DE2820411C2 - 4 "-Sulfonylamino-oleandomycin derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, and antibacterial agents containing these compounds - Google Patents
4 "-Sulfonylamino-oleandomycin derivatives and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, and antibacterial agents containing these compoundsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 4"-Sulfonylamino-oleandomycinderivate der allgemeinen FormelThe invention relates to 4 "-sulfonylamino-oleandomycin derivatives of the general formula
N(CHj)2 N (CHj) 2
H3CH 3 C
CH3 \CH 3 \
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
worin entwederin either
R1 den Acetylrest undR 1 is the acetyl radical and
R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den
2,2,2-Trifluoräthylrest, den Phenylrest, einen
durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Hydroxy-, Methoxy-, Cyano-, Carboxamido-,
Nitro-, Amino-, Carbomethoxy-, Carbobenzyloxy-, Carboxy-, Trifluormethyl-, eine Alkyl-Gruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetamidogruppe monosubstituierten Phenylrest, einen
durch Chloratome, die Nitro-, Amino-, Methoxy- oder Methylgruppe disubstituierten Phenylrest,
den Trichlorphenyl-, HydΓoxydichloφhenyl-, Benzyl-,
Naphthyl-, Thienyl-, Chlorthienyl-, Pyridyl-, 2-Acetamido-5-thiazolyl-, 2-Acetamido-4-methyl-5-thiazolyl-,
2-Benzimidazolyl-, Dimethyl-2-pyrimidinyl-,
Pyrryl-, od(!r Furyl-Rest, einen durch eine
Carbomethoxy- oder Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten Thienyl-, Pyrryl-
oder Furylrest oder den l-Methyl-5-carbomethozy-3-pyrrylrest
bedeutet oder
R1 ein Wasserstoffatom bedeuten und
R einen durch ein Chlor- oder Fluovitom oder die Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellt,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel.
R is an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, the 2,2,2-trifluoroethyl radical, the phenyl radical, a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, the hydroxy, methoxy, cyano, carboxamido, nitro , Amino, carbomethoxy, carbobenzyloxy, carboxy, trifluoromethyl, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or the acetamido group monosubstituted phenyl radical, a phenyl radical disubstituted by chlorine atoms, the nitro, amino, methoxy or methyl group, the Trichlorophenyl, hydΓoxydichloφhenyl, benzyl, naphthyl, thienyl, chlorothienyl, pyridyl, 2-acetamido-5-thiazolyl, 2-acetamido-4-methyl-5-thiazolyl, 2-benzimidazolyl, dimethyl 2-pyrimidinyl, pyrryl, or furyl radical, a thienyl, pyrryl or furyl radical substituted by a carbomethoxy or alkyl group with 1 or 2 carbon atoms, or the 1-methyl-5-carbomethoxy-3-pyrryl radical or
R 1 represent a hydrogen atom and
R represents a phenyl radical substituted by a chlorine or fluovitome or the methyl group, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and antibacterial agents containing these compounds.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R einen Thienylrest oder einen durch eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Carbomethoxygruppe substituierten Thienylrest darstellt.Preferred compounds are those in which R is a thienyl radical or a through an alkyl group represents thienyl radical substituted with 1 or 2 carbon atoms or a carbomethoxy group.
Oleandomycin, seine Herstellung in Fermentationsbrühen und seime Verwendung als antibakterielles Mittel wurden zuerst in der US-Patentschrift 27 57 123 beschrieben. Die natürlich vorkommende Verbindung besitzt bekanntlicherweise folgende Struktur:Oleandomycin, its manufacture in fermentation broths and its use as an antibacterial agent were first described in US Pat. No. 2,757,123. The naturally occurring compound is known to have the following structure:
H3CH 3 C
HOHO
H3OH 3 O
HOHO
CH3 OCH 3 O
CH,CH,
CH3 CH 3
H,CH, C
CH3XCH 3 X
CH3 CH 3
OCH3 OCH 3
In den US-Patentschriften 38 84 902 und 39 83 103 sind 4"-Erythromycinsulfonester bzw. N-Sulfonylerythromycylamine beschrieben, welche von den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen verschiedene, biologische Profile besitzen.U.S. Patents 3,884,902 and 3,983,103 disclose 4 "erythromycin sulfonic esters and N-sulfonylerythromycylamines, respectively described which of the compounds described in the present invention have different biological profiles.
Verschiedene, synthetische Modifikationen von Oleandomycin sind bekannt, insbesondere solche, bei denen eine bis drei der freien Hydroxylgruppen, die in den 2', 4" und 11-Stellungen vorliegen, als Acetylester verestert s,nd. Weiterhin sind in der US-Patenschrift 30 22 219 ähnliche Modifikationen beschrieben, bei denen der Acetylrest in den zuvorgenannten Estern durch einen anderen Rest ersetzt sind, vorzugsweise durch nichtverzweigte, niedere Alkanylreste. mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.Various synthetic modifications of oleandomycin are known, particularly those at those one to three of the free hydroxyl groups which are present in the 2 ', 4 "and 11-positions, as acetyl esters esterified s, nd. Also in the US patent 30 22 219 similar modifications described in which the acetyl radical in the aforementioned esters are replaced by another radical, preferably by unbranched, lower alkanyl radicals. with 3 to 6 carbon atoms.
Obwohl die erfmdungsgemäßen Verbindungen verwandt sind mit bekannten Macrolidantibiotika, besitzen sie überraschenderweise ein anderes Wirkungsspektrum und erheblich gesteigerte Wirksamkeiten gegenüber bestimmten Mikroorganismen.Although the compounds according to the invention are related are with known macrolide antibiotics, they surprisingly have a different spectrum of activity and significantly increased effectiveness against certain microorganisms.
Das in Versuchen erhaltene Ergebnis der antibakteriellen Wirksamkeit ist aus den Tabellen IJ bis XXI ersichtlich, während die Tabelle I die MIC-Werte (minimale Hemmkonzentration) eines aus der DE-OS 24 21 488 bekannten Suifatesters als Vergleiche enthält.The result of the antibacterial activity obtained in tests is shown in Tables IJ to XXI can be seen, while Table I shows the MIC values (minimum inhibitory concentration) of one from DE-OS Contains 24 21 488 known Suifatesters as comparisons.
Es war nicht zu erwarten gewesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breiteres Wirkungsspektrum und eine erheblich bessere Wirkung auf einen gramnegativen Mikroorganismus aufweisen würden.It was not to be expected that the invention Compounds have a wider range of effects and a significantly better effect on one would have gram negative microorganism.
CH3 \CH 3 \
CH3 CH 3
R1OR 1 O
CH3 O ^0/ CH3 CH 3 O ^ 0 / CH 3
CH3 CH 3
CH3 \CH 3 \
NHSO2RNHSO 2 R
OCHOCH
1111th
H1CH 1 C
R1OR 1 O
H1CH 1 C
H3CH 3 C
NHSO2R 12 NHSO 2 R 12
OCH3 OCH 3
I (7) Staph. aur. Ί (6) Staph. aur.
I (7) Staph. aur.
(Beispiel 7) R = C6H5-R1 = CH3CO(Example 7) R = C 6 H 5 -R 1 = CH 3 CO
(Beispiel 29)(Example 29)
R = P-CH3C6H4-R = P-CH 3 C 6 H 4 -
R1 = HR 1 = H
£0,10 0,20 >200
>200
£0,10 0,39 0,20 1,56 0,20£ 0.10 0.20> 200
> 200
£ 0.10 0.39 0.20 1.56 0.20
£0,10 124 6,25 6,25 50 124 25 200 200 6,25 6,25 6,25£ 0.10 124 6.25 6.25 50 124 25 200 200 6.25 6.25 6.25
0,78 0,390.78 0.39
>200> 200
>200 0,20 12,5 0,78 6,25 0,39> 200 0.20 12.5 0.78 6.25 0.39
>200> 200
£0,10£ 0.10 each
5050
5050
5050
>200> 200
100100
100100
>200> 200
>200> 200
2525th
2525th
124124
CHCH
1515th
MIC, Hg/mlMIC, Hg / ml
(Beispiel 22)(Example 22)
R = 2-HO-3,5-Cl2-C6H2 -R = 2-HO-3,5-Cl 2 -C 6 H 2 -
Ri = CH3CO -Ri = CH 3 CO - (Beispiel 200(Example 200
R = 2-O2N-4-CH3OC6H3-R = 2-O 2 N-4-CH 3 OC 6 H 3 - R, = CH3CO -R, = CH 3 CO -
(Beispiel 20g)(Example 20g)
R = 2,4-(NO2)JC6H3-R = 2,4- (NO 2 ) JC 6 H 3 -
R1 =CH3CO-R 1 = CH3CO-
(11) Myco. smeg.(11) Myco. smeg.
(12) B. sub.(12) B. sub.
(13) E. coli(13) E. coli
(14) E. coli
(Ii) E. coli(14) E. coli
(Ii) E. coli
(16) Ps. aenig.(16) Ps. Aenig.
(17) Klebs. pa.(17) Klebs. pa.
(18) Klebs. pn.(18) Klebs. pn.
(19) Prot. mim.(19) Prot. Mim.
(20) Prot. more.(20) Prot. More.
(21) Salm, chol-su.(21) Salm, chol-su.
(22) SaI. typhm.(22) SaI. typhm.
(23) SaI. typhm.(23) SaI. typhm.
(24) Past multo.(24) Past multo.
(25) Serr. mar.
(26^1 Ent. aero.
(27) Ent. cloa.
(23) Neiss. sie.(25) Serr. mar.
(26 ^ 1 ent.aero.
(27) Ent. cloa.
(23) Neiss. she.
05A00105A001
06A00106A001
51A22951A229
51A26651A266
51\125R51 \ 125R
52A10452A104
53A0O953A0O9
53A031 R53A031 R
57C06457C064
57GOO157GOO1
58B24258B242
58D00958D009
58DO13-C58DO13-C
59 AOOl59 AOOl
63A01763A017
67A04Ü67A04Ü
67B00367B003
66C0OO66C0OO
1,56 0,78 100 501.56 0.78 100 50
>200> 200
>200> 200
5050
>200> 200
>200> 200
>200> 200
5050
100100
6,256.25
124 >200 200 >200 0,78
0,78
<,003
25
6,25
25
200
25
100
200
50
6,25
6,25
12,5
1,56
200
25
50
<,003124> 200 200> 200 0.78 0.78
<, 003
25th
6.25
25th
200
25th
100
200
50
6.25
6.25
12.5
1.56
200
25th
50
<, 003
0,780.78
<,003<, 003
50 10050 100
50 >20050> 200
124 100 200 100124 100 200 100
5050
2525th
12,512.5
1,56 >200 1001.56> 200 100
5050
<,003<, 003
308 119/229308 119/229
\\
OO
**
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 \CH 3 \
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
N(CH3),N (CH 3 ),
R1OR 1 O
H3CH 3 C
CH3 \CH 3 \
{ f(- '·
{f
Trbelle IXDoorway IX
3131
3232
(Beispiel 4 a) R = P-IC6H4-R, = CH3CO-(Example 4 a) R = P-IC 6 H 4 -R, = CH 3 CO-
(24) Pastmulto.(24) Pastmulto.
(25) Sen. mar.(25) Sen. mar.
(26) Ent aero.(26) Ent aero.
(27) Ent cloa.(27) Ent cloa.
(28) Neiss. sic.(28) Neiss. sic.
59AOO1 63A017 67A040 67BOO3 66C00059AOO1 63A017 67A040 67BOO3 66C000
200 25 50 0,20200 25 50 0.20
TabeUe XTable X
N(CH3),N (CH 3 ),
R1OR 1 O
H3CH 3 C
H3CH 3 C
CH3 \CH 3 \
HSO3RHSO 3 R
FortseumigFortseumig
(Beispiel lib) R = P-O2NC6H4-R1 = CH3CO-(Example lib) R = PO 2 NC 6 H 4 -R 1 = CH 3 CO-
£0,10 6,25£ 0.10 6.25
12,512.5
50 6,25 6,25 10050 6.25 6.25 100
50 3,1250 3.12
12,5 6,25 0,39 100 6,2512.5 6.25 0.39 100 6.25
<0,10<0.10
OH
O
I N (CH 3 J 2
I.
V ζ CH 3
V
CH3 \ A \
CH 3 \
O Ϊ
O
SS.
OO
\y/ NHSO2R I X
\ y / NHSO 2 R
MikroorganismusMicroorganism
MIC,;MIC ,;
(Beispiel 23)(Example 23)
R = 3-H2N-4-CIC6Hj-R = 3-H 2 N-4-CIC 6 Hj-
R) = CH3CO- R ) = CH 3 CO-
(Beispiel 2d)(Example 2d)
R1 = CHjCO -R 1 = CHjCO -
(Beispiel 1)(Example 1)
R1 = CH3CO -R 1 = CH 3 CO -
CH3 \CH 3 \
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
i Oi O
CH3 OCH 3 O
CHj \CHj \
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
H (Examples)
H
VJH
VY
4848
CH,\CH, \
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
MlC, (Beispiel 24)MlC, (Example 24)
(Beispiel 2Sc)(Example 2Sc)
CH3 CH 3
CH3 CH 3
(Beispiel 2 g)(Example 2 g)
R -R -
4949
5050
Fortset/une MikroorganismusContinued / une Microorganism
MIC, (ig/ml (Beispiel 24)MIC, (ig / ml (example 24)
(Beispiel 25 c)(Example 25 c)
CH3 CH 3
CH3 CH 3
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
MikroorganismusMicroorganism
(Beispiel 2g)(Example 2g)
(1) Staph. aur.(1) Staph. aur.
(2) Staph. aur.(2) Staph. aur.
(3) S'.'.ph. aur.(3) S '.'. Ph. aur.
(4) Staph. aur.(4) Staph. aur.
(5) Staph. aur.(5) Staph. aur.
01A005 O1AO52 01A109R 01A110 01 AU 1 R01A005 O1AO52 01A109R 01A110 01 AU 1 R
MIC, μΒ/ml (Beispiel 20 b)MIC, μΒ / ml (Example 20 b)
R = 2,4-CI2C6H3-R1 = CH3CO -R = 2,4-CI 2 C 6 H 3 -R 1 = CH 3 CO -
(Beispiel 7a)(Example 7a)
R, = CH3CO -R, = CH 3 CO -
H3C H3CH 3 CH 3 C
CH,\CH, \
HSO2RHSO 2 R
OCH3 OCH 3
(Beispiel 2k)(Example 2k)
R, = CH3CO - ο '
R, = CH 3 CO -
R, = CH3CO-R = <J ~)> - CH 3
R, = CH 3 CO-
6,25 3,126.25 3.12
5050
25
100
1.5625th
100
1.56
N(CH,),N (CH,),
HjCHjC
R1OR 1 O
H3CH 3 C
Ci",Ci ",
H3CH 3 C
CH3 \CH 3 \
2525th
3,12 200 200 >200 1,56 3.12 200 200> 200 1.56
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
MikroorganismusMicroorganism
MIC, ug/ml MIC, µg / ml
(Beispiel 27 a) (Beispiel 25 e)(Example 27 a) (Example 25 e)
R = —if~V- CO2CH3 R = <f~S—CH3 R = -if ~ V- CO 2 CH 3 R = <f ~ S-CH 3
'4 ...
'4
s 1-CO 2 CH 3 R = <f VcH 3 §
s 1
5959
H3CH 3 C
R1O H3CR 1 OH 3 C
H3CH 3 C
CH3 \.CH 3 \.
Χ/ NHSO2R X
Χ / NHSO 2 R
I N (CH 3 ) 2
I.
CH3 \
CH 3
' \O
'\
/ CH 3
/
\\
O
\/ 3 \
O
\ /
/ H
/
O Y th
O
\H
\
\/\ /
ν 'Example 2i)
ν
6363
MlC, (ig/ml (Beispiel 28)MlC, (ig / ml (Example 28)
R = P-ClC6H4-R1 = HR = P-ClC 6 H 4 -R 1 = H (Beispiel 6d)(Example 6d)
R = P-CH3C6H4-R = P-CH 3 C 6 H 4 -
R, = CH3CO -R, = CH 3 CO -
(Beispiel 26)(Example 26)
R = /"S-CO2CR = / "S-CO 2 C
H Ri = CH3CO-H Ri = CH 3 CO-
0,20 0^9 0,20 6,25 0,780.20 0 ^ 9 0.20 6.25 0.78
3,12 <0,10 25 25 25 100 50 503.12 <0.10 25th 25th 25th 100 50 50
>200 >200 100 25 6,25 1,56> 200 > 200 100 25th 6.25 1.56
200
0,78200
0.78
0,780.78
>200> 200
1,561.56
6^56 ^ 5
<0,10<0.10
0,39 1,56 100 50 100 100 500.39 1.56 100 50 100 100 50
>200> 200
>200> 200
>200> 200
2525th
2525th
2525th
1,561.56
200 100200 100
100 0,39100 0.39
\O
\
OIl
O
ο k ο k
OO
O
H3C T s / s
H 3 CT
0,20 $ "1
$ 0.20
>2oo ;£ 0.10 Q
>2oo;
Die erfindungsg^maBen Verbindungen zeigen eine in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl von grampositiven Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes, und gegenüber bestimmten gramnegativen Mikroorganismen, wie solchen mit sphärischer oder ellipsoider Gestalt (Cocci). Ihre Aktivität ist leicht durch in vitro Tests gegenüber verschiedenen Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-Infusionsmedium nach der üblichen Zweifachreihenverdünnungstechnik nachweisbar. Ihre in vitro Aktivität macht sie für die örtliche Anwendung zum Beispiel in Form von Salben, Cremes und für Sterilisationszwecke, z. B. für Geräte in Krankenräumen, geeignetThe compounds according to the invention show an in Vitro activity against a variety of gram-positive microorganisms such as Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes, and against certain gram-negative microorganisms such as those with spherical or ellipsoidal shape (cocci). Your activity is easy by in vitro testing against various microorganisms in a brain-heart infusion medium detectable using the usual two-fold dilution technique. Your in vitro activity makes for topical application, for example in the form of ointments, creams and for sterilization purposes, e.g. B. for devices in hospital rooms
Für die Anwendung in vitro, z.i/. für die örtliche Anwendung, ist es oftmals geeignet, die betreffende Verbindung mit einem phannazeutis, h annehmbaren Träger, wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer Feuchthaltecreme zusammenzumischen. In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Medien aufgelöst oder dispergiert werden. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an dem Wirkstoff von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, einzusetzen.For in vitro use, zi /. for topical application, it is often suitable to mix the compound in question with a phannazeutis, h acceptable carrier, such as a vegetable or mineral oil or a moisturizing cream. In the same way, the compounds according to the invention can be dissolved or dispersed in liquid carriers or solvents, such as water, alcohol, glycols or mixtures thereof, or in other pharmaceutically acceptable, inert media. For such purposes it is generally acceptable to employ concentrations of the active ingredient of from about 0.01% to about 10% by weight, based on the total composition.
Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegenüber gramnegativen Mikroorganismen auf oralem und/oder parenteralem Applikationsweg bei Tieren und Menschen aktiv. Ihre in vivo Aktivität ist hinsichtlich der empfänglichen Organismen beschränkter und wird nach der üblichen Methode bestimmt, welche in dem Impfen von Mäusen mit praktisch gleichem Gewicht mit dem Testorganismus und die anschließende orale oder subkutane Behandlung der Tiere mit der Testverbindung besteht.Many of the compounds of the invention are oral to gram negative microorganisms and / or active parenteral route of administration in animals and humans. Their in vivo activity is re of susceptible organisms and is determined according to the usual method, which in vaccinating mice of practically the same weight with the test organism and the subsequent oral or subcutaneous treatment of the animals with the test compound.
In der Praxis werden beispielsweise 10 Mäuse intraperitoneal mit geeignet verdünnten Kulturen geimpft, welche annähernd das 1-fache bis 10-fache der LDioo enthalten, d. h. der niedrigsten Konzentration an Organismen zur Herbeiführung von 100% Todesfallen.In practice, for example, 10 mice are administered intraperitoneally with appropriately diluted cultures vaccinated which contain approximately 1 to 10 times the LDioo, i.e. H. the lowest concentration Organisms that induce 100% death traps.
Kontrolltests werden gleichzeitig bei Mäusen durchgeführt, welche Impfungen mit niedrigeren Verdünnungen als Probe einer möglichen Schwankung der Virulenz des Testorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach dem Impfen appliziert, dies wird 4 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden später wiederholt Die überlebenden Mäuse werden für vier Tage nach der letzten Behandlung weiter gehalten, und die Anzahl der überlebenden Tiere wird bestimmt.Control tests are carried out on mice at the same time, which vaccinations with lower dilutions as a sample of a possible fluctuation in virulence of the test organism. The test compound is applied 0.5 hours after inoculation, this will be Repeated 4 hours, 24 hours, and 48 hours later The surviving mice are repeated for four days continued after the last treatment, and the The number of surviving animals is determined.
Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgemäßen,
neuen Verbindungen oral parenteral appliziert werden, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre
Injektion bei einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Ein günstiger
Dosierungsbereich beträgt etwa 2 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und der bevorzugte
Bereich beträgt etwa 2 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Für die parenteral Injektion
geeigneter Träger können entweder wäßrige Träger sein wie Wasser, isotonische Salzlösung, isofonische Dextroselösung,
Ringer-Lösung, oder nichtwäßrige Träger wie fette Öle oder pflanzliche Öle (Baumwollsaatöl, Erdnußöl,
Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwäßrige Träger, welche die therapeutische
Wirksamkeit der Präparation nicht beeinträchtigen und in dem angewandten Volumen oder der angewandten
Menge nicht toxisch sind, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit. Zusätzlich können Mittel hergestellt
werden, welche für eine zu einem beliebigen Zeitpunkt erfolgende Präparation von Lösungen vor der Applikation
geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel wie beispielsweise Propylenglykol,
Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit, PufFermittel
und anorganische Salze enthalten. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen
Dosierungsformen mit Konzentrationswerten von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Gcw.-%, bezogen
auf die Gesamtzusammensetzung, eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise durch Umsetzung eines 4"-Aminooleandomycins
der FormelWhen used in vivo, the novel compounds according to the invention can be administered orally parenterally, for example by subcutaneous or intramuscular injection at a dosage of about 1 mg / kg to about 200 mg / kg of body weight per day. A convenient dosage range is about 2 mg / kg to about 100 mg / kg body weight per day, and the preferred range is about 2 mg / kg to about 50 mg / kg body weight per day. Carriers suitable for parenteral injection can either be aqueous carriers such as water, isotonic saline solution, isotonic dextrose solution, Ringer's solution, or non-aqueous carriers such as fatty oils or vegetable oils (cottonseed oil, peanut oil, corn oil, sesame oil), dimethyl sulfoxide or other non-aqueous carriers, which do not impair the therapeutic effectiveness of the preparation and are non-toxic in the volume or amount used, e.g. glycerine, propylene glycol, sorbitol. In addition, agents can be produced which are suitable for the preparation of solutions prior to application at any point in time. Such compositions can contain liquid diluents such as propylene glycol, diethyl carbonate, glycerine, sorbitol, buffering agents and inorganic salts. In general, the compounds according to the invention are used in various dosage forms with concentration values of about 0.5% by weight to about 90% by weight, based on the total composition.
The compounds according to the invention are prepared in a customary manner by reacting a 4 "-aminooleandomycin of the formula
H3CH 3 C
R1OR 1 O
H3CH 3 C
H3CH 3 C
CH3 CH 3
NH,NH,
OCH3 OCH 3
worin R, die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Sulfonylchlorid der Formel RSO2Q, in der R -Jie obige Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines Säure abfangenden Mittels und eines reaktionsinerten Lösungsmittels hergestellt.wherein R, has the meaning given above, prepared with a sulfonyl chloride of the formula RSO 2 Q, in which R -Jie has the above meaning, in the presence of an acid scavenger and a reaction-inert solvent.
In der Praxis wird 1 Mol des 4"-Amino-oleandomycins mit 1 Mol des Sulfonylchlorids plus einem 2 bis 3%igen Überschuß dieses Säurechlorids in Kontakt gebracht. Das Säure abfangende Mittel kann: eine anorganische cder organische Verbindung sein und wird in einer Menge von 1 Mol plus einem Überschuß von 4-6% eingesetzt.In practice, 1 mole of the 4 "-amino-oleandomycin is used with 1 mole of the sulfonyl chloride plus a 2 to 3% excess of this acid chloride contacted. The acid scavenger can be: one inorganic or organic compound and is used in an amount of 1 mole plus an excess used by 4-6%.
Als Abfangmittel eignen sich Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-hydroxide, -hydride oder -carbonate oder auch ein tertiäres, organisches Amin. Zusätzlich können auch sekundäre Amine, wie Diisopropylamin, die ausreichend sterisch gehindert sind, so daß sie mit dem betreffenden Sulfonylchlorid nicht reagieren können, ebenfalls verwendet werden. Bevorzugt sind tertiäre Amine, insbesondere Triäthylamin.Alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, hydrides or carbonates are suitable as scavengers or a tertiary, organic amine. In addition, secondary amines such as diisopropylamine, which are sufficiently sterically hindered that they do not react with the sulfonyl chloride in question can also be used. Tertiary amines, in particular triethylamine, are preferred.
Das reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein solches sein, da·} in nennenswerter Weise die Reaktionsteilnehmer solubilisiert und nicht mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten in Reaktion tritt. Bevorzugt sind polare Lösungsmittel, welche mit Wasser mischbar oder auch nicht mischbar sein können. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid und Aceton-Wasser. The reaction-inert solvent should be such that the reactants in a noteworthy manner solubilized and not in reaction with any of the reactants or the products formed occurs. Polar solvents which may or may not be miscible with water are preferred. Methylene chloride and acetone-water are particularly preferred.
Da ein Erhitzen des Amino-oleandomycins zu einer gewissen Zersetzung führt, wird es bevorzugt, das Verfahren bei Ö-25°C durchzuführen. Besonders bevorzugt arbeitet man bei Umgebungstemperatur oder Zimmertemperatur. Since heating the amino-oleandomycin leads to some decomposition, it is preferred to use the method to be carried out at Ö-25 ° C. It is particularly preferred to work at ambient temperature or room temperature.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemoeratur, der Konzentration und der Reaktionsfähigkeit der Reaktionsteilnehmer ab. Wenn d'e Reaktion bei Zimmertemperatur durchgeführt wird, istThe reaction time is not critical and depends on the reaction temperature, the concentration and the reactivity the respondent from. When the reaction is carried out at room temperature, is
3535
4040
4545
5050
60 die Reaktion im wesentlichen in 2 bis 48 Stunden abgeschlossen. 60 essentially complete the reaction in 2 to 48 hours.
Das Reaktionsgemisch kann nach dem Abschluß der Reaktion in einer der beiden folgenden an sich bekannten Weisen aufgearbeitet werden. Die erste Aufarbeitungsmethode besteht in der Zugabe des Reaktionsgemisches zu Wasser, anschließendes Abtrennen des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, welches das Verfahrensprodukt enthält, sowie dessen anschließende Entfernung zur Gewinnung des Rohproduktes. Bei Verwendung eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels als reaktionsinertes Lösungsmittel wird das Verfahrensprodukt aus dem mit Wasser versetzten Reaktionsgemisch unter Verwendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Methyisnchlorid, extrahiert.After completion of the reaction, the reaction mixture can be used in either of the following two ways known per se Ways to be worked up. The first work-up method consists in adding the reaction mixture to water, subsequent separation of the water-immiscible solvent, which the Contains process product, as well as its subsequent removal to obtain the crude product. Using a water-miscible solvent as a reaction-inert solvent is the product of the process from the water mixed reaction mixture using one with water not miscible solvent, such as Methyisnchlorid extracted.
Die zweite Aufarbeitungsmethode besteht im Einengen des Reaktionsgemisches zur Trockne, woran sich die Extraktion des Verfahrensproduktes aus dem aus der Abfangbase und dem Halogenwasserstoff-Nebenprodukt herrührenden Salz unter Verwendung von Aceton anschließt. Der Acetonextrakt kann zur Gewinnung des Rohproduktes konzentriert werden.The second work-up method consists in concentrating the reaction mixture to dryness, which is then the extraction of the process product from that from the scavenger base and the hydrogen halide by-product resulting salt using acetone. The acetone extract can be used for extraction of the crude product are concentrated.
Das Rohprodukt oder eine Acetonlösung desselben wird durch Chromatographie auf Kieselerdegel, in an sich bekannter Weise, oder durch Umfcristallisation gereinigt. The crude product or an acetone solution thereof is purified by chromatography on silica gel, in a manner known per se, or by recrystallization.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Aminoverbindungen bestehen wegen der zu ihrer Herstellung angewandten Synthesemethode aus zwei entsprechenden 4"-epimeren Aminen. Daher bestehen die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfal's aus einem Epimeren-Gemisch. Diese beiden Epimeren liegen in unterschiedlichen Verhältnissen vor. Falls das isolierte Produkt überwiegend aus einem der Epimeren besteht, kann dieses Epimere durch wiederholte Umkristallisation aus einem Lösungsmittel bis zu einem konstantenThe amino compounds to be used as the starting material exist because of their production applied synthesis method from two corresponding 4 "-epimeric amines. Therefore, the invention Compounds also from a mixture of epimers. These two epimers are in different circumstances. If the isolated product consists predominantly of one of the epimers, can this epimer by repeated recrystallization from a solvent up to a constant
Schmelzpunkt gereinigt werden. Das andere Epimere, nämlich das in geringeren Mengen in dem ursprünglich isolierten, festen Material vorliegende Epimere, ist das überwiegend vorliegende Produkt in der Mutterlauge. Es kann hieraus nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, beispielsweise durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Umkristallisation des Rückstandes bis zu einem Produkt von konstantem Schmelzpunkt oder mittels Chromatographie.Melting point to be cleaned. The other epimer, namely the one in smaller quantities in the original epimers present in isolated, solid material is the predominant product present in the mother liquor. It can be obtained therefrom by methods known per se, for example by evaporation the mother liquor and repeated recrystallization of the residue to a product of constant Melting point or by means of chromatography.
Obwohl das Epimerengemisch nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden gespalten werden kann, ist es aus praktischen Gründen vorteilhaft, dieses Gemisch, so wie es aus der Reaktion isoliert wird, einzusetzen. Jedoch ist es häufig vorteilhaft, das Gemisch der Epimeren durch wenigstens eine Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, durch Durchführung einer Säulenchromatographie, durch Lösungsmittelverteilung oder durch Verreiben in einem Lösungsmittel zu reinigen. Diese Reinigung, obwohl sie nicht notwendigerweise die Epimeren spaiiei, eniferni soicne Fremdmaierialien wie Ausgangsmateriidien und nicht erwünschte Nebenprodukte.Although the epimer mixture can be cleaved by methods known per se to the person skilled in the art For practical reasons it is advantageous to use this mixture as it is isolated from the reaction. However, it is often advantageous to remove the mixture of epimers by at least one recrystallization a solvent by performing column chromatography by solvent partitioning or cleaned by rubbing in a solvent. This purification, although not necessarily the epimers spaiiei, eniferni soicne foreign maierialien like starting materials and undesired by-products.
Beide Epimeren zeigen jedoch den gleichen Typ an Aktivität als antibakterielle Mittel.However, both epimers show the same type of activity as antibacterial agents.
Für die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze eignen sich zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, BromwasserstofFsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Pyroglutaminsäure und Laurylschwefelsäure.For the preparation of pharmaceutically acceptable acid addition salts are, for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, Nitric acid, sulfuric acid, sulphurous acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, Tartaric acid, succinic acid, maleic acid, gluconic acid, aspartic acid, glutamic acid, pyroglutamic acid and lauryl sulfuric acid.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin II-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin
Zu 30 ml trockenem Methylenchlorid werden 2,9 g = 4,0 mmol ll-Acetyl-^-deoxy-^-amino-oleandomycin, 740 mg = 4,1 mmol 2-ThienylsuIfonyIchlorid und 0,58 ml = 4,2 mmol Triäthylamin hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser eingegossen, anschließend wird es mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zuriickbleibende Schaum wird durch Chromatographie über einer Kieselerdegelsäure unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Eluat gereinigt.To 30 ml of dry methylene chloride, 2.9 g = 4.0 mmol of ll-acetyl - ^ - deoxy - ^ - amino-oleandomycin, 740 mg = 4.1 mmol of 2-thienyl sulfonyl chloride and 0.58 ml = 4.2 mmol of triethylamine are added, and the reaction mixture obtained is at room temperature Stirred for 18 hours. The reaction mixture is poured into 50 ml of water, then it becomes washed with saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. The solvent will removed under reduced pressure, and the remaining foam is chromatographed over a silica gel acid using acetone as solvent and eluate.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobeiThe fractions containing the product are combined and concentrated to dryness in vacuo, whereby
ιυ i,3 g der Tiieivcrbiriduiig emaiicii weiden. ιυ i, 3 g of the Tiieivcrbiriduiig emaiicii willow.
NMR («5, CDCl3):NMR («5, CDCl 3 ):
2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,16 (3H)s und 6,8-7,8 (3H)m.2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.16 (3H) s and 6.8-7.8 (3H) m.
Bei Verwendung von ll-Acetyl-4"-deoxy-4"- aminooleandomycin und dem entsprechenden Sulfonylchlorid uiiJ unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: When using II-acetyl-4 "-deoxy-4" - aminooleandomycin and the corresponding sulfonyl chloride uiiJ using the procedure of Example 1 the following compounds were made:
7373
H3CH 3 C
H3CH 3 C
7474
N(CH3),N (CH 3 ),
NHSO2RNHSO 2 R
OCH,OCH,
NMR (ό, CDCI3)NMR (ό, CDCI 3 )
CH3 CH 3
CH3CNH-<^ ^ SCH 3 CNH - <^ ^ S
CH3 CH 3
2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,23 (3H)s und 6,87 und 7,45 (2H)s.2.08 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.67 (2H) m; 3.23 (3H) s and 6.87 and 7.45 (2H) s.
2,09 (3H)s; 2,42 (6H)s; 2,70 (2H)m
und 3,26 (3H)s.2.09 (3H) s; 2.42 (6H) s; 2.70 (2H) m
and 3.26 (3H) s.
2,0 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,40 (3H)s; 2,66 (2H) d; 3,33 (3 H) 3 und 7,86 (lH)s.2.0 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.40 (3H) s; 2.66 (2H) d; 3.33 (3 H) 3 and 7.86 (1 H) s.
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2.66 (2H)d; 3,03 (3H)s und 7,40-9,16 (4 H) m.2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.03 (3H) s and 7.40-9.16 (4H) m.
2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)s; 3,28 (3H)s und 7,36-7^6 und 7,66-7,92 (4H)m.2.06 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.71 (2H) s; 3.28 (3H) s and 7.36-7 ^ 6 and 7.66-7.92 (4H) m.
2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2^9 (6H)s; 2,65 (2H)s; 3,01 (3H)s und 7,11 (l)s.2.08 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2 ^ 9 (6H) s; 2.65 (2H) s; 3.01 (3H) s and 7.11 (l) s.
ortM.'1/iim;ortM.'1 / iim;
g)G)
h)H)
NMR (<5. CDCI1)NMR (<5th CDCI 1 )
2,07 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,20 (3H)s;
7,32 (lH)m; 7,43 (lH)m und 8,02 (IH)m.2.07 (3H) s; 2.32 (6H) s; 2.67 (2H) s; 3.20 (3H) s;
7.32 (1H) m; 7.43 (1H) m and 8.02 (IH) m.
2,06 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,64 (2H)m; 3,26 (3H)s;
6,52 (1 H)m; 6,77 (lH)m und
7,29(1 H) m.2.06 (3H) s; 2.29 (6H) s; 2.64 (2H) m; 3.26 (3H) s;
6.52 (1H) m; 6.77 (lH) m and
7.29 (1H) m.
i) CH3O2Ci) CH 3 O 2 C
k)k)
2,07 (3H)s; 2,62 (6H)s; 3,25 (3H)s; 3,83 (3H)s;2.07 (3H) s; 2.62 (6H) s; 3.25 (3H) s; 3.83 (3H) s;
1 QS HHIs iinH 7 1() OWIm1 QS HHIs iinH 7 1 () OWIm
2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,25 (3H)s;
6,74 (lH)m; 7,48 (lH)m und 8,00 (IH)m.2.08 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.68 (2H) m; 3.25 (3H) s;
6.74 (1H) m; 7.48 (lH) m and 8.00 (IH) m.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin II-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Zu einer Lösung von 2,91 g = 4,0 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 528 μΐ = 4,2 mmol Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid werden in Portionen 865 mg = 4,1 mmol p-Chlorphenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die Suspension wird Filtriert, und das Filtrat wird über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 51 bis 63, welche jeweils 10 ml umfassen, werden aufgefangen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 857 mg der reinen Titelverbindung erhalten wurden.To a solution of 2.91 g = 4.0 mmol of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 528 μΐ = 4.2 mmol Triethylamine in 20 ml of methylene chloride are 865 mg = 4.1 mmol of p-chlorophenylsulfonyl chloride in portions added, and the resulting reaction mixture is at room temperature overnight touched. The reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo and the residue is added to 10 ml Treated acetone. The suspension is filtered and the filtrate is poured over 160 g of silica gel using chromatographed by acetone as the eluate. The fractions 51 to 63, which each comprise 10 ml, are collected and concentrated under reduced pressure to give 857 mg of the pure title compound were obtained.
Die Fraktionen 42 bis 52 und 64 bis 92 ergaben 1,21 g der weniger reinen Titelverbindung.Fractions 42 to 52 and 64 to 92 were 1.21 g the less pure title compound.
30 NMR («5, CDCl3):30 NMR («5, CDCl 3 ):
2,13 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,73 (2H)d; 3,13 (3H)s und 7,3-8,2 (4 H) q.2.13 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.73 (2H) d; 3.13 (3H) s and 7.3-8.2 (4H) q.
In gleicher Weise ergaben 20 g 1 l-Acetyl-4"- deoxy-35 4"-amino-oleandomycin, 7,24 g p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 5,36 g Triäthylamin in einem Lösungsmittelsystem aus 350 ml Aceton und 350 ml Wasser 17,1 g der obigen Titelverbindung, die aus dem Reaktionsgemisch auskristallisierte; F. 202-203,50C. Eine 40 Analysenpobe wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. In the same way, 20 g of 1 l-acetyl-4 "-deoxy-35 gave 4" -amino-oleandomycin, 7.24 g of p-chlorophenylsulfonyl chloride and 5.36 g of triethylamine in a solvent system of 350 ml of acetone and 350 ml of water 17, 1 g of the above title compound which crystallized from the reaction mixture; F. 0 202 to 203.5 C. A 40 Analysenpobe was recrystallized from ethanol / water.
45 Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 4 und unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorides und von ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:45 Using the procedure of Example 4 and using the appropriate sulfonyl chloride and II-acetyl-4 "-deoxy-4" -aminooleandomycin the following compounds were prepared as starting materials:
5050
7777
7878
H3CH 3 C
H3CH 3 C
NHSO3RNHSO 3 R
OCH3 OCH 3
NMR (δ, CDCl3)NMR (δ, CDCl 3 )
BrBr
2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,11 (3H)s und 7,5-8,2 (4H)q.2.08 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.11 (3H) s and 7.5-8.2 (4H) q.
2,08 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H) d; 3,06 (3H)s und 7,0-8,4 (4 H) m.2.08 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (3H) s and 7.0-8.4 (4H) m.
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,3-8,0 (4H) m.2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.10 (3H) s and 7.3-8.0 (4H) m.
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,23 (3H)s und 7,2-8,4 (4H)m.2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.23 (3H) s and 7.2-8.4 (4H) m.
2,13 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)d; 2,90 (3H)s und 7,0-8,2 (4H)m.2.13 (3H) s; 2.35 (6H) s; 2.70 (2H) d; 2.90 (3H) s and 7.0-8.2 (4H) m.
2,10 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,5-7,93 (4H) m.2.10 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.10 (3H) s and 7.5-7.93 (4H) m.
Beispiel 5
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-tolylsulfonyIamino)-Example 5
II-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-tolylsulfonyIamino) -
Tolylsulfonylchlorid und 0,58 ml = 4,2 mmol Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimmer-65 temperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser abgeschreckt, und die abge-Eine Lösung von 2,9 g = 4,0 mmol ll-Acetyl-4"- trennte, organische Schicht wird mit einer gesättigten deoxy-4"-amino-oleandomycin, 780 mg = 4,1 mmol o- NaCl-Lösung gewaschen und über NatriumsulfatTolylsulfonyl chloride and 0.58 ml = 4.2 mmol of triethylamine in 30 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture is quenched in 50 ml of water, and the ab-one Solution of 2.9 g = 4.0 mmol of II-acetyl-4 "- separated, organic layer is saturated with a deoxy-4 "-amino-oleandomycin, 780 mg = 4.1 mmol of o-NaCl solution and washed over sodium sulfate
oleandomycinoleandomycin
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, gelbe Schaum wird Ober 200 g Kieselerdegel in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm chromatographiert Das Produkt wird aus der Säule mit Aceton eluiert und in Fraktionen von 10 ml aufgefallen. Die das reine ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(o-tolysulfonylamino)-oleandomycin enthaltenden Fraktionen, was durch DQnnschichtchromatographie überprüft wird, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Oockne eingeengt, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.dried. The solvent is removed in vacuo and the yellow foam that remains is The product is chromatographed over 200 g of silica gel in a column with a diameter of 3 cm is eluted from the column with acetone and precipitated in fractions of 10 ml. The fractions containing the pure II-acetyl-4 "-deoxy-4" - (o-tolysulfonylamino) -oleandomycin, which is checked by thin-layer chromatography, are combined and concentrated under reduced pressure to give 1.3 g of the title compound were obtained.
NMR (<5, CDCl3):NMR (<5, CDCl 3 ):
2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,46 (2H)d; 2,73 (3H)s und 7,1-8,2 (4H)m.2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.46 (2H) d; 2.73 (3H) s and 7.1-8.2 (4H) m.
Die Arbeitsweise von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmaterialien das entsprechende Sulfonylchlorid und ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin verwendet wurden. Man erhielt die folgenden Verbindungen:The procedure of Example 7 is repeated, using the corresponding starting materials Sulphonyl chloride and II-acetyl-4 "-deoxy-4" -aminooleandomycin were used. The following compounds were obtained:
H3CH 3 C
H3CH 3 C
CH3 \CH 3 \
HSO2RHSO 2 R
OCH3 OCH 3
NMR (<5, CDCl3)NMR (<5, CDCl 3 )
a) b)a) b)
c) d)c) d)
CH3OCH 3 O
2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; 3,83 (3H)s und 6,8-8,2 (4H)m.2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (3H) s; 3.83 (3H) s and 6.8-8.2 (4H) m.
2,03 (3 H) s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,3-8,0 (4H) m.2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (3H) s and 7.3-8.0 (4H) m.
2,08 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 2,83 (3H)s; 4,03 (3H)s und 6,8-8,2 (4H)m.2.08 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 2.83 (3H) s; 4.03 (3H) s and 6.8-8.2 (4H) m.
2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,43 (3H)s; 3,10 (3H)s; 2,66 (2 H) d; 7,23 -7,40 (2 H) d und 7,76-7,93 (2H)d.2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.43 (3H) s; 3.10 (3H) s; 2.66 (2H) d; 7.23-7.40 (2H) d and 7.76-7.93 (2H) d.
1 l-AcetyW-deoxy^-phenylsulfonylamino- ^lbed, ^l*™^***** J22 S* ~ 4·1. ^0!1 l-AcetyW-deoxy ^ -phenylsulfonylamino- ^ lbed , ^ l * ™ ^ ***** J 22 S * ~ 4 · 1 . ^ 0 !
oleandomycin " Beow'su^ooylchlond hinzugegeben. Nach 10 min wirdoleandomycin "Beow'su ^ ooylchlond was added. After 10 min
das Bad weggenommen, und das Reaktionsgemischthe bath removed and the reaction mixture
Zu einer Lösung von 2,91 g - 4,0 mmol 1 l-Acetyl-4"- wird bei Zimmertemperatur über Nacht geführt. Das deoxy-4"-amino-oleandomycin und 424 mg « 4,2 mmol Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser abgeschreckt,A solution of 2.91 g - 4.0 mmol of 1 l-acetyl-4 "- is added overnight at room temperature deoxy-4 "-amino-oleandomycin and 424 mg« 4.2 mmol of reaction mixture is quenched with 50 ml of water,
und die organische Schiebt wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das rohe Produkt erhalten, das weiter durch Chromatographie über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat gereinigt wird. Die Fraktionen 61-93 (jeweils 10 ml), welche die reine Titelverbindung enthalten, wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird, werden miteinander vereinigt und zur Trockne unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,5 g der Titelverbindung erhalten wurden.and the organic pushes is saturated with a NaCl solution and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent is the crude product obtained, which is further obtained by chromatography on 160 g of silica gel using is purified from acetone as the eluate. Fractions 61-93 (10 ml each) containing the pure title compound as determined by thin layer chromatography are combined with each other and concentrated to dryness under reduced pressure to give 1.5 g of the title compound.
NMR(J1CDQ3):NMR (J 1 CDQ 3 ):
2,06 (3H)s; 2^0 (6H)s; 2,63 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,3-8,2 (5H) m.2.06 (3H) s; 2 ^ 0 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.06 (3H) s and 7.3-8.2 (5H) m.
Weiterhin werden entsprechend der obigen Arbeitsweise bei Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:Furthermore, according to the above procedure using the appropriate starting materials get the following connections:
a) 1 l-Acetji-4"-deoxy-4"-(2-naphthylsulfonylamino)-oleandomycin a) 1 l-Acetji-4 "-deoxy-4" - (2-naphthylsulfonylamino) -oleandomycin
NMR (Ä. CDCl3);NMR (Ä. CDCl 3 );
2,03(3H)s;2)26(6H)s;2,65(2H)d;2,96(3H) und 7,4-8,6 (7H)m und2.03 (3H) s; 2 ) 26 (6H) s; 2.65 (2H) d; 2.96 (3H) and 7.4-8.6 (7H) m and
b) 1 l-AcetyW-deoxy-^-benzylsulfonylaminooleandomycin b) 1 l-AcetyW-deoxy - ^ - benzylsulfonylaminooleandomycin
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2,00 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)d;
3,46 (3H)s; 4,33 (2H)s und 7,36 (5H)s.2.00 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) d;
3.46 (3H) s; 4.33 (2H) s and 7.36 (5H) s.
ll-AcetyW'-deoxy-^-GP-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin ll-AcetyW'-deoxy - ^ - GP-benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy4"-amino-oleandomycin, 1,12 g = 3,6 mmol p-Benzyloxycarbonylphenylsulfonylchlorid und 379 mg = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in 10 ml Aceton verrieben. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird über 280 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat bei Fraktionsgrößen von 10 ml chromatographiert Die Fraktionen 90-203, welche entsprechend der dünnschichtchromatographischen Untersuchung den größten Anteil der reinen Titelverbindung enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,25 g der Titelverbindung erhalten wurden. A solution of 2.55 g = 3.5 mmol of 11-acetyl-4 "-deoxy4" -amino-oleandomycin, 1.12 g = 3.6 mmoles of p-benzyloxycarbonylphenylsulfonyl chloride and 379 mg = 3.75 mmol of triethylamine in 25 ml of methylene chloride is stirred overnight at room temperature Solvent is removed in vacuo and the residue is triturated in 10 ml of acetone. The solids are filtered off, and the filtrate is over 280 g of silica gel chromatographed using acetone as the eluate with fraction sizes of 10 ml Fractions 90-203, which correspond to the thin-layer chromatographic Investigation will contain the largest proportion of the pure title compound combined and concentrated under reduced pressure to give 1.25 g of the title compound.
NMR (<5, CDQ3):NMR (<5, CDQ 3 ):
2,04 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d: 3.01 (3H)s: 5,48 (2H)s; 7,50 (5H)s und 8,03-843 (4H)m.2.04 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d: 3.01 (3H) s: 5.48 (2H) s; 7.50 (5H) s and 8.03-843 (4H) m.
Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 11 und Verwendung des entsprechenden Sulfonylchlorids und von ll-AcetyW-deoxy^-amino-oleandomycin wurden die folgenden Verbindungen erhalten:Using the procedure of Example 11 and using the appropriate sulfonyl chloride and of ll-AcetyW-deoxy ^ -amino-oleandomycin the following compounds were obtained:
8383
8484
H3CH 3 C
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
NMR (<5, CDCl3)NMR (<5, CDCl 3 )
a)a)
b)b)
O = CO = C
O = CO = C
OCH2*OCH 2 *
2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,03 (3H)s; 3,96 (3H)s und 7,9-9,0 (4H)m.2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.03 (3H) s; 3.96 (3H) s and 7.9-9.0 (4H) m.
2,05 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,65 (2H)d; 3,01 (3H)s; 5,43 (2H)d; 7,46 (5 H)s und 7,33-8,70 (4H)m.2.05 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.65 (2H) d; 3.01 (3H) s; 5.43 (2H) d; 7.46 (5H) s and 7.33-8.70 (4H) m.
C)C)
d)d)
C =C =
CH3OCH 3 O
2,06 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,06 (3H)s; 4,0 (3H)s und 7,8-8,4 (4H)m.2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.06 (3H) s; 4.0 (3H) s and 7.8-8.4 (4H) m.
2,10 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,0 (3H)s und 4,10 (3H)s.2.10 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.0 (3H) s and 4.10 (3H) s.
Beispiel IC ll-Acetyl-4"-deoxy-Example IC II-acetyl-4 "-deoxy-
4" - deoxy · 4" - (p - benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino)-oleandomycin (hergestellt gemäß Beispiel 8) enthält, wird in einer WasserstofTatmosphäre bei einem 65 Anfangsdruck von 3,5 bar bei Zimmertemperatur 2 Stunden geschüttelt, eine zusätzliche Menge von eine Suspension von 400 mg 10%-Palladium-auf- 250 mg Katalysator wird dann zugesetzt, und die Reak-Holzkohle in 40 ml Äthylacetat, das 800 mg 11-Acetyl- tion weitere 2 Stunden fortgeführt. Der verbrauchte4 "- deoxy · 4" - (p - benzyloxycarbonylphenylsulfonylamino) -oleandomycin (prepared according to Example 8) contains, is in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 3.5 bar at room temperature Shaken for 2 hours, an additional amount of a suspension of 400 mg of 10% palladium on 250 mg of catalyst is then added, and the reac charcoal in 40 ml of ethyl acetate, the 800 mg of 11-acetylation continued for a further 2 hours. The consumed
4"-(p-carboxyphenylsulfonylamino)-oleandomycin4 "- (p-carboxyphenylsulfonylamino) -oleandomycin
Katalysator wird abfiltriert, w»d das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 450 mg der Titelverbipdung erbalten wurden,The catalyst is filtered off and the solvent becomes removed in vacuo, with 450 mg of the title compound were inherited
NMR (δ, COCi3): NMR (δ, COCi 3 ):
2,06 (3H) s; 2,86 (6H) s; 2,68 (2H) d; 3,30 (3H) s und 7,5-8,4 (4H) m,2.06 (3H) s; 2.86 (6H) s; 2.68 (2H) d; 3.30 (3H) s and 7.5-8.4 (4H) m,
1 l-Acetyl-4"-deoxy- 4"{o-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin 1 L-acetyl-4 "-deoxy-4" (o-nitrophenylsulfonylamino) -oleandomycin
5 g = 6,8 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy4"-amino-oleandomycin, 1,5 g = 7,0 mmol o-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 0,98 ml Triäthylamin werden in 50 ml Methy-Ienchlorid zusammengegeben und bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem gleichem Volumen an Wasser rasch versetzt, und die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt ein Rohprodukt in Form eines Schaumes. Dieses Produkt wird durch Chromatographieren über 140 g Kieselerdegel in einer Säule mit einem Durchmesser von 3 cm unter Verwendung von Aceton als Eluat gereinigt Die Fraktionen 20-30, die jeweils 50 ml umfassen, werden aufgefangen, miteinander vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 3,4 g der Titelverbindung erhalten wurden.5 g = 6.8 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy4" -amino-oleandomycin, 1.5 g = 7.0 mmol of o-nitrobenzenesulfonyl chloride and 0.98 ml of triethylamine are combined in 50 ml of methylene chloride and at room temperature Stirred for 48 hours. The reaction mixture is quickly mixed with an equal volume of water, and the organic phase is washed with a saturated NaCl solution and over sodium sulfate dried Removal of the solvent under reduced pressure gives a crude product in the form of a foam. This product is chromatographed over 140 g of silica gel in a column using a diameter of 3 cm using acetone as the eluate. Fractions 20-30, the each 50 ml are collected, together combined and concentrated to dryness, 3.4 g of the Title compound were obtained.
NMR (<5, CDCl3):NMR (<5, CDCl 3 ):
2,10 (3H) s; 2,33 (6H) s; 4,36 (2H) d; 2,90 (3H) s und 7,4-8,4 (4H) m.2.10 (3H) s; 2.33 (6H) s; 4.36 (2H) d; 2.90 (3H) s and 7.4-8.4 (4H) m.
In der oben beschriebenen Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen, die folgenden Verbindungen hergestellt:In the manner described above, using the appropriate starting compounds, made the following connections:
a) 11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin a) 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-nitrophenylsulfonylamino) -oleandomycin
NMR (δ, CDa3):NMR (δ, CDa 3 ):
2,06 (3H) s; 2,30 (6H) s;2,66 (2H) d;3,06 (3H) s und 7,4-9,0 (4H) m und2.06 (3H) s; 2.30 (6H) s, 2.66 (2H) d, 3.06 (3H) s and 7.4-9.0 (4H) m and
b) 11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-nitrophenylsulfonylamino)-oleandomycin b) 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-nitrophenylsulfonylamino) -oleandomycin
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2,1.0 (3H) s; 2,35 (6H) s; 2,68 (2H) d; 3,06 (3H) s und 8,0-8,6 (4H) m.2.1.0 (3H) s; 2.35 (6H) s; 2.68 (2H) d; 3.06 (3H) s and 8.0-8.6 (4H) m.
ll-Acetyl-4"-deoxy-ll-acetyl-4 "-deoxy-
4"-(p-hydroxyphenylsulfonylamino)-4 "- (p-hydroxyphenylsulfonylamino) -
oleandomycinoleandomycin
Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy - 4"- amino - oleandomycin, 701 mg = 3,65 mmol p-Hydroxyphenylsulfonylchlorid und 51,8 μΐ Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und das Filtrat wird über 200 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat chromatographiert. Die Fraktion 116-175, welche entsprechend der Dünnschichtchrcmatographie das reine Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem DruckA solution of 2.55 g = 3.5 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy - 4 "- amino - oleandomycin, 701 mg = 3.65 mmol of p-hydroxyphenylsulfonyl chloride and 51.8 μΐ triethylamine in 25 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 48 hours. The solvent is in The vacuum is removed and the residue is treated with 10 ml of acetone. The insoluble parts will be filtered off, and the filtrate is chromatographed over 200 g of silica gel using acetone as the eluate. The parliamentary group 116-175, which according to the Thin-layer chromatography contain the pure product, are combined and under reduced pressure
zur Trockne konzentriert, wobei 550 mg der Titelverbindung erhalten wurden,concentrated to dryness, yielding 550 mg of the title compound were received
NMR (,δ, CDCl3);NMR (, δ, CDCl 3 );
2,0 (3H) s; 2,33 (6H) s; 2,68 (2H) d; 3,06 (3H) s und 6,6-8,0 (4H) m.2.0 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.68 (2H) d; 3.06 (3H) s and 6.6-8.0 (4H) m.
ll-AcetyM^deoxy-^-On-carboxyamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin ll-AcetyM ^ deoxy - ^ - On-carboxyamidophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Zu 20 ml Methylenchlorid, die 2,91 g = 4,0 mmol ll-Aceryl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 434 mg = 4,2 mmol Triäthylamin enthalten, werden 898 mgTo 20 ml of methylene chloride containing 2.91 g = 4.0 mmol of II-aceryl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 434 mg = 4.2 mmol of triethylamine contain, 898 mg
is =4,1 mmol m-Carboxamidophenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 48 Stunden gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 25 ml Aceton behandelt Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird über 160 g Kieselerdegel chromatographiert Die jeweils 50 ml enthaltenden Fraktionen werden aufgefangf,.* und mittels Dünnschichtchromatographie zur Bestimmung der Reinheit des Produkts untersucht Die Fraktionen 66-93 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 800 mg der Titelverbindung erhalten wurden.is = 4.1 mmol of m-carboxamidophenylsulfonyl chloride added, and the resulting reaction mixture is stirred for 48 hours. The solvent is im The vacuum is removed and the residue is treated with 25 ml of acetone. The triethylamine hydrochloride is filtered off, and the filtrate is chromatographed over 160 g of silica gel, each containing 50 ml Fractions are collected,. * And by means of thin layer chromatography To determine the purity of the product examined Fractions 66-93 are used combined and concentrated under reduced pressure to give 800 mg of the title compound.
NMR (<5, CDCl3):NMR (<5, CDCl 3 ):
2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,10 (3H)s und 7,4-9,0 (4 H) m.2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.70 (2H) s; 3.10 (3H) s and 7.4-9.0 (4H) m.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-acetamidophenylsulfonylamino)-oleandomycin II-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-acetamidophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 2,91g = 40 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleanoomycin, 955 mg = 4,1 mmol p-acetamidophenylsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 20 ml Methylenchlorid wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verminderten Druck zu einem Schaum eingeengt, der dann mit 10 ml Aceton behandelt wird. Das unlösliche Triätyhlaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird auf 160 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton ab Eluat chromatographiert. Die Fraktionen 42-86, welche nach der Dünnschichtchromatographie den größten Anteil des reinen Produktes enthielten, werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.A solution of 2.91 g = 40 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleanoomycin, 955 mg = 4.1 mmol p-acetamidophenylsulfonyl chloride and 424 mg = 4.2 mmol of triethylamine in 20 ml of methylene chloride is stirred for 48 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to a foam, which is then treated with 10 ml of acetone will. The insoluble triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is poured onto 160 g of silica gel chromatographed from the eluate using acetone. The parliamentary groups 42-86, which after the Thin layer chromatography containing the largest proportion of the pure product are combined and im Concentrated vacuum to give 1.2 g of the title compound.
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2,06 (3H)s; 2,23 (3H)s; 2,35 (6H)s; 2,70 (2H)s; 3,13 (3H)s und 7,6-8,2 (4H) m.2.06 (3H) s; 2.23 (3H) s; 2.35 (6H) s; 2.70 (2H) s; 3.13 (3H) s and 7.6-8.2 (4H) m.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-cyanophenylsuIfonylamino)-oleandomycin II-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p -cyanophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 734 mg = 3,65 mmol p-Cyanobenzolsulfonylchlorid und 518 μΐ = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenehlorid wifd bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 10 ml Aceton behandelt. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, urd das Filtrat wird auf 120 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen von Fraktionen von jeweils 10 ml chromatogra-A solution of 2.55 g = 3.5 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 734 mg = 3.65 mmol of p-cyanobenzenesulfonyl chloride and 518 μΐ = 3.75 mmol Triethylamine in 25 ml of methylene chloride is stirred at room temperature overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 10 ml of acetone. The insoluble parts will be filtered off, urd the filtrate is poured onto 120 g of silica gel using acetone as the eluate and collecting fractions of 10 ml each chromatographic
phiert. Die Fraktionen 47-83 werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 281 mg der Tiltelverbindung erhalten wurden.phiert. Fractions 47-83 are combined and concentrated under reduced pressure, yielding 281 mg the tiltel compound were obtained.
NMR ((5, CDCl3):NMR ((5, CDCl 3 ):
2,10 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,71 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,7-8,4 (4 H) m.2.10 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.71 (2H) d; 3.06 (3H) s and 7.7-8.4 (4H) m.
11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-trifluormethylphenylsulfonylamino)-oleandomycin 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-trifluoromethylphenylsulfonylamino) -oleandomycin
Zu einer Lösung von 2,5.5 g = 3,5 mmol 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 518 μΐ =3,75 mmol Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid werden 891 mg = 3,65 mmol p-Trifluormethylphenylsulfonylchlorid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit i5 mi Äcciuri vcrficbcfi. Die FcStSiGuC WCitiCn abfiltriert, und das Filtrat wir 1 über Kieselerdegel chromatographiert, wobei 287 tng der Titelverbindung erhalten wurden.891 mg = 3.65 mmol are added to a solution of 2.5.5 g = 3.5 mmol of 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin and 518 μΐ = 3.75 mmol of triethylamine in 25 ml of methylene chloride p-Trifluoromethylphenylsulfonyl chloride is added and the resulting reaction mixture is stirred for 18 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is washed with 15 ml of aciuri. The FcStSiGuC WCitiCn was filtered off and the filtrate was chromatographed on silica gel, whereby 287 tng of the title compound were obtained.
NMR («5, CDCl3):NMR («5, CDCl 3 ):
2,03(3H)s;2,31(6H)s;263(2H)d;3,40(3H)sund 7.15-8,3 (4H)m.2.03 (3H) s, 2.31 (6H) s, 263 (2H) d, 3.40 (3H) sund 7.15-8.3 (4H) m.
ll-AcetyW-deoxy-4"-(2,2,2-trifluoräthylsulfonylamino)-oleandomycin II-AcetyW-deoxy-4 "- (2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 2,55 g = 3,5 mmol ll-AcetyI-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 666 mg = 3,65 mmol 2,2,2-Trifluorätnylsulfonylchlorid und 379 mg = 3.75 mmol Triäthylamin in 25 ml Mtthylenchlorid wird 30 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zusätzliche Mengen von 333 mg des Sulfonylchlorids und von 270 ·μ1 Triäthylamin werden hinzugegeben, und es wird weitere 4 Stunden gerührt.A solution of 2.55 g = 3.5 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 666 mg = 3.65 mmol of 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl chloride and 379 mg = 3.75 mmol of triethylamine in 25 ml of methylene chloride is Stirred for 30 hours at room temperature. Additional amounts of 333 mg of the sulfonyl chloride and of 270 μl of triethylamine are added and the mixture is stirred for a further 4 hours.
Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat wird auf 100 mg Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat und Auffangen in 10-ml-Fraktionen chromatographiert. Die Fraktionen 50-80 werden vereinigt und konzentriert, wobei 385 mg der Titelverbindung erhalten wurden.The solvent is then removed in vacuo and the residue is treated with 20 ml of acetone. The solids are filtered off and the filtrate becomes Chromatographed on 100 mg silica gel using acetone as the eluate and collecting in 10 ml fractions. Fractions 50-80 are combined and concentrated to give 385 mg of the title compound were obtained.
NMR (<5, CDCl3):NMR (<5, CDCl 3 ):
2,06 (3H)s; 2,26 (6H)s; 2,60 (2H) d und 3,36 (3H)s.2.06 (3H) s; 2.26 (6H) s; 2.60 (2H) d and 3.36 (3H) s.
11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(methylsulfonylamino)-oleandomycin 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (methylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 2,91g = 4,0 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oieandomycin 467 mg = 4,1 mmol Methylsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wirdA solution of 2.91 g = 4.0 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oieandomycin 467 mg = 4.1 mmol of methylsulfonyl chloride and 424 mg = 4.2 mmol of triethylamine in 25 ml of methylene chloride is stirred at room temperature overnight. The solvent will
ι ο unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt. Das Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das das Produkt enthaltende Filtrat wird über 180 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel und Auffangen in 6-ml-Fraktionen Chromatographien. Die Fraktionen 67-133 werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei 1,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.ι ο removed under reduced pressure, and the residue is treated with 20 ml of acetone. The triethylamine hydrochloride is filtered off, and that containing the product The filtrate is poured over 180 g of silica gel using acetone as the solvent and collecting chromatographs in 6 ml fractions. Fractions 67-133 are combined and concentrated in vacuo, whereby 1.2 g of the title compound were obtained.
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2.06 (3H)s; 2.28 (6H)s: 3.06 (3H)s: 2.61 (2H)d und 8,40 (3H)s.2.06 (3H) s; 2.28 (6H) s: 3.06 (3H) s: 2.61 (2H) d and 8.40 (3H) s.
1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3,4-dichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin 1 L-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3,4-dichlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin
2,9 g = 4,0 mmol 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin, 1,0 = 4,1 mmol 3,4-Dichlorphenylsulfonylchlorid .tnd 0,57 ml = 4,2 mmol Triäthylamin werden in 30 ml Methylenchlorid zusammengegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Wasser rasch versetzt (abgeschreckt), und die organische Phase wird mit einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über 150 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Eluat Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen, was durch Dünn-Schichtchromatographie angezeigt wird, werden vereinigt und zur Trockne konzentriert, wobei 1,3 g der Titelverbindung erhalten wurden.2.9 g = 4.0 mmol of 1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" -aminooleandomycin, 1.0 = 4.1 mmol of 3,4-dichlorophenylsulfonyl chloride .tnd 0.57 ml = 4.2 mmol of triethylamine combined in 30 ml of methylene chloride, and the resulting solution is at room temperature Stirred for 18 hours. The reaction mixture is quickly mixed (quenched) with 50 ml of water, and the organic phase is washed with a saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is dried over 150 g of silica gel using of acetone as eluate chromatographies. The fractions containing the product as determined by thin layer chromatography are combined and concentrated to dryness to give 1.3 g of the title compound.
NMR ((5, CDCl3):NMR ((5, CDCl 3 ):
2,0(3H)s;2,30(6H)s;2,6O(2H)d;3,06(3H)sund 7,2-8,1 (3H)m.2.0 (3H) s, 2.30 (6H) s, 2.6O (2H) d, 3.06 (3H) sund 7.2-8.1 (3H) m.
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 19 so und bei Verwendung der entsprechenden Reagenzien als Ausgangsmaterialien werden die im folgenden angegebenen Verbindungen hergestellt:Following the procedure of Example 19 as above and using the appropriate reagents The following compounds are prepared as starting materials:
8989
N(CHj)2 N (CHj) 2
9090
OCHjOCHj
NMR (<5, CDCI3)NMR (<5, CDCI 3 )
CH3 CH 3
NO2 NO 2
NO2 NO 2
CH3OCH 3 O
2,0 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,33 (3H)s und 7,3-8,6 (3 H) m.2.0 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.33 (3H) s and 7.3-8.6 (3H) m.
2,10 (3H)s; 2,31 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,30 (3H)s und 7,2-8,4 (3 H) m.2.10 (3H) s; 2.31 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.30 (3H) s and 7.2-8.4 (3H) m.
2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,66 (3H)s; 3,20 (3H)s und 7,1-8,1 (3H)m*).2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.66 (3H) s; 3.20 (3H) s and 7.1-8.1 (3H) m *).
2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,70 (2H)d; 3,13 (3H)s und 7,4-8,6 (3H)m.2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.70 (2H) d; 3.13 (3H) s and 7.4-8.6 (3H) m.
2,06 (3H)s; 2,40 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,25 (3H)s und 7,2-8,6 (3H)m*).2.06 (3H) s; 2.40 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.25 (3H) s and 7.2-8.6 (3H) m *).
2,06 (3H)s; 2^3 (6H)s; 2,63 (2H)d; 2,81 (3H)s; 3,63 (3H)s und 7,0-8,2 (3H)m*).2.06 (3H) s; 2 ^ 3 (6H) s; 2.63 (2H) d; 2.81 (3H) s; 3.63 (3H) s and 7.0-8.2 (3H) m *).
NMR (<$, CDCI3)NMR (<$, CDCI 3 )
NO2 NO 2
g) O2Ng) O 2 N
*) NMR: DMSO/CDCl·,.*) NMR: DMSO / CDCl ·,.
2,06 (3H)s; 2,36 (6H)s und 8,4-9,0 (3H)m*).2.06 (3H) s; 2.36 (6H) s and 8.4-9.0 (3H) m *).
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2,3,4-trichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycinII-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2,3,4-trichlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 2,9 g = 4,0 mmol 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 1,15 g = 4,1 mmol 2,3.4-Triuiiurpheiiyisuifufiyii;hluiid uiid 0,57- mi = 4,2 mmol Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid wird bei Zimtnertemperatur 18 Stunden gerührt. Die organische Schicht wird mit Wasser (1 x 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (1 x 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über 150 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel chromatographiert, wobei jeweils Fraktionen von 7 ml aufgefangen werden. Die Fraktionen 60-100 werden vereinigt und konzentriert, wobei 800 mg der Titelverbindung erhalten wurden.A solution of 2.9 g = 4.0 mmol of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 1.15 g = 4.1 mmol 2,3,4-Triuiiurpheiiyisuifufiyii; hluiid uiid 0.57- mi = 4.2 mmol of triethylamine in 30 ml of methylene chloride is stirred at cinnamon temperature for 18 hours. The organic layer is made up with water (1 x 50 ml) and a saturated NaCl solution (1 x 50 ml) and then dried over sodium sulfate. That Solvent is removed in vacuo and the residue is dried over 150 g of silica gel using chromatographed with acetone as the solvent, each fraction of 7 ml being collected. Fractions 60-100 are combined and concentrated to give 800 mg of the title compound became.
NMR (<5, CDCl3):NMR (<5, CDCl 3 ):
2,06 (3 H) s; 2,33 (6 H) s; 2,63 (2 H) d; 3,2 (3 H) s und 7,2-8,2 (2 H) m.2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.63 (2H) d; 3.2 (3 H) s and 7.2-8.2 (2H) m.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylamino)-oleandomycinII-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-hydroxy-3,5-dichlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Die Arbeitsweise von Beispiel 21 wird wiederholt, wobei als Ausgangsmatenalien 2,55 g = 3,5 mmol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin, 945 mg = 3,65 mmol 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenylsulfonylchlorid und 518 μΐ = 3,75 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid verwendet werden und nach dem Chromatographieren über 220 g Kieselerdegel 483 mg der Titelverbindung erhalten wurden.The procedure of Example 21 is repeated, the starting materials being 2.55 g = 3.5 mmol of II-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 945 mg = 3.65 mmol of 2-hydroxy-3,5-dichlorophenylsulfonyl chloride and 518 μΐ = 3.75 mmol of triethylamine in 25 ml Methylene chloride can be used and after chromatography over 220 g of silica gel 483 mg of the title compound were obtained.
2,03 (3H)s; 2,50 (6H)s; 3,05 (3H)s und 7,2-7,8 (2H) m.2.03 (3H) s; 2.50 (6H) s; 3.05 (3H) s and 7.2-7.8 (2H) m.
1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-amiiK>4-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin1 l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-amiiK> 4-chlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Suspension von 500 mg 10% PaUadium-auf-HoJzkohle in 50 ml Äthylacetat, das 1,0 g 11-AcetyM"-d^iSA suspension of 500 mg of 10% palladium-on-charcoal in 50 ml of ethyl acetate, the 1.0 g of 11-AcetyM "-d ^ iS
Aceton als Eluat und Auffangen von 50-ml-Fraktionen chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 450 mg der Titelverbtndung erhalten wurden.Acetone as eluate and collection of 50 ml fractions chromatographed. The fractions containing the product are combined and under reduced pressure concentrated to give 450 mg of the title compound.
NMR (δ, CDCl,):NMR (δ, CDCl,):
2,03 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,66 (2H)d; 3,16 (3H)s und 7,2-8,0 (3 H) m.2.03 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.66 (2H) d; 3.16 (3H) s and 7.2-8.0 (3H) m.
In gleicher Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Nitroverbindung von Beispiel Ii die fol genden Verbindungen hergestellt:In the same way, using the corresponding nitro compound of Example Ii, the fol the following connections are established:
a) I l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(m-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycina) I l-acetyl-4 "-deoxy-4" - (m-aminophenylsulfonylamino) -oleandomycin
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2,03 (3H)s; 2,30 (6H)s; 2,63 (2H)<i; 3,10 (3H)s und 7,0-7,8 (4H)m und2.03 (3H) s; 2.30 (6H) s; 2.63 (2H) <i; 3.10 (3H) s and 7.0-7.8 (4H) m and
b) 1 l-Acetyl-4"-deoxy-4"-(p-aminophenylsulfonylamino)-oleandomycinb) 1 L-acetyl-4 "-deoxy-4" - (p-aminophenylsulfonylamino) -oleandomycin
NMR ((J, CDCl3):NMR ((J, CDCl 3 ):
2,06 (3 H) s; 2,31 (6 H)s; 3,02 (3H)s und 6,4-7,8 (4 H) dd.2.06 (3H) s; 2.31 (6H) s; 3.02 (3H) s and 6.4-7.8 (4H) dd.
3030th
3535
4545
pyyV domycin enthält, wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfängsdruck von 3,5 atm bei Zimmertemperatur über Nacht geschüttelt Der verbrauchte Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt Der zurückbleibende, weiße Schaum wird über 160 g Kieselerdegel unter Verwendung vonPyyV containing domycin is produced in a hydrogen atmosphere shaken at an initial pressure of 3.5 atm at room temperature overnight. The spent catalyst is filtered off and the solvent is im Vacuum removed The remaining, white foam is over 160 g of silica gel using 4040
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thienylsulfonylamino)-oleandomycinII-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin
Zu 100 g = 0,13 mol ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-aminooleandomycin in 900 ml Methylenchlorid werden 593 ml Triätyhlamin hinzugegeben, und die Lösung wird 10 Minuten gerührt. Anschließend werden 41,9 gTo 100 g = 0.13 mol of II-acetyl-4 "-deoxy-4" -aminooleandomycin in 900 ml of methylene chloride 593 ml of triethylamine are added and the solution is stirred for 10 minutes. Then 41.9 g = 0,213 mol 3-Methyl-2-thieriylsulfonylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropfenweise während einer Zeitspanne von 1 Stunde hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu 21 Wasser= 0.213 mol of 3-methyl-2-thieriylsulfonyl chloride in 300 ml of methylene chloride dropwise during one A period of 1 hour is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours. The reaction mixture becomes 21 water hinzugegeben, die organische Schicht wird abgetrennt und anschließend mit Wasser (2 x 250 ml) und einer NaCl-Lösung (1X 250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird über eineradded, the organic layer is separated and then with water (2 x 250 ml) and a NaCl solution (1X 250 ml) and dried over sodium sulfate. The solvent is im The vacuum is removed and the residue is poured over a
ω 1,5 kg Kieselerdegel enthaltenden Säule von 105 x 6,5 cm chromatographiert Das Produkt, das mit Aceton eluiert wird, wird in Ehiatfraktionen von 2,31 bis 61 gesammelt Die Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druckω 1.5 kg silica gel containing column of 105 x 6.5 cm chromatographed. The product, which is eluted with acetone, is converted into Ehiatfrahnen of 2.31 Collected up to 61 The fractions are combined, and the solvent is under reduced pressure
es unter Bildung eines Schaumes entfernt Die Behandlung des zurückbleibenden Schaumes mit Diätbyl-5laer ergibt 66,4 g der nietverbindung mit F. 184-185°C.it was removed to form a foam. Treatment of the remaining foam with Dietbyl-5laer yielded 66.4 g of the riveted joint with F. 184-185 ° C.
9494
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2,04 (3H)s; 2,41 (6H)s, 2,46 (3H)s; 2,62 (2H)m; 3,02 (3H)s; 6,84 und 7,32 (2H).2.04 (3H) s; 2.41 (6H) s, 2.46 (3H) s; 2.62 (2H) m; 3.02 (3H) s; 6.84 and 7.32 (2H).
Zu 2 g der vorgenannten, freien Base in 15 nil Äthylacetat werden 0,12 ml Phosphorsäure hirzugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 20 Minuten beginnt die Bildung von Kristallen, und nach 2 Stunden wird filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei 1,3 g 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-thieny!sulfonylaniino)-oleandomycin-phosphat erhalten werden.To 2 g of the aforementioned free base in 15 nil ethyl acetate 0.12 ml of phosphoric acid are added and the resulting solution is at room temperature touched. After 20 minutes the formation of crystals begins, and after 2 hours it is filtered, with ethyl acetate washed and dried, whereby 1.3 g of 11-acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-thieny! sulfonylaniino) -oleandomycin-phosphate can be obtained.
Die Arbeitsweise von Beispiel 24 wird wiederholt,The procedure of Example 24 is repeated,
wobei als Ausgangsmaterialien das entstehende SuI-fonylchlorid und ll-AcetyW-deoxy^-amino-oleandomycin verwendet werden, um die folgenden, analo-where the resulting sulfonyl chloride as starting materials and ll-AcetyW-deoxy ^ -amino-oleandomycin can be used to describe the following, analog
io gen Verbindungen zu erhalten:io gen connections to get:
N(CHj)2 N (CHj) 2
CU.CU.
NHSO2RNHSO 2 R
OCH3 OCH 3
NMR (<5, CDCl3)NMR (<5, CDCl 3 )
a)a)
b)b)
c)c)
d)d)
2,08 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,38 (3H)s; 2,68 (2H)m; 3,27 (3H)s; 6,08 und 6,92 (2H).2.08 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.38 (3H) s; 2.68 (2H) m; 3.27 (3H) s; 6.08 and 6.92 (2H).
2,08 (3H)s; 2,36 (6H)s; 2,68 (2H)m; 3,30 (3H)s; 3,71 (3H)s; 6,44-6,70 (lH)m und 7,18-7,39 (2K)m.2.08 (3H) s; 2.36 (6H) s; 2.68 (2H) m; 3.30 (3H) s; 3.71 (3H) s; 6.44-6.70 (1H) m and 7.18-7.39 (2K) m.
2,03 (3HK 2,25 (3H)s; 2,51 (6H)s; 2,61 (2H)m; 3,15 (3H)!,; 7,07 (lH)m und 7,38 (lH)m.2.03 (3HK 2.25 (3H) s, 2.51 (6H) s, 2.61 (2H) m; 3.15 (3H)!,; 7.07 (lH) m and 7.38 (lH) m.
2,06 (3H)s; 2,33 (6H)s; 2,65 (2H)m; 3,22 (3H)s; 6,73 und 7,45 (2H).2.06 (3H) s; 2.33 (6H) s; 2.65 (2H) m; 3.22 (3H) s; 6.73 and 7.45 (2H).
2,08 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,54 (3H)s; 2,67 (2H)s; 3,25 (3H) s; 6,73 und 7,46 (2H).2.08 (3H) s; 2.34 (6H) s; 2.54 (3H) s; 2.67 (2H) s; 3.25 (3H) s; 6.73 and 7.46 (2H).
11 - Acetyl-4"-deoxy-4"-(5-carbomethoxy-2-pvrrylsulfonylamino)-o!eandomycin 11 - Acetyl-4 "-deoxy-4" - (5-carbomethoxy-2-pvrrylsulfonylamino) -o! Eandomycin
Eine Lösung von 2^6 g = 0,0041 mol ll-AcetyW-deoxy-4"-amino-oleandomycin und 0,62 ml Triäthylamin in 50 ml trockenem Methylenchlorid, die auf Eisbadtemperatur abgekühlt ist, wird portionsweise mit 1,0 g = 0,0044 mol 2-Carbomethoxy-5-pyrrylsulfonylchlorid behandelt Das Reaktionsgemisch wird sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und für 3,5 Stunden gerührt, dann wird es in 200 ml Wasser eingegossen. Der pH-Wert der wäßrigen Schicht wird auf 9,5 mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eigibt 3,8 g der rohen Titelverbindung in 10 A solution of 2 ^ 6 g = 0.0041 mol II-AcetyW-deoxy-4 "-amino-oleandomycin and 0.62 ml of triethylamine in 50 ml of dry methylene chloride, which has been cooled to ice bath temperature, is added in portions with 1.0 g = 0.0044 mol of 2-carbomethoxy-5-pyrrylsulfonyl chloride The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 3.5 hours, then it is poured into 200 ml of water and the pH of the aqueous layer is adjusted to 9.5 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and the methylene chloride layer is separated, washed successively with water and saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gives 3.8 g of the crude title compound in 10
1515th
Form eines weißen Schaums.Form of a white foam.
Dieser Schaum wird anschließend über einer Kieselerdegel-Säule von 3,25 cm X 38 cm unter Verwendung als Eluat Chromatographien. Die Fraktionen 40-220, die jeweils aus etwa 10-12 ml bestanden, wurden aufgefangen und vereinigt Die Entfernung des Eluatlösungsmittels im Vakuum ergibt 3,4 g der Titelverbindung in Form eines weißen Schaumes.This foam is then placed over a 3.25 cm X 38 cm silica gel column using as eluate chromatographies. The parliamentary groups 40-220, each consisting of about 10-12 ml were collected and pooled. Eluate solvent removal in vacuo gives 3.4 g of the title compound in the form of a white foam.
NMR (<5, CDCl3):NMR (<5, CDCl 3 ):
2,05 (3H)s; 2,58 (6H)s; 2,67 (2H)m; 3,25 (3H)s; 3,90 (3H)s; 7,20 (lH)m und 7,52 (lH)m.2.05 (3H) s; 2.58 (6H) s; 2.67 (2H) m; 3.25 (3H) s; 3.90 (3H) s; 7.20 (lH) m and 7.52 (lH) m.
Die Arbeitsweise von Beispiel 26 wird wiederholt, wobei das entsprechende Sulfonylchlorid und 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-oleandomycin als Ausgangsraaterialien verwendet werden, um die folgenden, analogen Verbindungen zu erhalten.The procedure of Example 26 is repeated, using the corresponding sulfonyl chloride and 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin can be used as starting materials to produce the following, analogous Get connections.
N(CH1),N (CH 1 ),
CH3COCH 3 CO
H3CH 3 C
H3CH 3 C
CH3 \CH 3 \
NHSO2R1 NHSO 2 R 1
OCH3 OCH 3
NMR (<5, CDCl3)NMR (<5, CDCl 3 )
a)a)
b)b)
c)c)
CH3O2CCH 3 O 2 C
CH3O2CCH 3 O 2 C
2,09 (3H)s; 2,32 (6H)s; 2,69 (2H)m; 3,22 (3H)s;
3,95 (3 H) s; 7,61 und 7,75 (2H).2.09 (3H) s; 2.32 (6H) s; 2.69 (2H) m; 3.22 (3H) s;
3.95 (3H) s; 7.61 and 7.75 (2H).
2,11 (3H)s; 2,34 (6H)s; 2,70 (2H)m; 3,24 (3H)s;
3,94 (3H)s; 8,06 und 8,28 (2H).2.11 (3H) s; 2.34 (6H) s; 2.70 (2H) m; 3.24 (3H) s;
3.94 (3H) s; 8.06 and 8.28 (2H).
2,08 (3H)s; 2,29 (6H)s; 2,67 (2H)s; 3,18 (3H)s;
3.94 (3H)s; 7,02 und 7,20 (2H).2.08 (3H) s; 2.29 (6H) s; 2.67 (2H) s; 3.18 (3H) s;
3.94 (3H) s; 7.02 and 7.20 (2H).
4"-Deoxy-4"-(p-chlorphenylsulfonylamino)-oleandomycin4 "-Deoxy-4" - (p-chlorophenylsulfonylamino) -oleandomycin
Eine Lösung von 3,0 g 4"-Deoxy-4"-amino-olsandomycin, 865 mg p-Chlorphenylsulfonylchlorid und 424 mg Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 20 ml Aceton behandelt Das unlösliche Tnäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert, und das FQtrat wird über 180 g Kieselerdegel unter Verwendung von Aceton als Elutionslösungsmittel und Auffangen von 50-ml-Fraktionen chromatographiert Die Fraktionen 18—27 werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,10 g der Titelverbindung erhalten wurden.A solution of 3.0 g of 4 "-deoxy-4" -amino-olsandomycin, 865 mg of p-chlorophenylsulfonyl chloride and 424 mg of triethylamine in 25 ml of methylene chloride is used in Stirred at room temperature overnight. The solvent is removed in vacuo and the residue is treated with 20 ml of acetone. The insoluble Tnäthylaminhydrochlorid is filtered off, and the FQtrat is poured over 180 g of silica gel using acetone as the eluting solvent and collecting 50 ml fractions chromatographed. Fractions 18-27 are combined and reduced under reduced pressure Pressure concentrated, leaving 1.10 g of the title compound were obtained.
NMR (δ, CDCl3):NMR (δ, CDCl 3 ):
2,33 (6H); 2,83 (2H)d; 3,06 (3H)s und 7,2-8,4 (4H) m.2.33 (6H); 2.83 (2H) d; 3.06 (3H) s and 7.2-8.4 (4H) m.
a) Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wird weiterhin 4" -Deoxy-4"- (2 -thienylsulfonylamino) -oleandomycin hergestellta) Using a similar procedure, 4 "-deoxy-4" - (2 -thienylsulfonylamino) -oleandomycin is also produced
NMR (δ, CDd3): NMR (δ, CDd 3 ):
2,29 (6H)s; 2,88 (2H)m; 3,2 (3H)s; 5,6 (lH)m und 7,33 (3H)m.2.29 (6H) s; 2.88 (2H) m; 3.2 (3H) s; 5.6 (1H) m and 7.33 (3H) m.
ίο Beispiel 30ίο Example 30
1 l-Acetyl-4Meoxy-4"-(2-thienylsulfonylamino)-oleandomycin-hydrochlorid1 L-acetyl-4Meoxy-4 "- (2-thienylsulfonylamino) -oleandomycin hydrochloride
Zu 8,7 g n-Acetyl-4%ieojqr4"<2-tWenylsuIfonylis amino)-oleandomycin in 50 ml trockenem Athylacetat werden 10 ml einer 1N Lösung von Chlorwasserstoff in Athylacetat hinzugegeben. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das zurückbleibende Monohydrochlorid wird mit Äther verrieben und filtriertTo 8.7 g of n-acetyl-4% ieojqr4 "<2-tWenylsulfonylisamino) -oleandomycin in 50 ml of dry ethyl acetate 10 ml of a 1N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate are added. The solution is in the Concentrated vacuum to dryness, and the remaining monohydrochloride is triturated with ether and filtered
4"-Deoxy-4"-(p-toluolsulfonyIamino)-oleandomycin4 "-Deoxy-4" - (p-toluenesulfonylamino) -oleandomycin
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 28 werden 3Og = 4,0 mmol 4"-Deoxy-4"-amino-oleandomycin, 782 mg = 4,1 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 424 mg = 4,2 mmol Triäthylamin in 25 ml Methylenchlorid bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt Beim Aufarbeiten wird das Rohprodukt über 180 g Kieselerdegel unter Auffangen von 10-ml-Fraktionen chromatographiert Die Fraktionen 90-148 werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei 1,04 g der Vitelverbindung erhalten wurden.Using a procedure similar to that in Example 28, 30 g = 4.0 mmol of 4 "-deoxy-4" -amino-oleandomycin, 782 mg = 4.1 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride and 424 mg = 4.2 mmol of triethylamine in 25 ml of methylene chloride at ambient temperature overnight stirred. During work-up, the crude product is chromatographed over 180 g of silica gel while collecting 10 ml fractions. Fractions 90-148 are combined and evaporated to dryness, with 1.04 g the vitel compound were obtained.
NMR (δ, CDQ3):NMR (δ, CDQ 3 ):
2,33 (6H)s; 2,46 (3H)s; 2,83 (2H)d; 3,10 (3H)s und 7,10-8,0 (4 H) m.2.33 (6H) s; 2.46 (3H) s; 2.83 (2H) d; 3.10 (3H) s and 7.10-8.0 (4H) m.
ll-Acetyl-4"-deoxy-4"-(2-thienylsulfonylaniino)-oleandomycin-phosphatII-acetyl-4 "-deoxy-4" - (2-thienylsulfonylaniino) -oleandomycin-phosphate
Zu einer Lösung von 15,OgIl-J* thienylsulfonylamino)-cleandomycin in 100 ml Äthylacetatwerden 1,0 ml Phosphorsäure hinzugegeben. DieTo a solution of 15, OgIl-J * thienylsulfonylamino) -cleandomycin in 100 ml of ethyl acetate, 1.0 ml of phosphoric acid are added. the erhaltene Suspension wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Athylacetat gewaschen und getrocknet wobei 12,5 g der Titelverbindung mit F. 168°C (Zers.) erhalten wurden.The resulting suspension is stirred for 4 hours at room temperature. The solids are filtered off with Washed ethyl acetate and dried, giving 12.5 g of the title compound with a melting point of 168 ° C. (decomp.) became.
In einer ähnlichen Weise werden hergestellt: 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-(3-methyl-2-tbienyIsulfonylamino)-oleandomycin-phosphat, F. 184-188°Cund 11-Acetyl-4" - deoxy - 4" - (p - chlorphenylsulfonylamino) - oleandomycin-phosphat, F. 204-2050C.In a similar manner are prepared: 11-Acetyl-4 "-deoxy-4" - (3-methyl-2-tbienyIsulfonylamino) -oleandomycin-phosphate, mp 184-188 ° C and 11-Acetyl-4 "-deoxy-4 "- (p - chlorophenylsulfonylamino) - oleandomycin phosphate, F. 204-205 0 C.
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