FI77461C - Foerfarande foer framstaellning av nya (8s)-8-fluorierytromycinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya (8s)-8-fluorierytromycinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77461C FI77461C FI850828A FI850828A FI77461C FI 77461 C FI77461 C FI 77461C FI 850828 A FI850828 A FI 850828A FI 850828 A FI850828 A FI 850828A FI 77461 C FI77461 C FI 77461C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluoroerythromycin
- formula
- salt
- methyl
- esters
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 salt esters Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N flurithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@](C)(F)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XOEUHCONYHZURQ-HNUBZJOYSA-N 0.000 abstract description 31
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960001398 flurithromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathiepane-4,7-dione Chemical class O=C1CCC(=O)OSO1 LUOZTUYAYLNGTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHPUQJVKQXISS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-sulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(S)=O QPHPUQJVKQXISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N Erythromycin a enol ether Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Amplifiers (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
77461 1 Menetelmä uusien (8S)-8-fluorierytromysiinijohdannaisten valmlstamiseks1 Förfarande för framställning av nya (8S)-8-fluori-erytromycinderivat 5
Kyseessä olevan keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 CH-, CH, 15 f «o.. .A.
CH ^sAch, 20 fC'^ (I)
FH JN
CH3 ^^CHj 'AN-"CM3 25 'oh ch3 or' 30 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut (Cj-C^)alkyyli R1 on vety tai metyyli; ja 35 R" on hydroksi, sekä vastaavien farmaseuttisesti hyväksyttävien esterelden, orgaanisten happojen additiosuolojen sekä suolaestereiden valmistamiseksi.
2 77461 1 (8S)-8-fluorierytromysiinit A, B, C ja D sekä niiden esterit ja suola-esterit ovat tunnettuja EP-A-56291:n perusteella, jossa myös kuvataan niiden valmistusta mutaatioon perustuvan biosynteesin avulla, lähtemällä aglykoneista (8S)-8-fluorierytronolidi A:sta ja B:stä tai monoglykosidi 5 3-0-mykaro8yyli-(8S)-fluorierytronolidi B:stä.
Näiden yhdisteiden vaihtoehtoista, synteettistä valmistusta kuvataan EP-A-80763:8sa, jossa esitetään niiden valmistus fluoraamalla vastaava 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiketaali tai 8,9-anhydroerytromysiini-10 6,9-hemiketaali-N-oksidi yhdisteen avulla, joka voi tuottaa elektrofii-listä fluoria, jonka jälkeen suoritetaan saadun välivaiheen pelkistävä metylointi tai pelkistys.
On havaittu, että uudet (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannaiset voidaan 15 saada fluoraamalla 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiketaalia tai sen N-oksidla sopivissa olosuhteissa. Mainitut uudet yhdisteet, joilla on in vitro kohtuullisesti bakteerivastaista aktiivisuutta, voivat suun kautta annosteltaessa vapauttaa tunnettuja, erittäin aktiivisia (8S)-8-fluori-erytromysiinejä.
20
Kyseessä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä tarkoittaa niitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on yllä määritelty ryhmä, R' on metyyli tai R" on hydroksi.
25 C-9:ssä sijaitsevan -OR-ryhmän stereokemiallisena konfiguraationa aalto-viiva ilmaisee, että substituentti saattaa olla joko o^- tai /9-asemassa. Molemmat yksittäiset isomeerit, joissa on -OR-ryhmä kiinteänä konfiguraation sekä niiden kaikki seokset kuuluvat kyseessä olevan keksinnön piiriin.
30
Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiasssa tunnettu siltä, että fluo-rataan 8,9-anhydroerytromysiini 6,9-hemiketaalin tai vastaavan, kaavan (II) mukaisen N-oksidin liuos
II
35 3 77461
CoD* „ Τ'
A’ ~jA
ch,J 0 ch3 HO- ,..0^ 10 7 CHjI f\^CH;1 (II)
CR. s> CX
Ύ 3 Ύ r'^
15 ST'VH
CHj OR' 20 jolloin mainitussa kaavassa R' ja R" ovat patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukaiset ja x on 0 tai 1, perkloryylifluoridilla siten» että läsnä on ainakin ekvimolaarinen määrä yhdistettä, jolla on kaava RÖH, jossa R on patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukainen, 25 tarkasti vedettämiseä olosuhteissa, ja saatu välivaihe pelkistetään, kun x on 1, ja valinnaisesti saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi esterikseen, suolakseen ja suola-esterikseen.
Täten fluorausreaktio suoritetaan siten, että perkloryylifluoridi kuplii 30 hitaasti 8,9-anhydroerytromysiini-substraatin (II) liuoksessa, joka on ainakin ekvimolaarisessa määrässä kaavan RÖH mukaista, sopivasti valittua alkoholia. Milloin on mahdollista, reaktio suoritetaan edullisesti ylimäärässä reagoivaa alkoholia, alkoholin ylimäärän toimiessa myös reaktion liuottimena.
35
Valhtoethtoisesti saatetaan käyttää reaktion liuottimena tai lisätuotti-mena polaarista, aproottlsta liuotinta, joka pystyy liuottamaan molemmat 4 77461 1 reagenssit eikä häiritse negatiivisella tavalla reaktion kulkua. Käyttökelpoisiin liuottimiin kuuluu alifaattisia ja aromaattisia, halogenoituja hiilivetyjä, kuten esimerkiksi kloroformi, metyleenikloridi sekä kloori-bentseenl, pyridiinl, kollidiinlt, pikoliinit, dloksaani, tetrahydrofu-5 raani yms. liuottimet. Reaktio on sopivaa suorittaa alhaisessa lämpötilassa, tyypillisesti -10°C:n ja huoneenlämpötilan välisellä lämpötila-alueella. Mieluummin kuitenkin reaktiolämpötila pidetään -10°C:n ja +10°C:n välisellä alueella.
10 Reaktion kulkua on helppo seurata ohutlevykromatografian (HPLC) avulla, kokoamalla reaktioseoksen näytteitä eri ajankohtina.
Kun lähtöaineena käytetyn erytromysiini-substraatin häviäminen on havaittu, perkloryylifluoridin kuplimista jatketaan, ylimäärä perkloryylifluo-15 ridia poistetaan antamalla inertin kaasuvirran kulkea reaktioseoksen läpi, ja haluttu tuote saadaan takaisin ja puhdistetaan tavanomaisin menetelmin.
Erityisesti, esim. reaktioseos laimennetaan vedellä ja pH tehdään heikos-20 ti emäksiseksi lisäämällä voimakkaan alkalin laimennettua liuosta. Sitten orgaaninen liuotin poistetaan haihduttamalla ja vesijae uutetaan sopivasti valitulla polaarisella tai aproottisella, orgaanisella liuottimelle, kuten esimerkiksi etyyliasetaatilla, isopropyyliasetonilla, kloroformilla, metyleenikloridilla, dikloorietaanilla yms. Sitten orgaaninen liuos pes-25 tään vedellä, kuivataan ja väkevöidään kuivaksi, jolloin saadaan haluttu tuote raakana Jäännöksenä.
Täten saadun jäännöksen puhdistus suoritetaan sopivasti pylväskromatogra-fiaa käyttäen ja/tai sopivista liuottimista suoritettavan kiteyttämisen 30 avulla. Käyttökelpoisia kiteytysliuoksia ovat esimerkiksi alifaattlset ketonit, kuten asetoni, etyyliasetoni jne. tai alisykllset alifaattlset hiilivedyt, kuten esimerkiksi pentaani, heksaani, heptaanl, oktaani, syk-loheksaani, sykloheptaani sekä niiden seokset, 35 Lähtöaineena käytetyt 8,9-anhydroerytromysiini-6,9-hemiketaalit ja vas taavat N-oksidit ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa tunnetuin menetelmin (katso esimerkiksi P. Kurath et ai.
5 77461 1 Esperientia 2T_, (1971), 362). Kun kyseessä olevan keksinnön mukaisen fluo-rausreaktio suoritetaan käyttämällä lähtöaineena N-oksideja, N-oksldl poistetaan reaktion päättyessä tavanomaisin pelklstysmenetelmln, kuten esimerkiksi sellaisin, jolta kuvataan EP-A-80763:ssa ja jotka on liitet-5 ty tähän yhteyteen viitteenä. Kyseessä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kohtalaista mikrobienvastaista aktiivisuutta in vitro suoritetun testin perusteella, jossa vertailuna on käytetty flurytromysiiniä.
Tarkemmin sanottuna niillä on sama aktiivisuusspektri kuin flurytromysii-10 nillä, pääasiallisesti gram-positiivisia bakteereita, kuten esimerkiksi S. aureusta, Str. pneumoniaeta, Micrococcus luteusta, Corynebacterlum diphteriaeta jne., kohtaan, mutta niiden aktiivisuus flurytromysiiniin verrattuna vähäisempää.
15 Kuitenkin, kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka ovat stabiileja neutraalissa ja emäksisessä pH:ssa hajoavat helposti lievästi happamisea olosuhteissa (olosuhteissa, jotka stimuloivat mahanestettä) antaakseen vastaavia (8S)-8-fluorierytromysiinejä, antibiootteja, joilla on jo kirjallisuuden perusteella huomattavaa terapeuttista mielenkiintoa 20 (katso jälleen EP-A-56291). Erityisesti on suoritettu kokeita huoneenlämpötilassa, vesiliuoksissa, joiden pH on säädetty 2:ksi lisäämällä HCl:a, ja nämä kokeet osoittavat, että uudet (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannaiset muuttuvat vastaaviksi (8S)-8-fluorierytromysiineiksi yleensä suuremmassa määrin kuin 50 %:isesti ensimmäisten 10 minuutin kuluessa, kun 25 taas lähes täydellinen muuttuminen tapahtuu h tunnissa. Tarkemmin sanottuna, flurytromysiini-6,9(R)-metyyliketaalille (I) : R' * metyyli; RM hydroksi) sekä flurytromysiini-6,9-etyyliketaalille (I) : R etyyli; R’ » metyyli; R" hydrokei) vastaavasti saadut kvantitatiiviset tulokset ilmaisevat, että 95 %:inen konversio saadaan vastaavasti 26 ja 10 minuutis-30 Sa.
Miedosti happamessa ympäristössä vastaaviksi (8S)-8-fluorierytromysiineiksi tapahtuvan helpon muuttumisen takia kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan käyttää sekä välivaiheina valmistettaessa vastaavia 35 8-fluorierytromysiinejä sekä suun kautta annettavina antibiootteina, joilla on sama antibioottispektri kuin vastaavilla (8S)-8-fluorierytromysii-niineillä.
6 77461 1 Viimeksi mainittua käyttöä varten kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä saatetaan käyttää sellaisenaan tai vastaavina, farmaseuttisesti hyväksyttävinä estereinä, suoloina tai suolaesterelnä, kun valmistetaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka soveltuvat suun kautta annosteltavlk-5 si.
Kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden monoesterit, kuten esimerkiksi aeetaatti, propionaatti, butyraatti, etyylisukkinaatti, valeraatti, stea-raatti yms. kuuluvat keksinnön piiriin.
10 Näitä monoestereitä saatetaan valmistaa helposti kirjallisuudessa tunnetuin menetelmin, jotka ovat yhdenmukaisia menetelmien kanssa, joita käytetään erytromysiiniesteiden valmistukseen ja joiden mukaisesti (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannainen, jolla on kaava (I), reagoi molaarises-15 ti noin ekvivalenttisen määrän kanssa asylolvaa ainetta, joka voi olla happohalogenoidl tai sopivasti valitun hapon anhydridi, vähintään molaa-risestl ekvivalenttisen määrän läsnäollessa emästä, kuten esimerkiksi al-kalimetallihydroksla tai karbonaattia, joka toimii reaktion kuluessa muodostuvan hapon akseptorina, ja polaarisen tai aproottisen, orgaanisen 20 liuottimen läsnäollessa, joka ei kielteisesti häiritse esteröintireak-tiota.
Kyseessä olevan keksinnön piiriin kuuluvat myös uusien (8S)-8-fluori-erytromysiini-johdannaisten (I) 11,12-karbonaatit sekä vastaavat mono-25 esterit. Mainittuja karbonaatteja saadaan helposti siten, että sopivasti valittu (8S)-8-fluorierytromysiini-johdannainen (I) tai sen monoeste-ri reagoi voimakkaan ylimäärän kanssa etyleenlkarbonaattia alkallsesti reagoivan aineen ja inertin liuottimen läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 11,12-karbonaatti-johdannaisia valmistaa 30 fluoraamalla 8,9-anhydrorytromysiini-6,9-hemiketaali-l1,12-karbonaatt1 tai sen monoesteri alkoholin RÖH läsnäollessa, ehdottomasti vedettömissä olosuhteissa.
Sekä kaavan (1) mukaiset uudet antibiootit että vastaavat monoesterit ja 35 karbonaatit voivat niissä sijaitsevan, suolaa muodostavan emäksen ryhmän johdosta muodostaa happoadditiosuoloja. Kuitenkin koska kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekä niiden esterit ovat happamlssa olosuhteissa pysymättä- 7 77461 1 miä, voidaan valmistaa ainoastaan niiden happoadditiosuoloja heikkojen orgaanisten happojen kanssa, kuten esimerkiksi laktobionaattia, gluko-heptonaattia, stearaattia jne. Nämä happoadditiosuolat valmistetaan kaupallisesti käytettyjen menetelmien mukaisesti, joita käytetään erytromy-5 siinin ja flurytromysiinin happoadditiosuoloja valmistettaessa.
Kyseessä olevan keksinnön mukaisia terapeuttisia koostumuksia, joita käytetään suun kautta suoritettavaan annosteluun ja jotka sulkevat sisäänsä kaavan (I) mukaiset uudet erytromysiini-johdannaiset, niiden esterit, 10 suolat ja suola-esterit, valmistetaan yhdistämällä kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen esteri, suola tai suola-esteri tavanomaisen apuaineen, täyteaineiden, sideaineiden, säilöntäaineiden, stabilisaattoreiden, makua parantavien aineiden yms. kanssa, joita hyväksyttävä farmaseuttinen toiminta edellyttää. Kyseessä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voi-15 daan formuloida myös muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa, Suun kautta tapahtuvan annostelun sopiviin annosmuotoihln sisältyvät kapselit, tabletit, pureskeltavat tabletit, eliksiirit ja siirapit.
Mainitut annosmuodot sisältävät edullisesti 20-600 mg kyseessä olevan 20 keksinnön mukaista yhdistettä annosykslkköä kohti.
Aivan erityisesti tabletit saattavat sisältää inerttejä täyteaineita yksinomaan lisätäkseen formulaation massaa, kuten esimerkiksi latoosia, tärkkelystä, mannltolia, sorbitolia, inositolla, kaoliinia yms.; sideai-25 neita, joita käytetään antamaan tablettiformulaatiolle koossapysyvyyttä, kuten esimerkiksi tärkkelystä, gelatiinia, laktoosia, polyvinyylipyrro-lidonia, karbokslmetyyliselluloosaa, hydroksipropyyliselluloossa jne., voitelevia aineita parantamaan puristettavan jauheen valuvuutta sekä siten parantamaan puristamisvalhetta, kuten esimerkiksi talkkia, magneslumstea-30 raattia, kalsiumstearaattia jne., hajoittavia aineita helpottamaan tabletin hajoamista antamisen jälkeen, kuten esimerkiksi maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, metyyliselluloosaa, bentoniittia jne., luonnon ja keinotekoisia makeutusaineita, makua parantavia aineita sekä väriä antavia aineita.
35
Pureskeltavat tabletit saattavat sisältää riittävän määrän laimennusai-nelta, kuten esimerkiksi laktoosia, mannltolia ja sorbitolia, paranta- 8 77461 1 maan tabletin ominaisuuksia, siten että hajoaminen tapahtuu niitä suussa pureskeltaessa.
Kapselit saatetaan täyttää joko yksinään aktiivisella aineella tai sen 5 ja edellä esitetyn inertin täyteaineen seoksella.
Suun kautta annettavat, nestemäiset valmisteet saattavat olla suspensioiden tai liuosten muodossa tai ne saattavat olla kuivan tuotteen muodossa, joka muodostetaan uudelleen veden tai muun sopivan vettä sisältävän 10 apuaineen kanssa ennen käyttää.
Sellaiset nestemäiset valmisteet saattavat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten esimerkiksi suspendointiaineita, esimerkiksi sorbitolia, me-tyyliselluloosaa, glukoosla/sokerisiirappia, gelatiinia, hydroksietyyli-15 selluloosaa tai karboksimetyyliselluloosaa, stabilisaattoreita, makua parantavia ja makeutusalnelta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti kyseessä olevaa keksintöä edustavia yhdisteitä, niiden valmistusmenetelmää sekä joltakin farma-20 seuttisia koostumuksia, jotka sisältävät näitä yhdisteitä. On selvää, että tämän selonteon tarkoituksena on valaista edelleen keksintöä eikä rajoittaa sitä enempää.
ESIMERKKI 1 25 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-metyyliketaali ((I) : R -CH^; R* = -CH3; R" - -OH).
8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaalla (II) : R* - -CH^; R" - -OH) 30 (1,43 g, 2 mmoolia) liuotetaan absoluuttiseen metanollin (60 ml).
Perkloryylifluoridin annetaan sitten hitaasti kuplia +5°C:een jäähdytetyn liuoksen läpi, kunnes HPLC:llä suoritettu seuranta ilmaisee lähtöyhdlsteen hävinneen. Sitten annetaan typen kuplia liuoksen läpi ylimääräisen per-35 kloorifluoridin poistamiseksi, lisätään vettä (30 ml) ja pH säädetään 8-9:kei lisäämällä 5 % NaOH:ta. Metanoll poistetaan tyhjössä, 40-45°C:ssa, ja vesijae uutetaan metyleenlkloridilla.
Il , 77461 1 Orgaaninen uute pestään sitten vedellä, kunnes sen reaktio on neutraali, kuivataan Na2SO^:n päällä ja väkevöidään kuivaksi tyhjössä. Täten saatu raaka tuote puhdistetaan piihappogeeli-pylväskromatografian avulla (N.L. Oleinick et ai., J. Biol. Chem., 244, 727 (1969)), mikä antaa (8S)-5 8-fluorierytromysiini A:n 6,9-metyyliketaalia (0,92 g, 60 %:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet: amorfinen sulaminen 105-10°C:ssa 10 !°0^ -57,5° (c - 1, metanoli) IR absorptio-vyöhykkeet (KBr): 3460, 7120, 1450, 1370, 1300, 1270, 1260, 1235, 1160 cm"1.
15 NMR-huiput (p - d5) (S): 2,20 (NMe2), 3,35 (C3„ - OMe), 3,65 (C9 - OMe) Alkuaineanalyysi: laskettu c38H68FN013:lle: ZC 59,59; %H 8,95; %F 2,48; ZN 1,83 määritetty : %C 59,64; %H 8,90; %F 2,38; %N 1,77.
20 NMR-tutkimuksista, jotka on suoritettu tunnettujen fluorierytromysiinien, joilla on tarkoin määritellyt eteeriset konfiguraatiot C-8:ssa ja C-9:ssä sekä saadun yhdisteen välillä, päätellään, että kiraallsella keskuksella C-9:ssä on absoluuttinen R-konfiguraatio.
25 ESIMERKKI 2 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-etyyliketaali ((I): R -CH2CH3: R’ - -CH3:; R" - -OH) 30
Otsikon mukainen yhdiste saadaan seuraavan, esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti, siten että 8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaa-li fluorataan perkloryylifluoridilla absoluuttisessa etanolissa ja se puhdistetaan piihappogeelipylväskromatografian avulla, jolloin saadaan 35 yhdiste (63 %:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet: amorfinen sulaminen 100-10°C:ssa [o<]^ -53,8° (C - 1, metanoli) 10 77461 1 IR-absorptiovyöhykkeet (KBr): 3465, 1720, 1450, 1370, 1300, 1270, 1235, 1160 cm
Alkuaineanalyysi: 5 Laskettu C3gH70FNO13:lle: ZC 60,06; %H 9,05; ZF 2,44; ZN 1,72 määritetty : Z C 60,79; ZH 9,02; ZF 2,42; ZN 1,72.
ESIMERKKI 3 10 (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-butyyliketaali ((I): R» -(CH2)3-CH3; R' = -CH3; R" - -OH).
Noudattamalla esimerkin 1 mukaista menetelmää 8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaali muutetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-butyy-15 liketaaliksi fluoraamalla perkloryylifluoridilla absoluuttisessa butano-lissa. Puhdistamalla raaka materiaali piihappopylväskromatografiän avulla sekä kiteyttämällä tämän jälkeen n-heksaanista saadaan amorfinen tuote (55 Z:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet: 20 amorfisen aineen sulamispiste 105-10°C [<*! -55,2° (C 1, metanoli) IR-absorptiovyohykkeet (KBr): 3460, 1725, 1450, 1370, 1340, 1320, 1160 cm-1.
25 Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^FNO^lle: ZC 60,95; ZH 9,23; ZF 2,35; ZN 1,73 määritetty : ZC 60,98; ZH 9,20: ZF 2,33; ZN 1,70.
ESIMERKKI 4 30
(8S)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)-isopropyyliketaali ((1): R
CH
-CH-CH3; R* = -CH3; R" - -OH).
Noudattamalla esimerkissä 1 kuvattua menetelmää muutetaan 8,9-anhydroerytromysiini A:n 6,9-hemiketaali ((s)-8-fluorierytromysiini A:n 6,9(R)- 35 π 77461 1 isopropyyliketaaliksi suorittamalla fluoraus perkloryylifluoridin avulla absoluuttisessa isopropanolissa.
Puhdistamalla raaka tuote piihappogeeli-pylväskromatografian avulla saa-5 daan amorfinen tuote (43 %:n saanto), jolla on seuraavat ominaisuudet:
amorfisen tuotteet sulamispiste 95-100°C
-39,2° (C 1, metanoll) 10 IR-absorptiovyöhykkeet (KBr): 3480, 1725, 1450, 1370, 1335, 1320, 1270, 1160 cm-1.
Alkuaineanalyysi: 15 laskettu C4()H72FN013:lle: %C 60,51; %H 9,14; ZF 2,39; ZN 1,70 määritetty : ZC 60,65; ZH 9,21; ZF 2,33; ZN 1,69.
ESIMERKKI 5 20 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R) -metyyliketaali 2'-propionaatti.
Propionihapon anhydrifiä (1,95 g, 0,015 moolia) lisätään (8S)-8-fluori-erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin liuokseen (7,65 g, 0,010 moolia) vedettömässä asetonissa (76,5 ml). Reaktloseosta sekoitetaan huoneenläm-25 pötilassa 6 tunnin ajan, sitten se kaadetaan jääveteen sekä uutetaan kloroformilla (kolmella erällä). Orgaaniset jakeet yhdistetään, kuivataan Na2S04:n päällä ja väkevöidään kuivaksi raa'an tuotteen saamiseksi ( - 10 g). Suoritettaessa kiteytys etyylieetteri/n-heksaanista saadaan otsikon mukainen yhdiste (5,5 g), jolla on seuraavat kemiallis-fysikaa-30 liset ominaisuudet: sp. 101-3°C; p— **>2f) o Γο(! J: -50,75 (C - 1, asetoni) IR (KBr) 3480, 1735, 1460, 1375, 1170 cm-1.
Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^FNO^lle: ZC 59,91; ZH 8,83; ZF 2,31; ZN 1,70 määritetty : ZC 60,07; ZH 8,79; ZF 2,37; ZN 1,65.
35 12 77461 1 ESIMERKKI 6 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaali 2'-propionaatin tio-sukkinaateieuola.
5
Tio-meripihkahappoa (3 g, 0,020 moolia) lisätään esimerkin 5 mukaisen yhdisteen (19,45 g, 0,020 moolia) liuokseen, joka on asetonissa (25 ml). Reaktioseosta sekoitetaan, kunnes saadaan liuos (noin 30 minuutin ajan), sitten siihen lisätään tislattua vettä (12,5 ml). Niin pian kuin tuote 10 alkaa kiteytyä, lisätään lisäerä vettä (125 ml) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan ja se suodatetaan tyhjössä. Kiteistä tuotetta, joka saadaan, kuivataan, kunnes saavutetaan vakiopaino, suur-vakuumissa, 30°C:ssa. Saadaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyy-liketaali 2'-propionaatin tiosukkinaattisuola (125 g), jolla on seuraa-15 vat kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet:
sp. 160-2°C
Ufl -47,8° (C - 1, asetoni) 20 IR (KBr) 3460, 1730, 1590, 1460, 1375, 1170 cm"1.
Alkuaineanalyysi: laskettu C^H^FNO^Sslle: %C 55,60; %H 8,09; ZF 1,95; ZN 1,44%S 3,30 25 määritetty : %C 55,73; ZH 8,15; ZF 1,89; ZN 1,48; ZS 3,41.
ESIMERKKI 7 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin stearaatti-suola.
30
Steariinihapon liuosta (2,85 g, 0,010 moolia) vedettömässä asetonissa (100 ml) lisätään (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin (7,65 g, 0,010 moolia) liuokseen, joka on vedettömässä asetonissa (76,5 ml).
Saadun liuoksen annetaan seisoa huoneenlämpötilassa yön yli. Muodostuva saostuma kootaan suodattamalla ja kuivataan tyhjössä huoneenlämpötllas- 35 i3 77461 Ί sa, mikä tuottaa otsikon mukaista yhdisteen (8,85 g), jolla on seuraavat kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet:
sulamispiste: 86-7°C
5 [σ<]^ -41,4° (C 1, asetoni) IR (KBr): 4360 (laaja), 1725, 1560 (laaja), 1460, 1375, 1165 cm"1.
10 Alkuaineanalyysi: laskettu c56H104FNOi5:lie: %C 64,03; %H 9,98; %F 1,81; %N 1,33 määritetty : %C 63,85; %H 9,81; %F 1,74; %N 1,37.
ESIMERKKI 8 15 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin 11,12-karbonaatti.
Etyleenikarbonaatin liuos (7,045 g; 0,080 moolia), joka on vedettömässä bentseenissä, lisätään asteittain, 60 minuutin kuluessa, (8S)-8-fluori-20 erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin (7,65 g; 0,010 moolia) sekä ^2^3:n 8) seokseen, joka on vedettömässä bentseenissä (20 ml), ja sekoitetaan 95°C:ssa.
Kun lisäys on päättynyt, reaktioseosta palautusjäähdytetään 15 minuutin 25 ajan, ja se jäähdytetään huoneenlämpötilaan, sitten se pestään vedellä, kuivataan vedettömän Na^SO^^ päällä ja kuivataan tyhjössä.
Täten saatu raaka tuote kiteytetään asetonl/heksaanlsta, jotta saadaan otsikon mukainen tuote, jolla on seuraavat kemiallis-fysikaaliset omi-30 naisuudet:
sp. 128-32°C
[o(j ^ -55° (C 1, metanoli) IR (KBr): 3460 (laaja), 1810, 1735, 1460, 1380, 1230, 1170 cm"1.
35 U 77461 1 NMR (CDC13) (£): 2,A3 (s, 6, NMe^ , 3,26 (s, 3, 3"-OCH3), 3,AO (s, 3, 9R-OCH3).
Alkuaineanalyysi: 5 laskettu C^H^FNO^tlle: ZC 59,15; %H 8,AO; %F 2,AO; ZN 1,77 määritetty : XC 59,05; %H 8,31; ZF 2,3A; %N 1,93.
ESIMERKKI 9 10 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin 11,12-karbonaatti.
Otsikon mukainen yhdiste (2,8 g) saadaan myös esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, mutta lähtemällä 8,9-anhydroerytromysiini A 6,9-hemiketaalin 11,12-karbonaatista (7,A g, 0,010 moolia).
15 ESIMERKKI 10 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin 11,12-karbonaatti 2’-propionaatti.
20
Noudattamalla esimerkissä 5 kuvattua, yleistä menetelmää, mutta lähtemällä (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaali 11,12-karbonaatis-ta (7,920 g, 0,010 moolia), joka on valmistettu esimerkeissä 8 tai 9 kuvatulla tavalla, saadaan otsikon mukainen yhdiste (6,335 g), jolla on seu-25 raavat kemiallis-fysikaaliset ominaisuudet:
sp. 201-2°C
[o<]2° -60,75° (C - 1, asetoni) 30 IR (KBr): 3A80, 1810, 17A0, 1A60, 1390, 1370, 1360, 1330, 1310, 1225, 1170 cm"1.
Alkuaineanalyysi: 35 laskettu C. H _FNO :lle: ZC 59,A9; ZH 8,32; ZF 2,2A; ZN 1,65 hZ 70 15 määritetty : ZC 59,23; ZH 8,28; ZF 2,21; ZN 1,73.
1 ESIMERKKI 11 15 77461 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalin valmistus.
5 8,9-anhydroerytromy8iini A 6,9-hemiketaalin N-oksidia (7,3 g, 0,010 moolia) liuotetaan absoluuttiseen etanoliin (300 ml) seka jäähdytetään -5°C:een.
Sitten annetaan perkloryylifluoridin kuplia hitaasti, kunnes HPLC-seuran-10 ta ilmaisee lähtöyhdisteen häviämisen.
Perkloryylifluoridin ylimäärän poistamiseksi annetaan sitten typen kulkea reaktioseoksen läpi. Liuosta hydrataan (1 ilmakehän paine H^ra, 28°C), siten että läsnä on 5 % Pd/C (2,65 g) 2,5 tunnin ajan.
15
Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja pestään useita kertoja metano-lilla. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan, jotta saadaan 7,75 g raakaa jäännöstä, joka kiteytyy asetoni/n-heksaanlsta, antaa 6,2 g (8S)-8-fluori-erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalia, jolla on samat kemiallis-fysikaa-20 liset ominaisuudet kuin yhdisteellä, joka on saatu esimerkin 1 mukaisesti.
ESIMERKKI 12
Tablettien valmistus 25
Rakeistettu tuote valmistetaan kosteita granulointitekniikoita hyväksikäyttäen aloittamalla seuraavana luetelluista aineosista: (8S)-8-fluori-erytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaalista (261 g), maissitärkkelyksestä (80 g) sekä laktoosista (40 g). Sitten rakeistettu tuote kuivataan ja se 30 sekoitetaan talkin (16 g) magnesiumstearaatin (3 g) kanssa.
Sitten seos puristetaan, jotta saadaan 1000 tablettia, jotka kukin painavat 400 mg ja sisältävät 261 mg (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyy-liketaalia (ekvivalenttinen 250 mg:lie flurytromysiiniä) yksikköä kohti.
35 1 ESIMERKKI 13 i6 77461
Kapseleiden valmistus; 5 (8S)-8-fluorlerytromysllni A 6,9(R)-etyyliketaalia (425 g) sekä magnesium-stearaattla (12 g) sekoitetaan perusteellisesti ja saatua, sekoitettua seosta käytetään 1000 kovan gelatiinikapselin täyttämiseen.
Kukin kapseli tulee sisältään 437 mg sekoitettua seosta, josta 425 mg on Ί0 (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-etyyliketaalia (ekvivalenttinen 400 mg:lle flurytromysiiniä).
ESIMERKKI 14 15 Suspension valmistaminen ekstemporoitua valmistetta varten:
Seos, jossa (8S)-8-fluorierytromysiini 6,9(R)-isopropyyliketaalia (5,4 g), makua antavaa ainetta (5 g), natrlumkarboksimetyyliselluloosaa (0,1 g), p-hydroksibentsoehapon metyyliesteriä (0,3 g) sekä jauhemaista sokeria, 20 siten että kokonaispaino on 250 g, kaadetaan 250 ml:n vetoiseen, kalibroituun pulloon. Juuri ennen käyttöä pullo täytetään vedellä, jotta saadaan 250 ml suspensiota, joka sisältää 21,6 g (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-isopropyyliketaalia (ekvivalenttinen 20 mg:lle flurytromysiiniä) millilitraa kohti.
25 30
II
35
Claims (7)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 5 CH3 ,CH, \J / J N 10 f,9h3 οη3Κ);η3 o^cAch3 HO- S' I n11 15 ;> /^ch3 (i; 9** 6 XV ~ ch3 'y'V H3N^<xyCH3 >*; oh 20 ch3 or’ 25 jossa kaavassa R on suoraketjuinen tai haarautunut (Cj-C^)alkyyli R' on vety tai metyyli; ja 30 R" on hydroksi, sekä vastaavien farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden» orgaanisten happojen additiosuolojen sekä suolaestereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että fluorataan 8,9-anhydroerytromysiini 6,9-hemiketaa-35 Un tai vastaavan, kaavan (II) mukaisen N-oksidin liuos 18 77461 Op3« °ί?Ι>3 5 *1 HO.. CH3./ilCH’ Η0**τ 10 <"CH3 UI> CH3 1 y^, ch3 or' jolloin mainitussa kaavassa R' ja R" ovat patenttivaatimuksessa 1 esite-20 tyn määritelmän mukaiset ja x on 0 tai 1, perkloryylifluoridilla siten, että läsnä on ainakin ekvimolaarinen määrä yhdistettä, jolla on kaava RÖH, jossa R on patenttivaatimuksessa 1 esitetyn määritelmän mukainen, tarkasti vedettömissä olosuhteissa, ja saatu välivaihe pelkistetään, kun x on 1, ja valinnaisesti saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväk-25 syttäväksi esterikseen, suolakseen ja suola-esterikseen.
1 Patenttivaatimukset
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R' on metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että absoluuttinen konfiguraatio C-9:ssä on R.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-metyyliketaali, 35 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, II i9 77461 1 että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-etyyliketaali, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 5 että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-isopropyyliketaa-li, sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (8S)-8-fluorierytromysiini A 6,9(R)-butyyliketaali, 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, suola tai suolaesteri. 15 20 25 30 35 77461 Ί Patentkrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19950/84A IT1196041B (it) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Emichetali di (8s)-8-fluoroeritromicine,il procedimento per la loro preparazione e le formulazioni adatte alla somministrazione orale che contengono i prodotti |
| IT1995084 | 1984-03-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850828A0 FI850828A0 (fi) | 1985-02-28 |
| FI850828L FI850828L (fi) | 1985-09-09 |
| FI77461B FI77461B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77461C true FI77461C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=11162576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850828A FI77461C (fi) | 1984-03-08 | 1985-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya (8s)-8-fluorierytromycinderivat. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4588712A (fi) |
| EP (1) | EP0158102B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0641477B2 (fi) |
| AT (1) | ATE41012T1 (fi) |
| CA (1) | CA1229591A (fi) |
| DE (1) | DE3568440D1 (fi) |
| FI (1) | FI77461C (fi) |
| IT (1) | IT1196041B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876245A (en) * | 1986-12-22 | 1989-10-24 | Daikin Industries Ltd. | Fluorine-containing macrolide compounds and their use |
| MY103197A (en) * | 1987-02-20 | 1993-05-29 | Kitasato Inst | A growth promoting composition and production thereof |
| US6047808A (en) * | 1996-03-07 | 2000-04-11 | Coinstar, Inc. | Coin sensing apparatus and method |
| US6168001B1 (en) | 1997-06-27 | 2001-01-02 | Coinstar, Inc. | Positive drive coin discrimination apparatus and method |
| US7066335B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-06-27 | Pretech As | Apparatus for receiving and distributing cash |
| AU2004238253B2 (en) * | 2003-05-06 | 2011-01-27 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulation of erythromycin derivatives |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| US20070135362A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Yaoquan Liu | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| RU2422453C2 (ru) | 2006-12-05 | 2011-06-27 | Пфайзер Инк. | Полиморфы мотилида |
| US9036890B2 (en) | 2012-06-05 | 2015-05-19 | Outerwall Inc. | Optical coin discrimination systems and methods for use with consumer-operated kiosks and the like |
| US8967361B2 (en) | 2013-02-27 | 2015-03-03 | Outerwall Inc. | Coin counting and sorting machines |
| US9022841B2 (en) | 2013-05-08 | 2015-05-05 | Outerwall Inc. | Coin counting and/or sorting machines and associated systems and methods |
| US9235945B2 (en) | 2014-02-10 | 2016-01-12 | Outerwall Inc. | Coin input apparatuses and associated methods and systems |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1169375A (en) * | 1981-01-09 | 1984-06-19 | Luciano Toscano | Semisynthetic macrolidic antibiotics, microbiological process for their preparation and related microorganism, novel intermediate compounds for their preparation and related pharmaceutical compositions containing them |
| IT1195299B (it) * | 1981-11-27 | 1988-10-12 | Pierrel Spa | Procedimento chimico di sintesi per la preparazione di antibiotici macrolidici |
| JPS5896098A (ja) * | 1981-12-03 | 1983-06-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | エリスロマイシンａ誘導体 |
-
1984
- 1984-03-08 IT IT19950/84A patent/IT1196041B/it active
-
1985
- 1985-02-28 FI FI850828A patent/FI77461C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-28 US US06/706,496 patent/US4588712A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-01 DE DE8585102321T patent/DE3568440D1/de not_active Expired
- 1985-03-01 AT AT85102321T patent/ATE41012T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-01 EP EP85102321A patent/EP0158102B1/en not_active Expired
- 1985-03-07 JP JP60045715A patent/JPH0641477B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-08 CA CA000476108A patent/CA1229591A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60208995A (ja) | 1985-10-21 |
| FI77461B (fi) | 1988-11-30 |
| CA1229591A (en) | 1987-11-24 |
| EP0158102A2 (en) | 1985-10-16 |
| ATE41012T1 (de) | 1989-03-15 |
| EP0158102A3 (en) | 1986-03-19 |
| FI850828A0 (fi) | 1985-02-28 |
| US4588712A (en) | 1986-05-13 |
| IT8419950A0 (it) | 1984-03-08 |
| EP0158102B1 (en) | 1989-03-01 |
| JPH0641477B2 (ja) | 1994-06-01 |
| FI850828L (fi) | 1985-09-09 |
| IT1196041B (it) | 1988-11-10 |
| DE3568440D1 (en) | 1989-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77461C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya (8s)-8-fluorierytromycinderivat. | |
| AU2008278969B2 (en) | Macrolide solid-state forms | |
| EP0366914A2 (en) | 3'-Hydroxybenzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
| JPH09505596A (ja) | ラパマイシンの複素環式エステルおよびそれらを含有する医薬組成物 | |
| HUP0200644A2 (hu) | Szacharidcsoporttal helyettesített 1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk | |
| AU607100B2 (en) | New androstane 17-carboxylic acid ester, process for their preparation and drugs containing them | |
| NZ235053A (en) | Epipodophyllotoxin altroside derivatives | |
| WO1996012727A1 (fr) | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| AU2002241521B2 (en) | Anti-inflammatory compounds derived from pseudopterogorgia elisabethae | |
| CA2005134A1 (en) | Compounds | |
| AU2002241521A1 (en) | Anti-inflammatory compounds derived from pseudopterogorgia elisabethae | |
| WO2000064915A1 (en) | Novel disaccharide antibacterial agents | |
| US5096905A (en) | Basic cleavage products of elaiophylin and elaiophylin derivatives and use thereof | |
| EP0104631B1 (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| EP1438319A1 (en) | Derivatives of etoposide and analogs, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4358441A (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine and related pharmaceutical compositions | |
| HU203743B (en) | Process for producing demalonyl-derivatives of macrolide-lactones | |
| WO1993016090A1 (en) | Amphotericin b derivative | |
| CS199728B2 (en) | Method of producing derivatives of 4"-sulphonyl amino oleandomycin | |
| GB2246568A (en) | Tricyclo compound, a process for its production and a pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2203155C (fr) | Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
| FR2669337A1 (fr) | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. | |
| JPH08259589A (ja) | 新規糖誘導体 | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals | |
| FR2939796A1 (fr) | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERREL S.P.A. |