BRPI0720665A2 - S-nitrosotióis estáveis, método de síntese e uso. - Google Patents
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Description
S-NITROSOTIÓIS ESTÁVEIS, MÉTODO DE SÍNTESE E USO
CAMPO DA INVENÇÃO
Δ presente invenção se refere a derivados de S- nitrosotióis estáveis úteis para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas a NO e síntese dos mesmos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
É bem conhecido que os compostos capazes de liberar óxido de nitrogênio (NO) no organismo exibem em muitos casos algum tipo de atividade do sistema vascular, por exemplo, atividade vasodilatadora ou inibição da agregação das plaquetas, que os tornam potencialmente úteis para o tratamento de diferentes transtornos relacionados a disfunções do sistema circulatório.
Além disso, é descrito também que derivados específicos que contêm um grupo S-nitrosotiol têm, desde o ponto de vista médico, características vantajosas devido ao fato que são capazes de liberar NO no organismo.
Radomski et al., Br. J. Pharmacol. (1992) 107, 745- 749, descrevem que um composto de S-nitrosoglutationa (GSNO) é capaz de inibir a atividade das plaquetas.
Golino et al, Circulation Research, 71, No 6 (1992), descrevem que a S-nitrosocisteína é capaz de inibir a atividade das plaquetas, devido a um efeito anti-trombose.
Smith et al., Met. Find. Exp. Cline. Pharmacy. (1994), 16, 5, descrevem que a GSNO produz um efeito relaxante forte nas arteríolas.
0 documento W095/12394 descreve o uso de adutos S- nitroso de peptídeos, entre outros a S-nitroso-N- acetilpenicilamina (SNAP) , como agentes protetores contra inflamação vascular de origem traumática.
O documento W095/07691 descreve o uso de diferentes S- nitrosotióis, em particular a GSNO, no tratamento e na prevenção da ação das plaquetas e da formação de trombose sobre a superfície vascular danificada.
O documento W093/09806 descreve proteínas S-nitrosadas ou resíduos de aminoácidos, capazes de liberar NO, que têm um efeito relaxante na musculatura e um efeito inibidor na agregação de plaquetas.
0 grupo S-nitrosotiol é um grupo funcional instável e, portanto, a administração de ingredientes ativos que compreendem o mesmo apresenta muitos problemas. A decomposição in vivo da funcionalidade S-nitrosotiol reduz a eficácia de alguns medicamentos que mostram excelente atividade in vitro. Um problema adicional derivado da baixa estabilidade de compostos S-nitrosos é sua curta estabilidade de armazenagem.
0 documento EP-Bl-1157987, no nome do depositante, descreve derivados de S-nitrosotióis de penicilamina ou glutationa, que têm tanto um potente efeito vasodilatador como um alto efeito inibitório sobre a agregação das plaquetas da fórmula
0 em que AeB são grupos fenila ou juntos formam o resto - CH2-Q-CH2- constituindo um anel de seis unidades em que Q representa um átomo de oxigênio, de enxofre, ou um grupo N- R3, em que R3 é hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C4; Ri é um resto acila, que pode ser um grupo acila alifática Ci-C5 ou um resto de ácido glutâmico ligado via sua carboxila de não aminoácido; R2 é um grupo hidroxila ou um resíduo de glicina ligado via uma ligação peptídica. Embora mostrem alta eficácia, sua utilidade é reduzida devido à pouca estabilidade da funcionalidade S-nitrosotiol.
0 documento EP-B1-412699 descreve S-nitrosotióis que correspondem a seguinte fórmula geral:
e seu uso como agentes terapêuticos contra doenças cardiovasculares, em particular como anti-hipertensão (pressão sangüínea aumentada) e como agentes para o tratamento de angina de peito. De acordo com o documento EP-B1-412699 o grupo funcional S-nitrosotiol pode ser estabilizado por meio de grupos Ri e R2 de carga.
Portanto, existe uma necessidade de proporcionar derivados de S-nitrosotiol estáveis. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os inventores encontraram surpreendentemente agora que a provisão de compostos similares a aqueles descritos no documento EP-B1-1157987, mas que têm um grupo éster ao
SNO
X invés de um ácido ou uma amida glicina, proporciona derivados de S-nitrosotiol estáveis.
Portanto, um primeiro aspecto da presente invenção se refere a derivados de S-nitrosotiol de fórmula (I) (compostos da invenção) como descrito abaixo.
Um segundo aspecto da invenção se refere à síntese de ditos derivados de S-nitrosotiol por meio de nitrosação dos tióis de fórmula (III) como descrito abaixo.
Um aspecto adicional da invenção é dirigido aos tióis de fórmula (III) e a um método para sua síntese.
Um aspecto adicional da invenção se refere a compostos de fórmula (IV), que são precursores dos tióis de fórmula (III) e portanto intermediários chave na síntese dos S- nitrosotióis de fórmula (I).
Um aspecto adicional da invenção é dirigido ao uso dos S-nitrosotióis de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de uma condição mediada por NO.
Um aspecto adicional é dirigido a uma composição farmacêutica que compreende um S-nitrosotiol de fórmula (I) e um carreador farmaceuticamente aceitável. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Compostos de fórmula (!)
Um primeiro aspecto da presente invenção se refere a derivados de S-nitrosotiol de fórmula (I) em que
Ri e R3 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila,
cicloalquila e alquinila; ou Ri e R3 juntos formam um anel de 5 ou 6 membros que inclui X;
R 2, R4, Rs, R6/ R7 e R8 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila e alquinila;
R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila e aralquila;
Ri0 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila,
heterociclila, -C (=0) Rii e -S (=0)2Rn, em que Ru é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, aralquila e heterociclila; •20 Y é uma alcoxicarbonila de fórmula -C (=0) ORi2, em que
Ri2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, aralquila e heterociclila; e
X é selecionado do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e -NRi3; em que Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, aralquila e heterociclila; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos dos mesmos.
A invenção também proporciona sais de compostos da invenção. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos proporcionados no presente documento podem ser sais de adição de ácido, sais de adição de base ou sais metálicos e podem ser sintetizados a partir do composto
parental que contém uma fração básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado em água ou em um solvente
orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato,
bissulfato, nitrato, fosfato, fosfato diácido e sais de adição de ácido orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, lactato, salicilato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato (também referido como mesilato) e p-toluenosulfonato.
Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de amônio e de álcali orgânico tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos. Exemplos dos sais metálicos incluem, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e lítio.
0 termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a entidades moleculares e composições que são fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou adversa similar, tais como indisposição gástrica, tontura e similares, quando administrado a um ser humano. Preferivelmente, como usado no presente documento, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopéia dos Estados Unidos ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais e mais particularmente em seres humanos.
Será facilmente aparente para aqueles técnicos no assunto que o escopo da presente invenção também engloba sais que não são farmaceuticamente aceitáveis como possíveis meios para obter sais farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "solvato" de acordo com esta invenção deve ser compreendido como significando qualquer forma do composto ativo de acordo com a invenção que tem outra molécula (mais provavelmente um solvente polar) ligado ao mesmo via ligação não covalente. Exemplos de solvatos incluem hidratos e alcoolatos, preferivelmente alcoolatos C1-Q6, por exemplo, metanolato.
Será imediatamente aparente ao técnico que a presente invenção engloba todos os estereoisômeros possíveis dos compostos descritos no presente documento. Um estereoisômero é entendido por um técnico como compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são intercambiáveis, por exemplo, diastereoisômeros ou enantiômeros. Métodos de separação dos diferentes diastereoisômeros ou enantiômeros por meios químicos e/ou físicos estão facilmente disponíveis ao técnico. Exemplos de tais métodos são proporcionados (veja o exemplo 33). Por exemplo, uma mistura enantiomericamente enriquecida de enantiômeros pode ser obtida em qualquer estágio da síntese por meio de purificação sob condições quirais, tais como cromatografia quiral em fluido supercrítico. Seguindo os mesmos métodos enantiômeros puros também podem ser isolados.
Para os propósitos da presente invenção, "enantiomericamente enriquecido" aplicado a uma mistura de enantiômeros se refere a uma mistura de enantiômeros de um composto em que um deles está presente em maiores quantidades que o outro enantiômero. Portanto, misturas enantiomericamente enriquecidas têm um excesso enantiomérico superior a 0% com respeito a um de seus enantiômeros, preferivelmente superior a 20%, preferivelmente superior a 40%, preferivelmente superior a 70%, mais preferivelmente superior a 80%, mais preferivelmente superior a 90% e mais preferivelmente superior a 95%.
Um composto "enantiomericamente puro" pode ser considerado como uma mistura de dois enantiômeros que têm excesso enantiomérico superior a 95%, preferivelmente superior a 98%, mais preferivelmente superior a 99%, mais preferivelmente superior a 99,5%.
De acordo com uma modalidade preferida, cada um de R5, R6, R7 e R8 é hidrogênio.
De acordo com uma modalidade preferida, os compostos da invenção são compostos de fórmula (II):
Ri e R3 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C4; ou Ri e R3 juntos formam um anel de 5 ou 6 membros que inclui X;
R2 e R4 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C4; Rg é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-C6 e aralquila C7-Ci5;
Rio é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C8, -C (=0) Rii e Si=(D)2Rii, em que Rii é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-Cg, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, alquinila C2-C6, arila C6-CiO, aralquila C7-C10 e heterociclila;
Y é uma alcoxicarbonila de fórmula -C (=0) ORi2, em que R12 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-
R-io
(II)
em que 10
C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, alquinila C2- C6, arila C6-Cio, aralquila C7-Ci0 e heterociclila; e X é selecionado do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NRi3, em que Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupo alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, alquinila C2-C6, arila C6-Ci0, aralquila C7-Ci0 e heterociclila;
ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos dos mesmos.
Uma modalidade preferida adicional são compostos de fórmula (IIa)
R1 R3
15
20
em que
Ri e R3 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C4; ou Ri e R3 juntos formam um anel de 5 ou 6 membros que inclui X;
R2 e R4 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C4; Ri0 é selecionado do grupo que consiste em -C (=0) Rii e -S (=0) 2Rh, em que Ril é selecionado do grupo que consiste em Η, alquila Ci-C6, arila C6-Cio, aralquila
C7-C10 e heterociclila; e
Y é uma alcoxicarbonila de fórmula -C(=0)0Ri2, em que
R12 é a alquila Ci-C6; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos dos mesmos.
De acordo com uma modalidade preferida, cada um de Ri, R2, R3 e R4 é hidrogênio.
De acordo com uma modalidade preferida, X é -NRi3, em que Ri3 é definido como acima.
De acordo com uma modalidade preferida, Rg é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-Cs.
De acordo com uma modalidade preferida, R12 é um grupo alquila Ci-C6.
De acordo com uma modalidade preferida, um de R9 ou Rio é hidrogênio.
De acordo com uma modalidade preferida, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em: (R,S)-Acetilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-etoxicarbonil-metil)- l-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
- (R,S)-Heptanoilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(heptanoilamino-etoxicarbonil- metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio;
(R,S)-Benzoilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(benzoilamino-etoxicarbonil-metil) 1-meti1-4-S-nitrosomercapto-piperidínio;
- (R,S)-(4-Cloro-benzoilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-[(4-cloro-benzoilamino) etoxicarbonil-metil)]-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
(R,S)-(2-Cloro-benzoilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-[(2-cloro-benzoilamino) etoxicarbonil-metil)]-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
(R,S)-(I-Meti1-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3 carbonil)-amino]-metil}-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
(R,S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
- Acetato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
- Mesilato de (R, S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Nitrato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-meti1-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
- Sulfato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-meti1-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
- Bissulfato de (R,S)-4 -(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
- Fosfato diácido de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-meti1-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
- Lactato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
- Citrato de (R, S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
- Salicilato de (R, S)-4-(benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
(R,S)-(l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- (4 nitro-benzenosulfonilamino)-acetato de etila;
- (R,S)-(4-Meti1-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
(R,S)-(2-Cloro-benzenosulfonilamino)-(1-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
(R,S)-(3-Cloro-benzenosulfonilamino)-(1-meti1-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; (R,S)-(4-Cloro-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(4-cloro-benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-meti1-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
- Cloreto de (R,S)-4-(2-fluoro-benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-1-meti1-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
(R,S)-(4-Fluoro-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(4-fluoro-benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
(R,S)-(2,4-Difluoro-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4- S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(2, 4-difluoro-benzenosulfonilamino etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
(R,S)-Formilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(etoxicarbonil-formilamino-metil) 1-meti1-4-S-nitrosomercapto-piperidínio;
(R,S)-(l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- (2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato de etila;
(R, S)-Acetilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de benzila;
(R,S)-(Acetil-etil-amino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; (R,S)-Acetilamino-(1-etil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil metil)-1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio;
(R,S)- (l-Etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-l-etil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3 carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidínio;
(RfS)-Acetilamino-(1-benzi1-4 -S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil metil)-l-benzil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio;
(R,S)-(l-Benzil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-l-benzil-4-{etoxicarbonil-[(piridin
3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto- piperidínio;
(Rf S)-(I-Etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- formilamino-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-l-etil-4-(etiloxicarbonil formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
(Rf S)-(l-Benzil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- formilamino-acetato de etila;
- Cloreto de (R,S)-l-benzil-4-(etiloxicarbonil formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidinio;
- (R,S)-Acetilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de metila;
- Cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-metiloxicarbonil metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)- (l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de metila;
(R,S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de metila;
- Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- metoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio;
(R,S)-Formilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de metila;
(R,S)-Acetilamino-(4-nitrosomercapto-tetrahidro- tiopiran-4-il)-acetato de etila; e
(R,S)-Benzenosulfonilamino-(4-nitrosomercapto- tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato de etila; ou enantiômeros ou solvatos dos mesmos.
De acordo com uma modalidade preferida, os compostos da invenção são selecionados do grupo que consiste em:
(R)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
(S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila;
- Cloreto de (S)-4-(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil- metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio; e
- Cloreto de (R)-4-(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil- metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio.
Síntese dos compostos de fórmula (!) e intermediários dos mesmos
Um segundo aspecto da invenção é dirigido a um método para a síntese de um composto da invenção que compreende a nitrosação da funcionalidade tiol de um composto de fórmula (III)
em que
Ri/ R2, R3/ R4/ R5/ Re/ R7/ Rs, Rg/ RiO, YeX são como definidos na fórmula (I) .
A nitrosação é conseguida com reagentes conhecidos pelo técnico no assunto e que podem ser encontrados em livros texto tais como "Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure" 5a Edição, Wiley- Interscience (veja as páginas 699,779-780, 818 e as referências citadas no mesmo).
De acordo com uma modalidade preferida, a nitrosação compreende contatar dito composto de fórmula (III) com um reagente selecionado do grupo que consiste em ácido nitroso, nitritos de alquila, gás NO, N0C1, NOBr, N2O3, N2O4 e BrCH2NO2.
Por exemplo, agentes de nitrosação podem ser obtidos colocando nitrito de sódio em meios aquosos ou ácido hidroalcoólicos, isto é, meios clorídricos, ou colocando um nitrito de alquila (isto é, nitrito de terc-butila ou amila) em meios neutros, tais como qualquer solvente orgânico adequado, isto é, álcoois (etanol, metanol,...), acetona, diclorometano ou tetrahidrofurano. Um aspecto adicional da invenção é dirigido a ditos compostos de fórmula (III), ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos dos mesmos.
Compostos de fórmula (III) podem ser obtidos pela remoção do grupo Z de um composto de fórmula (IV)
Rif R21 R3/· R4/ Rs, R6/· R7r Rs, R9, Rio? YeX são como definidos acima para a fórmula (I) e Z é selecionado do grupo gue consiste em alquila não substituída, alquenila, C7-C2O aralquila, -Si(R')3, -C(=0)R', em que R' é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila e aralquila.
Nos documentos US 6.225.311 (Página 109) e WO 2000044709 A2 (página 293) os seguintes compostos foram descritos em que o grupo Z é 2-hidroxiletila (alquila substituída):
R-io
(IV)
em que
CH 2“ Ph
HO— CH2 — CH2— S Me— C= C— CH 2*“ Ο.
S— CH2 — CH2 — OH
^ CH 2 Ph
N*
OHC — NH
Me- CH 2 — O— C— CH HO-CH2~ CH2~ S
Z é usualmente selecionado de modo a ser facilmente clivado neste estágio da síntese. Por exemplo, tioéteres, tais como metil tioéter, terc-butil tioéter, benzil
tioéter, p-metoxibenzil tioéter, 3,4-dimetoxibenzil tioéter, tritil tioéter; alil tioéter; derivados de silila de fórmula -Si(R')3 tais como trimetilsilila (também representado como "TMS"), trietilsilila, terc-
butildimetilsilila (também representado como "TBDMSO"),
terc-butildifenilsilila, tri-isopropilsilila,
dietilisopropilsilila, texildimetilsilil éter,
trifenilsilila, di-terc-butilmetilsilila; ou tioésteres tais como tioéster de acetato, tioéster de benzoato; tioéster de pivalato; tioéster de metoxiacetato; tioéster
de cloroacetato; tioéster de levulinato. Condições adicionais sob as quais ditos grupos podem ser removidos, podem ser encontradas em T.W. Greene e P.G.M. Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, Wiley- Interscience, páginas 454-493.
De acordo com uma modalidade preferida, Z é um grupo aralquila C7-C2O (por exemplo, p-metoxibenzila) que pode ser removido sob condições padrão (veja T.W. Greene et al.), 10
15
20
tais como condições ácidas (por exemplo, ácido trifluoroacético) ou hidrogenólise.
Portanto, de acordo com uma modalidade preferida, o método para a síntese dos compostos da invenção compreende:
a) a remoção do grupo Z de um composto de fórmula (IV) como definido acima com o fim de obter o composto de fórmula (III); e
b) a nitrosação da funcionalidade tiol de dito composto de fórmula (III) obtido na etapa a).
Portanto, um aspecto adicional da invenção é um método para a síntese de dito composto de fórmula (III) que compreende a remoção do grupo Z de um composto de fórmula
(IV) .
Um aspecto adicional da invenção é dirigido aos compostos de fórmula (IV) como descrito acima, ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos dos mesmos.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos pela adição de um composto de fórmula HS-Z, em que Z é como definido acima, na presença de uma base, a um composto de fórmula (V)
R/
K10
(V)
em que Rir R2, R3, R4/ Rsf Re, R7, Re/ R9/ Ri0/ YeX são como definidos na fórmula (I), ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos do mesmo.
Condições para estes tipos de reações podem ser encontradas em Nelson C. F. Yim et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 4605-7 e C. Freeman Stanfield et al., Synthetic Communications, 1988, 18 (5), 531-43.
Portanto, de acordo com uma modalidade preferida, o método para a síntese do composto de fórmula (I) , compreende
a) a adição de um composto de fórmula HS-Z, em que Z é como definido acima, na presença de uma base, a um composto de fórmula (V) como definido acima; com o fim de obter dito composto de fórmula (IV);
b) a remoção do grupo Z de dito composto de fórmula (IV) obtido na etapa a) ; para obter um composto de fórmula (III) ; e
c) a nitrosação da funcionalidade tiol de dito composto de fórmula (III) obtido na etapa b).
Um método alternativo para a síntese dos compostos de fórmula (I) compreende
a) a adição de SH2 a um composto de fórmula (V) Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R?, Ra, Rg, Rio, YeX são como definidos na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula (III); e
b) a nitrosação da funcionalidade tiol de dito composto de fórmula (III) obtido na etapa a).
Portanto, com este método é possível proporcionar os compostos de fórmula (III) em uma única etapa a partir dos compostos de fórmula (V) .
Um aspecto adicional da invenção é um método para a síntese de ditos compostos de fórmula (IV) que compreende a adição de um composto de fórmula HS-Z, em que Z é como definido acima, na presença de uma base, a um composto de fórmula (V) como definido acima.
Como mencionado acima, compostos enantiomericamente enriquecidos ou enantiomericamente puros da invenção podem ser obtidos por meio de separação quiral em qualquer estágio da síntese (isto é, separação quiral de compostos de fórmula (III), fórmula (IV) e/ou fórmula (V)). De acordo com uma modalidade preferida, antes da nitrosação os compostos de fórmula (III) são submetidos a uma separação quiral, preferivelmente por separação quiral em fluido supercrítico, com o fim de obter misturas enantiomericamente enriquecidas ou compostos
enantiomericamente puros de fórmula (III). A nitrosação adicional de ditas misturas enantiomericamente enriquecidas ou ditos compostos enantiomericamente puros de fórmula (III) proporcionam misturas enantiomericamente enriquecidas ou compostos enantiomericamente puros da invenção. Os compostos de fórmula (V) são facilmente disponíveis por meio da reação de cetonas de fórmula (VI)
(VI)
em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rê, R7, Rs e X são como definidos na fórmula (I) ;
com isocianoacetatos de alquila de fórmula (VII)
(VII)
em que Ri2 é como definido na fórmula (I).
As condições para estas reações podem ser encontradas no documento DE 2801849 e Nunami Kenichi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1979, 9, 2224-9.
Os compostos resultantes desta reação são compostos de fórmula (V) em que Rg é hidrogênio e Ri0 é um grupo formila. Portanto, se necessário, a funcionalidade apropriada deve ser introduzida em R9 e Ri0. Isto pode ser feito por meio de métodos conhecidos ao técnico em qualquer estágio da síntese dos compostos da invenção: antes da formação dos compostos de fórmula (I), antes da formação dos compostos de fórmula (III) ou antes da formação dos compostos (IV). A eleição do estágio preciso ao qual se introduz ou modifica ditos grupos R9 e Ri0 dependerá da compatibilidade dos diferentes grupos funcionais na molécula. Ditas incompatibilidades são um assunto de conhecimento comum geral ou experimentação de rotina para o técnico.
Por exemplo, é possível preparar um composto de fórmula (V) em que Rg é hidrogênio e Ri0 é um grupo formila a partir de um composto de fórmula (VI) e um composto de
fórmula (VII) como descrito acima e então remover o grupo formila. Então, um composto de fórmula (IV) (em que Rg e Ri0 são hidrogênio) pode ser preparado seguindo o método descrito acima. Em etapas adicionais os grupos R9 e Rio podem ser introduzidos seguido por remoção do grupo Z e
então nitrosação. Alternativamente, R9 e Rio podem ser introduzidos antes da formação do composto de fórmula (IV), isto é, após a hidrólise do grupo formila. As alternativas mencionadas acima são mostradas abaixo no esquema I.
Esquema I Outra alternativa é preparar um composto de fórmula
(V) em que Rg é hidrogênio e Ri0 é um grupo formila a partir de um composto de fórmula (VI) e um composto de fórmula (VII), transformar dito composto de fórmula (V) em um composto de fórmula (IV) (em que R9 é hidrogênio e Rio é formila) e então remover o grupo Z para formar um composto de fórmula (III) em que R9 é hidrogênio e Rio é formila. Dito composto de fórmula (III) pode ser usado para preparar um composto de fórmula (I) em que R9 é hidrogênio e Rio é formila. Alternativamente, a introdução dos grupos R9 e Ri0 em dito composto de fórmula (III), seguido pela nitrosação pode render um composto de fórmula (I). As alternativas mencionadas acima são mostradas abaixo no esquema II
R10=-C(O)H Esquema II
Em uma modalidade adicional também é possível introduzir R9 e Ri0 em etapas não consecutivas em diferentes pontos na síntese. Outras combinações possíveis serão facilmente aparentes a um técnico.
Usos dos compostos da invenção
Um aspecto adicional da invenção é dirigido aos compostos da invenção para uso como um medicamento.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto da invenção para a preparação de medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia da condições mediadas por NO. Um aspecto adicional da invenção é um composto da invenção para uso no tratamento e/ou na profilaxia de condições mediadas por NO.
O termo "tratamento e/ou profilaxia" no contexto deste relatório descritivo significa a administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção para preservar a saúde de um paciente que sofre ou está em risco de sofrer uma condição mediada por NO. Ditos termos também incluem a administração de um composto ou formulação de acordo com a invenção para prevenir, melhorar ou eliminar um ou mais sintomas associados com uma condição mediada por NO.
Os compostos da invenção têm mostrado estabilidade aumentada com respeito a aqueles descritos no documento EP- Bl-1157987 e atividade vasodilatadora e efeito inibitório sobre a agregação das plaquetas comparáveis.
De acordo com uma modalidade preferida, dita condição mediada por NO é disfunção de plaquetas, doenças endócrinas, metabólicas, cardiovasculares, inflamatórias, genitourinárias, digestivas, dermatológicas, neurais, relacionadas ao sistema nervoso central,
neurodegenerativas, transtornos mentais, transtornos cognitivos, condições respiratórias ou infecciosas.
De acordo com uma modalidade preferida adicional, dita condição mediada por NO é hipertensão, trombose, processos tromboembólicos, inflamação vascular ou por traumatismo, complicações associadas a diabetes, isquemia-reperfusão, endarterectomia de carótida e derivação coronária, rejeições de enxerto, em intervenções coronárias percutâneas, como modulador do tônus vascular, síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido, asma, hipertensão pulmonar, displasia broncopulmonar, fibrose cística, doenças infecciosas causadas por bactérias, virus e protozoários, leishmaniose, tripanossomíase, inibição de replicação do vírus da AIDS, doenças motoras do trato gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, acalásia, doenças da vesícula biliar e do esfíncter de Oddi, em colangiopancreatografia, insuficiência hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal, doenças do trato genitourinário e disfunção erétil, pré-eclampsia, hiperplasia endometrial, proliferação do músculo liso uterino, tumores do miométrio, úlceras da pele, úlceras relacionadas a diabete, doença de Alzheimer, dor e fibromialgias.
De acordo com uma modalidade preferida adicional, dita condição mediada por NO é uma doença oftalmológica causada por ou relacionada a hipertensão ocular, em particular glaucoma.
De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "carreador" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o ingrediente ativo é administrado. Tais carreadores farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Água ou solução aquosa, soluções salinas e soluções de glicerol e dextrose aquosas são preferivelmente empregadas como carreadores, particularmente para soluções injetáveis, também tampões, agentes isotônicos ou agentes capazes de aumentar a solubilidade. São descritos carreadores farmacêuticos adequados em "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin ou "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, Luzán 5, S.A. de Ediciones, 1993.
A composição farmacêutica da invenção pode ser administrada em forma de preparações diferentes. Exemplos não limitantes são preparações para administração oral, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes ou suspensões; administração oftalmológica, por exemplo, soluções, pomadas ou cremes; e administração parenteral, por exemplo, soluções de injeção estéril aquosas ou não aquosas ou suspensões estéreis aquosas ou não aquosas. Também, as composições farmacêuticas da invenção podem incluir composições tópicas, por exemplo, cremes, pomadas ou pastas, ou preparações transdérmicas tais como adesivos ou emplastros. A composição farmacêutica da invenção também pode ser preparada para administração vaginal ou para administração retal, por exemplo, gel retal ou supositório.
Geralmente, uma quantidade efetiva administrada de um composto usado na invenção dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, a gravidade do transtorno a ser tratado, ou a idade, peso ou modo de administração. Entretanto, compostos ativos serão tipicamente administrados uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2,
3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias tipicas totais no intervalo de desde 0,01 até 100 mg/kg/dia.
Os compostos usados na presente invenção também podem ser administrados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em momentos diferentes.
Definições
Nas definições dos compostos descritos no presente documento os seguintes termos têm o significado indicado:
"Alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, que não contém insaturação, tendo de um a doze átomos de carbono, preferivelmente de um a oito, mais preferivelmente de um a seis átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por meio de ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, n-pentila, etc.
"Alquenila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, que contêm pelo menos uma insaturação, tendo de dois a doze, preferivelmente de dois a oito, mais preferivelmente de dois a seis átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por meio de ligação simples.
"Cicloalquila" se refere a um anel carbociclico saturado tendo desde três até oito, preferivelmente de três até seis átomos de carbono. Grupos cicloalquila adequados incluem, mas não são limitados a grupos cicloalquila tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.
"Alquinila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear que consiste em átomos de carbono e hidrogênio, que contêm pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono, conjugado ou não, tendo de dois a doze, preferivelmente de dois a oito, mais preferivelmente de dois a seis átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por meio de ligação simples, tais como -CCH, - CH2CCH, -CCCH3, -CH2CCCH3 e que está ligado ao resto da molécula por meio de ligação simples.
"Arila" se refere a um radical de hidrocarboneto aromático tendo de seis a dez átomos de carbono tais como fenila ou naftila. "Aralquila" se refere a um grupo arila ligado ao resto da molécula por meio de um grupo alquila tal como benzila e fenetila.
"Heterociclila" se refere a um anel de 3 a 15 membros estável que consiste em átomos de carbono e desde um até cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, preferivelmente um anel de
4 a 8 membros anel com um, dois, três ou quatro heteroátomos, mais preferivelmente um anel de 5 ou 6 membros com um, dois ou três heteroátomos. Para os propósitos desta invenção, o heterociclo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcial ou totalmente saturado ou aromático. Exemplos de tais heterociclos incluem, mas não são limitados a, azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano.
A não ser que indicado de outra forma, os radicais alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila e heterociclila podem estar opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes tais como halogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, sulfoxila, OBenzila, OBenzoíla, carboxila, ciano, carbonila, acila, alcoxicarbonila, amino, imino e nitro. O termo "alcoxicarbonila" se refere a compostos de fórmula -C(=0)0-, em que o carbono terminal é ligado à molécula e o oxigênio terminal é ligado ao átomo de carbono para formar —Cíçrma funcionalidade éster, isto é, MOLÉCULA-C(=0)0 Dito átomo de carbono pode ser parte de
um grupo alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, aralquila ou heterociclila.
Seção experimental
Os exemplos representados nesta descrição detalham os processos adequados para a obtenção de vários compostos que podem ser designados a fórmula (I) . Em vista de ditos exemplos, é evidente e direto para uma pessoa técnica no assunto obter os compostos que não são explicitamente exemplificados, por meio da aplicação de modificações dos métodos representados, característico do conhecimento geral comum das pessoas técnicas no assunto.
Consequentemente, os exemplos representados abaixo não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção, mas como uma explicação adicional e mais detalhada que guia o técnico no assunto a uma compreensão mais profunda da invenção.
As seguintes abreviaturas são usadas nos seguintes exemplos:
AcOEt Acetato de etila
AcOH Ácido acético
DMS0-d6 Hexadeuterodimetilsulfóxido
EtOH Etanol
Et2O Dietil éter
HPLC Cromatografia liquida de alta pressão IPA Álcool isopropílico
TA Temperatura ambiente
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografia de camada fina
Os espectros de ressonância magnética nuclear foram
levados a cabo em um aparelho Varian Gemini-200.
Os espectros de 1H-RMN indicam a freqüência de trabalho e o solvente usado para fazer o espectro. A posição dos sinais é indicada em δ (ppm) , usando o sinal dos prótons do solvente como referência. Os valores de
referência são 7,24 ppm para clorofórmio e 2,49 ppm para dimetilsulfóxido deuterado. Entre parêntesis são indicados os números de prótons correspondentes a cada sinal medido por meio de integração eletrônica e o tipo de sinal usando as seguintes abreviaturas: s (singleto), d (dubleto), t
(tripleto), q (quadrupleto), s.b. (sinal largo). A designação de sinal é indicada em alguns casos.
Os espectros 13C-RMN indicam a freqüência de trabalho e p solvente usado para fazer o espectro. A posição dos sinais é indicada em δ (ppm), usando o sinal central do
solvente como referência. Os valores de referência são 77, 00 ppm para clorofórmio e 39, 50 ppm para dimetilsulfóxido deuterado.
A) SÍNTESE DOS COMPOSTOS RELEVANTES 2 5 Exemplo 1.
Ia).- Sintese de formilamino-(l-metil-piperidin-4-
ilideno)-acetato de etila 180 g (1,6 mo1) de terc-butóxido de potássio e I L de THF seco são adicionados a um frasco de 6 L com 3 bocas, 5 proporcionado com condensador, termômetro e um tubo de
cloreto de cálcio. É esfriado com um banho de gelo e 181 ml (1,6 mol) de isocianoacetato de etila dissolvido são adicionados gota a gota em 180 ml de THF seco, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Após a adição, 187 ml (1,6 mol) de l-metil-4-piperidona dissolvida em 187 ml de THF seco
são adicionados gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Após a adição, é permitido alcançar a temperatura ambiente e é agitado durante 30 minutos. 900 ml de uma solução 1/1 de Ac0H/H20 são adicionados, controlando que a exotérmica que ocorre não supere 45°C. Após a adição, a
agitação é mantida durante 1 hora. O THF é eliminado a vácuo e I L de água é adicionado. 350 g de carbonato de sódio são adicionados até alcançar um pH entre 8 e 9 e é extraído com 5x600 ml de diclorometano. A fase orgânica é seca e concentrada, obtendo 248 g de um sólido marrom
escuro que são recristalizados com 1,4 L de uma mistura 1/1 de tolueno/ciclohexano para render 167 g de um sólido marrom claro (Rendimento: 46%). 1H-RMN (D2O, 200 MHz) : 7,80 (s, 1Η, CHO) ; 3,93 (q, 2H, OCH2) ; 2,50-2,10 (m, 8H, piperidina) ; 1,93 (s, 3H, NCH3); 0,95 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (D2O, 200 MHz) : 165,81 (C=O); 163,12 (C=O); 146,88 (C=C); 117,69 (C=C); 61,94 (OCH2); 54, 35 e 53, 98 (NCH2); 43, 53 (NCH3); 29, 08 e 28,41 (CH2); 12,76 (CH3)
Ib).- Sintese de (R,S)-formilamino-[l-metil-4-(4-
metoxi-benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila
16,09 g de hidreto de sódio a 55% em óleo mineral (0,367 mol) e 300 ml de tolueno são adicionados em um frasco de I L com 3 bocas, proporcionado com um condensador e termômetro. É esfriado a 10°C e 56,8 ml (0,367 mol) de 4- metoxibenziltiol dissolvidos em 200 ml de tolueno são adicionados rapidamente e são agitados a esta temperatura durante 5 minutos. 83,0 g (0,367 mol) de formilamino-(1- metil-piperidin-4-ilideno)-acetato de etila, produto obtido em (Ia), são adicionados em porções, prevenindo que a temperatura exceda 35°C. Após a adição, é mantida a TA durante 3 horas. 370 ml de ácido clorídrico 2 N são adicionados e as fases são separadas. A fase aquosa é lavada com 2x300ml de tolueno para eliminar impurezas. A fase aquosa é levada a pH 10-11 com NaOH 2 N e é extraída com 4x300 ml de diclorometano, a qual uma vez que é seca em sódio sulfato, é filtrada e concentrada. 125,7 g de um óleo âmbar completamente puro são obtidos por meio de TLC (CH2Cl2/EtOH/NH4OH) e RMN. Rendimento: 90%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,70 (d, J=9,2Hz; 1H, NH); 8,11 (s, 1H, CHO); 7,21 (d, J=8,6Hz, 2H); 6,86 (d, J=8,6Hz, 2H);
4,74 (d, J=9,2Hz, 1H, CH); 4,16 (q, 2H, OCH2); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,63 (s, 2H, SCH2); 2, 60-2, 20 (m, 4H, piperidina);
2,16 (s, 3H, NCH3); 1,90-1,50 (m, 4H, piperidina); 1,24 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d.6, 200 MHz) : 169, 50 (C=O); 161,23 (C=O);
158, 30 (C-O) ; 130,26 (2C, CH); 128, 67 (1C, C-CH2); 113,85 (2C, CH); 60,81 (OCH2); 57,01 (1C, CH); 55, 04 (1C, OCH3); 50, 30 e 50,08 (3C, 2 NCH2 e C4piperidina) ; 45, 74 (NCH3); 30, 70 e 30,22 (3C, 2CH2 e S-CH2); 14,02 (1C, CH3)
Ic).- Síntese de (R,S)-amino-[l-metil-4-(4-metoxi-
benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila
125,7 g (0,330 mol) de (R,S)-formilamino-[l-metil-4- (4-metoxi-benzilsulfanil) -piperidin-4-il]-acetato de etila e 300 ml de uma solução de EtOH/HCl 6 M são adicionados a
um frasco de I L e aquecidos sob refluxo durante 24 horas. É concentrado até a secura e o resíduo é dissolvido em 700 ml de água e lavado com 2x200 ml de AcOEt. A fase aquosa é basificada com NH4OH a 30% e extraída com 3x300 ml de diclorometano. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada e 109,3 g (Rendimento: 94%) de um óleo âmbar completamente puro são obtidos por meio de TLC (CH2Cl2/EtOH/NH4OH) e RMN .
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 7,21 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 6,86 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 4,12 (q, 2H, OCH2); 4,10-3,90 (m, 1H, CH); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,60 (s, 2H, SCH2); 2,50 (s.b, 2H, NH2);
2, 40-2, 20 (m, 2H, piperidina); 2,15 (s, 3H, NCH3); 2, ΙΟ- Ι, 50 (m, 6H, piperidina); 1,23 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 173, 32 (C=O); 158,15 (C-O);
130.11 (2C, CH); 129, 36 (1C, C-CH2); 113,76 (2C, CH); 61,82 (1C, CH); 59,91 (OCH2); 54, 99 (1C, OCH3); 51,23 e 50,60 ( (3C, 2 NCH2 e C4piperidina) ; 45,90 (NCH3); 30,35, 30, 21 e
30.11 (3C, 2CH2 e S-CH2); 14,09 (1C, CH3)
Id).- Sintese de (R, S)-acetilamino-[l-metil-4-(4-
metoxi-benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila
18 g (50 mmol) de (R,S)-amino-[l-metil-4-(4-metoxi- benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila, produto obtido em lc, e 300 ml de THF seco são adicionados a um frasco de 1 L. É esfriado a 0°C e 7,12 ml (50 mmol) de trietilamina são adicionados. 3,64 ml (50 mmol) de cloreto de acetila em 10 ml de THF seco são adicionados gota a gota. É agitado durante 2 horas a 0°C, são concentrados até a secura e o residuo é dissolvido em 100 ml de diclorometano e lavado com 2x50 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. A fase orgânica é seca, filtrada
e concentrada. 19,37 g (Rendimento: 96%) de um óleo âmbar
que cristaliza deixando repousar são obtidos.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 7,21 (d, J=8,8Hz, 2H) ; 6,82 (d, J=8,8Hz, 2H); 6,32 (d, J=9Hz, NH); 4,78 (d, J=9Hz, 1H, CH); 4,21 (q, 2H, OCH2); 3,77 (s, 3H, OCH3); 3,61-3,58 (m, 2H, SCH2); 2, 70-2, 40 (m, 4H, piperidina); 2,28 (s, 3H, NCH3);
2,00 (s, 3H, COCH3); 2,10-1,60 (m, 4H, piperidina); 1,30 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz): 173, 40 (C=O); 170, 05 (C=O); 158,92 (C-O) ; 130, 38 (2C, CH); 128, 78 (1C, C-CH2); 114,15 (2C, CH); 61,64 (OCH2); 58,56 (1C, CH); 55, 38 (1C, OCH3); 50,91
((3C, 2 NCH2 e C4piperidina); 46,15 (NCH3); 32,97, 32,05 e 31,27 (3C, 2CH2 e S-CH2); 23,41(1C, CO-CH3); 14,27 (1C, CH3) le).- Síntese de trifluoroacetato de (R,S)-4-
(acetilamino-etoxicarbonil-metil) -4-mercapto-l-metil- piperidínio (II)
1,97 g (5 mmol) do produto obtido em Id e 5 ml de ácido trifluoroacético são adicionados a um frasco de 50 ml e aquecidos sob refluxo durante 20 horas. É deixado esfriar e 20 ml de água são adicionados. É lavado com 3x50 ml de AcOEt. A fase aquosa é concentrada até a secura por meio de destilação azeotrópica da água restante com IPA. 0 resíduo é tratado com Et2O e agitado e um sólido branco é obtido o qual é filtrado e seco. 1,7 g são obtidos (Rendimento: 88%) 1H-RMN (DMSO-Cl6, 200 MHz) : 10, 60-9, 80 (s . b. , 1H, CO2H); 8,50- 8,10 (s. b. , 1H, NH); 4,52 (s.b., 1H, CH); 4,10 (q, 2H, OCH2); 3, 50-2, 90 (m, 5H, 4Hpiperidina e SH); 2,77 (s, 3H, NCH3); 2,10-1,60 (m, 7H, COCH3 e 4Hpiperidina) ; 1,85 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169, 92 (C=O); 168, 46 (C=O);
159,14 e 158,51 (CO2H); 120, 00 e 114,07 (C F 3); 61,42 (1C, CH); 60, 95 (OCH2); 49, 46 (2C, 2 NCH2); 46,41 (1C, C4piperidina) ; 42, 40 (NCH3); 33,01 e 32, 27 (2C, 2CH2) ; 22, 26 (1C, COCH3); 14,01 (1C, CH3)
If).- Sintese de (R,S)-acetilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
1,17 g (3 mmol) de trifluoroacetato de (R,S)-4- (acetilamino-etoxicarbonil-metil)-4-mercapto-l-metil- piperidínio (Ie) são dissolvidos em 15 ml de HCl 1 N, é esfriado externamente com um banho de gelo durante 5 min e
6 ml (6 mmol) de uma solução de nitrito de sódio I M são adicionados. É agitado a O0C durante 5 minutos e levado a pH 11-12 com NaOH 2 N. É extraído com 3x30 ml de diclorometano. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada a vácuo (186 mm/Hg) e a 16°C. 650 mg de uma espuma sólida avermelhada e esverdeada são obtidos. (Rendimento: 72%)
1H-RMN (DMSO-d.6, 200 MHz) : 8,57 (d, J=9Hz, NH); 5,35 (d, J=9Hz, 1H, CH); 4,03 (q, 2H, OCH2); 2, 80-2, 00 (m, 8H, piperidina); 2,17 (s, 3H, NCH3); 1,88 (s, 3H, COCH3); 1,11 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169,87 (C=O); 169, 25 (C=O);
61,16 (1C, C4piperidina); 61,00 (OCH2); 59,31 (1C, CH); 50, 74 e 50,61 (2C, 2NCH2) ; 45,61 (NCH3); 32,17 e 31,77 (2C, 2CH2) ; 22,17 (1C, COCH3); 13,81 (1C, CH3)
lg) .- Sintese de cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-
etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio
650 mg (2,14 mmol) do produto obtido em If) são dissolvidos em 50 ml de Et2O e 177 μΐ, (2,14 mmol) de ácido clorídrico concentrado (12,076 M) são adicionados. Uma mistura de sólido e óleo é formada. 10 ml de EtOH são adicionados até que esteja completamente solubilizado e é concentrado até a secura, mantendo a temperatura abaixo de 20°C. 0 resíduo é tratado com Et2O seco e agitação e um sólido verde-avermelhado precipita o qual é filtrado e seco. 450 mg (Rendimento: 62%) são assim obtidos, com uma pureza de 96,5% por meio de HPLC. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 11,20 (s.b., HCl); 8,68 (d, J=9, 6Hz, NH); 5,24 (d, J=9,6Hz, 1H, CH); 4,08 (q, 2H, OCH2); 3, 80-3, 20 (m, 4H, piperidina); 3,47 (s, 3H, NCH3); 3,10-2,60 (m, 4H, piperidina); 1,87 (s, 3H, COCH3); 1,08 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169, 99 (C=O); 168, 59 (C=O);
61,44 (OCH2); 59,75 (1C, C4piperidina); 59,25 (1C, CH);
49,16 e 49, 00 (2C, 2NCH2) ; 41,98 (NCH3); 29,41 (2C, 2CH2) ; 22, 20 (1C, COCH3); 13,84 (1C, CH3)
Partindo de (R,S)-amino-[l-metil-4-(4-metoxi-
benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila, obtido em Ic e substituindo o cloreto de acetila usado em Id com o correspondente cloreto de ácido ou cloreto de sulfonila e seguindo um processo similar a aqueles descritos nos exemplos Id a If, os seguintes produtos são obtidos:
Exemplo 2. (R,S)-Heptanoilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
20
Rendimento da última etapa: 66%. Pureza por meio de HPLC 98,8%
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 8,54 (d, J=9,6Hz, NH); 5,36 (d, J=9,6Hz, 1H, CH); 4,04 (q, 2H, OCH2); 3,04 (s.b., 2H, piperidina); 2,70-2,30 (m, 6H, piperidina); 2,43 (s, 3H, NCH3); 2,16 (t, 2Η, COCH2); 1,43 (m, 2Η, CH2); 1, 30-1, 00 (m, 9Η, 3CH2 + OCH2CH3); 0,83 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 172, 98 (C=O); 169, 05 (C=O);
61,12 (1C, C4piperidina); 60,25 (OCH2); 59,02 (1C, CH);
50.14 e 50,01 (2C, 2NCH2) ; 44,13 (NCH3); 34, 70 (1C, CO-CH2),
31,11 e 30,91 (3C, 2CH2piperidina +CH2); 28,16 (1C, CH2);
25.14 (1C, CH2); 21,98 (1C, CH2); 13,87 e 13,80 (2C, 2CH3) Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o
cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (heptanoilamino-etoxicarbonil-metil) - l-metil-4-S-ni troso- mercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 11,20 (s.b., HCl); 8,62 (d, NH);
5,24 (d, 1H, CH); 4,09 (q, 2H, OCH2); 3,10-2,60 (m, 8Hpiperidina + NCH3); 2,14 (t, 2H, COCH2); 1, 60-1, 00 (m, 4CH2 + OCH2CH3) ; 0,83 (s.b., 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 173,01 (C=O); 168, 66 (C=O);
61,42 (OCH2); 59,63 (1C, CH); 59,22 (1C, C4piperidina); 49,19 e 49, 03 (2C, 2NCH2) ; 42,01 (NCH3); 34, 74 (1C, CO-CH2), 30, 94 (1C, CH2); 29, 52 e 29, 33 (2C, 2CH2piperidina) ; 28,19 (1C, CH2); 25, 09 (1C, CH2); 21,99 (1C, CH2); 13,91 e 13,85 (2C, 2CH3)
Exemplo 3. (R, S)-Benzoilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 5%. Pureza por meio de HPLC 99,3% 1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 8,88 (d, J=9Hz, NH); 7,80 (d, 2H) ; 7, 55-7, 40 (m, 3H) ; 5,61 (d, J=9Hz, 1H, CH); 4,08 (q, 2H, OCH2); 3,43 (s.b., 2H, piperidina +D2O); 2,86 (s.b., 2H, piperidina); 2,61 (s.b., 2H, piperidina); 2,27 (s.b., 5H, 2H, piperidina + NCH3); 1,13 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168,93 (C=O); 167, 40 (C=O); 133,48 (1C); 131,74 (IC); 128,21 (2C); 127,87 (2C); 61,18 (1C, C4piperidina); 61,07 (OCH2); 60,17 (1C, CH); 50,63 e 50, 45 (2C, 2NCH2); 45,10 (NCH3); 31,96 e 31,56 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,88 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em Ig o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (benzoilamino-etoxicarbonil-metil) -l-metil-4-S-nitroso- mercapto-piperidínio 1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 11,20 (s.b., HCl); 9,02 (d, NH);
7,83 (d, 2H) ; 7, 55-7, 40 (m, 3H) ; 5,53 (d, J=9Hz, 1H, CH);
4,11 (q, 2H, OCH2); 3,50-3, 35 (m, 2H, piperidina +D2O);
3,20-2,80 (m, 6H, piperidina); 2,74 (s.b., NCH3); 1,13 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168, 43 (C=O); 167,51 (C=O);
133,41 (IC); 131,79 (IC) ; 128,20 (2C) ; 127, 97 (2C); 61,50 (OCH2); 60, 29 (1C, CH); 59,31 (1C, C4piperidina) ; 49, 27 e
49, 07 (2C, 2NCHZ); 42, 05 (NCH3); 29, 57 e 29, 27 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,88 (1C, CH3)
Exemplo 4. (R, S)-(4-Cloro-benzoilamino)-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila Rendimento da última etapa: 77%. Pureza por meio de HPLC 93,4%
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 7,66 (d, 2H) ; 7,38 (d, 2H) ; 6,92 (d, J=9Hz, NH); 5,60 (d, J=9Hz, 1H, CH); 4,12 (q, 2H,
OCH2); 2,90-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,32 (s.b., NCH3);
1,20 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz): 169, 40 (C=O); 166, 23 (C=O); 138,26 (IC) ; 131,75 (IC); 128,85 (2C) ; 128, 49 (2C) ; 62, 02 (OCH2); 61, 20 (1C, C4piperidina) ; 60, 38 (1C, CH); 51,12 e 51,05
(2C, 2NCH2) ; 45, 83 (NCH3); 33, 67 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,88 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em Ig o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4-[(4- cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidinio
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 12,40 (s.b., HCl); 7,76 (d, 2H) ; 7,34 (s.b., 2Hfenila + NH); 5,60 (d, 1H, CH); 4,12 (q, 2H, OCH2); 3, 90-2, 60 (m, 8H piperidina + NCH3); 1,20 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz): 168, 70 (C=O); 166, 76 (C=O); 138,21 (IC); 131,41 (IC); 128,94 (2C); 128,68 (2C); 62,40 (OCH2); 60, 07 (1C, CH); 58, 73 (1C, C4piperidina) ; 50, 48 e 50,24 (2C, 2NCH2) ; 43, 33 (NCH3); 29, 82 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,80 (1C, CH3) Exemplo 5. (R, S)-(2-Cloro-benzoilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 91%. Pureza por meio de HPLC 91%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 9,32 (d, J=8,8Hz, NH); 7,47-7,31 (m, 4H) ; 5,56 (d, J=8,8Hz, 1H, CH); 4,10 (q, 2H, OCH2);
3,20-2, 50 (m, 8H, piperidina); 2,49 (s, NCH3); 1,15 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168,46 (C=O); 166,98 (C=O);
135,96 (IC); 130,99 (IC); 129,94 (IC); 129,45 (IC); 128,97 (IC); 126,92 (IC); 61,24 (OCH2); 60,21 (1C, C4piperidina);
59,79 (1C, CH); 50,21 e 50,06 (2C, 2NCH2) ; 44,28 (NCH3); 31,31 e 31,02 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,84 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o
cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4-[(2- cloro-benzoilamino)-etoxicarbonil-metil)]-l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 11,60 (s.b., HCl) ; 9,38 (d, J=8,8Hz, NH); 7,47-7,35 (m, 4H); 5,45 (d, J=8,8Hz, 1H, CH);
4,12 (q, 2H, OC H2); 3, 60-2, 80 (m, 8H, piperidina); 2,72 (s, NCH3); 1,15 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168, 05 (C=O); 167, 03 (C=O);
135,81 (IC) ; 131,05 (IC) ; 129, 95 (IC) ; 129, 44 (IC) ; 128,95 (IC); 126,91 (IC); 61,54 (OCH2); 60,29 (1C, CH); 59,07 (1C, C4piperidina) ; 49,15 e 48, 98 (2C, 2NCH2) ; 42, 05 (NCH3); 29, 46 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,86 (1C, CH3)
Exemplo 6. (R,S)- (l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4- il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 7 6%. Pureza por meio de HPLC 95,2%
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 8,96 (s.b., 1H) ; 8,74 (s.b., 1H) ;
8,04 (m, 1H); 7,39 (m, 1H) ; 6,99 (d, NH); 5,64 (d, 1H, CH);
4,14 (q, 2H, OCH2); 3,00-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,32 (s.b., NCH3); 1,24 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz): 169, 28 (C=O); 165, 54 (C=O); 152,77 (IC) ; 148,17 (IC) ; 134,97 (IC) ; 129,19 (IC) ; 123, 45 (IC) ;
62,16 (OCH2); 61,20 (1C, C4piperidina); 60,51 (1C, CH);
51.11 (2C, 2NCH2) ; 45, 94 (NCH3); 33, 97 e 33, 84 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,92 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- {etoxicarbonil- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -metil}-1-metil- 4-S-nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 11,60 (s.b., HCl); 9,54 (d, NH);
9.11 (s.b., 1H); 8,84 (m, 1H); 8,47 (m, 1H); 7,72 (m, 1H) ; 5,53 (d, 1H, CH); 4,11 (q, 2H, OCH2); 3,43 (s.b., 2H piperidina); 3,00 (s.b., 6H, piperidina); 2,73 (s.b., NCH3); 1,15 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168, 05 (C=O); 165, 26 (C=O);
149,32 (IC); 146,38 (IC); 139,12 (IC); 130,24 (IC); 124,57 (IC) ; 61,61 (OCH2); 60, 35 (1C, CH); 59,22 (1C, C4piperidina) ; 49,15 e 48, 99 (2C, 2NCH2) ; 41,95 (NCH3); 29, 46 e 29, 00 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,84 (1C, CH3)
Exemplo 7. (R, S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 99%. Pureza por meio de HPLC 96%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,75 (s.b., NH); 7, 76-7, 53 (m,
5H) ; 4,61 (s.b., 1H, CH); 3,58 (q, 2H, OCH2); 2, 80-2, 00 (m, 8H, piperidina); 2,15 (s, NCH3); 0,83 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168,12 (C=O); 140, 36 (IC) 132, 65 (IC) ; 128, 99 (2C) ; 126, 57 (2C) ; 63, 58 (1C, CH)
60,86 (OCH2 + C4piperidina); 50,63 e 50,56 (2C, 2NCH2) 45,61 (NCH3); 31,61 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,39 (1C, CH3)
Como meio de exemplo de diferentes sais que podem ser usados na invenção vários sais do composto 7 foram preparados (exemplos 7a a 7m). O método seguido é análogo a
aquele do exemplo Ig.
Exemplo 7a Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio 1,66 g (4,13 mmol) do produto (R, S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila foram dissolvidos em 50 ml de Et2O e 5 ml de EtOH e 5,9 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,7 M em etanol (4,13 mmol) foram adicionados e um sólido verde-avermelhado precipitou, o qual foi filtrado e seco. 1,63 g (Rendimento: 91%), com uma pureza por meio de HPLC de 100%, foram assim obtidos
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 11,40 (s.b., HCl); 8,85 (d, NH); 7, 76-7, 53 (m, 5H) ; 4,47 (d, 1H, CH); 3,67 (q, 2H, OCH2);
3, 50-2, 60 (m, 8H, piperidina); 2,70 (s, NCH3); 0,86 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167, 47 (C=O); 140,17 (IC) ; 132, 78 (IC) ; 129, 05 (2C) ; 126, 63 (2C) ; 64,21 (1C, CH); 61,35 (OCH2); 58, 92 (1C, C4piperidina) ; 49, 08 e 48, 86 (2C, 2NCH2) ; 42, 03 (NCH3); 29, 67 e 28,81 (2C, 2CH2piperidina) ;
13,43 (1C, CH3)
Exemplo 7b. Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio
2 g (5 mmol) do produto (R,S)-benzenosulfonilamino-(1- metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila foram dissolvidos em 10 ml de EtOH e 7,4 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,81 M em etanol (6 mmol) foram adicionados e um sólido verde-avermelhado precipitou. Foi esfriado a 5°C durante 5 minutos e foi filtrado e seco. 1,63 g (Rendimento: 74,4%) de um produto idêntico a aquele obtido no exemplo 7b e com uma pureza por meio de HPLC de 95,5% foram assim obtidos. Exemplo 7c. Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil) -l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio
2 g (5 mmol) do produto (R,S)-benzenosulfonilamino-(1- metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
foram dissolvidos em 20 ml de EtOH e 455 μΕ de ácido clorídrico concentrado (36%) foram adicionados. Foi esfriado externamente com um banho de gelo e um sólido verde-avermelhado precipitou, o qual foi mantido em agitação a 5°C durante 10 minutos e então foi filtrado e
seco. l,33g (Rendimento: 60,7%) de um produto idêntico a aquele obtido no exemplo 7b e com uma pureza por meio de HPLC de 97,3% foram assim obtidos.
Os seguintes sais do produto do exemplo 7a foram obtidos seguindo um processo similar ao descrito no exemplo
7b e substituindo o ácido clorídrico pelo correspondente ácido orgânico ou inorgânico:
Exemplo 7d. Acetato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil) -l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosuIfonilamino-(1-meti1-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 285 μΕ de ácido acético glacial, 0,84 g do produto do exemplo com uma pureza por meio de HPLC de 92,2% foram obtidos.
Uma 2a fração de 1,35 g e uma pureza por meio de HPLC de 73,7% foi obtida concentrando os líquidos filtrados. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,85 (s.b., NH); 7, 76-7, 53 (m, 5H); 4,61 (d, 1H, CH); 3,58 (q, 2H, OCH2); 2,80-2,10 (m, 8Η, piperidina); 2,16 (s, NCH3); 1,88 (s, CH3, acético);
0,83 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-Ci6, 200 MHz) : 172, 05 (C=O); 168,13 (C=O); 140, 39 (IC) ; 132, 66 (IC) ; 129,01 (2C) ; 126, 59 (2C) ; 63,61 (1C, CH); 60,91 e 60, 86 (2C, OCH2 e C4piperidina) ; 50, 60 e
50, 53 (2C, 2NCH2) ; 45, 54 (NCH3); 31,59 (2C, 2CH2piperidina) ;
21,09 (1C, CH3); 13,41 (1C, CH3)
Exemplo 7e. Mesilato de (R, S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil) -l-metil-4-S-nitrosomercapto-
piperidinio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 324 μΐϋ de ácido metanosulfônico, 2,2 g (Rendimento: 88,4%) do produto do
exemplo com uma pureza por meio de HPLC de 88,6% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 9,90-9, 60 (s.b., SO3H); 8,90 (d, NH); 7, 76-7, 53 (m, 5H) ; 4,55 (d, 1H, CH); 3,56 (q, 2H, OCH2); 3,10-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,79 (s, NCH3); 2,37
(s, 3H, CH3SO3H); 0,83 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167, 66 (C=O); 140, 22 (IC) ; 132, 87 (IC) ; 129,13 (2C) ; 126, 65 (2C) ; 63, 93 (1C, CH);
61,32 (OCH2); 58, 59 (1C, C4piperidina) ; 49, 44 e 49, 26 (2C, 2NCH2) ; 42, 44 (NCH3); 39, 77 (1C, CH3SO3H); 29, 36 e 29,16
(2C, 2CH2piperidina); 13,43 (1C, CH3).
Exemplo 7f. Nitrato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio. Partindo de 2 g (5 mmol) de (RfS)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il) -acetato de etila e 380 μΐ, de ácido nítrico a 60%, 1,6 g do produto do exemplo com uma pureza por meio de HPLC de 91,5% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-d6f 200 MHz) : 9, 80-9, 50 (s.b., NO3H); 8,90 (d, NH); 7, 76-7, 53 (m, 5H) ; 4,55 (d, 1H, CH); 3,56 (q, 2H, OCH2); 3,10-2,40 (m, 8H, piperidina); 2,79 (s, NCH3); 0,81 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 167, 65 (C=O); 140, 22 (IC) ;
132,86 (IC); 129,11 (2C); 126,65 (2C); 63,84 (1C, CH);
61,29 (OCH2); 58,51 (1C, C4piperidina); 49,45 e 49,30 (2C, 2NCH2) ; 42,41 (NCH3); 29,22 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,39 (1C, CH3) .
Exemplo 7g. Sulfato de (R, S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 140 μL de ácido sulfúrico a 95%, 2,2 g do produto do exemplo com uma pureza por meio de HPLC de 84,7% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 8, 90-8, 70 (s.b., NH); 7,80-7,50 (m, 5H) ; 4,59 (s.b., 1H, CH); 3,56 (q, 2H, OCH2); 3,30-2,40 (m, 8H, piperidina); 2,53 (s, NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167, 88 (C=O); 140, 30 (IC) ; 132, 78 (IC) ; 129, 07 (2C) ; 126, 64 (2C) ; 63, 54 (1C, CH);
61,14 (OCH2); 59, 59 (1C, C4piperidina) ; 49, 86 e 49, 73 (2C, 2NCH2) ; 43, 68 (NCH3); 30, 28 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,42 (1C, CH3) .
Exemplo 7h. Bissulfato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 280 μΐ. de ácido sulfúrico a 95%, 2,3 g do produto do exemplo com pureza por meio de HPLC de 89,7% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 9, 80-9, 20 (s.b., H2SO4); 8,85 (d, NH); 7, 80-7, 50 (m, 5H) ; 4,56 (d, 1H, CH); 3,56 (q, 2H, OCH2); 3, 60-2, 40 (m, 8H, piperidina); 2,80 (s, NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167,65 (C=O); 140, 23 (IC) ;
132, 86 (IC) ; 129,12 (2C) ; ' 126, 65 (2C) ; 63, 54 (1C, CH);
61,29 (OCH2); 58, 57 (1C, C4piperidina) ; 49,21 (2C, 2NCH2) ; 43, 32 (NCH3); 29, 24 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,41 (1C, CH3). Exemplo 7i. Fosfato diácido de (R,S)-4-
2 0 (benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidínio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 340 μL de ácido ortofosfórico a 85%, 2,3 g do produto do exemplo com uma
pureza por meio de HPLC de 89,8% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 9, 60-8, 80 (s.b.,4H, 3H de H3PO4 e IH de NH); 7,80-7,50 (m, 5H) ; 4,57 (d, 1H, CH); 3,60 (q, 2Η, OCH2); 3,20-2,40 (m, 8Η, piperidina); 2,44 (s, NCH3);
0.82 (t, 3Η, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 167, 93 (C=O); 140, 34 (IC) ; 132, 75 (IC) ; 129, 07 (2C) ; 126, 65 (2C) ; 63, 57 (1C, CH); 61,14 (OCH2); 59,91 (1C, C4piperidina) ; 49, 75 e 49, 64 (2C,
2NCH2) ; 43, 86 (NCH3); 30, 59 e 30, 38 (2C, 2CH2piperidina) ;
13,45 (1C, CH3) .
Exemplo 7 j . Lactato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosoxnercapto- piperidinio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 406 μΐ, de ácido (+)lático, 1,13 g do produto do exemplo com uma pureza por meio de HPLC de 80,5% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8, 90-8, 20 (s.b., NH); 7,80-7,50 (m, 5H) ; 4,60 (s.b., 1H, CH); 3,95 (m, 1H, CH); 3,60 (q, 2H, OCH2); 3, 00-2, 00 (m, 8H, piperidina); 2,29 (s, NCH3);
1, 30-1, 00 (m, 3H, CH3); 0,82 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 176,47 (C=O); 168,01 (C=O);
140, 35 (1C); 132, 69 (IC) ; 129, 02 (2C) ; 126, 59 (2C) ; 65,83 (1C, CH); 63,57 (1C, CH); 60,98 (OCH2); 60,39 (1C, C4piperidina) ; 50,16 (2C, 2NCH2) ; 44, 77 (NCH3); 31,04 (2C, 2CH2piperidina) ; 20, 50 (1C, CH3); 13,45 (1C, CH3).
Exemplo 7k. Citrato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino-
etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 0,96 g de ácido cítrico, 1,69 g do produto do exemplo com uma pureza por meio de HPLC de 96,0% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 10, 40-9,20 (s.b., 3H, CO2H); 8, 90-8, 60 (s.b., NH); 7, 80-7, 50 (m, 5H) ; 4,61 (s.b., 1H,
CH); 3,59 (m, 2H, OCH2); 3,30-2,20 (m, 15H, 8H, piperidina, 3H de NCH3 e 4H CH2 de ácido cítrico); 0,81 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 176, 06 (C=O); 171,37 (2C=0) ; 167, 86 (C=O); 140,30 (IC); 132, 78 (IC) ; 129, 08 (2C); 126,62 (2C); 71,763 (1C, C-OH); 63,47 (1C, CH); 61,12 (OCH2);
59,51 (1C, C4piperidina); 49,81 e 49, 70 (2C, 2NCH2) ; 43,68 e 43, 57 (2C, 2CH2) ; 40, 76 (NCH3); 30,17 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,41 (1C, CH3).
Exemplo 71. Salicilato de (R, S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil) -l-metil-4-S-nitrosomercapto-
piperidínio.
Partindo de 2 g (5 mmol) de (R,S)- benzenosulfonilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e 0,69 g de ácido salicílico, 1,32 g do produto do exemplo com uma pureza por
meio de HPLC de 90,4% foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 8, 90-8, 70 (s.b., NH); 7,80-7,50 (m, 6H); 7,30-7,20 (m, 1H); 6,80-6,60 (m, 2H); 4,61 (s.b., 1H, CH); 3,59 (m, 2H, OCH2); 3,60-2,50 (m, 8H, piperidina); 2, 7 0 (s, 3H, NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 172, 89 (C=O); 167, 72 (C=O); 161,95 (1C, C-OH, salicílico); 140,22 (IC) ; 132, 78 (IC) ;
132, 70 (1C, salicílico); 130,26 (IC, salicílico); 129,06 (2C); 126,64 (2C); 118,26 (1C, salicílico); 117,18 (1C, salicílico); 116,13 (1C, salicílico); 63,56 (1C, CH); 61,22 (OCH2); 59,23 (1C, C4piperidina); 49,24 e 49,10 (2C, 2NCH2) ; 42, 57 (NCH3); 29, 84 e 29,10 (2C, 2CH2piperidina) ; 13, 40 (1C, CH3) .
Exemplo 8. (R, S)-(l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4- il)-(4-nitro-benzenosulfonilamino)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 4 6%. Pureza por meio de HPLC: 96,2%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,39 (d, J=8,8Hz, 2H) ; 8,01 (d,
J=8,8Hz, 2H) ; 4,68 (s, 1H, CH); 3,66 (q, 2H, OCH2); 3,00-
2,20 (m, 8H, piperidina); 2,32 (s, NCH3); 0,83 (t, 3H, CH3) .
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167, 79 (C=O); 149, 68 (IC) ;
145,89 (IC); 128,29 (2C); 124,38 (2C); 63,75 (1C, CH);
61,26 (OCH2); 60,27 (1C; C4piperidina); 50,12 e 50,01 (2C, 2NCH2) ; 44, 46 (NCH3); 31,14 e 30, 96 (2C, 2CH2piperidina) ; 13, 40 (1C, CH3) .
Exemplo 9. (R, S)-(l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4- il)-(4-metoxi-benzenosulfonilamino)-acetato de etila Rendimento da última etapa: 92%. Pureza por meio de HPLC 97,7%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,55 (s.b., 1H, NH); 7,67 (d, J=7,8Hz, 2H) ; 7,05 (d, J=7,8Hz, 2H) ; 4,57 (s, 1H, CH); 3,80 (s, 3H, OCH3); 3,62 (q, 2H, OCH2); 2, 80-2, 00 (m, 8H, piperidina); 2,14 (s, NCH3); 0,86 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 168, 37 (C=O); 162, 42 (1C, C-0);
132,04 (1C, C-SO2); 128,89 (2C); 114,09 (2C); 63,58 (1C, CH); 60, 95 e 60,87 (OCH2 + C4piperidina) ; 55, 67 (1C, OCH3); 50,70 e 50,64 (2C, 2NCH2) ; 45, 64 (NCH3); 31,69 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,41 (1C, CH3).
Exemplo 10 . (R, S) - (4-Metil-benzenosulfonilamino) - (1-metil- 4-S-nitroso-mercapto-piperidin-4-il) -acetato de etila
Rendimento da última etapa: 93%. Pureza por meio de HPLC 94,8%
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 8,65 (s.b., IH, NH); 7,63 (d, J=8Hz, 2H); 7,34 (d, J=8Hz, 2H); 4,59 (s, 1H, CH); 3,62 (q, 2Η, OCH2); 2, 80-2,00 (m, 8Η, piperidina); 2,35 (s, 3Η, CH3); 2,14 (s, NCH3); 0,84 (t, 3Η, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168, 20 (C=O); 142, 99 (1C, C-C); 137, 50 (1C, C-SO2); 129, 36 (2C) ; 126, 65 (2C) ; 63, 53 (1C, CH); 60, 88 e 60, 86 (OCH2 + C4piperidina) ; 50, 63 e 50,56 (2C, 2NCH2) ; 45, 58 (NCH3); 31,58 (2C, 2CH2piperidina) ; 20,91 (1C, CH3); 13,33 (1C, CH3)
Exemplo 11. (R, S)-(2-Cloro-benzenosulfonilamino)-(1-metil- 4-S-nitroso-mercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 80%. Pureza por meio de HPLC: 89,3%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,90 (s.b., NH); 7,92 (d, 1H) ; 7, 64-7, 42 (m, 3H) ; 4,69 (s, 1H, CH); 3,80 (q, 2H, OCH2); 2,80-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,17 (s, NCH3); 0,94 (t, 3H, CH3) .
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168, 23 (C=O); 137, 37 (1C, C-Cl); 134, 38 (1C, C-SO2); 131,68 (IC); 130, 90 (IC); 130, 80 (IC) ; 127, 58 (IC) ; 63, 78 (1C, CH); 61,14 (OCH2); 60, 94 (1C, C4piperidina) ; 50, 62 e 50, 52 (2C, 2NCH2) ; 45, 52 (NCH3);
31,56 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,52 (1C, CH3).
Exemplo 12 . (R, S) - (3-Cloro-benzenosulfonilamino) - (1-metil-
4-S-nitroso-mercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila Rendimento da última etapa: 7 6%. Pureza por meio de HPLC 99,9%
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 7,76-7, 53 (m, 4H) ; 4,63 (s.b.,
1H, CH); 3,63 (q, 2H, OCH2); 2,80-2,20 (m, 8H, piperidina);
2,25 (s, NCH3); 0,86 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167, 93 (C=O); 142, 25 (IC) ;
133, 69 (IC) ; 132, 65 (IC) ; 131,15 (IC) ; 126,26 (IC) ; 125,27 (IC); 63,71 (1C, CH); 61,14 (OCH2); 60,57 (C4piperidina);
50, 34 e 50, 25 (2C, 2NCH2) ; 45, 98 (NCH3); 31,44 e 31,21 (2C, 2CH2piperidi na); 13,40 (1C, CH3).
Exemplo 13. (R, S)- (4-Cloro-benzenosulfonilamino)-(1-metil-
4-S-nitroso-mercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
15
Rendimento da última etapa: 88%. Pureza por meio de HPLC 95,8%
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 7,76 (d, J=9Hz, 2H) ; 7,62 (d, J=9Hz, 2H) ; 4,63 (s, 1H, CH); 3,66 (q, 2H, OCH2); 2,80-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,16 (s, NCH3); 0,86 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 168, 09 (C=O); 139, 28 (1C, C-Cl); 137, 65 (1C, C-SO2); 129,11 (2C) ; 128, 60 (2C) ; 63, 67 (1C, CH); 61,00 (OCH2); 60,79 (1C, C4piperidina); 50,62 e 50,55 (2C, 2NCH2) ; 45, 53 (NCH3); 31,72 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,36 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4-(4- cloro-benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil) - l-metil-4-
S-nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 8,90 (s.b., 1H, NH); 7,76 (d, J=8Hz, 2H); 7,65 (d, J=8Hz, 2H); 4,58 (s.b., 1H, CH); 3,70 (q, 2H, OCH2); 3, 40-2,60 (m, 8H, piperidina); 2,70 (s, NCH3); 0,88 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 167,51 (C=O); 139, 08 (1C, C-Cl); 137,71 (1C, C-SO2); 129,19 (2C) ; 128, 63 (2C) ; 63, 00 (1C, CH); 61,42 (OCH2); 58,92 (1C, C4piperidina); 49,04 e 48,88 (2C, 2NCH2) ; 42, 05 (NCH3); 29,61 e 29,11 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,36 (1C, CH3)
Exemplo 14. Acetato de (R,S)-4-(2-Fluoro-
benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S-nitroso-mercapto- piperidin-4-ila)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4-(2- fluoro-benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil) -l-metil-4-
S-nitrosomercapto-piperidínio
Rendimento da última etapa: 8 9%. Pureza por meio de HPLC 95,4%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 9,10 (s.b., NH); 7, 80-7, 65 (m,
2H) ; 7, 44-7, 30 (m, 2H) ; 4,68 (s, 1H, CH); 3,80 (q, 2H, OCH2); 3,10 (s.b., 2H, piperidina); 2,75-2,40 (m, 6H, piperidina); 2,48 (s, NCH3) ; 0,94 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 167, 88 (C=O); 160, 60 e 155,54 (1C, C-F); 135,81 e 135, 64 (1C, C-SO2); 129, 90 (IC) ; 128,11
e 127, 83 (IC) ; 124, 86 e 124, 78 (IC) ; 117,29 e 116,87 (IC) ;
63,86 (1C, CH); 61,38 (OCH2); 59,85 (1C, C4piperidina); 49, 63 (2C, 2NCH2); 43, 47 (NCH3); 30, 48 e 30,21 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,50 (1C, CH3).
Exemplo 15 . (R, S)-(4-Fluoro-benzenosulfonilamino)-(1-metil-
4-S-nitroso-mercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 95%. Pureza por meio de HPLC 99,4%
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 8,80 (s.b., NH); 7, 84-7, 77 (m,
2H) ; 7, 44-7, 36 (m, 2H) ; 4,61 (s, 1H, CH); 3,66 (q, 2H, OCH2); 2, 75-2, 00 (m, 8H, piperidina); 2,15 (s, NCH3); 0,86 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168,15 (C=O); 166, 76 e 161,77 (1C, C-F); 136, 83 e 136, 76 (1C, C-SO2); 129, 80 e 129,61 (2C) ; 116,37 e 115,92 (2C) ; 63, 62 (1C, CH); 60, 99 (OCH2); 60, 88 (1C, C4piperidina) ; 50, 64 e 50, 56 (2C, 2NCH2) ; 45,61
(NCH3); 31,73 e 31,65 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,42 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4-(4- f luoro-benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil) - l-metil-4-
S-nitrosomercapto-piperidínio 1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 8,80 (s.b., NH); 7,81 (s.b.,
2H) ; 7,40 (s.b., 2H) ; 4,56 (s.b., 1H, CH); 3,69 (q, 2H, OCH2); 3, 60-2, 60 (m, 8H, piperidina); 2,68 (s, NCH3); 0,88 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 167,01 (C=O); 166,85 e 161,86 (1C, C-F); 136, 70 e 136, 64 (1C, C-SO2); 129,91 e 129,72
(2C) ; 116,46 e 116,01 (2C) ; 63, 66 (1C, CH); 61,44 (OCH2); 59, 02 (1C, C4piperidina) ; 49,10 e 48, 92 (2C, 2NCH2) ; 42,12 (NCH3); 29,71 e 29,16 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,46 (1C, CH3) Exemplo 16. (R, S)-(2,4-Difluoro-benzenosulfonilamino)-(1 — metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 52%. Pureza por meio de HPLC 98,4% 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 7,78 (m, 1H) ; 7,42 (m, 1H) ; 7,18 (m, 1H) ; 4,64 (s, 1H, CH); 3,76 (q, 2H, OCH2); 2,75-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,15 (s, NCH3); 0,95 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 168, 97 (C=O); 168, 76 e 161,56 (1C, C-F); 161,30 e 156,45 (1C, C-F); 131,96 e 131,74 (1C, CH); 126,33 e 126, 26 (1C, C-SO2); 111,97 e 111,54 (1C, CH); 106, 04, 105,51 e 104, 99 (1C, C-H); 64, 28 (1C, CH); 61,47 (OCH2); 60,86 (1C, C4piperidina); 50,84 e 50,76 (2C, 2NCH2) ; 45,71 (NCH3); 31,87 e 31,81 (2C, 2CH2piperidina) ;
13,57 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em Ig o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (2,4-difluoro-benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)-1- metil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 11,50 (s.b. 1H, HCl); 9,20 (s.b., NH); 7,82 (m, 1H); 7,52 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,60 (s, 1H, CH); 3,90 (q, 2H, OCH2); 3, 50-2, 60 (m, 8H, piperidina); 2,71 (s, NCH3); 0,99 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 167,62 (C=O); 167, 84; 167, 62;
162,79 e 162,55 (1C, C-F); 161,60; 161,34; 156,49 e 156,23 (1C, C-F); 132,17 e 131,96 (1C, CH); 124,92 e 124,57 (1C, C-SO2); 112,38 e 112,00 (1C, CH); 106,34; 105,83 e 105,31 (1C, C-H); 64,37 (1C, CH); 61,76 (OCH2); 59,07 (1C, C4piperidina) ; 49,15 e 48,91 (2C, 2NCH2) ; 42,01 (NCH3); 29, 87 e 28, 94 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,57 (1C, CH3).
Exemplo 17.
a) Síntese de trifluoroacetato de (R,S)-4-(Etoxicarbonil- formilamino-metil) -4-mercapto-l-metil-piperidínio 10
15
20
O produto do título é obtido partindo do produto obtido no exemplo Ib e procedendo como descrito no exemplo Ie.
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 10, 20-9, 80(s.b., 1H, CO2H); 8,80- 8,40 (s.b., 1H, NH); 8,13 (s, 1H, CHO); 4,60 (d, 1H, CH);
4,14 (q, 2H, OCH2); 3,50-3,10 (m, 5H, 4Hpiperidina e SH);
2,79 (s, 3H, NCH3); 2,10-1,70 (m, 4Hpiperidina) ; 1,21 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168, 46 (C=O); 161,44 (C=O); 158,99 e 158,27 (CO2H); 118,84 e 113,03 (CF3); 62,07 (1C, CH); 61,19 (OCH2); 49, 53 e 49, 38 (2C, 2 NCH2); 46, 46 (1C, C4piperidina) ; 42, 44 (NCH3); 33,12 e 32, 50 (2C, 2CH2) ; 13,98 (1C, CH3)
b) Sintese de (R,S)-formilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il) -acetato de etila
O produto do título é obtido partindo de trifluoroacetato de (R, S)-4-(etoxicarbonil-formilamino- metil) -4-mercapto-l-metil-piperidínio e procedendo como descrito no exemplo lf. 1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 8,90 (d, NH); 8,09 (s, 1H, CHO) ;
5,35 (d, J=9, 6Hz, 1H, CH); 4,05 (q, 2H, OCH2); 2,80-2,00 (m, 8H, piperidina); 2,17 (s, 3H, NCH3) ; 1,15 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168, 77 (C=O); 161,38 (C=O); 61,22 (1C, C4piperidina); 60,98 (OCH2); 57,94 (1C, CH);
50,72 e 50, 62 (2C, 2NCH2) ; 45, 64 (NCH3); 32,31 e 32,14 (2C, 2CH2) ; 13,80 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (etoxicarbonil-formilamino-metil)-l-metil-4-S-nitroso-
mercapto-piperidínio
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 168,16 (C=O); 161,53 (C=O); 61,67 (OCH2); 59,11(1C, CH); 58,48 (1C, C4piperidina); 48, 94 (2C, 2NCH2) ; 41,97 (NCH3); 29, 73 e 29, 37 (2C, 2CH2); 13,81 (1C, CH3) .
Exemplo 18.
a) Sintese de trifluoroacetato de (R,S)-4-[etoxicarbonil- (2,2 ,2-trif luoro-acetilamino) -metil] -4-mercapto-l-metil- piperidinio
20
0 produto do título é obtido partindo do produto obtido no exemplo Ic e procedendo como descrito no exemplo Ie. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 9,84 (d, 1H, NH); 4,72 (d, 1H,
CH); 4,17 (q, 2H, OCH2); 3,70-3,10 (m, 5H, 4Hpiperidina e SH); 2,76 (s, 3H, NCH3); 2,20-1,80 (m, 4Hpiperidina); 1,21 (t, 3H, CH3) .
b) Sintese de (R, S) - (l-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin- 4-il)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato de etila
O produto do titulo é obtido partindo de trifluoroacetato de (R,S)-4-[etoxicarbonil-(2,2,2-
trifluoro-acetilamino)-metil]-4-mercapto-l-metil- piperidínio e procedendo como descrito no exemplo If.
Rendimento: 84% Pureza por meio de HPLC 95%
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 7,10 (d, NH); 5,37 (d, 1H, CH); 4,15 (q, 2H, OCH2); 2,90-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,33 (s, 3H, NCH3); 1,24 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz): 167, 89 (C=O); 159, 00 (C=O); 118,42 e 112,69 (CF3); 62,61 (OCH2); 60, 83(1C, C4piperidina) ; 60, 54 (1C, CH); 50, 99 (2C, 2NCH2) ; 45,91 (NCH3); 33, 85 e 33, 75 (2C, 2CH2) ; 13,87 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido:
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 12,20 (HCl) ; 7,94 (d, NH); 5,50 (d, 1H, CH); 4,22 (q, 2H, OCH2); 3,90-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,86 (s, 3H, NCH3); 1,24 (t, 3H, CH3). Exemplo 19.
a) Sintese de amino-[l-metil-4-(4-metoxi-benzilsulfanil)- piperidin-4-il]-acetato de benzila
O produto do título é obtido partindo do produto obtido no exemplo Ic por meio de tratamento com álcool benzílico a 100°C.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 7,41-7,33 (m, 5H) ; 7,10 (d, J=8,8Hz, 2H); 6,79 (d, J=8,8Hz, 2H); 5,14 (s, 2H, OCH2Ph); 3,70 (s, 3H, OCH3); 3, 60-3, 40 (m, CH + SCH2); 2,50 (s.b., 2H, NH2); 2,40-2,20 (m, 2H, piperidina); 2,15 (s, 3H, NCH3); 2,10-1,50 (m, 6H, piperidina).
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 173, 34 (C=O); 158,13 (C-O); 135, 90 (1C, C-CH2O); 130,15 (2C) ; 129, 28 (1C C-CH2S);
128, 41-128, 07 (5C); 113,73 (2C, CH); 65, 67 (OCH2); 61,93 (1C, CH); 54, 99 (1C, OCH3); 51,20 e 50, 58 (3C, 2NCH2 e C4piperidina) ; 45, 86 (NCH3); 30, 29 e 30,15 (3C, 2CH2 e S- CH2)
b) Sintese de (R, S)-acetilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de benzila O produto do titulo é obtido partindo do produto obtido em 19a e seguindo os processos descritos em Id a lf. 1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 7,34-7,21 (m, 5H) ; 6,64 (d, NH); 5,50 (d, 1H, CH); 5,02 (s, 2H, OCH2); 2, 90-2, 20 (m, 8H, piperidina); 2,36 (s, NCH3); 2,08 (s, 3H, COCH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 170,23 (CO); 169,41 (C=O); 134,46 (IC); 128,49 (5C); 67,49 (OCH2); 60,43 (C4piperidina);
59, 78 (1C, CH); 51,02 e 50, 87 (2C, 2NCH2) ; 45,49 (NCH3);
33, 07 e 32, 59 (2C, 2CH2piperidina); 23, 03 (1C, CH3).
Exemplo 20.
a) Sintese de amino-[l-metil-4-(4-metoxi-benzilsufanil)- piperidin-4-il]-acetato de etila
Partindo de 10 g (28,37 mmol) do produto obtido no exemplo Ic por meio de aminação redutiva com acetaldeido (1,4 g; 31,2 mmol) e cianoborohidreto de sódio (1,8 g; 30 mmol) em etanol e após submeter o produto de reação bruto a cromatografia em coluna de sílica gel e eluir com diclorometano, 5,4 g do produto do título são obtidos após concentrar até a secura.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 7,20 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 6,85 (d,
J= 8,8Hz, 2H) ; 4,15 (q, 2H, OCH2); 3,72 (s, 3H, OCH3); 3,62 (d, 2H, SCH2); 3, 36-3,20 (m, 2H, NH + CH); 2, 60-2, 20 (m, 6H, 4Hpiperidina + NCH2); 2,14 (s, 3H, NCH3); 2,10-1,50 (m, 4H, piperidina); 1,23 (t, 3H, CH3); 1,00 (t, 3H, CH3). 13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 173,21 (C=O); 158,17 (C-O); 130, 09 (2C, CH); 129,31 (1C, C-CH2); 113,77 (2C, CH); 68,72 (1C, CH); 59,91 (OCH2); 55, 00 (1C, OCH3); 50, 54 e 50,20 (3C, 2NCH2 e C4piperidina) ; 45, 92 (NCH3); 42, 48 (HN-CH2); 30, 77; 30, 43 e 30,28 (3C, 2CH2 e S-CH2); 15,21(1C, CH3);
14,20 (1C, CH3) .
b) Sintese de (acetil-etil-amino)-[l-metil-4-(4-metoxi- benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila
3,8 g (10 mmol) do produto obtido em a) são submetidos
a refluxo em 50 ml de anidrido acético durante 16 horas. É concentrado até a secura e o residuo é dissolvido em 50 ml de água e basificado com NaOH 2 N. É extraído com 3x100 ml de diclorometano. Os extratos são secos e concentrados e o resíduo é cromatografado em sílica gel. 1,7 g do produto do
título é obtido eluindo com CH2Cl2/EtOH/NH4OH 90/10/1%. 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 7,20 (d, J=8,4Hz, 2H) ; 6,86 (d, J=8,8Hz, 2H); 5,02 (s.b., 1H, CH); 4,10 (m, 2H, OCH2 + NH);
3,72 (s, 3H, OCH3); 3,62 (s.b., 2H, SCH2); 3,44 (q, 2H, NCH2); 2,60-2,20 (m, 4H, 4Hpiperidina); 2,14 (s, 3H, NCH3);
2,10 (s, 3H, COCH3); 2, 00-1,50 (m, 4H, piperidina); 1,20 (t, 3H, CH3); 1,05 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 171,29 (C=O); 168,54 (C=O);
158, 25 (C-O) ; 130,18 (2C, CH); 128, 96 (1C, C-CH2); 113,85 (2C, CH); 60, 62 (1C, CH); 60, 27 (OCH2); 55, 02 (1C, OCH3); 52, 56 (1C, C4piperidina) ; 50, 54 e 50,39 (2C, 2NCH2) ; 45,76 (NCH3); 42, 57 (HN-CH2); 30, 73 e 30, 57 (3C, 2CH2 e S-CH2); 21,39 (1C, COCH3); 14,65 (1C, CH3); 13,88 (1C, CH3).
c) Sintese de (R,S)-(acetil-etil-amino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
0 produto do titulo é obtido partindo do produto obtido em b) e seguindo os processos descritos em Ie e lf. 1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 5,28 (s.b., 1H, CH); 4,10 (q, 2H,
OCH2); 3, 80-3,20 (m, 2H, NCH2); 3,10-2,20 (m, 8H, piperidina); 2,39 (s, 3H, NCH3); 2,17 (s, 3H, COCH3); 1,28- 1,14 (m, 6H, 2CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 172,14 (C=O); 168,12 (C=O); 64,97 (1C, CH); 62, 29 (1C, C4piperidina) ; 61,13 (OCH2); 51,35 e 50, 92 (2C, 2NCH2) ; 50,25 (1C, NCH2); 45, 33 (NCH3); 32, 97 e 31,23 (2C, 2CH2) ; 21,57 (1C, COCH3); 14,33 (1C, CH3); 13,89 (1C, CH3)
Os seguintes produtos são obtidos seguindo um processo similar a aquele descrito no exemplo 1, mas substituindo 1- metil-4-piperidona por l-etil-4-piperidona ou l-benzil-4- piperidona na etapa a):
Exemplo 21. Sintese de (R,S)-acetilamino-(l-etil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila Rendimento da última etapa: 51%; Pureza por meio de HPLC: 89,3%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,59 (d, J=9,2Hz, NH); 5,36 (d, J=9,2Hz, 1H, CH); 4,05 (q, 2H, OCH2); 3,00-2,10 (m, 10H, 8H, piperidina + NCH2); 1,88 (s, 3H, COCH3); 1,14-0,98 (m, 6H, 2CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169, 68 (C=O); 169,18 (C=O); 61,45 (1C, C4piperidina); 61,02 (OCH2); 59,23 (1C, CH); 51,36 (1C, NCH2); 48, 22 e 48, 07 (2C, 2NCH2) ; 31,93 e 31,42 (2C, 2CH2) ; 22,18 (1C, COCH3); 13,79 (1C, CH3); 11,53 (1C, CH3) ;
Por meio de um processo similar ao descrito em Ig o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)- (acetilamino-etoxicarbonil-metil)-l-etil-4-S- nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 11,30 (HCl) ; 8,66 (d, NH); 5,22
(d, J=9,2Hz, 1H, CH); 4,05 (q, 2H, OCH2); 3, 60-2, 60 (m, 10H, 8H, piperidina + NCH2); 1,86 (s, 3H, COCH3); 1,14-0,98 (m, 6H, 2CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169, 97 (C=O); 168, 60 (C=O);
61,43 (IC) ; 59, 74 (2C, 0CH2+CH) ; 50, 57 (1C, NCH2); 47, 09 e
46, 84 (2C, 2NCH2) ; 29,28 e 29,22 (2C, 2CH2) ; 22,20 (1C, COCH3); 13,83 (1C, CH3); 8,85 (1C, CH3); Exemplo 22. Sintese de (R,S)-(l-etil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il) - [ (piridin-3-carbonil) -amino] -acetato de
etila
Rendimento da última etapa: 7 6%; Pureza por meio de HPLC: 91,3%
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-Ι- ΙΟ etil-4-{etoxicarbonil-[ (piridin-3-carbonil)-amino]-metil}-
4-S-nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 11,30 (s.b., HCl); 9,39 (d., J=9Hz, NH); 8,98 (s, 1H, H2piridina) ; 8,73 (d, J=6Hz, 1H, H6piridina); 8,24 (d, J=7,2 Hz, 1H, H4piridina); 7,53 (dd, J=6Hz, J2=7,2Hz, 1H, H5piridina); 5,52 (d, J=9Hz, 1H, CH);
4,11 (q, 2H, OCH2); 3,80-2,60 (m, 10H, 8H piperidina +NCH2 ); 1, 27-1, 02 (m, 6H, 2CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168,17 (C=O); 166, 02 (C=O);
151,61 (IC); 148,35 (IC); 136,54 (IC); 129,42 (IC); 123,58 (IC) ; 61,56 (OCH2); 60,31 (1C, CH); 59, 78 (1C,
C4piperidina) ; 50, 58 (1C, NCH2); 47,13 e 46, 84 (2C, 2NCH2) ; 29, 37 e 28, 98 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,84 (1C, CH3); 8,87 (1C, CH3) . Exemplo 23. Sintese de (R,S)-acetilamino-(l-benzil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 86%; Pureza por meio de HPLC: 99,4%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,55 (d, J=9,2Hz, NH); 7,30-7,23 (m, 5H, fenil); 5,36 (d, J=9,2Hz, 1H, CH); 4,01 (q, 2H, OCH2); 3,35 (s, 2H, CH2); 2,80-2,10 (m, 8H, 8Hpiperidina) ;
1,88 (s, 3H, COCH3); 1,08 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 169, 93 (C=O); 169, 28 (C=O);
138,05 (IC); 128,84 (2C); 128,21 (2C); 126,94 (IC); 61,88 (1C, C4piperidina); 61,72 (OCH2); 61,00 (1C, NCH2Ph); 59,30 (1C, CH); 48, 68 e 48, 55 (2C, 2NCH2) ; 32, 43 e 31,90 (2C, 2CH2) ; 22,22 (1C, COCH3); 13,80 (1C, CH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (acetilamino-etiloxicarbonil-metil) -l-benzil-4-S-nitroso- mercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 11,60 (s.b., HCl); 8,66 (d, J=9,2Hz, NH); 7,63-7,37 (m, 5H, fenil); 5,22 (d, J=9,2Hz, 1H, CH); 4,29 (d, J=4,6Hz, 2H, CH2Ph); 4,05 (q, 2H, OCH2); 3,40-2,60 (m, 8H, 8Hpiperidina) ; 1,85 (s, 3H, COCH3); 1,08 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169, 95 (C=O); 168, 58 (C=O);
131,44 (2C); 129,70 (IC); 129,38 (IC); 128,68 (2C); 61,39 (OCH2); 59,82 (1C, CH); 59,72 (1C, C4piperidina); 58,55 (1C, NCH2Ph); 47, 37 e 47,13 (2C, 2NCH2) ; 29, 05 (2C, 2CH2) ;
22, 20 (1C, COCH3); 13,78 (1C, CH3)
Exemplo 24. Sintese de (R,S)-(l-benzil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de
etila
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-1- benzil-4-{etoxicarbonil- [ (piridin-3-carbonil) -amino] - metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidínio
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 11,60 (s.b., HCl); 9,37 (d., J=9Hz, NH); 8,97 (s, 1H, H2piridina); 8,72 (d, J=4,4Hz, 1H, H6piridina); 8,24 (d, J=7,8 Hz, 1H, H4piridina); 7,60-7,42 (m, 6H, H5piridina +5HPh) ; 5,52 (d, J=9Hz, 1H, CH); 4,31 (s.b., 2H, CH2Ph); 4,09 (q, 2H, OCH2); 3, 80-2, 80 (m, 8H, 8Hpiperidina) ; 1,07 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168,16 (C=O); 166,01 (C=O); 151,54 (IC); 148,33 (IC); 136,61 (IC); 131,46 (2C); 129,71 (IC); 129, 44 (2C); 128,71 (2C) ; 123, 59 (IC); 61,55 (OCH2); 60,28 (1C, CH); 59,80 (1C, C4piperidina); 58,61 (1C, NCH2); 47, 36 e 47, 20 (2C, 2NCH2) ; 29, 27 e 28,81 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,82 (1C, CH3).
Os seguintes produtos são obtidos por meio de um processo similar ao descrito em exemplo 17, mas partindo do correspondente composto de N-etila ou N-benzilpiperidina: Exemplo 25. Sintese de (R, S)-(l-etil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-formilamino-acetato de etila
Rendimento da última etapa: 82%; Pureza por meio de HPLC: 96,2%
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,89 (d, J=9,4Hz, NH); 8,08 (s, 1H, CHO) ; 5,36 (d, J=9,4Hz, 1H, CH); 4,03 (q, 2H, OCH2);
2, 90-2, 00 (m, 10H, 8H, piperidina + NCH2) ; 1,06 (t, 3H, CH3); 0,97 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168, 76 (C=O); 161,38 (C=O); 61,52 (1C, C4piperidina) ; 61,20 (OCH2); 57,81 (1C, CH);
51,43 (1C, NCH2); 48, 33 e 48,21 (2C, 2NCH2) ; 32, 34 e 32,07 (2C, 2CH2) ; 13,78 (1C, CH3); 11,91 (1C, CH3);
Exemplo 26. Sintese de (R,S)-(l-benzil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-formilamino-acetato de etila Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido:
cloreto de (R, S)-l-benzil-4-(etiloxicarbonil-formilamino- metil) -4-S-nitroso-mercapto-piperidinio
1H-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 11,60 (s.b., HCl) ; 8,98 (d,
J=9,2Hz, NH); 8,06 (s, 1H, CHO); 7,60-7,39 (m, 5H, fenil);
5,22 (d, J=9,2Hz, 1H, CH); 4,29 (d, J=4,4Hz, 2H, CH2Ph); 4,07 (q, 2H, OCH2); 3, 40-2, 60 (m, 8H, 8Hpiperidina) ; 1,09 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 169, 95 (C=O); 168, 58 (C=O);
131,44 (2C); 129, 70 (IC) ; 129, 38 (IC) ; 128, 68 (2C) ; 61,39 (OCH2); 59,82 (1C, CH); 59,72 (1C, C4piperidina); 58,55 (1C, NCH2Ph); 47, 37 e 47,13 (2C, 2NCH2) ; 29, 05 (2C, 2CH2) ;
22,20 (1C, COCH3); 13,78 (1C, CH3)
Os seguintes produtos são obtidos seguindo um processo similar a aquele descrito no exemplo 1, mas substituindo isocianoacetato de etila por isocianoacetato de metila na etapa a):
Exemplo 27. Sintese de (R,S)-acetilamino-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de metila
Rendimento da última etapa: 50%; Pureza por meio de HPLC: 90,2% 1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 8,59 (d, J=9,2Hz, NH); 5,37 (d, J= 9, 2Hz, 1H, CH); 3,57 (s, 3H, OCH3); 2,80-2, 00 (m, 8H, piperidina); 2,17 (s, 3H, NCH3); 1,88 (s, 3H, COCH3);
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 169, 80 (2C, 2C=0) ; 61,14 (1C, C4piperidina); 59,33 (1C, CH); 52,02 (OCH3); 50,74 e 50,61 (2C, 2NCH2) ; 45,62 (NCH3); 32,13 e 31,84 (2C, 2CH2); 22,14 (1C, COCH3)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (acetilamino-metiloxicarbonil-metil) -l-metil-4-S-nitroso- mercapto-piperidinio
1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 11,48 (s.b., HCl); 8,71 (d,
J= 9, 2Hz, NH); 5,25 (d, J=9,2Hz, 1H, CH); 3,62 (s, 3H, OCH3); 3, 60-2, 70 (m, 11H, 8Hpiperidina + NCH3); 1,86 (s, 3H, COCH3) ;
13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 169, 96 (1C, C=O); 169, 08 (1C, C=O); 59,76 (1C, CH); 59,20 (1C, C4piperidina); 52,42 (OCH3); 49,15 e 48, 99 (2C, 2NCHZ) ; 41,95 (NCH3); 29, 42 e 29, 22 (2C, 2CH2) ; 22,18 (1C, COCH3)
Exemplo 28. Sintese de (R,S)-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-[(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de
metila 1H-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 9,20 (d., J=9Hz, NH); 8,91 (s, 1H, H2piridina); 8,71 (d, J=6,2Hz, 1H, H6piridina); 8,13 (m, , 1H, H4piridina) ; 7,48 (m, 1H, H5piridina) ; 5,64 (d, J=9Hz, 1H, CH); 3,63 (s, 3H, OCH3); 2,80-2,10 (m, 8H, 8Hpiperidina) ; 2,17 (s, 3H, NCH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 168, 29 (C=O); 164, 04 (C=O);
152,21 (IC); 148,82 (IC); 135,62 (IC); 128,16 (IC); 123,27 (IC) ; 61,38 (1C, C4piperidina); 60, 24 (1C, CH); 52, 29 (OCH3); 50, 80 e 50, 63 (2C, 2NCH2); 45, 63 (1C, NCH3);
32,22 e 32,04 (2C, 2CH2piperidina)
Exemplo 29. (R,S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de metila
Rendimento da última etapa: 50%; Pureza por meio de HPLC: 95,6%
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 7, 82-7, 44 (m, 5H) ; 4,53 (s, 1H,
CH); 3,25 (s, 3H, OCH3); 2, 80-2, 20 (m, 8H, piperidina); 2,29 (s, NCH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 169, 02 (C=O); 139,17 (IC) ; 132,98 (IC); 129,03 (2C); 127,38 (2C); 64,18 (1C, CH); 60,12 (1C, C4piperidina) ; 52,30 (1C, OCH3); 51,02 e 50,91 (2C, 2NCH2) ;
45, 85 (NCH3); 33,61 e 33,10 (2C, 2CH2piperidina)
Por meio de um processo similar ao descrito em lg, o cloridrato correspondente é obtido: cloreto de (R,S)-4- (benzenosulfonilamino-metoxicarbonil-metil)-l-metil-4-ε- πί trosomercapt o-piper idinio
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 11,47 (s.b., 1H, HCl); 8,86 (d,
J=IO, 4Hz, 1H, NH); 7,83-7,51 (m, 5H) ; 4,51 (d, J=10, 4Hz, 1H, CH); 3,22 (s, 3H, OCH3); 3,60-2,70 (m, 11H, 8H piperidina + NCH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 167, 98 (C=O); 139, 97 (IC) ; 132, 76 (IC) ; 129, 02 (2C) ; 126, 59 (2C) ; 64, 22 (1C, CH); 58, 84 (1C, C4piperidina) ; 52,18 (1C, OCH3); 49, 08 e 48,85 (2C, 2NCH2); 41,98 (NCH3); 29, 69 e 28, 60 (2C, 2CH2piperidina)
O seguinte produto é obtido por meio de um processo similar ao descrito no exemplo 17, mas partindo do composto correspondente com éster metílico ao invés de éster etilico:
Exemplo 30. Sintese de (R, S)-formilamino-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de metila
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 8,91 (d, J=9,6Hz, NH); 8,08 (s,
1H, CHO) ; 5,38 (d, J=9,6Hz, 1H, CH); 3,60 (s, 3H, OCH3); 2,90-2,10 (m, 11H, 8Hpiperidina + NCH3)
13C-RMN (DMSO-dg, 200 MHz) : 168, 47 (C=O); 161,19 (C=O);
60,88 (1C, C4piperidina) ; 57,85 (1C, CH); 54, 88 (1C, OCH3); 50, 66 e 50, 55 (2C, 2NCH2) ; 45, 48 (NCH3); 32,13 (2C, 2CH2piperidina)
Exemplo 31. Sintese de (R,S)-acetilamino-(4-
nitrosomercapto-tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato de etila
O produto do exemplo é obtido seguindo um processo similar a aquele descrito no exemplos la-lf e partindo da
4-tetrahidrotiopiranona.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 6,44 (d, NH); 5,42 (d, J=9,6Hz,
1H, CH); 4,10 (q, 2H, OCH2); 3,20-2, 40 (m, 8H, tiopiran); 2,13 (s, 3H, COCH3); 1,17 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz) : 170,13 (C=O); 169, 32 (C=O); 62,36 (1C, C4tiopiran); 61,81 (1C, OCH2); 59,58 (1C, CH); 34,78 e
34, 38 (2C, 2CH2) ; 23,62 e 23, 56 (2C, 2CH2) ; 22, 99 (1C, COCH3); 13,77 (1C, CH3)
Exemplo 32. Sintese de (R,S)-benzenosulfonilamino-(4- nitrosomercapto-tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato de etila
13C-RMN (CDCl3, 200 MHz): 168,30 (C=O); 139, 07 (IC) ; 132,90 (IC) ; 128, 86 (2C) ; 127, 07 (2C); 63, 93 (1C, CH); 61,79 (1C, C4tiopiran) ; 61,50 (1C, OCH2); 34, 22 (2C, 2CH2) ; 23, 39 (2C, 2CH2) ; 13,39 (1C, CH3)
Exemplo 33: Sintese de (R)-benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila e (S)- benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila.
Exemplo 33a Trifluoroacetato de (R,S)-4-
(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)4-mercapto-l- metil-piperidínio
Partindo de (R,S)-amino-[l-metil-4-(4-metoxi-
benzilsulfanil)-piperidin-4-il]-acetato de etila, obtido em Ic e substituindo o cloreto de acetila usado em Id por cloreto de benzenosulfonila e seguindo um processo similar a aqueles descritos nos exemplos Id a le, o produto do exemplo é obtido.
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 10,00 (s.b., CO2H ); 8,68 (d., NH); 7,81-7,53 (m, 5H) ; 3,90 (d., 1H, CH); 3,69 (q, 2H, OCH2); 3, 60-1, 60 (m, 8H, piperidina); 2,78 (s, NCH3); 0,89 (t, 3H, CH3)
13C-RMN (DMSO-de, 200 MHz) : 167, 89 (C=O); 159, 90; 159,19;
158,48 e 157,77 (q, 1C, CO2H); 140,49 (IC); 132,70 (IC) ;
129, 04 (2C); 126,64 (2C) ; 124, 73; 118,92; 103,10 e 107,29 (q, CF3); 65, 26 (1C, CH); 60, 76 (OCH2); 49,19 (2C, 2NCH2) ;
46, 30 (IC) ; 42, 38 (NCH3); 32, 63 e 31,51 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,42 (1C, CH3)
Exemplo 33b (R) -4-(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil- metil)4-mercapto-l-metil-piperidina e (S)-4-
(benzenosulfonilamino-etoxi carbonil-metil) 4-mercapto-l- metil-piperidina .
17 g de trifluoroacetato de (R,S)-4-
(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil-metil)4-mercapto-l- metil-piperidínio foram separados e isolados por meio de cromatografia quiral em fluido supercrítico (SFC) nas seguintes condições:
Coluna: 250 x 50 mm CHIRALPAKr AD-H Fase móvel: C02/Et0H + DEA a 1% 80/20 Taxa de fluxo: 200 mL/min Detecção de UV 230 nm Temperatura: 35°C
Foram obtidos 2,58 g de enantiômero El e 5,15 g de enantiômero E2 do derivado mercapto.
Estes enantiômeros foram analisados por meio do seguinte método de HPLC:
Coluna: 2 50 x 4,6 mm CHIRALPAKr AD-H
Fase móvel: n-Heptano/Etanol/Dietilamina 80/20/0,1
Taxa de fluxo: 1 ml/min
Detecção: UV 230 nm
Temperatura: 25°C
Enantiômero Enantiômero de Tiol El de Tiol E2 Tempo de Retenção (min) 11,8 18, 6 Quantidade 2, 58g 5,15g Pureza química (% de área a > 99,0% > 82,7% 230 nm) Excesso enantiomérico (%) > 99,5% 96, 3% Enantiômero El:
1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 7,81-7,53 (m, 5H) ; 3,85 (s., 1H, CH); 3,69 (q, 2H, OCH2); 2, 60-1, 40 (m, 8H, piperidina);
2,12 (s, NCH3); 0,90 (t, 3H, CH3) 13C-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) : 168,35 (C=O); 140,67 (IC) ; 132, 49 (IC); 128, 94 (2C) ; 126, 57 (2C); 65, 49 (1C, CH);
60, 45 (OCH2); 50, 59 e 50, 48 (2C, 2NCH2) ; 48,16 (IC) ; 45,75 (NCH3); 35, 34 e 34, 42 (2C, 2CH2piperidina) ; 13,61 (1C, CH3) Exemplo 33c (R)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-
nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila e (S)- benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila e seu sal cloridrato correspondente foram obtidos por meio de um processo similar ao descrito em 7 e 7a.
Os compostos S-nitrosos foram analisados por meio do
mesmo método de HPLC:
Enantiômero de Enantiômero de S-nitroso El S-nitroso E2 Tempo de Retenção (min) 00 13,4 Cn Pureza química (% de área 93, 5% 98, 6% a 2 30 nm) Excesso enantiomérico (%) 100% 99, 4% Os 1H-RMN e 13C-RMN de cada enantiômero são os mesmos que os 1H-RMN e 13C-RMN descritos para as misturas racêmicas em 7 e 7a
Exemplo 34. Estudo de estabilidade.
A estabilidade dos compostos S-nitrotióis da invenção foi determinado colocando os compostos a 5°C e 25°C em uma ampola de vidro borossilicato fechada. Após 1, 2, 3, 4 e 6 meses, os compostos foram analisados por meio de HPLC e detectados a 201 e 345 nm.
Assim, o composto do exemplo Ig foi estável durante
2,5 meses a 25°C e mais de 10 meses a 4°C; o composto do exemplo 7 como sal cloridrato foi estável pelo menos 6 meses a 25°C e mais de 6 meses a 4°C.
Portanto, está claro que os compostos da invenção apresentam uma estabilidade muito melhor que os compostos de S-nitrotiol da técnica anterior como GSNO (estável 1 dia
a 25°C), ou ácido N-acetil-2-amino-2[4-(4-S-
nitrosomercapto-l-metilpiperidin)]acético [exemplo 2 do documento EP 1157987] (estável 2 dias a 25°C).
Nota: foi considerado que um composto não é mais estável quando perde mais de 5% de seu valor de pureza
inicial.
B) FARMACOLOGIA
A atividade dos produtos foi avaliada em animais experimentais de acordo com as Normas da Comunidade Européia sobre o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório e
aprovado pelo Comitê de Cuidado e Uso de Animais de Laboratório de autoridades locais. Dois modelos experimentais para testar atividade anti-trombótica em ratos foram usados: desvio arterio-venoso e modelo de trombose arterial por cloreto férrico. Adicionalmente, o
efeito dos produtos na pressão sanguínea sistêmica foi investigado.
Exemplo 35. Modelo de trombose arterial em rato.
Ratos macho Wistar em jejum (300-320 g; Janvier, Le Genest St. Isle, França) foram anestesiados com
pentobarbital de sódio (60 mg/kg i.p.) e termorregulados pelo uso de mantas (unidade de controle de manta homeotérmica de Biosis; Biosis, Espanha). Um segmento (aproximadamente 1 cm de comprimento) da carótida esquerda foi exposto e colocado na extremidade distai de uma sonda de fluxo Doppler de tamanho apropriado. A trombose foi induzida aplicando um adesivo embebido com solução de cloreto férrico a 70% na artéria. A velocidade do fluxo sanguíneo foi medida usando um fluxômetro Doppler (Transonic Systems, San Diego, CA) e os dados foram registrados usando um sistema para aquisição de dados (Acqk). 0 fluxo sanguíneo foi registrado durante 60 min após a lesão. Quando o fluxo declinou até zero, o tempo em minutos para a formação de trombo foi observado. 0 protocolo seguido foi originalmente descrito por Feuerstein GZ, et al Artherioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19: 2554-2562 e modificado por Kurz KD, et al Thromb. Res. 1990, 60:269-280.
0 número de animais que não apresentavam oclusão 30 min após a lesão também foi observado. Os produtos foram dissolvidos em solução salina e foram administrados como uma infusão i.v. durante 30 minutos. A DE50 para cada produto foi calculada e os resultados são mostrados na tabela 1
Tabela 1
Composto DE50 (μς/kg, i.v.) GSNO 1---^ CO t---I ácido N-acetil-2-amino-2[4- 4,1 (4-S-nitroso-mercapto-1- metilpiperidin)]acético [exemplo 2 do documento EP 1157987] Exemplo Ig 9,1 Exemplo 7 (sal cloridrato) 56, 4 Efeito anti-trombótico dos compostos comparados com o composto de referência em modelo de trombose arterial em ratos após administração i.v. durante 30 minutos. Os valores mostrados são os valores médios com limites de confiança de 95%.
Exemplo 36. Modelo de desvio de fio de seda arterio-venoso em ratos.
Ratos macho Wistar em jejum (300-320 g; Janvier, Le Genest St. Isle, França) foram anestesiados com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg i.p.) . Um desvio arterio-
venoso (AV) foi preparado de acordo com a técnica de Umetsu e Sanai (1978). Dois tubos de polietileno de 12 cm de comprimento (0,85 e 1,27 mm de diâmetro interno e diâmetro externo, respectivamente) ligado e uma parte central (6 cm de comprimento; 1,14 mm de diâmetro interno) que continha
um fio de algodão de 5 cm e carregado com solução salina heparinizada (25 u/ml) foram colocados entre a artéria carótida direita e a veia jugular esquerda. Todos os produtos foram administrados i.v através da veia jugular durante 60 minutos. O desvio foi colocado 45 minutos após o
início da perfusão com as substâncias de teste e removidos no final de perfusão, isto é, após 15 min de circulação sanguínea. O fio de algodão que suportava o trombo foi extraído. 0 peso úmido do trombo foi determinado e a % de proteção anti-trombótica foi calculada e mostrada na tabela 2.
Tabela 2
Composto Dose Proteção (μς/]ζς,±.ν. ) anti- trombótica (%) GSNO O 58 V Ácido N-acetil-2- 1,7 61 amino-2[4-(4-S- nitrosomercapto-1- metil- piperidin)Jacético [exemplo 2 do documento EP 1157987] Exemplo Ig 2,0 54 Exemplo 7 (sal 10,4 60 cloridrato) Efeito anti-trombótico dos compostos comparados com o composto de referência em modelo de desvio arterio-venoso após administração i.v.
Exemplo 37. Efeito de nitrosotióis na pressão sanguínea 0 sistêmica. Ratos macho Wistar em jejum (300-320 g; Janvier, Le Genest St. Isle, França) foram anestesiados com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg i.p.). O efeito dos tratamentos sobre a pressão sanguínea sistêmica foi testado. Os produtos foram dissolvidos em solução salina e
foram infundidos intravenosamente durante 30 minutos a 0,5 ml/h. A dose de produto administrada foi 100 vezes o DE50 anti-trombótico determinado no modelo de trombose arterial. A pressão sanguínea basal foi medida antes do início do tratamento e foi registrada durante todo o período de
tratamento usando um transdutor de pressão conectado à artéria carótida. A mudança na pressão sanguínea foi expressa como uma % de mudança versus valores basais.
Tabela 3
Composto Pressão arterial média Mudança DE50 x 100 (μg/kg,í.v.) (mm Hg) (%) Basal Após 30 min de infusão GSNO 112,2 ± 6,2 98,8 ± 4,1 -12, 0 Ácido N-acetil-2- 99,6 ± 2,1 95,1 ± 2,4 -4,5 amino-2[4 - (4-S- nitrosomercapto-l- met il- piperidin)]acético [exemplo 2 do documento EP 1157987] Exemplo Ig 115,7 ± 8,3 113,6 ±9,2 -1,8 Exemplo 7 (sal 117,9 ± 118,8 ± + 0,8 cloridrato) 10,2 11,1 Efeito dos compostos sobre a pressão sanguínea após administração i.v.
Exemplo 38. Efeito de nitrosotióis sobre glaucoma induzida por alfa-quimotripsina
0 método usado foi aquele descrito por Gabriele
Campana, Claudio Bucolo, Giovanna Murari e Santi Spampinato em Pharmacol. Exp Therap Vol. 303, Publicação 3, 1086-1094, dezembro de 2002
Os animais foram injetados com injeção intramuscular de dexametasona a uma taxa de dose de 10 mg/Kg de peso
corporal, para evitar inflamação imediata. Os animais foram anestesiados com cetamina (50 mg/kg IV) em combinação com Dizepam.
Xilocaína (4%) foi usada para anestesiar topicamente o local. Uma cânula unida a um reservatório foi inserida na
câmara interior com o auxílio de uma agulha de calibre 30 para proporcionar uma pressão hidrostática de 25 mmHg durante a injeção de alfa-quimotripsina. Então uma segunda agulha de calibre 30 moldada apropriadamente foi introduzida perto da pupila. 150 unidades de alfa-
quimotripsina preparadas recentemente em 0,1 ml de solução salina estéril foi irrigada através da cânula na câmara posterior. Foi tomado cuidado para prevenir o contato da alfa-quimotripsina com o estroma corneal. Ambas cânulas foram removidas cuidadosamente sem perda significante de humor aquoso. Imediatamente após a cirurgia o olho foi tratado com Sofracort (corticosteróide) para reduzir as chances de infecção fúngica ou microbiana.
Todos os animais foram mantidos sob observação durante dias e após estes cinco dias a pressão intraocular (PIO) foi medida diariamente com um tonômetro de tipo indentação Schiontz usando pesos de 5,5 g e por meio de compilação de leituras, o período máximo requerido para conseguir um aumento estável em PIO foi determinado. Encontrou-se que 2- 3 semanas foram suficientes para conseguir um aumento estável em PIO. A PIO foi medida após 15 dias durante 3 dias consecutivos, a cada manhã (no mesmo momento) para garantir PIO estável. 0 critério de rejeição no estudo foi remoção do estudo daqueles coelhos que mostraram PI0< 30 mmHg.
Tratamento:
Todos os animais foram observados atentamente durante o desenvolvimento de glaucoma. Trinta animais que mostravam os sintomas de glaucoma e com a pressão intraocular de mais de 30 mmHg foram selecionados para a presente investigação.
0 composto cloreto de (R,S)-4-(acetilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitroso-mercapto- piperidínio (exemplo lg) foi administrado a um grupo de coelhos a uma concentração de 0,05% em peso [0,05 g em 100 mL de soro salino] por 3 gotas de instilação. Para dados comparativos, o composto Timolol (Timoftol®) amplamente usado para o tratamento de glaucoma, também foi administrado a outro grupo de coelhos a uma concentração de As medidas de pressão intraocular estão incluídas na
tabela 2 em mm Hg tomadas a 0, 1 e 2 h após 3 gotas de
Estes resultados apontam que o composto do exemplo Ig
da presente invenção reduz significativamente a pressão intraocular mostrando resultados similares a aqueles obtidos com um composto convencional inclusive quando são usadas concentrações 10 vezes mais baixas.
Claims (29)
1. Composto de fórmula (!) <formula>formula see original document page 92</formula> caracterizado pelo fato de que Ri e R3 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila e alquinila; ou Ri e R3 juntos formam um anel de 5 ou 6 membros que inclui X; R2, R4, R5, Rõf R7 e Rs são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila e alquinila; Rg é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila e aralquila; Rio é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, heterociclila, -C(=0)Ru e -S(=0)2Rn, em que Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila; alquinila, arila, aralquila e heterociclila; Y é uma alcoxicarbonila de fórmula -C (=0) ORi2, em que Ri2 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, aralquila e heterociclila; e X é selecionado do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre e -NRi3; em que Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, alquinila, arila, aralquila e heterociclila; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R5, Re, R7 e R8 é hidrogênio.
3. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 e 2, de fórmula (II): caracterizado pelo fato de que Ri e R3 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C4; ou Ri e R3 juntos formam um anel de 5 ou 6 membros que inclui X; R2 e R4 são selecionados cada um independentemente do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C4; Rg é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-C6 e aralquila C7-Ci5; Rio é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-Cg, -C (=0) Rii e S (=CO2RiiA em que Rn é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, alquinila C2-C6, arila C6-Cio, aralquila C7-CiO e heterociclila; Y é uma alcoxicarbonila de fórmula -C (=0) ORi2, em que Ri2 é selecionado do grupo que consiste em alquila Ci- C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-Cg, alquinila C2- C6, arila C6-Ci0, aralquila C7-Ci0 e heterociclila; e X é selecionado do grupo que consiste em átomo de oxigênio, átomo de enxofre, NRi3, em que Ri3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, grupo alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C8, alquinila C2-C6, arila C6-Ci0, aralquila C7-Cio e heterociclila; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos do mesmo.
4. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada um de Ri, R2, R3 e R4 é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que X é -NRx3, em que Ri3 é definido como na reivindicação 1.
6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e alquila Ci-C6.
7. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R12 é um grupo alquila Ci-C6-
8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que um de R9 ou Ri0 é hidrogênio.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (R,S)-Acetilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R, S)-4-(acetilamino-etoxicarbonil-metil)- l-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)-Heptanoilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(heptanoilamino-etoxicarbonil- metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)-Benzoilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(benzoilamino-etoxicarbonil-metil)- 1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)- (4-Cloro-benzoilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R, S)-4-[(4-cloro-benzoilamino)- etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; (R,S)- (2-Cloro-benzoilamino)-(1-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-[(2-cloro-benzoilamino)- etoxicarbonil-metil)]-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; (R,S)-(l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3- carbonil)-amino]-metil}-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; (R,S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio ; - Acetato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Mesilato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Nitrato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Sulfato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Bissulfato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; - Fosfato diácido de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Lactato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; - Citrato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Salicilato de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; (R,S)-(I-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- (4- nitro-benzenosulfonilamino)-acetato de etila; (R,S)-(4-Metil-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; (R,S)-(2-Cloro-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; (R,S)- (3-Cloro-benzenosulfonilamino)-(1-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; (R,S)- (4-Cloro-benzenosulfonilamino)-(1-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-A-(4-cloro-benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; - Cloreto de (R,S)-4-(2-fluoro-benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; (R,S)-(4-Fluoro-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(4-fluoro-benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidínio; (R,S)-(2,4-Difluoro-benzenosulfonilamino)-(l-metil-4- S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(2,4-difluoro-benzenosulfonilamino- etoxicarbonil-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; (R7S)-Formilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; -Cloreto de (R,S)-4-(etoxicarbonil-formilamino-metil)-1-meti1-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)-(l-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- (2,2,2-trifluoro-acetilamino)-acetato de etila; (R,S)-Acetilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de benzila; (R,S)-(Acetil-etil-amino)-(1-metil-4-S- nitrosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de etila; (R,S)-Acetilamino-(l-etil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R, S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil- metil)-1-etil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)- (l-Etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-l-etil-4-{etoxicarbonil-[(piridin-3- carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto-piperidínio; (R,S)-Acetilamino-(1-benzi1-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-etiloxicarbonil- metil)-1-benzi1-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)-(l-Benzil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-l-benzil-4-{etoxicarbonil-[(piridin- 3-carbonil)-amino]-metil}-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; (R,S)-(l-Etil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- formilamino-acetato de etila; - Cloreto de (R, S)-l-etil-4-(etiloxicarbonil- formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidinio; (R,S)-(l-Benzil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- formilamino-acetato de etila; - Cloreto de (R,S)-l-benzil-4-(etiloxicarbonil- formilamino-metil)-4-S-nitrosomercapto-piperidínio; (R,S)-Acetilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de metila; - Cloreto de (R,S)-4-(acetilamino-metiloxicarbonil- metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio; (R,S)-(I-Metil-4-S-nitrosomercapto-piperidin-4-il)- [(piridin-3-carbonil)-amino]-acetato de metila; (R,S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S- nitosomercapto-piperidin-4-il)-acetato de metila; - Cloreto de (R,S)-4-(benzenosulfonilamino- metoxicarboni1-metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidinio; (R,S)-Formilamino-(1-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de metila; (R,S)-Acetilamino-(4-nitrosomercapto-tetrahidro- tiopiran-4-il)-acetato de etila; e - (R,S)-Benzenosulfonilamino-(4-nitrosomercapto- tetrahidro-tiopiran-4-il)-acetato de etila; ou enantiômeros ou solvatos do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (R)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; (S)-Benzenosulfonilamino-(l-metil-4-S-nitrosomercapto- piperidin-4-il)-acetato de etila; - Cloreto de (S)-4-(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil- metil)-l-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidínio; e - Cloreto de (R)-4-(benzenosulfonilamino-etoxicarbonil- metil)-1-metil-4-S-nitrosomercapto-piperidinio.
11. Método para a síntese de um composto de fórmula (I) como definido em quaisquer das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que compreende nitrosação da funcionalidade tiol de um composto de fórmula (III) em que Ri, í*2, R3, R4, R5, Κβ, Rif Rs, R9, Rio, YeX são como definidos na reivindicação 1.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que dita nitrosação compreende contatar dito composto de fórmula (III) com um reagente selecionado do grupo que consiste em ácido nitroso, nitritos de alquila, gás NO, NOC1, NOBr, N2O3, N2O4 e BrCH2NO2.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que dito reagente é produzido in sítu nos meios de reação.
14. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) a remoção do grupo Z de um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 101</formula> (IV) em que Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, YeX são como definidos na reivindicação I e Z é selecionado do grupo que consiste em alquila não substituída, alquenila, aralquila C7-C2O, -Si(Rf)3, -C (=0) R', em que R' é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, arila e aralquila; para obter um composto de fórmula (III) como definido na reivindicação 11; e b) a nitrosação da funcionalidade tiol de dito composto de fórmula (III) obtido na etapa a).
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) a adição de um composto de fórmula HS-Z, em que Z é como definido na reivindicação 14, na presença de uma base, a um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 102</formula> em que Ri, R2, R3, R4, Rs, Rõ, R7, Re, R9, Rio, YeX são como definidos na reivindicação 1; para obter um composto de fórmula (IV) como definido na reivindicação 14; b) a remoção do grupo Z de dito composto de fórmula (IV) obtido na etapa a) ; para obter um composto de fórmula (III), como definido na reivindicação 11; e c) a nitrosação da funcionalidade tiol de dito composto de fórmula (III) obtido na etapa b).
16. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) a adição de SH2 a um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 103</formula> (V) em que Ri? R2? R3/ R4/ R5/ Rêf Ri, Rs / R9/ Rio/ YeX são como definidos na reivindicação 1; para obter um composto de fórmula (III) como definido na reivindicação 11; e b) a nitrosação da funcionalidade tiol de dito composto de fórmula (III) obtido na etapa a).
17. Método, de acordo com quaisquer das reivindicações 11 a 16, caracterizado pelo fato de que pelo menos um dos compostos de fórmula (III), fórmula (IV) e/ou fórmula (V) é submetido a uma separação quiral.
18. Composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 103</formula> caracterizado pelo fato de que Ri/ R2, R3 f R4/ R5, Rô/ R71 Re, R91 RiOf YeX são como definidos na reivindicação 1; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos do mesmo.
19. Método para a síntese de um composto de fórmula (III) como definido na reivindicação 18 caracterizado pelo fato de que compreende a remoção do grupo Z de um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 104</formula> em que Rif R2f R3f R4f Rs, Rôf R7f Re, R9f RiOf YeX são como definidos na reivindicação I e Z é selecionado do grupo que consiste em alquila não substituída, alquenila substituída ou não substituída, aralquila C7-C2Of -Si(Rr)3, -C (=0) R', em que R' é selecionado do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e aralquila substituída ou não substituída; ou a adição de SH2 a um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 105</formula> em que Ri/ R 2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, YeX são como definidos na reivindicação 1.
20. Composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 105</formula> caracterizado pelo fato de que Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, Rio, YeX são como definidos na reivindicação I e Z é selecionado do grupo que consiste em alquila não substituída, alquenila substituída ou não substituída, aralquila C7~C20/ -Si (R' ) 3/ -C (=0) R', em que R' é selecionado do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída e aralquila substituída ou não substituída; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos do mesmo.
21. Método para a síntese de um composto de fórmula (IV) como definido na reivindicação 20 5 caracterizado pelo fato de que compreende a adição de um composto de fórmula HS-Z, em que Z é como definido na reivindicação 20, na presença de uma base, a um composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 106</formula> Ri, R2 , R3, R4, R5, Re/ R7, Rs, Rg, RiO, YeX são como definidos na reivindicação 1; ou seus diastereoisômeros, enantiômeros, sais ou solvatos do mesmo.
22. Composto como definido em quaisquer das reivindicações 1-10 caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
23. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1-10 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
24. Uso de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1-10 caracterizado pelo fato de que é para a preparação de medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de condições mediadas por NO.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que dita condição é selecionada do grupo que consiste em disfunção de plaquetas, doenças endócrinas, metabólicas, cardiovasculares, inflamatórias, genitourinárias, digestivas, dermatológicas, neurais, relacionadas ao sistema nervoso central, neurodegenerativas, transtornos mentais, transtornos cognitivos, doença oftalmológica, condições respiratórias e infecciosas.
26. Uso, de acordo com quaisquer das reivindicações 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que dita condição é selecionada do grupo que consiste em hipertensão, trombose, processos tromboembólicos, inflamação vascular ou por traumatismo, complicações associadas a diabetes, isquemia-reperfusão, endarterectomia de carótida e derivação coronária, rejeições de enxerto, em intervenções coronárias percutâneas, como modulador do tônus vascular, síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido, asma, hipertensão pulmonar, displasia broncopulmonar, fibrose cística, doenças infecciosas causadas por bactérias, vírus e protozoários, leishmaniose, tripanossomíase, inibição de replicação do vírus da AIDS, doenças motoras do trato gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, acalásia, doenças da vesícula biliar e do esfíncter de Oddi, em colangiopancreatografia, insuficiência hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal, doenças do trato genitourinário e disfunção erétil, pré-eclampsia, hiperplasia endometrial, proliferação do músculo liso uterino, tumores do miométrio, úlceras da pele, úlceras relacionadas a diabetes, glaucoma, doença de Alzheimer, dor e fibromialgias.
27. Composto como definido em quaisquer das reivindicações 1-10 caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou a profilaxia de condições mediadas por NO.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que dita condição é selecionada do grupo que consiste em disfunção de plaquetas, doenças endócrinas, metabólicas, cardiovasculares, inflamatórias, genitourinárias, digestivas, dermatológicas, neurais, relacionadas ao sistema nervoso central, neurodegenerativas, transtornos mentais, transtornos cognitivos, doença oftalmológica, condições respiratórias e infecciosas.
29. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que dita condição é selecionada do grupo que consiste em hipertensão, trombose, processos tromboembólicos, inflamação vascular ou por traumatismo, complicações associadas a diabetes, isquemia-reperfusão, endarterectomia de carótida e derivação coronária, rejeições de enxerto, em intervenções coronárias percutâneas, como modulador do tônus vascular, síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido, asma, hipertensão pulmonar, displasia broncopulmonar, fibrose cística, doenças infecciosas causadas por bactérias, vírus e protozoários, leishmaniose, tripanossomíase, inibição de replicação do vírus da AIDS, doenças motoras do trato gastrointestinal, doença inflamatória intestinal, acalásia, doenças da vesícula biliar e do esfíncter de Oddi, em colangiopancreatografia, insuficiência hepática, fibrose hepática, cirrose hepática, hipertensão portal, doenças do trato genitourinário e disfunção erétil, pré-eclampsia, hiperplasia endometrial, proliferação do músculo liso uterino, tumores do miométrio, úlceras da pele, úlceras relacionadas a diabetes, glaucoma, doença de Alzheimer, dor e fibromialgias.
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