EP0000057B1 - Selectively protected 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diamino-cyclitols - Google Patents

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EP0000057B1
EP0000057B1 EP78100099A EP78100099A EP0000057B1 EP 0000057 B1 EP0000057 B1 EP 0000057B1 EP 78100099 A EP78100099 A EP 78100099A EP 78100099 A EP78100099 A EP 78100099A EP 0000057 B1 EP0000057 B1 EP 0000057B1
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EP
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tetra
methanol
phenyl
sisomycin
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Uwe Dr. Petersen
Hans-Joachim Dr. Kabbe
Karl Georg Dr. Metzger
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to new, selectively acylated or sulfenylated 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diamino-cyclitols, which can serve as intermediates for the production of valuable new and known antibiotics.
  • radicals R ' are the o-nitrophenylsulfenyl radical and the 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl radical.
  • FR-A-2 240 015 and 2 263 251 describe aminoglycosides which have protective groups in the 2'- and / or 6'-position. However, there is no reference whatsoever to derivatives with four protective groups and the person skilled in the art is also shown no way in which he could arrive at aminoglycoside derivatives in which an amino group is selectively unprotected.
  • Preferred acylation reagents are those in which G 'denotes chlorine or the radical ⁇ O ⁇ CO ⁇ A, with the meaning given for A above.
  • Examples include: acetic anhydride, acetyl chloride and di-t-butylpyrocarbonate, the use of dialkylpyrocarbonates as a blocking reagent being generally particularly preferred for the preparation of N-alkyloxycarbonyl derivatives of sisomicin.
  • Suitable diluents for the reaction with sulfenoic acid halides are both inert organic solvents such as chloroform and toluene, but preferably water-miscible solvents such as dioxane, DMF and dimethoxyethane, and mixtures thereof with water.
  • the reactions with activated esters of the above sulfenic acids are preferably carried out in inert organic solvents such as CHCl 3 , DMF, pyridine or mixtures of such solvents with alcohols, preferably methanol or ethanol.
  • inert organic solvents such as CHCl 3 , DMF, pyridine or mixtures of such solvents with alcohols, preferably methanol or ethanol.
  • the acyl compounds according to the invention are prepared in any inert organic solvents or in mixtures of organic solvents with water, mixtures of methanol, ethanol or acetone with water being preferred.
  • All basic compounds common in organic chemistry such as, for. B. triethylamine, pyridine, diazabicyclonones can be used; but are preferably alkali metal hydroxides or carbonates such.
  • the sulfenylations or acylations are carried out at temperatures between about -30 ° C and + 50 ° C, preferably between about 0 ° C and + 25 ° C.
  • the reactions can be carried out both under normal pressure and under elevated pressure. Generally one works at normal pressure.
  • the acid addition salts from the 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols with inorganic and organic acids, preferably the chlorides and sulfates, can also be used.
  • the amount of auxiliary base used must be varied according to the number of amino groups present in salt form.
  • the derivatives according to the invention are valuable intermediates in the preparation of derivatives of 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole gentamicin C ia , gentamicin C 2 , sisomicin and verdamicin.
  • antibiotics are valuable substances for the effective fight against bacterial infections.
  • their high effectiveness is often associated with relatively high nephro- and ototoxicity; in addition there is the development of resistance of the controlled germs
  • it is desirable to produce derivatives of the aminoglycoside antibiotics with improved properties which, with reduced toxicity, may also make it possible to control resistant germs.
  • Compounds such as 1-N-acetylsisomicin and 1-N-ethylsisomicin have become known as substances with such improved properties (DE-OS 2 437 160).
  • the sulfenyl protecting groups can be used with nucleophiles such as e.g. B. H 2 S, thiophenol, etc. as well as by weak acids, that is, under conditions under which the newly introduced acyl or alkyl radicals are stable.
  • nucleophiles such as e.g. B. H 2 S, thiophenol, etc.
  • weak acids that is, under conditions under which the newly introduced acyl or alkyl radicals are stable.
  • deblocking can be carried out with aqueous alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or with acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or boron trifluoride etherate in organic solvents or mixtures of organic solvents with water.
  • acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or boron trifluoride etherate in organic solvents or mixtures of organic solvents with water.
  • acyl protective groups and cleavage reagents newly introduced alky
  • the selective cleavage of the protective groups can take place both with equivalent amounts of cleaving reagent and with an excess, but preferably with a 20-50-fold excess.
  • the optimal reaction time is determined by thin layer chromatography.
  • 1-N-formylsisomicin is particularly advantageous.
  • 2 ', 3.3 “, 6'-tetra-N- (o-nitro-phenylsulfenyl) sisomicin which is accessible by sulfenylation of sisomicin or its acid addition salts, is split with about 1 to 5 mol of formylating agent processes the o-nitrophenylsulfenyl groups with sulfur-containing, nucleophilic reagents such as H 2 S or thiophenol, works up the reaction set in the usual way for the free 1-N-formyl derivative and, if necessary, converts it into the pharmaceutically acceptable salts
  • Sulfenyl derivatives are preferably carried out in pyridine as a diluent using p-nitrophenyl formate as a formylating agent.
  • sulfenyl derivatives which can be obtained in an analogous manner by reacting sisomicin with corresponding sulfonic acid chlorides or the sulfonic acid p-nitrophenyl esters can also be used with great success.
  • examples include: tritylsulfenyl, pentachlorophenylsulfenyl and 2,4-dinitrophenylsulfenylsisomicin derivatives.
  • formic acid-acetic anhydride is also particularly suitable for the formylation of the sulfenyl derivative.

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Description

Die Erfindung betrifft neue, selektiv acylierte oder sulfenylierte 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diami- nocyclitole, die als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller neuer und bekannter Antibiotika dienen können.The invention relates to new, selectively acylated or sulfenylated 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diamino-cyclitols, which can serve as intermediates for the production of valuable new and known antibiotics.

Bei den neuen Aryl- oder Sulfenylderivaten der 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole handelt es sich um an 4 der 5 Aminogruppen durch Reste -SR' oder -CO-A blockierte Aminoglykoside aus der Gruppe Sisomicin, Verdamicin, Gentamicin C1a und Gentamicin C2, wobei R' Phenyl, durch 1 - Substituenten aus der Reihe Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1- C4-Alkylcarbonyl oder Phenyl oder durch 1 -5 Halogenatome (vorzugsweise Chlor) substituiertes Phenyl, Di- oder Triphenylmethyl und A einen der Reste

Figure imgb0001
bedeuten, in denen

  • B und D für Wasserstoff, Phenyl oder durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Nitro, C1-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Phenyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) substituiertes Phenyl und
  • n, n1, n2
  • und n3 unabhängig für eine Zahl von 0-5 stehen,

mit der Maßgabe, daß die Aminogruppe in 6'-Stellung eine der Schutzgruppen -SR' oder -CO-A aufweist.The new aryl or sulfenyl derivatives of 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole are aminoglycosides from the group sisomicin blocked on 4 of the 5 amino groups by -SR 'or -CO-A residues , Verdamicin, Gentamicin C 1a and Gentamicin C 2 , where R 'is phenyl, by 1 - substituents from the series nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylcarbonyl or phenyl or phenyl, di- or triphenylmethyl substituted by 1 -5 halogen atoms (preferably chlorine) and A one of the radicals
Figure imgb0001
 mean in which
  • B and D for hydrogen, phenyl or substituted by one or two substituents from the series nitro, C 1 -C 4 alkyl, C i -C 4 alkoxy, phenyl or halogen (preferably chlorine) and
  • n, n 1 , n 2
  • and n 3 independently represent a number from 0-5,

with the proviso that the amino group in the 6'-position has one of the protective groups -SR 'or -CO-A.

Als Beispiele für Reste R' seien der o-Nitrophenylsulfenylrest und der 2,4,5-Trichlorphenylsulfenylrest genannt.Examples of radicals R 'are the o-nitrophenylsulfenyl radical and the 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl radical.

Aus US-PS 3 997 524 sind zwar bereits an vier der fünf Aminogruppen durch Arylreste geschützte Derivate des Sisomicins und Verdamicins bekannt. Die Schutzgruppen aufweisenden Stickstoffatome sind jedoch jene in den 1,3,2'- und 3"-Positionen, während die Aminogruppe in der 6'-Position nicht blockiert ist. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch gerade die 6'-Position zwingend mit einer Schutzgruppe versehen. Gemäß US-PS 3997524 werden die tetra-blockierten Aminoglykoside hergestellt, indem man zunächst die reaktivste 6'-Aminogruppe mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe versieht, danach die restlichen vier Aminogruppen acyliert und die Schutzgruppen in der 6'-Position wieder abspaltet. Es wird somit keinerlei Anregung gegeben, Derivate herzustellen, bei denen eine der Aminogruppen in der 1,3,2'- oder 3"-Position nicht geschützt ist.US Pat. No. 3,997,524 already discloses derivatives of sisomicin and verdamicin on four of the five amino groups protected by aryl residues. However, the nitrogen atoms which have protective groups are those in the 1,3,2'- and 3 "-positions, while the amino group in the 6'-position is not blocked According to US Pat. No. 3,975,524, the tetra-blocked aminoglycosides are prepared by first providing the most reactive 6'-amino group with an easily removable protective group, then acylating the remaining four amino groups and splitting off the protective groups in the 6 'position. There is therefore no suggestion whatsoever to produce derivatives in which one of the amino groups in the 1,3,2'- or 3 "position is not protected.

In FR-A-2 240 015 und 2 263 251 werden Aminoglykoside beschrieben, welche in der 2'- und/oder 6'-Position Schutzgruppen aufweisen. Es findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf Derivate mit vier Schutzgruppen und dem Fachmann wird auch kein Weg gewiesen, auf welchem er zu Aminoglykosid-Derivaten gelangen könnte, bei denen selektiv eine Aminogruppe ungeschützt ist.FR-A-2 240 015 and 2 263 251 describe aminoglycosides which have protective groups in the 2'- and / or 6'-position. However, there is no reference whatsoever to derivatives with four protective groups and the person skilled in the art is also shown no way in which he could arrive at aminoglycoside derivatives in which an amino group is selectively unprotected.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Derivate von Sisomicin der Formel (1)

Figure imgb0002
wobei

  • R1 für einen Rest -SR' oder -CO-A steht, und
  • R2, R3, R4
  • und R5 Wasserstoff, einen Rest -SR' oder -CO-A darstellen, mit der Maßgabe, daß einer und nur einer der Reste R2―R5 für Wasserstoff steht, und
  • R' und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Derivatives of sisomicin of the formula (1) are preferred according to the invention
Figure imgb0002
 in which
  • R 1 represents a radical -SR 'or -CO-A, and
  • R 2 , R 3 , R 4
  • and R 5 represents hydrogen, a radical -SR 'or -CO-A, with the proviso that one and only one of the radicals R 2 ―R 5 represents hydrogen, and
  • R 'and A have the meaning given above.

Beispiele für erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind

  • 2',3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin,
  • 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin,
  • 1,3,3",6'-Tetra-N-(t-butoxycarbonyl)-sisomicin,
  • 1,2',3,6'-Tetra-N-(ethoxycarbonyl)-sisomicin,
  • 1,2',3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenyisulfenyl)-sisomicin und
  • 1,3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin.
Examples of preferred compounds according to the invention are
  • 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin,
  • 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin,
  • 1,3,3 ", 6'-tetra-N- (t-butoxycarbonyl) sisomicin,
  • 1,2 ', 3,6'-tetra-N- (ethoxycarbonyl) sisomicin,
  • 1,2 ', 3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenyisulfenyl) sisomicin and
  • 1,3,3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin.

Wie sich aus US-PS 3 997 524 ergibt, ist der Erfindungsgedanke aber auch auf Verdamicin übertragbar: Der Literaturstelle ist zu entnehmen, daß auch beim Verdamicin die Aminogruppe in der 6'-Position die reaktivste ist. Ähnliches gilt für Gentamicin C1a und C2, wie die Beispiele 9 und 10 der europäischen Patentanmeldung 80 108 216.5 zeigen.However, as can be seen from US Pat. No. 3,997,524, the inventive idea can also be applied to verdamicin: it can be gathered from the literature that the amino group in the 6'-position is also the most reactive in verdamicin. The same applies to gentamicin C 1a and C 2 , as examples 9 and 10 of European patent application 80 108 216.5 show.

Die erfindungsgemäßen Derivate werden erhalten, indem man Sisomicin, Verdamicin, Gentamicin Cia, Gentamicin C2 oder deren Säureadditionssalze, mit etwa 4 Äquivalenten einer Verbindung der Formel

Figure imgb0003
in der

  • R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und
  • G Halogen oder eine bei Sulfenylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise einen aktivierenden Esterrest, bezeichnet,
    oder mit etwa 4 Äquivalenten einer Verbindung der Formel
    Figure imgb0004
    in der
  • A die oben genannte Bedeutung besitzt und
  • G' Halogen oder eine bei Acylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise einen aktivierenden Esterrest, oder eine Gruppe -O-CO-A mit der obigen Bedeutung für A bezeichnet,

in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und +50°C, vorzugsweise zwischen etwa 0°C und +25°C, in Gegenwart einer Base umsetzt und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufarbeitet.The derivatives according to the invention are obtained by adding sisomicin, verdamicin, gentamicin C ia , gentamicin C 2 or their acid addition salts, with about 4 equivalents of a compound of the formula
Figure imgb0003
 in the
  • R 'has the meaning given above and
  • G denotes halogen or a leaving group customary in sulfenylation reactions, preferably an activating ester residue,
    or with about 4 equivalents of a compound of the formula
    Figure imgb0004
     in the
  • A has the meaning given above and
  • G 'denotes halogen or a leaving group which is customary in acylation reactions, preferably an activating ester residue, or a group -O-CO-A with the above meaning for A,

in an inert solvent, optionally with the addition of water, at temperatures between about -30 ° C and + 50 ° C, preferably between about 0 ° C and + 25 ° C, in the presence of a base and the reaction product is worked up in a conventional manner.

Verwendet man Sisomicin und o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

Figure imgb0005
If sisomicin and o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following scheme:
Figure imgb0005

Für die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf dem oben geschilderten Wege durch Umsetzung der ungeschützten 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole mit einem Sulfenylierungsreagenz finden vorzugsweise Sulfenylierungsreagenzien Verwendung, in denen G Chlor oder den p-Nitrophenyloxyrest bezeichnet. Als Beispiele seien genannt:

  • Tritylsulfenylchlorid, o-Nitrophenylsulfenylchlorid,
  • 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid, 2,4,5-Trichlorphenylsulfenylchlorid,
  • Pentachlorphenylsulfenylchlorid und o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester,
  • 2,4-Dinitrophenylsulfenyl-p-nitrophenylester,
  • 2,4,5-Trichlorphenylsulfensäure-p-nitrophenylester und
  • Pentachlorphenylsulfensäure-p-nitrophenylester.
Sulfenylation reagents in which G denotes chlorine or the p-nitrophenyloxy radical are preferably used to prepare the compounds according to the invention in the manner described above by reacting the unprotected 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole with a sulfenylation reagent . Examples include:
  • Tritylsulfenyl chloride, o-nitrophenylsulfenyl chloride,
  • 2,4-dinitrophenylsulfenyl chloride, 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl chloride,
  • Pentachlorophenylsulfenyl chloride and o-nitrophenylsulfonic acid p-nitrophenyl ester,
  • 2,4-dinitrophenylsulfenyl-p-nitrophenyl ester,
  • P-nitrophenyl 2,4,5-trichlorophenylsulfenate and
  • P-nitrophenyl pentachlorophenylsulfonate.

Diese reaktiven Sulfensäurederivate sind entweder bereits bekannt (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV, 1, Seiten 203-222, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974' oder können nach analogen Verfahren wie die bereits bekannten Verbindungen hergestellt werden.These reactive sulfenoic acid derivatives are either already known (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV, 1, pages 203-222, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974 'or can be prepared by methods analogous to those already known.

Bevorzugte Acylierungsreagenzien sind solche, bei denen G' Chlor oder den Rest ―O―CO―A, mit der oben angegebenen Bedeutung für A, bezeichnet. Beispielhaft seien genannt: Acetanhydrid, Acetylchlorid und Di-t-Butylpyrocarbonat, wobei zur Darstellung von N-Alkyl-oxycarbonyl-derivaten des Sisomicins die Verwendung von Dialkylpyrocarbonaten als Blockierungsreagenz im allgemeinen besonders zu bevorzugen ist.Preferred acylation reagents are those in which G 'denotes chlorine or the radical ―O ― CO ― A, with the meaning given for A above. Examples include: acetic anhydride, acetyl chloride and di-t-butylpyrocarbonate, the use of dialkylpyrocarbonates as a blocking reagent being generally particularly preferred for the preparation of N-alkyloxycarbonyl derivatives of sisomicin.

Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung mit Sulfensäurehalogeniden kommen sowohl inerte organische Lösungsmittel wie Chloroform und Toluol, vorzugsweise aber mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Dioxan, DMF und Dimethoxyethan sowie deren Gemische mit Wasser in Frage.Suitable diluents for the reaction with sulfenoic acid halides are both inert organic solvents such as chloroform and toluene, but preferably water-miscible solvents such as dioxane, DMF and dimethoxyethane, and mixtures thereof with water.

Die Umsetzungen mit aktivierten Estern der obengenannten Sulfensäuren erfolgen vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln wie CHCI3, DMF, Pyridin oder Gemischen von solchen Lösungsmitteln mit Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Ethanol. Die Darstellung der erfindungsgemäßen Acylverbindungen erfolgt in beliebigen inerten organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen organischer Lösungsmittel mit Wasser, wobei Gemische von Methanol, Ethanol oder Aceton mit Wasser zu bevorzugen sind.The reactions with activated esters of the above sulfenic acids are preferably carried out in inert organic solvents such as CHCl 3 , DMF, pyridine or mixtures of such solvents with alcohols, preferably methanol or ethanol. The acyl compounds according to the invention are prepared in any inert organic solvents or in mixtures of organic solvents with water, mixtures of methanol, ethanol or acetone with water being preferred.

Als Basen können alle in der organischen Chemie üblichen basischen Verbindungen wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Diazabicyclononen eingesetzt werden; vorzugsweise werden aber Alkali-hydroxide bzw. -carbonate wie z. B. Natronlauge oder Natriumcarbonat verwendet.All basic compounds common in organic chemistry, such as, for. B. triethylamine, pyridine, diazabicyclonones can be used; but are preferably alkali metal hydroxides or carbonates such. B. sodium hydroxide solution or sodium carbonate.

Die Sulfenylierungen bzw. Acylierungen werden bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und + 50° C, vorzugsweise zwischen etwa 0° C und + 25° C, durchgeführt.The sulfenylations or acylations are carried out at temperatures between about -30 ° C and + 50 ° C, preferably between about 0 ° C and + 25 ° C.

Die Umsetzungen können sowohl bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions can be carried out both under normal pressure and under elevated pressure. Generally one works at normal pressure.

Bei der Sulfenylierung bzw. Acylierung der Aminoglycoside können auch die Säureadditionssalze aus den 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-Diaminocyclitolen mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise die Chloride und Sulfate, eingesetzt werden.In the sulfenylation or acylation of the aminoglycosides, the acid addition salts from the 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols with inorganic and organic acids, preferably the chlorides and sulfates, can also be used.

In diesem Falle muß die Menge der verwendeten Hilfsbase entsprechend der Zahl der in Salzform vorliegenden Aminogruppen variiert werden.In this case, the amount of auxiliary base used must be varied according to the number of amino groups present in salt form.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Darstellung von Derivaten der4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole Gentamicin Cia, Gentamicin C2, Sisomicin und Verdamicin.The derivatives according to the invention are valuable intermediates in the preparation of derivatives of 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole gentamicin C ia , gentamicin C 2 , sisomicin and verdamicin.

Diese Antibiotika sind wertvolle Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen. Ihre hohe Wirksamkeit ist jedoch häufig verbunden mit relativ großer Nephro- und Ototoxizität; hinzu kommt Resistenzbildung der bekämpften Keime. Aus diesen Gründen ist es wünschenswert, Derivate der Aminoglykosid-Antibiotika mit verbesserten Eigenschaften herzustellen, die bei verringerter Toxizität eventuell auch die Bekämpfung resistenter Keime ermöglichen. Als Substanzen mit derartig verbesserten Eigenschaften sind Verbindungen wie 1-N-Acetylsisomicin und 1-N-Ethylsisomicin bekanntgeworden (DE-OS 2 437 160).These antibiotics are valuable substances for the effective fight against bacterial infections. However, their high effectiveness is often associated with relatively high nephro- and ototoxicity; in addition there is the development of resistance of the controlled germs For these reasons, it is desirable to produce derivatives of the aminoglycoside antibiotics with improved properties which, with reduced toxicity, may also make it possible to control resistant germs. Compounds such as 1-N-acetylsisomicin and 1-N-ethylsisomicin have become known as substances with such improved properties (DE-OS 2 437 160).

Die Darstellung mono-N-substituierter Sisomicin-Derivate erweist sich jedoch ausgehend von ungeschütztem Sisomicin als schwierig, da im Sisomicin-Molekül fünf Aminogruppen vergleichbarer Reaktivität vorhanden sind. Man gelangt daher immer zu Reaktionsgemischen, was aufwendige chromatographische Verfahren zur Isolierung der gewünschten Verbindung notwendig macht. Erfindungsgemäß werden nunmehr Derivate von Aminoglysid-Antibiotika mit einer selektiv ungeschützten Aminogruppe zur Verfügung gestellt, wobei die Natur der Schutzgruppen so beschaffen ist, daß sowohl Alkylierungen als auch Acylierungen (in glatter Reaktion und mit hohen Ausbeuten) an den freien Stickstoffatomen möglich sind und eine anschließende einfache und schonende Entblockierung durchgeführt werden kann, ohne daß aufwendige-chromatographische Reinigungsoperationen erforderlich werden.However, the preparation of mono-N-substituted sisomicin derivatives proves difficult starting from unprotected sisomicin, since five amino groups of comparable reactivity are present in the sisomicin molecule. Therefore, one always comes to reaction mixtures, which makes complex chromatographic processes necessary for the isolation of the desired compound. According to the invention, derivatives of aminoglyside antibiotics with a selectively unprotected amino group are now available, the nature of the protective groups being such that both alkylations and acylations (in a smooth reaction and with high yields) on the free nitrogen atoms are possible and a subsequent one simple and gentle deblocking can be carried out without the need for complex chromatographic cleaning operations.

Die Sulfenyl-Schutzgruppen können sowohl mit Nucleophilen wie z. B. H2S, Thiophenol usw. als auch durch schwache Säuren abgespalten werden, d. h. unter Bedingungen, unter denen die neu eingeführten Acyl- oder Alkylreste stabil sind. Werden Acylreste, wie z. B. Acetyl-, Ethyloxycarbonyl-oder t-Butyloxycarbonylgruppen als Schutzgruppen verwendet, kann die Deblockierung mit wäßrigem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder mit Säuren wie Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder Bortrifluoridetherat in organischen Lösungsmitteln bzw. Mischungen von organischen Lösungsmitteln mit Wasser erfolgen. Auch hier werden bei entsprechender Wahl von Acyl-Schutzgruppen und Abspaltungsreagenzien neu eingeführte Alkyl- bzw. Acylreste bei der Deblockierung nicht angegriffen.The sulfenyl protecting groups can be used with nucleophiles such as e.g. B. H 2 S, thiophenol, etc. as well as by weak acids, that is, under conditions under which the newly introduced acyl or alkyl radicals are stable. Are acyl residues, such as. B. acetyl, ethyloxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl groups are used as protective groups, deblocking can be carried out with aqueous alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or with acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or boron trifluoride etherate in organic solvents or mixtures of organic solvents with water. Here too, with appropriate selection of acyl protective groups and cleavage reagents, newly introduced alkyl or acyl residues are not attacked during deblocking.

Die selektive Abspaltung der Schutzgruppen kann sowohl mit äquivalenten Mengen Abspaltungsreagens als auch mit einem Überschuß erfolgen, vorzugsweise aber mit einem 20-50fachen Überschuß. Dabei wird die optimale Reaktionszeit dünnschichtchromatographisch ermittelt.The selective cleavage of the protective groups can take place both with equivalent amounts of cleaving reagent and with an excess, but preferably with a 20-50-fold excess. The optimal reaction time is determined by thin layer chromatography.

Zur Herstellung von 1-N-Acetyl-sisomicin unter Verwendung eines der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte geht man z. B. so vor, daß man ein geschütztes Sisomicinderivat der Formel (I), in der Ri, R2, R3 und R5 den o-Nitrophenylsulfenylrest bezeichnen, mit 1 Äquivalent Essigsäure-p-nitrophenylester in Pyridin umsetzt, die o-Nitrophenylsulfenylschutzgruppen mit überschüssigem Schwefelwasserstoff in Alkohol bei pH 1 -3 abspaltet und 1-N-Acetylsisomicin durch Behandlung mit einem basischen lonenaustauscher isoliert.For the preparation of 1-N-acetyl-sisomicin using one of the intermediates according to the invention, z. B. so that a protected sisomicine derivative of the formula (I), in which R i , R 2 , R 3 and R 5 denote the o-nitrophenylsulfenyl radical, is reacted with 1 equivalent of p-nitrophenyl acetate in pyridine, the o- Nitrophenylsulfenyl protecting groups with excess hydrogen sulfide in alcohol split off at pH 1-3 and 1-N-acetylsisomicin by treatment with isolated from a basic ion exchanger.

Zur Darstellung von 2'-N-Acetylsisomicin setzt man z. B. 1 Mol einer Verbindung der Formel (I), in der RI, R3, R4 und Rs tert.-Butyloxycarbonyl-Reste bezeichnen, mit 1 Äquivalent Essigsäureanhydrid in Methanol um und spaltet nach Beendigung der Acylierungsreaktion die Schutzgruppen mit überschüssigem Bortrifluorid-Etherat in Aceton ab und isoliert das entstandene 2'-N-Acetylsisomicin durch Behandlung mit einem basischen lonenaustauscher.To prepare 2'-N-acetylsisomicin, z. B. 1 mol of a compound of formula (I) in which R I , R 3 , R 4 and Rs denote tert-butyloxycarbonyl radicals, with 1 equivalent of acetic anhydride in methanol and cleaves the protective groups with excess boron trifluoride after the acylation reaction has ended Etherate in acetone and isolate the resulting 2'-N-acetylsisomicin by treatment with a basic ion exchanger.

Besonders vorteilhaft gelingt die Herstellung von 1-N-Formylsisomicin. Dazu setzt man 2',3,3",6'-Tetra-N-(o-nitro-phenylsulfenyl)-sisomicin, das durch Sulfenylierung von Sisomicin bzw. dessen Säureadditionssalzen zugänglich ist, mit etwa 1 bis 5 Mol Formylierungsmittel um, spaltet die o-Nitrophenylsulfenylgruppen mit schwefelhaltigen, nucleophilen Reagentien wie z. B. H2S oder Thiophenol ab, arbeitet den Reaktionssatz in üblicher Weise auf das freie 1-N-Formylderivat hin auf und überführt dieses gegebenenfalls in die pharmazeutisch verwendbaren Salze. Die Formylierung des Sulfenylderivates erfolgt vorzugsweise in Pyridin als Verdünnungsmittel unter Verwendung von Ameisensäure-p-nitrophenylester als Formylierungsmittel.The production of 1-N-formylsisomicin is particularly advantageous. To do this, 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-N- (o-nitro-phenylsulfenyl) sisomicin, which is accessible by sulfenylation of sisomicin or its acid addition salts, is split with about 1 to 5 mol of formylating agent processes the o-nitrophenylsulfenyl groups with sulfur-containing, nucleophilic reagents such as H 2 S or thiophenol, works up the reaction set in the usual way for the free 1-N-formyl derivative and, if necessary, converts it into the pharmaceutically acceptable salts Sulfenyl derivatives are preferably carried out in pyridine as a diluent using p-nitrophenyl formate as a formylating agent.

Anstelle der o-Nitrophenylsulfenyl-Derivate können mit gutem Erfolg auch andere Sulfenylderivate, die in analoger Weise durch Umsetzung von Sisomicin mit entsprechenden Sulfonsäurechloriden bzw. den Sulfonsäuren-p-nitrophenylestern erhältlich sind, eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt: Tritylsulfenyl-, Pentachlorphenylsulfenyl- und 2,4-Dinitrophenylsulfenylsisomicin-Derivate.Instead of the o-nitrophenylsulfenyl derivatives, other sulfenyl derivatives which can be obtained in an analogous manner by reacting sisomicin with corresponding sulfonic acid chlorides or the sulfonic acid p-nitrophenyl esters can also be used with great success. Examples include: tritylsulfenyl, pentachlorophenylsulfenyl and 2,4-dinitrophenylsulfenylsisomicin derivatives.

Neben Ameisensäure-p-nitrophenylester eignet sich auch Ameisensäure-essigsäure-anhydrid besonders gut zur Formylierung des Sulfenylderivates.In addition to p-nitrophenyl formate, formic acid-acetic anhydride is also particularly suitable for the formylation of the sulfenyl derivative.

Beispiel 1example 1 1,3,3",6'-Tetra-N-(t-butoxycarbonyl)-sisomicin1,3,3 ", 6'-tetra-N- (t-butoxycarbonyl) sisomicin

450 mg Sisomicin werden in 10 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Methanol versetzt man unter gutem Rühren mit 870 mg Pyrokohlensäure-di-t-butylester. Nach 1,3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit 5 ml Wasser, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Methanol und fällt das gewünschte Produkt durch Zugabe von Ether und Petrolether. Ausbeute = 600 mg.450 mg sisomicin are dissolved in 10 ml water. After adding 10 ml of methanol, 870 mg of di-t-butyl pyrocarbonate are added with thorough stirring. After 1.3 hours of stirring at room temperature, 5 ml of water are added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in methanol and the desired product is precipitated by adding ether and petroleum ether. Yield = 600 mg.

13C-NMR (CD2OD):

  • δ=66,01 (C-3"); 52,23 (C-1); 51,67 (C-3); 48,23 (C-2'); 43,74 (C-6'); 157,69 ( c=0) ppm.
13C-NMR (CD 2 OD):
  • δ = 66.01 (C-3 "); 52.23 (C-1); 51.67 (C-3); 48.23 (C-2 '); 43.74 (C-6'); 157.69 (c = 0) ppm.

Beispiel 2Example 2 1,2',3,6'-Tetra-N-(ethoxycarbonyl)-sisomici1,2 ', 3,6'-tetra-N- (ethoxycarbonyl) isomici

1,1 g Sisomicin werden in 50 ml Ethanol und 70 ml Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf -10°C tropft man unter gutem Rühren 1,35 ml Pyrokohlensäurediethylester dazu. Nach weiteren 21/2 Stunden bei -10°C wird mit 100 ml Wasser versetzt. Man extrahiert anschließend mit 150 ml Petrolether und dampft die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Methanol gelöst. Durch Zugabe von überschüssigem Ether und Petrolether wird das gewünschte Produkt ausgefällt. Ausbeute = 1,5 g (91%).1.1 g sisomicin are dissolved in 50 ml ethanol and 70 ml water. After cooling to -10 ° C., 1.35 ml of diethyl pyrocarbonate is added dropwise with thorough stirring. After an additional 2 1/2 hours at -10 ° C is treated with 100 ml of water. The mixture is then extracted with 150 ml of petroleum ether and the aqueous phase is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in methanol. The desired product is precipitated by adding excess ether and petroleum ether. Yield = 1.5 g (91%).

13C-NMR (CD3OD/CDCl3):

  • δ=50,86 (C-1); 49,90 (C-2); 46,33 (C-2'); 42,87 (C-6'); 157,94,157,73,157,29 und 157,22 ( c=0) ppm.
13 C-NMR (CD 3 OD / CDCl 3 ):
  • δ = 50.86 (C-1); 49.90 (C-2); 46.33 (C-2 '); 42.87 (C-6 '); 157.94, 157.73, 157.29 and 157.22 (c = 0) ppm.

Beispiel 3Example 3 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl sisomicin

1,1 g Sisomicin werden in 120 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 60 ml Methanol tropft man unter Rühren 2,5 ml Acetanhydrid dazu. Nach 15 Minuten wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 10 ml Methanol und tropft diese Lösung in eine Mischung von 30 ml Ether und 30 ml Petrolether, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Ausbeute = 1,43 g, MS: m/e=615.1.1 g sisomicin are dissolved in 120 ml water. After adding 60 ml of methanol, 2.5 ml of acetic anhydride are added dropwise with stirring. After 15 minutes, the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of methanol and this solution is added dropwise to a mixture of 30 ml of ether and 30 ml of petroleum ether, the desired product precipitating. Yield = 1.43 g, MS: m / e = 615.

13C-NMR (CD30D):

  • δ=50,14 (C-1); 49,20 (C-3); 48,88 (C-2'); 42,26 (C-6'); 173,24,173,13,172,63 ( c=0) ppm.
13C-NMR (CD 3 0D):
  • δ = 50.14 (C-1); 49.20 (C-3); 48.88 (C-2 '); 42.26 (C-6 '); 173.24,173.13,172.63 (c = 0) ppm.

Beispiel4Example4 (Verwendungsbeispiel)(Usage example) 3"-N-p-Aminobenzylsisomicin3 "-N-p-aminobenzylsisomicin

1,3 g des Produktes von Beispiel 3 in 20 ml Dimethylformamid werden mit 2,5 g Silberoxid und 2,2 g p-Nitrobenzylbromid für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Chloroform, rührt kurz mit wenig Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Chloroform mit Petrolether umgefällt. Ausbeute = 1,1 g.1.3 g of the product from Example 3 in 20 ml of dimethylformamide are stirred with 2.5 g of silver oxide and 2.2 g of p-nitrobenzyl bromide for 1 hour at room temperature. Then diluted with 50 ml of chloroform, stirred briefly with a little charcoal and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is reprecipitated from chloroform with petroleum ether. Yield = 1.1 g.

Zur Reduktion der Nitrogruppe löst man 200 mg des oben erhaltenen Produktes in 2 ml Wasser und gibt nach Zusatz von 0,06 ml Essigsäure 400 mg Eisenpulver dazu. Man erhitzt für 10 Minuten auf 70°C und läßt anschließend noch 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Zur Aufarbeitung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser mit Holzkohle entfärbt. Nach Filtrieren der Lösung wird im Vakuum eingedampft. Zur Abspaltung der N-Acetylgruppen erhitzt man den so erhaltenen Rückstand in 2 ml Wasser mit 1 g Bariumhydroxidoctahydrat für 8 Stunden am Rückfluß. Man läßt erkalten, fällt die Bariumsalze mit Kohlendioxid und filtriert. Eindampfen des Filtrats und Fällen des erhaltenen Rückstands aus Methanol mit Ether liefert die Titelverbindung. Ausbeute = 95 mg.To reduce the nitro group, 200 mg of the product obtained above are dissolved in 2 ml of water and, after the addition of 0.06 ml of acetic acid, 400 mg of iron powder are added. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 minutes and then left to react at room temperature for 1 hour. For working up, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is decolorized in 5 ml of methanol and 5 ml of water with charcoal. After filtering the solution, it is evaporated in vacuo. To split off the N-acetyl groups, the residue thus obtained is refluxed in 2 ml of water with 1 g of barium hydroxide octahydrate for 8 hours. Allow to cool, the barium salts are precipitated with carbon dioxide and filtered. Evaporation of the filtrate and precipitation of the residue obtained from methanol with ether gives the title compound. Yield = 95 mg.

Beispiel 5Example 5 (Verwendungsbeispiel)(Usage example) a) 2'-N-Acetyl-1,3,3",6'-tetra-N-t-butoxycarbonylsisomicina) 2'-N-Acetyl-1,3,3 ", 6'-tetra-N-t-butoxycarbonylsisomicin

175 mg 1,3,3",6'-Tetra-N-t-butoxycarbonyl-sisomicin werden in 7 ml Methanol gelöst. Diese Lösung versetzt man nacheinander mit 7 ml Aceton sowie 2 ml Acetanhydrid. Nach 2 Stunden wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der dabei erhaltene Rückstand in Methanol gelöst. Man fällt das gewünschte Produkt durch Zugabe von überschüssigem Ether und Petrolether. Ausbeute = 170 mg.175 mg of 1,3,3 ", 6'-tetra-Nt-butoxycarbonyl-sisomicin are dissolved in 7 ml of methanol. 7 ml of acetone and 2 ml of acetic anhydride are added to this solution in succession. After 2 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue thus obtained was dissolved in methanol, and the desired product was precipitated by adding excess ether and petroleum ether. Yield = 170 mg.

13C-NMR (CD3OD/CDCl3):

  • δ=56,72 (C-2'); 23,14 und 175,80 (Acetyl) ppm.
13 C-NMR (CD 3 OD / CDCl 3 ):
  • δ = 56.72 (C-2 '); 23.14 and 175.80 (acetyl) ppm.

b) 2'-N-Acetylsisomicinb) 2'-N-acetylsisomicin

Zur Abspaltung der t-Butoxycarbonylschutzgruppen löst man 150 mg des nach a) erhaltenen Produktes in 3 ml Aceton und versetzt mit 0,6 ml Bortrifluorid-Diethylether-Komplex. Nach 1 Stunde gießt man in eine Mischung von 15 ml Ether und 5 ml Petrolether, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Man entionisiert durch Rühren mit einem basischen lonenaustauscher (OHe-Form) in wäßriger Lösung. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom-Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und durch Eingießen in überschüssigen Ether gefällt. Ausbeute = 60 mg.To split off the t-butoxycarbonyl protective groups, 150 mg of the product obtained according to a) are dissolved in 3 ml of acetone and mixed with 0.6 ml of boron trifluoride-diethyl ether complex. After 1 hour, the mixture is poured into a mixture of 15 ml of ether and 5 ml of petroleum ether, the desired product precipitating. It is deionized by stirring with a basic ion exchanger (OH e- form) in aqueous solution. The resin is filtered off and the filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is dissolved in a little methanol and precipitated by pouring it into excess ether. Yield = 60 mg.

13C-NMR (D2O/Dioxan):

  • 6=56,67 (C-2'); 21,62 und 177,01 (Acetyl) ppm.
13 C-NMR (D 2 O / dioxane):
  • 6 = 56.67 (C-2 '); 21.62 and 177.01 (acetyl) ppm.

Beispiel 6Example 6 (Verwendungsbeispiel)(Usage example) 2'-N-Acetylsisomicin2'-N-acetylsisomicin

265 mg (0,25 mMol) 1,3,3",6'-Tetra-N-NPS-sisomicin (Beispiel 9) und 47 mg Essigsäure-p-nitrophenylester werden in 1,25 ml absol. Pyridin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und 5 ml einer methanolischen Schwefelwasserstofflösung (bei 0°C gesätt.) sowie 0,7 ml einer gesätt. (20°C) Lösung von HCI in Methanol 1 Minute bei Raumtemperatur geschüttelt, das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Wasser digeriert. Das Digerat wird filtriert, das Filtrat zweimal mit Ether ausgeschüttelt, die wäßrige Phase über 10 ml basischem Ionenaustauscher (OHe-Form) filtriert und eingedampft. Der farblose Eindampfrückstand besteht aus dem reinen 2'-Acetylsisomicin.265 mg (0.25 mmol) of 1,3,3 ", 6'-tetra-N-NPS-sisomicin (Example 9) and 47 mg of p-nitrophenyl acetate are dissolved in 1.25 ml of absolute pyridine for 1 hour at room temperature stirred, the solvent evaporated, the residue taken up in 5 ml of dichloromethane and 5 ml of a methanolic hydrogen sulfide solution (at 0 ° C. sat.) and 0.7 ml of a saturated (20 ° C.) solution of HCl in methanol shaken for 1 minute at room temperature , the reaction mixture is evaporated and the residue is digested with 20 ml of water, the digerate is filtered, the filtrate is shaken twice with ether, the aqueous phase is filtered through 10 ml of basic ion exchanger (OH e- form) and evaporated The colorless evaporation residue consists of the pure 2'-acetylsisomicin.

Beispiel 7Example 7 1,2',3,6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

4,5 g Sisomicin in 10 ml Methanol und 90 ml Dichlormethan werden mit 13 g o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester versetzt, das Reaktionsgemisch nach 1 Stunde auf 300 ml Methanol gegossen, der Niederschlag mit 50 ml Dichlormethan digeriert und das unlösliche Produkt (3,6 g) getrocknet. Filtrat und Digerat werden vereinigt und an einer 6 x 15 cm SiO2-Säule chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan mit steigendem Methanol-Zusatz, zuletzt 10% Methanol).4.5 g sisomicin in 10 ml methanol and 90 ml dichloromethane are mixed with 13 g o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester, the reaction mixture is poured into 300 ml methanol after 1 hour, the precipitate is digested with 50 ml dichloromethane and the insoluble product (3 , 6 g) dried. The filtrate and digerate are combined and chromatographed on a 6 × 15 cm SiO 2 column (mobile phase: dichloromethane with increasing addition of methanol, lastly 10% methanol).

Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden aus dem Eluat 3,4g 1,2',3,6'-Tetra-NPS-sisomicin (Gesamtausbeute 7,0 g = 66%) und 2,5 g (21%) Penta-NPS-sisomicin isoliert.After evaporation of the solvent, 3.4 g of 1,2 ', 3,6'-tetra-NPS-sisomicin (overall yield 7.0 g = 66%) and 2.5 g (21%) of penta-NPS-sisomicin are obtained from the eluate isolated.

13-C-NMR (δ-6-DMSO):

  • 63,87 (C-3"), 146,07,147,28,145,67,145,11 (jeweils C-1 der arom. Ringe) ppm.
13 - C - NMR (δ-6-DMSO):
  • 63.87 (C-3 "), 146.07, 147.28, 145.67, 145.11 (each C-1 of the aromatic rings) ppm.

Beispiel 8Example 8 a) Penta-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicina) Penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

13,84 g (20 mMol) Sisomicinsulfat in 100 ml 1 n-NaOH und 450 ml frisch destilliertem Dioxan werden mit 38 g (0,20 Mol) o-Nitrophenylsulfenylchlorid in 200 ml Dioxan und mit 260 ml 1 n-NaOH versetzt, so daß der pH zwischen 12 und 14 liegt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in CH2CI2/H20 gelöst, und die CH2Cl2-Phase mit Na2S04 getrocknet.13.84 g (20 mmol) of sisomicin sulfate in 100 ml of 1N NaOH and 450 ml of freshly distilled dioxane are mixed with 38 g (0.20 mol) of o-nitrophenylsulfenyl chloride in 200 ml of dioxane and with 260 ml of 1N NaOH, so that the pH is between 12 and 14. The precipitate is filtered off, dissolved in CH 2 CI 2 / H 2 0, and the CH 2 Cl 2 phase is dried with Na 2 S0 4 .

Das Filtrat wird mit CH2Cl2 versetzt, die wäßrige Phase verworfen und die organische Phase über Na2S04 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft und über 250 g Kieselgel (Säulendurchmesser 8 cm) zuerst mit CH2C12, dann mit CH2CI2/MeOH = 97,5/2,5 filtriert. Das Eluat liefert nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 22 g (91%) Penta-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin als orangefarbenen Schaum.CH 2 Cl 2 is added to the filtrate, the aqueous phase is discarded and the organic phase is dried over Na 2 S0 4 . The combined organic phases are evaporated to dryness and filtered over 250 g of silica gel (column diameter 8 cm) first with CH 2 Cl 2 , then with CH 2 Cl 2 / MeOH = 97.5 / 2.5. After evaporation of the solvent, the eluate gives 22 g (91%) of penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) isomicin as an orange foam.

13-C-NMR (CDCl3):

  • δ=124-148 (arom. H); 102,30 (C-1"); 99,00 (C-1'); 97,92 (C-4'); 89,05 (C-6); 82,33 (C-4); 57,31 (C-1); 56,73 (C-3) ppm.
13 C NMR (CDCl 3 ):
  • δ = 124-148 (aroma H); 102.30 (C-1 "); 99.00 (C-1 '); 97.92 (C-4'); 89.05 (C-6); 82.33 (C-4); 57, 31 (C-1); 56.73 (C-3) ppm.

b) 3"-N-(o-Nitrophenylsulfenyl)-sisomicinb) 3 "-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

16,0 g (13,2 mMol) Penta-N-NPS-sisomicin in 80 ml absol. Pyridin werden mit 160 ml Thiophenol versetzt, nach 1 Stunde auf 500 ml Diethylether gegossen, der Niederschlag in Dichlormethan/Methanol = 8/2 aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Säule 5,5 x 12 cm, Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 8/2, steigender Zusatz des Laufmittelgemisches Methanol/Dichlormethan/20proz. Ammoniak =4/2/1); die rote Zone liefert nach dem Abdampfen des Lösungsmittels6,6 g(83%)3"-N-o-Nitrophenylsulfenyl-sisomicin als tiefroten Schaum.16.0 g (13.2 mmol) of Penta-N-NPS-sisomicin in 80 ml of absolute. 160 ml of thiophenol are added to pyridine, poured onto 500 ml of diethyl ether after 1 hour, the precipitate is taken up in dichloromethane / methanol = 8/2 and filtered through silica gel (column 5.5 × 12 cm, mobile phase dichloromethane / methanol = 8/2, increasing addition of the eluent mixture methanol / dichloromethane / 20 percent ammonia = 4/2/1); the red zone provides 6.6 g (83%) of 3 "-N-o-nitrophenylsulfenyl sisomicin as a deep red foam after evaporation of the solvent.

13-C-NMR (CD30D):

  • 33,59 (CH3N); 52,23 (C-1); 51,16 (C-3); 53 (C-2'); 43,84 (C-6') ppm.
13 C NMR (CD 3 0D):
  • 33.59 (CH 3 N); 52.23 (C-1); 51.16 (C-3); 53 (C-2 '); 43.84 (C-6 ') ppm.

c) 2',3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin und 1,2',3",6'-tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicinc) 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin and 1,2', 3", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

3,0 g (5,0 Mol) 3"-N-NPS-sisomicin in 5 ml Methanol und 45 Mol Dichlormethan werden mit 4,4 g (15,0 Mol) o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester in 85 ml Dichlormethan versetzt, das Reaktionsgemisch sofort zur Trockne eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Säule 5,5 x 30 cm) mit 200 ml Dichlormethan, dann mit Dichlormethan/Methanol = chromatographiert. Es werden 500 Fraktionen aufgefangen, wobei aus den vereinigten Fraktionen 150 bis 250 das 1,2',3",6'-Tetra-NPS-sisomicin und aus den Fraktionen 270 bis 500 das 2',3,3",6'-Tetra-NPS-Derivat jeweils als orangefarbener Schaum erhalten wird.3.0 g (5.0 mol) of 3 "-N-NPS-sisomicin in 5 ml of methanol and 45 mol of dichloromethane are mixed with 4.4 g (15.0 mol) of p-nitrophenyl o-nitrophenylsulfonate in 85 ml of dichloromethane The reaction mixture was evaporated to dryness immediately, taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (column 5.5 × 30 cm) with 200 ml dichloromethane, then with dichloromethane / methanol = 500 fractions were collected, 150 to 250 from the combined fractions the 1,2 ', 3 ", 6'-tetra-NPS sisomicin and from fractions 270 to 500 the 2', 3.3", 6'-tetra-NPS derivative is obtained in each case as an orange foam.

1,2',3",6'-Tetra-NPS-sisomicin:

  • RF (CH2Cl2/CH3OH=9/1):0,62
  • IR (KBr): 1501, 1360, 1300 (stark); 1587,1562,755 (mittel); 1442, 780, 890 (schwach)
  • 2',3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin:
  • RF(CH2Cl2/CH3OH=9/1):0,42
  • IR (KBr): 1500,1358,1296 (stark); 1586,1560,753 (mittel), 1442,890,779 (schwach)
1,2 ', 3 ", 6'-tetra-NPS sisomicin:
  • R F (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9/1): 0.62
  • IR (KBr): 1501, 1360, 1300 (strong); 1587.1562.755 (medium); 1442, 780, 890 (weak)
  • 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-NPS sisomicin:
  • R F (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9/1): 0.42
  • IR (KBr): 1500.1358.1296 (strong); 1586.1560.753 (medium), 1442.890.779 (weak)

Beispiel 9Example 9 1,3,3",6'-Tetra-N-(o-nitraphenylsulfenyl)-sisomicin1,3,3 ", 6'-tetra-N- (o-nitraphenylsulfenyl) sisomicin

9 g Sisomicin in 20 ml Methanol/180 ml Dichlormethan werden mit 45 g o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester in 500 ml Dichlormethan versetzt, 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf ein Volumen von 100 ml eingedampft und mit Cyclohexan im Überschuß versetzt. Der Niederschlag (37 g) wird abfiltriert, in 150 ml absol. Pyridin gelöst, das Gemisch mit 200 ml Thiophenol versetzt und nach 1 Stunde auf 500 ml Diethylether gegossen. Der Niederschlag wird in Dichlormethan/Methanol = 8/2 aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Säule 5,5 x 12 cm, Laufmittel Dichlormethan/Methanol = 8/2, steigender Zusatz des Laufmittelgemisches Methanol/Dichlormethan/20proz. Ammoniak = 4/2/1). Die rote Zone wird eingedampft; 1800 mg des entstandenen Schaums werden in 3 ml Methanol und 27 ml Dichlormethan gelöst, mit 2,7 g o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester und 100 ml Methanol versetzt, eingedampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol = 98/2 chromatographiert. Die gelbe Zone liefert nach dem Eindampfen 1,5 g 1,3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin.

  • RF (CH2Cl2/CH3OH =9/1): 0,37
  • 13-C-NMR(d-6-Dioxan): 124-147 (arom. C); 146,8 (C-5'); 103,85 (C-1"); 102,40 (C-1'); 88,89 (C-6); 76,48 (C-5) ppm.
9 g of sisomicin in 20 ml of methanol / 180 ml of dichloromethane are mixed with 45 g of o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester in 500 ml of dichloromethane, stirred for 10 hours at room temperature, evaporated to a volume of 100 ml and mixed with excess cyclohexane. The precipitate (37 g) is filtered off, absolute in 150 ml. Dissolved pyridine, mixed with 200 ml of thiophenol and poured onto 500 ml of diethyl ether after 1 hour. The precipitate is taken up in dichloromethane / methanol = 8/2 and filtered through silica gel (column 5.5 x 12 cm, eluent dichloromethane / methanol = 8/2, increasing addition of the eluent mixture methanol / dichloromethane / 20 percent ammonia = 4/2 / 1). The red zone is evaporated; 1800 mg of the resulting foam are dissolved in 3 ml of methanol and 27 ml of dichloromethane, mixed with 2.7 g of o-nitrophenylsulfonic acid p-nitrophenyl ester and 100 ml of methanol, evaporated and the residue on 100 g of silica gel with dichloromethane / methanol = 98/2 chromatographed. After evaporation, the yellow zone provides 1.5 g of 1,3,3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin.
  • R F (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9/1): 0.37
  • 13 C NMR (d-6-dioxane): 124-147 (arom. C); 146.8 (C-5 '); 103.85 (C-1 "); 102.40 (C-1 '); 88.89 (C-6); 76.48 (C-5) ppm.

Beispiel 10 (Verwendungsbeispiel)Example 10 (usage example) 1-N-Methoxyacetyl-sisomicin1-N-methoxyacetyl sisomicin

265 g (0,25 mMol) 2',3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin (Beispiel 8c) und 58 mg Methoxyessigsäure-p-nitrophenylester werden in 1,25 ml absol. Pyridin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 5 ml einer methanolischen Schwefelwasserstofflösung (bei 0°C gesätt.) sowie 0,7 ml einer gesätt. (20° C) Lösung von HCI in Methanol 1 Minute bei Raumtemperatur geschüttelt, das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert, eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Wasser digeriert. Das Digerat wird filtriert, das Filtrat zweimal mit Ether ausgeschüttelt, die wäßrige Phase über 10 ml basischem lonenaustauscher (OHe-Form) filtriert und eingedampft. Der farblose Eindampfrückstand besteht aus dem reinen 1-N-Methoxyacetyl-sisomicin.

  • RF(CHCl3/CH3OH/20% NH4OH =2/4/1):0,53
  • IR (KBr): 1650, 1105, 1048, 1000 (stark)
265 g (0.25 mmol) of 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin (Example 8c) and 58 mg of p-nitrophenyl methoxyacetate are stirred in 1.25 ml of absolute pyridine at room temperature for 1 hour , the solvent is evaporated off, the residue is taken up in 5 ml of dichloromethane and shaken for 1 minute at room temperature with 5 ml of a methanolic hydrogen sulfide solution (saturated at 0 ° C.) and 0.7 ml of a saturated (20 ° C.) solution of HCl in methanol , the reaction mixture is neutralized with a few drops of aqueous ammonia solution, evaporated and the residue digested with 20 ml of water, the digerate is filtered, the filtrate is shaken twice with ether, the aqueous phase is filtered through 10 ml of a basic ion exchanger (OH e form) and evaporated. The colorless evaporation residue consists of the pure 1-N-methoxyacetyl-sisomicin.
  • R F (CHCl 3 / CH 3 OH / 20% NH 4 OH = 2/4/1): 0.53
  • IR (KBr): 1650, 1105, 1048, 1000 (strong)

Beispiel 11 (Verwendungsbeispiel)Example 11 (usage example) 1-N-Acetyl-sisomicin1-N-acetyl-sisomicin

265 g (0,25 mMol) 2',3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin (Beispiel 8c) werden mit 47 mg Essigsäure-p-nitrophenylester wie für das 1-N-Methoxyacetylsisomicin beschrieben, umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wird ganz analog das reine 1-N-Acetylsisomicin durch Eindampfen des wäßrigen lonenaustauscher-Eluats erhalten.265 g (0.25 mmol) of 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin (Example 8c) are reacted with 47 mg of p-nitrophenyl acetate as described for the 1-N-methoxyacetylsisomicin Working up of the reaction mixture, the pure 1-N-acetylsisomicin is obtained analogously by evaporation of the aqueous ion exchanger eluate.

13-C-NMR (CD30D):

  • 23,03 (CH3CO); 173,94 (C=0); 51,14 (C-3); 48,41 (C-2'); 150,62 (C-5); 44,21 (C-6'); 65,89 (C-3").
13 C NMR (CD 3 0D):
  • 23.03 (CH 3 CO); 173.94 (C = 0); 51.14 (C-3); 48.41 (C-2 '); 150.62 (C-5); 44.21 (C-6 '); 65.89 (C-3 ").

Beispiel 12 (Verwendungsbeispiel)Example 12 3-N-Acetylsisomicin3-N-acetylsisomicin

265 mg (0,25 mMol) 1,3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin (Beispiel 9) werden mit 47 mg Essigsäure-p-nitrophenylester wie für das 1-N-Acetyl-sisomicin beschrieben umgesetzt. Nach identischer Aufarbeitung des Ansatzes wird das reine 3-N-Acetyl-sisomicin als einziges Produkt isoliert.

  • 13-C-NMR (CD30D):
  • 23,22 (CH3CO); 173,13 (CO); 35,33 (C-2); 82,23 (C-4); 48,50 (C-2'); 148,42 (C-5'); 43,73 (C-6'); 66,01 (C-3").
265 mg (0.25 mmol) of 1,3,3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin (Example 9) are reacted with 47 mg of p-nitrophenyl acetate as described for the 1-N-acetyl-sisomicin After working up the approach identically, the pure 3-N-acetyl-sisomicin is isolated as the only product.
  • 13 C NMR (CD 3 0D):
  • 23.22 (CH 3 CO); 173.13 (CO); 35.33 (C-2); 82.23 (C-4); 48.50 (C-2 '); 148.42 (C-5 '); 43.73 (C-6 '); 66.01 (C-3 ").

Beispiel 13 (Verwendungsbeispiel)Example 13 (usage example) 3"-N-Acetylsisomicin3 "-N-acetylsisomicin

265 mg (0,25 mMol) 1,2',3,6'-Tetra-NPS-sisomicin (Beispiel 8c) werden mit 47 mg Essigsäure-paranitrophenylester wie für das 1-N-Acetyl-sisomicin beschrieben umgesetzt. Nach identischer Aufarbeitung des Ansatzes wird das reine 3"-N-Acetylsisomicin als einziges Produkt isoliert.265 mg (0.25 mmol) of 1,2 ', 3,6'-tetra-NPS-sisomicin (Example 8c) are reacted with 47 mg of paranitrophenyl acetate as described for the 1-N-acetyl-sisomicin. After working up the batch identically, the pure 3 "-N-acetylsisomicin is isolated as the only product.

13-C-NMR-(D20/d-6-Dioxan):

  • Rotamerengemisch:
  • 22,37/22,18 (CH3CO); 177,13/176,76 (CO); 65,67/62,06 (C-3"); 21,59/21,36 (C(OH)-CH3); 32,97/30,35 (CH3N).
13 C NMR (D 2 0 / d-6-dioxane):
  • Rotamer mixture:
  • 22.37 / 22.18 (CH 3 CO); 177.13 / 176.76 (CO); 65.67 / 62.06 (C-3 "); 21.59 / 21.36 (C (OH) -CH 3 ); 32.97 / 30.35 (CH 3 N).

Beispiel 14 (Verwendungsbeispiel)Example 14 (usage example) 1-N-Formylsisomicin1-N-formylsisomicin

265 mg des nach Beispiel 8c) erhaltenen 2',3,3",6'-Tetra-N-(o-nitro-phenylsulfenyl)-sisomicins und 44 g Ameisensäure-p-nitrophenylester werden in 1 ml Pyridin gelöst. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, dampft den Ansatz im Vakuum ein und nimmt in 2 ml Dichlormethan auf. Die Lösung wird mit 7,5 ml einer methanolischen, bei 0°C gesättigten H2S-Lösung sowie 0,75 ml einer bei 20°C gesättigten, methanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt und nach 1 Minute mit konz. Ammoniaklösung neutralisiert. Man dampft den Ansatz im Vakuum ein, digeriert den Rückstand mit 10 ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Ether gewaschen, die wäßrige Phase über 12 ml basischen lonenaustauscher in der OHe-Form filtriert und eingedampft.265 mg of the 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-N- (o-nitro-phenylsulfenyl) sisomicin obtained according to Example 8c) and 44 g of p-nitrophenyl formate are dissolved in 1 ml of pyridine. 1 The mixture is evaporated in vacuo and taken up in 2 ml of dichloromethane, and the solution is mixed with 7.5 ml of a methanolic H 2 S solution saturated at 0 ° C. and 0.75 ml of one at 20 ° C. saturated, methanolic hydrogen chloride solution and neutralized after 1 minute with concentrated ammonia solution, the mixture is evaporated in vacuo, the residue is digested with 10 ml of water and filtered, the filtrate is washed twice with ether and the aqueous phase is dissolved in 12 ml of a basic ion exchanger the OH e form is filtered and evaporated.

Ausbeute: 102 mg 1-N-Formylsisomicin

  • IR (KBr-Preßling):
    Figure imgb0006
    Bande bei 1663 cm-1.
Yield: 102 mg of 1-N-formylsisomicin
  • IR (KBr compact):
    Figure imgb0006
     Band at 1663 cm -1 .

Claims (8)

1. Aminoglycosides, which are blocked on 4 of the 5 amino groups by the radicals -SR' or -CO-A, from the group comprising sisomycin, verdamycin, gentamycin C1a and gentamycin C2, wherein R' denotes phenyl, phenyl which is substituted by 1-3 substituents from the series comprising nitro, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylcarbonyl or phenyl or by 1-5 halogen atoms, diphenylmethyl or triphenylmethyl and A denotes one of the radicals
Figure imgb0009
in which
B and D represent hydrogen, phenyl or phenyl which which is substituted by one or two substituents from the series comprising nitro, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, phenyl or halogen, and
n, n1, n2
and n3 independently represent a number from 0-5,

characterised in that the amino group in the 6'-position exhibits one of the protective groups -SR' or -CO-A.
2. Compound according to Claim 1 of the formula
Figure imgb0010
wherein
R1 represents a radical -SR' or -CO-A and
R2, R3, R4
and R5 represent hydrogen, a radical -SR' or -CO-A, with the proviso that one and only one of the radicals R2-R5 represents hydrogen, and
R' and A have the meaning indicated in Claim 1.
3. 2',3,3",8'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulphenyl)-sisomycin.
4. 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomycin.
5. 1,3,3",8'-Tetra-N-(t-butoxycarbonyl)-sisomycin.
6. 1,2',3,6'-Tetra-N-(ethoxycarbonyl)-sisomycin.
7. 1,2',3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulphenyl)-sisomycin.
8. 1,3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulphenyl)-sisomycin.
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