．７７，４０．９３，４２．０３，４４．１１（ｂｒ），５６．２９，７０．３９，１０８．３７，１１１．４０，１１４．４６，１２５．８４，１２７．７０，１２８．８８，１３９．２７，１４０．２６，１４２．３１，１５６．４１。

化合物２
シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン（式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ_１〜Ｒ_１１はＨであり、かつｎは２である）を、スキーム２ａに記載のようにスキーム２に従って合成した：

工程１：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３１ｍｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した（式（ｉｉｉ）の中間体シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−（４’−ヒドロキシフェニル）−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２雰囲気下において０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔＯＨからの結晶化によって精製して、式（ｉｖ）の所望のＢＯＣ中間体シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンを無色の固体（０．３１ｇ、３９％）として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．０８（ｍ，２９Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２６．６５，２７．０５，２８．６２，３１．８１，３２．２３，３３．１１，３４．９１，３４．９７，３５．９８，３６．５７，３６．９７，４４．１１（ｂｒ），４２．２１，６５．４４，７９．３８，１０８．５９，１１１．５２，１１４．４７，１２７．７６，１３８．５０，１５５．０２，１５７．４５。

工程２：ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した式（ｉｖ）の中間体シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および１．５Ｍ ＭｓＯＨの混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥してメシル酸塩として無色の固体（０．２２ｇ、７３％）として化合物（２）を得た。ｍｐ１３９〜１４０℃。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５６−２．０８（ｍ，２９Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６．９４，２６．４６，２６．８６，２８．６２，３１．０５，３１．６３，３４．７２，３４．７９，３５．１１，３６．３８，３６．７８，３９．２９，４２．０２，４４．１９，６４．５９，１０８．４１，１１１．３８，１１４．２３，１２７．６７，１３８．５９，１５７．００。

あるいは、シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンを、スキーム３ａに記載のようにスキーム３に従って合成した：

工程１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に溶解した式（ｉｖ）の中間体としてのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．００ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（０．４１ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１時間および室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水（２×１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過および濃縮して式（ｖｉ）の中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルスルホニルオキシ−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを淡黄色の固体（１．２５ｇ、９３％）として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７６（ｍ，７Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

工程２：乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ）に溶解した式（ｉｉｉ）の中間体シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−（４’−ヒドロキシフェニル）−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン（０．７０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に粉末ＮａＯＨ（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、式（ｖｉ）の中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルスルホニルオキシ−エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮した後、粗生成物をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１）からの結晶化によって精製して、式（ｖ）の中間シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンを無色の固体（０．９０ｇ、８１％）として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．１０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．０８（ｍ，２９Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２６．６５，２７．０５，２８．６２，３１．８１，３２．２３，３３．１１，３４．９１，３４．９７，３５．９８，３６．５７，３６．９７，４２．２１，６５．４４，７９．３８，１０８．５９，１１１．５２，１１４．４７，１２７．７６，１３８．５０，１５５．０２，１５７．４５。

工程３：ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した式（ｖ）のＢＯＣ中間体（０．９０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および１．５Ｍ ＭｓＯＨの混合物を室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、そして真空乾燥してメシル酸塩として無色の固体（０．７０ｇ、７８％）として化合物（２）を得た。ｍｐ１３９〜１４０℃。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５６−２．０８（ｍ，２９Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１６．９４，２６．４６，２６．８６，２８．６２，３１．０５，３１．６３，３４．７２，３４．７９，３５．１１，３６．３８，３６．７８，３９．２９，４２．０２，４４．１９，６４．５９，１０８．４１，１１１．３８，１１４．２３，１２７．６７，１３８．５９，１５７．００。

上記の合成方法が、本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体および／または必要な中間体を得るために適用できない場合には、当業者に公知の適切な調製方法を用いるべきである。一般に、個々のいずれの誘導体に対する合成経路も、各分子の特異的な置換基および必要な中間体が準備されていることに依存し得るが、ここで再び、このような因子は当業者に理解されるものであることを述べておく。全ての保護および脱保護の方法については、Ｐｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５、およびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１４を参照されたい。本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させる結晶化により、溶媒分子と結合させて分離できる。ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体の薬剤的に許容される酸付加塩は、従来法によって調製され得る。例えば、遊離塩基の溶液を、無希釈かまたは適切な溶液としての適切な酸で処理し、得られた塩を濾過または真空下での反応溶媒の蒸発によって分離してよい。薬剤的に許容される塩基付加塩は、ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体の溶液を適切な塩基で処理する類似の方法により得てよい。両タイプの塩を形成してよいか、またはイオン交換樹脂技術を用いて相互変換してもよい。

実施例２：本発明の化合物の溶解度を評価するために使用される方法
本発明の化合物の溶解度を、それぞれ下記の式の国際公開第２００９／０５８８５９号および国際公開第０９／０９１４３３号に記載されている他のジスピロ１，２，４−トリオキソランと比較して評価した（比較化合物Ｃ１、Ｃ２およびＣ３）：

化合物をそれぞれ個々のスクリューキャップポリプロピレンチューブに正確に量り取り、培地を添加して公称最小標的化合物濃度２．２ｍｇ／ｍＬを得た。サンプルをボルテックス混合し、３７℃のインキュベーターに入れ、そこで６００ｒｐｍでオービタルシェーカー（ＩＫＡ（登録商標）ＶＸＲベーシックＶｉｂｒａｘ（登録商標）オービタルシェーカー）で連続的に混合した。インキュベーション時間は、絶食時模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）については１時間で、絶食状態および摂食時模擬腸液（それぞれＦａＳＳＩＦ−Ｖ２およびＦｅＳＳＩＦ−Ｖ２）については５時間であった。各サンプルを１０，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、３００μＬのアリコートを新しいエッペンドルフチューブに移し、そしてこれらのチューブを再び１０，０００ｒｐｍで３分間遠心分離することによってサンプリングを行った。各最終上清の３つのアリコートを５０％水性メタノール中で２０倍希釈し、次いで５０％水性アセトニトリル中でさらに希釈してＬＣ−ＭＳ法による分析のための適切な濃度範囲内にした。溶解度サンプルの分析のためのＬＣ−ＭＳ法および検証データを以下の表２に示し、培地組成を表３に示す。

^ａバッチ分析の合格基準：ＱＣサンプルの少なくとも６７％が公称値の±１５％以内にある；^ｂ定量下限（ＬＬＱ）は、逆算濃度が公称濃度の±２０％以内に収まる最も低い許容校正標準によって定義される；^ｃ校正標準およびＱＣサンプルの調製に５０％アセトニトリル−水を使用した。データを線形（Ｃ１）または非線形方程式（（１）および（２））に当てはめた。

^＊Ｊａｎｔｒａｔｉｄ ｅｔ ａｌ．２００８，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，２５，１６６３−１６７６

生体関連培地における溶解度データを下記の表４に示す：

^ａ特に記載のない限り、データは３回測定の平均値を表す。^ｂ二重測定から計算した値。^ｃ４００倍希釈係数での定量下限（ＬＬＱ）（２．５ｎｇ／ｍＬ）未満のサンプル。

これらの結果は、本発明の化合物に関して、ＦａＳＳＩＦ溶解度値が比較化合物Ｃ１についてのものよりはるかに高いことを裏付ける。塩化物含有培地中のｐＨ＝２での溶解度もまた、比較化合物Ｃ１よりも本発明の化合物についてはるかに高い。

実施例３：時間依存性ＣＹＰ阻害
時間依存性ＣＹＰ阻害は、試験化合物とＣＹＰ４５０酵素との不可逆的相互作用（すなわち作用機序に基づく阻害剤；ＭＢＩ）の結果として、あるいは可逆的生成物阻害（すなわちそれにより試験化合物の代謝産物がＣＹＰの阻害原因となる）によって起こり得る。以下のプロトコル（プローブ基質、代謝産物およびインキュベーション時間）に従って、個々のＣＹＰアイソフォーム（表５）によって形成されることが知られている代謝産物の形成を測定することによって、ヒト肝臓ミクロソームにおけるＣＹＰ特異的代謝経路を用いて時間依存性ＣＹＰ阻害の可能性を評価した：

^ａ使用した基質濃度は、各代謝経路について約５×Ｋｍであった。^ｂ２つの構造的に無関係の基質をＣＹＰ３Ａに使用することを推奨した；Ｂｊｏｒｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，３１：８１５−８３２。注：ミダゾラム１’−水酸化およびテストステロン６β−水酸化は、ＣＹＰ３Ａ４アイソフォームに特異的ではないが、ＣＹＰ３Ａ５によっても媒介され得る。ＣＹＰ３Ａ５の阻害の可能性を、これらの結果に基づいて除外することはできない（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ，Ｄｉｓｐｏｓ，３２：１４３４−１４４５）。

時間依存性阻害の評価は、「ＩＣ５０シフト」の測定に基づいており、それによってＮＡＤＰＨの非存在下または存在下での試験化合物（または参照阻害剤）のプレインキュベーション後にＩＣ_５０を測定した。時間依存性阻害のエビデンスが作用機序に基づく阻害剤を反映する可能性がより高くなるように、可逆的生成物阻害（試験化合物の潜在代謝産物による）を最小にするために、プレインキュベーション後に１０倍希釈工程を組み込んだ。プレインキュベーション混合物中の試験化合物の最大濃度（１または２ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質および１．０％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを含有する）は２００μＭであり、試験化合物が沈殿する可能性をスパイキングの時点で厳密にモニターした。各化合物について、化合物をプレインキュベーション混合物に添加した直後に沈殿物が観察されたが、この沈殿物は混合および３７℃で約４０分間の平衡化の後に消失した。これに基づいて、試験化合物はプレインキュベーション混合物中の全ての濃度で完全に溶解したと仮定される。アッセイを検証するために、参照阻害剤（作用機序に基づく阻害剤と可逆的阻害剤の両方）を含めた。

プレインキュベーション：最終アッセイ濃度の１０倍で３０分間０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁したヒト肝臓ミクロソームと共に、３７℃でＮＡＤＰＨの非存在下および存在下において複数濃度の試験化合物または参照阻害剤をインキュベートした。プレインキュベーション期間中のミクロソームタンパク質濃度は１ｍｇ／ｍＬ（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｄ６、２Ｅ１および３Ａ４）ならびに２ｍｇ／ｍＬ（ＣＹＰ２Ｃ９および２Ｃ１９）であり、ならびにプレインキュベーション混合物中の有機溶媒の全濃度は１％（ｖ／ｖ）であった。

アッセイ：３０分間のプレインキュベーション後、プレインキュベーション混合物のアリコートを、個々のＣＹＰアイソフォーム（表６）についてそれぞれのプローブ基質（最終混合物に０．２％有機溶媒を寄与する）を含有する０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で１０倍希釈した。ＮＡＤＰＨ再生緩衝系を全てのサンプルに添加し、次いでそれらを３７℃で１０〜４０分間インキュベートした。最終インキュベーション混合物中の有機溶媒の全濃度は０．３％（ｖ／ｖ）であった。

これらのデータは、本発明の化合物が低いクリアランスを有し、２０マイクロモルを超えてＣＹＰ阻害を示さず、また時間依存阻害も示さないことを示す。

実施例４：本発明による化合物の抗マラリア性インビトロおよびインビボ効果
インビトロおよびインビボで抗マラリア効果を示す本発明によるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体の能力を、Ｃｈａｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，２０１１，ＰＮＡＳ，１０８，４４００−４４０５に記載されているように、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のクロロキン耐性（Ｋ１）およびクロロキン感受性（ＮＦ５４）株に対してインビトロで試験した（Ｖｅｎｎｅｒｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ，４３０，９００−９０４）。同調寄生虫を用いた研究のために、以前に記載されているように（Ｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２００８，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，６２，１０６１−１０６４）、段階を比較化合物（Ｃ１）と共に２４時間インキュベートし、洗浄し、次いでヒポキサンチンと共にインキュベートした。

下記の表７は、熱帯熱マラリア原虫の異なる株、すなわちＫ１およびＮＦ５４に対するインビトロＩＣ_５０（ｎｇ／ｍｌ）を示す。インビボ活性は、化合物投与後の寄生虫血症の阻害の百分率および生存日数に関して、ネズミマラリア原虫（Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ）（Ｐｂ）感染マウスにおいて示される。

これらのデータは、本発明の化合物が臨床開発中の化合物（Ｃ１）と同様に寄生虫の増殖を阻害できることを示している。参照化合物Ｃ２およびＣ３は、ネズミマラリア原虫感染マウスの生存期間に関して劣っており、Ｃ１と比較されない。

実施例５：アルテミシニン耐性の熱帯熱マラリア原虫分離株に対する抗マラリア活性
さらに、本発明の化合物を、カンボジアからのアルテミシニン耐性の熱帯熱マラリア原虫分離株についてさらに試験し、本質的に以前に記載されているように（Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５７：９１４−９２３）、以下のリングステージ生存アッセイ（Ｒｉｎｇ−ｓｔａｇｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｓｓａｙｓ）（ＲＳＡ_０−３ｈ）に従って化合物Ｃ１およびジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）と比較したが、６６時間の治療後期間中に残留過酸化物が存在しないことを保証するために、薬物洗浄手順においていくつかの修正を伴った。手短に言えば、非感染赤血球を添加することによって、浸潤後０〜３時間のリングステージを１％寄生虫血症および２．５％ヘマトクリットに調整し、１ｍＬの全容量で４８ウェルプレートに移し、６時間にわたって様々な濃度（７００、３５０、１７５、８８および４９ｎＭ）のＤＨＡまたはこの研究で試験した化合物の１つに曝露した。６時間後、培養物を１５ｍＬコニカルチューブに移し、１４００ｒｐｍ（４００ｇ）で２分間遠心分離し、１２ｍＬの培養培地で２回注意深く洗浄した。洗浄後の化合物の完全除去は、最後の洗浄工程後に回収した上清を新鮮なＮＦ５４寄生虫培養物とインキュベートし、増殖阻害が検出されないことを保証することによって検証した。洗浄後、血液ペレットを完全な無化合物培地に再懸濁し、新しいウェルに移し、そして標準条件下で６６時間培養した。下記の表８は、本発明の化合物および比較化合物についての上記のＷｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５において試験されたようなリングステージ生存アッセイ（ＲＳＡ）値を提示する。

ＤＨＡが７４〜３３％（それぞれ４９および７００ｎＭで）の範囲の生存率をもたらすことが観察され、これはＳｔｒａｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，３２、６８２−６９６）から観察された値と同等である。７００ｎＭで試験したＣ１は、ＤＨＡよりも約４５倍強力であった。

化合物（２）は７００、３５０、１７５および８８ｎＭでアルテミシニン耐性分離株の増殖を完全に阻害し、化合物（１）はＣ１よりも５倍以上強力である。ＲＳＡ_０−３ｈが実際にヒトにおけるアルテミシニン耐性寄生虫に対する化合物の効力を予測できると仮定すると、それらのデータは本発明の化合物がこの試験されたアルテミシニン耐性株に対して非常に強力であることを示唆するであろう。

Claims (24)

1. 式（Ｉ）で表されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン：
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、場合により置換されていてもよいＣ_１〜_６アルキルおよびアセトアミドから選択され、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４は、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択され、ｎは１〜３から選択される整数であり、ここで、ｎが１のとき、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_９およびＲ_１０の少なくとも１つはＨではなく、かつＲ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８の少なくとも１つはＨではない）、ならびに
   その薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体。
2. Ｒ_１がＨである、請求項１に記載のトリオキソラン
3. Ｒ_２がＨまたはヒドロキシである、請求項１または２に記載のトリオキソラン。
4. Ｒ_２がＨである、請求項１または２に記載のトリオキソラン。
5. Ｒ_２がヒドロキシである、請求項１または２に記載のトリオキソラン。
6. Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_９およびＲ_１０がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
7. Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキル、例えば場合により置換されていてもよいメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
8. Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
9. Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、場合により置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
10. Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４がＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
11. 以下の群：
    シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［（４’−ヒドロキシ−２’，２’，６’，６’−テトラメチル−４’−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンおよびシス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカン；ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、または多形体および薬剤的に活性な誘導体から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
12. 前記薬剤的に許容される塩がメシレートおよびトシレートから選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
13. 以下の群：
    シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［（４’−ヒドロキシ−２’，２’，６’，６’−テトラメチル−４’−ピペリジニル）メトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンｐ−トシレートおよびシス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンメシレート；ならびにその薬剤的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、または多形体、および薬剤的に活性な誘導体から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
14. 薬剤として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のトリオキソラン。
15. 少なくとも１つの、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のトリオキソランと、その薬剤的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬製剤。
16. アルテミシニンおよびその誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ハロファントリン、ルメファントリン、ピロナリジン、ピリメタミン−スルファドキシン、フェロキン、タフェノキン、ピペラキンおよびプリマキン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−（１’Ｒ，３’Ｓ）−（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、［３，３’−ビピリジン］−２−アミン、５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６’−（トリフルオロメチル）−（ＣＡＳ登録番号：１３１４８８３−１１−８）およびエタノン、２−アミノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−（ＣＡＳ登録番号１２６１１０９−９０−３）および／またはメチレンブルーから選択される少なくとも１つのさらなる抗マラリア薬をさらに含んでなる、請求項１５に記載の医薬製剤。
17. マラリアの予防または治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のトリオキソランまたはその医薬組成物。
18. 住血吸虫症または癌の予防および／または治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のトリオキソランまたはその医薬組成物。
19. 下記式（ｉｉｉ）で表される誘導体を、Ｂｏｃ脱保護の反応条件下で下記式（ｖ）のエーテルまたは中間体に変換して下記式（Ｉ）の化合物を得る工程を含んでなる、下記式（Ｉ）で表されるジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体の調製方法。
    

    

    （式中、Ｒ_１〜Ｒ_１４およびｎは、請求項１〜１８のいずれか一項において定義されるとおりである）。
20. Ｒ_１〜Ｒ_１４およびｎが、請求項１〜１９のいずれか一項において定義されるとおりである、式（ｖ）の中間体。
21. 前記中間体が、シス−アダマンタン−２−スピロ−３’−８’−［４’−［２’−（１’−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４’−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−１’，２’，４’−トリオキサスピロ［４．５］デカンである、請求項２０に記載の中間体。
22. 被験体におけるマラリアを予防および／または治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に活性な誘導体を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。
23. 前記ジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体が、アルテミシニンおよびその誘導体、例えばアルテムエーテル、アルテスネート、ジヒドロアルテミシニン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニーネ、メフロキン、アモジアキン、アトバコン／プログアニル、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、ハロファントリン、ルメファントリン、ピロナリジン、ピリメタミン−スルファドキシン、フェロキン、タフェノキン、ピペラキンおよびプリマキン、スピロ［３Ｈ−インドール−３，１’−［１Ｈ］ピリド［３，４−ｂ］インドール］−２（１Ｈ）−オン、５，７’−ジクロロ−６’−フルオロ−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−３’−メチル−（１’Ｒ，３’Ｓ）−（ＣＡＳ登録番号：１１９３３１４−２３−６）、硫黄、［４−［［２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］フェニル］ペンタフルオロ−］（ＣＡＳ登録番号：１２８２０４１−９４−４）、［３，３’−ビピリジン］−２−アミン、５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６’−（トリフルオロメチル）−（ＣＡＳ登録番号：１３１４８８３−１１−８）およびエタノン、２−アミノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−（ＣＡＳ登録番号１２６１１０９−９０−３）および／またはメチレンブルーから選択される少なくとも１つのさらなる抗マラリア薬と組み合わせて投与される、請求項２１に記載の方法。
24. 被験体における住血吸虫症または癌を予防および／または治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のジスピロ１，２，４−トリオキソラン誘導体またはその薬剤的に活性な誘導体を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、方法。