EP0000057A1 - Selectively protected 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diamino-cyclitols - Google Patents

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EP0000057A1
EP0000057A1 EP78100099A EP78100099A EP0000057A1 EP 0000057 A1 EP0000057 A1 EP 0000057A1 EP 78100099 A EP78100099 A EP 78100099A EP 78100099 A EP78100099 A EP 78100099A EP 0000057 A1 EP0000057 A1 EP 0000057A1
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EP
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sisomicin
phenyl
hydrogen
tetra
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Peter Dr. Stadler
Uwe Dr. Petersen
Hans-Joachim Dr. Kabbe
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the sulfenyl protecting groups can both with nucleophiles such as H 2 S thiophenol etc. as well as with weak acids, ie under conditions under which the newly introduced acyl or alkyl radicals are stable.
  • acyl radicals such as, for example, aoetyl, ethyloxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl groups
  • deblocking can be carried out with aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxide or with acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or boron trifluoride etherate in organic solvents or mixtures of organic solvents with water.
  • acyl protective groups and cleavage reagents newly introduced alkyl or. Acyl residues not attacked during deblocking.
  • the digerate is filtered, the filtrate is shaken twice with ether, the aqueous phase is filtered through 10 ml of basic ion exchanger (OH ⁇ form) and evaporated.
  • the colorless evaporation residue consists of the pure 2'-N-acetylsisomicin.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue selektiv acylierte oder sulfenylierte 4,6-Di-0- (aminoglykosyl)- 1,3-diaminocyclitole der Formel (I) <IMAGE> in der X für einen Rest <IMAGE> Y einen Rest <IMAGE> bezeichnet; und U,V,W für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, und Z Wasserstoff, Hydroxy oder Amino bedeutet und R1, R2, R3, R4, R5 - Wasserstoff, einen Rest -SR' oder -CO-A, bezeichnen, mit der Maßgabe, daß ein bis vier der Reste R1 bis R5 für Wasserstoff stehen, wobei R' für Phenyl substituiertes Phenyl, Di- oder Triphenylmethyl steht und A eine Gruppe -(CH2)n-B oder <IMAGE> bezeichnet, in denen B,D für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen, und n,n1n2,n3 - unabhängig voneinander für eine Zahl von 0 bis 5 stehen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von 1-N-formylsisomycin.The invention relates to new selectively acylated or sulfenylated 4,6-di-0- (aminoglycosyl) 1,3-diaminocyclitols of the formula (I) <IMAGE> in which X denotes a residue <IMAGE> Y denotes a residue <IMAGE>; and U, V, W represent hydrogen or hydroxy, and Z denotes hydrogen, hydroxy or amino and R1, R2, R3, R4, R5 denote hydrogen, a radical -SR 'or -CO-A, with the proviso that that one to four of the radicals R1 to R5 are hydrogen, where R 'is phenyl-substituted phenyl, di- or triphenylmethyl and A denotes a group - (CH2) nB or <IMAGE>, in which B, D is hydrogen, phenyl or substituted phenyl, and n, n1n2, n3 - independently of one another are a number from 0 to 5, a process for the preparation of this compound and its use for the preparation of 1-N-formylsisomycin.

Description

Die Erfindung betrifft neue, selektiv acylierte oder sulfenylierte 4,6-Di-o-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole, die als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller neuer und bekannter Antibiotika dienen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der selektiv geschützten Verbindungen.The invention relates to new, selectively acylated or sulfenylated 4,6-di-o- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols, which serve as intermediates for the production of valuable new and known antibiotics, and a process for the production of the selectively protected compounds.

Die neuen Acyl- oder Sulfenylderivate der 4,6-D1-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole lassen sich durch Formel (I) wiedergeben

Figure imgb0001
in der X für einen Rest
Figure imgb0002
Figure imgb0003
Figure imgb0004
Figure imgb0005
Figure imgb0006
Figure imgb0007
steht,

  • Y einen Reat
    Figure imgb0008
    oder
    Figure imgb0009
    bezeichnet; und
  • U, V, W für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, und
  • Z Wasserstoff, Hydroxy oder Amino bedeutet und
  • R1,R2,R3,R4,R5 -Wasserstoff, einen Rest -SR' oder -CO-A, bezeichnen, mit der Maßgabe, daß ein bis vier der Reste R1 bis R5 für Wasserstoff stehen, wobei
  • R' für Phenyl, substituiertes Phenyl, Di- oder Triphenylmethyl steht und
    Figure imgb0010
    bezeichnet, in denen
  • B, D für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen und
  • n,n1,n2,n3 unabhängig voneinander für eine Zahl von O bis 5 stehen.
  • R' in der Bedeutung von "substituiertes Phenyl" steht bevorzugt für einen Phenylrest, der durch einen bis drei Substituenten aus der Reihe Nitro-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkoxycarbonyl- oder Phenylreste oder 1 bis 5 Halogenatome vorzugsweise Chloratome substituiert ist. Als Beispiele seien der o-Nitrophenylsulfenylrest und der 2,4,5-Trichlorphenylsulfenylrest genannt.
The new acyl or sulfenyl derivatives of 4,6-D1-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole can be represented by formula (I)
Figure imgb0001
 in the X for a rest
Figure imgb0002
Figure imgb0003
Figure imgb0004
Figure imgb0005
Figure imgb0006
Figure imgb0007
 stands,
  • Y a reat
    Figure imgb0008
     or
    Figure imgb0009
     designated; and
  • U, V, W stand for hydrogen or hydroxy, and
  • Z is hydrogen, hydroxy or amino and
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 denote hydrogen, a radical -SR 'or - CO - A , with the proviso that one to four of the radicals R 1 to R 5 are hydrogen, where
  • R 'represents phenyl, substituted phenyl, di- or triphenylmethyl and
    Figure imgb0010
     designated in which
  • B, D represent hydrogen, phenyl or substituted phenyl and
  • n, n 1 , n 2 , n 3 independently of one another represent a number from O to 5.
  • R 'in the meaning of "substituted phenyl" preferably represents a phenyl radical which is substituted by one to three substituents from the series nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or phenyl radicals or 1 to 5 halogen atoms, preferably chlorine atoms, is substituted. Examples include the o-nitrophenylsulfenyl radical and the 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl radical.

B und D in der Bedeutung von "substituiertes Phenyl" stehen bevorzugt für Phenylreste, die durch einen oder zwei Substituenten aus der Reihe Nitro-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, oder Phenylreste oder Halogenatome vorzugsweise Chloratome substituiert sind.B and D in the meaning of "substituted phenyl" preferably represent phenyl radicals which are substituted by one or two substituents from the series nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or phenyl radicals or halogen atoms chlorine atoms are preferably substituted.

Von besonderem Interesse sind die erfindungsgemäßen N-geschützten Verbindungen, gemäß Formel (I), die sich von den Antibiotika Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1a, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Gentamicin X2, Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, G-418, 66-40B, 66-40D, JI-20A, JI-2QB, G52, Mutamicin 1 Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6 ableiten, die also an den Stickstoffatomen dieser Antibiotika die Reste R1,R2,R3,R4 und R5 tragen.Of particular interest are the N-protected compounds according to the invention, according to formula (I), which differ from the antibiotics Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B 1 , Gentamicin C 1 , Gentamicin C 1a , Gentamicin C 2 , Gentamicin C 2a , Gentamicin C 2b , gentamicin X2, sisomicin, verdamicin, tobramycin, G-418, 66-40B, 66-40D, JI-20A, JI-2QB, G52, mutamicin 1 Mutamicin 2, M utamicin 4, mutamicin 5 and mutamicin 6 derived which carry therefore on the nitrogen atoms of these antibiotics, the radicals R 1, R 2, R 3, R 4 and R. 5

Von diesen sind die durch Formel (II) wiedergegebenen Derivate von Sisomicin

Figure imgb0011
in der

  • R1,R2,R3,R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, besonders wertvoll.
Of these, the derivatives of sisomicin represented by formula (II)
Figure imgb0011
 in the
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above, particularly valuable.

Des weiteren wurde gefunden, daß man die neuen selektiv acylierten oder sulfenylierten 4,6-Di-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole der Formel (I)

Figure imgb0012
in der

  • R3,R4,U,V,W,X,Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhält, wenn man
Furthermore, it was found that the new selectively acylated or sulfenylated 4,6-di- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole of the formula (I)
Figure imgb0012
 in the
  • R 3 , R 4 , U, V, W, X, Y and Z have the meaning given above, is obtained if

Verbindungen der Formel (III)

Figure imgb0013
oder deren Säureadditionssalze
in der

  • U,V,W und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und
  • X' für einen Rest
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
    Figure imgb0016
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    steht und Y' einen Rest
    Figure imgb0021
    Figure imgb0022
    bezeichnet, in dem
  • R'5 die im Vorhergehenden für R5 angegebene Bedeutung besitzt,

mit etwa 3 bis 4 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0023
in der
  • R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und
  • G Halogen oder eine bei Sulfenylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise einen aktivierenden Esterrest bezeichnet, oder mit etwa 3 bis 4 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (V)
    Figure imgb0024
    in der
  • A die obengenannte Bedeutung besitzt und
  • G' Halogen oder eine bei Acylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise einen aktivierenden Esterrest, oder eine Gruppe -0-CO-A mit der obigen Bedeutung für A bezeichnet in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und +50°C,vorzugsweise zwischen etwa 0°C und etwa +25°C,in Gegenwart einer Base umsetzt und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufarbeitet.
Compounds of formula (III)
Figure imgb0013
 or their acid addition salts
in the
  • U, V, W and Z have the meaning given above and
  • X 'for a rest
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
    Figure imgb0016
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
     stands and Y 'a rest
    Figure imgb0021
    Figure imgb0022
     designated, by doing
  • R ' 5 has the meaning given above for R 5 ,

with about 3 to 4 equivalents of a compound of formula (IV)
Figure imgb0023
 in the
  • R 'has the meaning given above and
  • G halogen or a leaving group which is customary in sulfenylation reactions, preferably denotes an activating ester radical, or with about 3 to 4 equivalents of a compound of the formula (V)
    Figure imgb0024
     in the
  • A has the meaning given above and
  • G 'halogen or a leaving group customary in acylation reactions, preferably an activating ester residue, or a group -0-CO-A with the meaning given above for A in an inert solvent, optionally with the addition of water at temperatures between about -30 ° C. and + 50 ° C, preferably between about 0 ° C and about + 25 ° C, in the presence of a base and the reaction product worked up in a conventional manner.

Verwendet man Sisomicin und o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

Figure imgb0025
If sisomicin and o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester are used as starting materials, the course of the reaction can be represented by the following scheme:
Figure imgb0025

Für die Darstellung der Verbindungen der Formel (I) auf dem oben geschilderten Wege durch Umsetzung der un- oder teilgeschützten 4,6-Di-0-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole der Formel (III) mit einem Reagenz der Formel'(IV), finden vorzugsweise die Verbindungen der Formel (IV) Verwendung, in denen G Chlor oder den p-Nitrophenyloxyrest bezeichnet. Als Beispiele seine genannt: Tritylsulfenylchlorid, o-Nitrophenylsulfenylchlorid, 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid, 2,4,5-Trichlorphenylsulfenylchlorid, Pentachlorphenylsulfenylchlorid und o-Nitrophenylsulfenseure-p-nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylsulfensäure-p-nitrophenylester und Pentachlorphenylsulfensäure-p-nitrophenylester.For the preparation of the compounds of formula (I) in the manner described above by reacting the unprotected or partially protected 4,6- D i-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole of the formula (III) with a reagent of the formula '(IV), preference is given to using the compounds of the formula (IV) in which G denotes chlorine or the p-nitrophenyloxy radical. Examples include his: tritylsulfenyl chloride, o-nitrophenylsulfenyl chloride, 2,4-dinitrophenylsulfenyl chloride, 2,4,5-trichlorophenylsulfenyl chloride, pentachlorophenylsulfenyl chloride and o-nitrophenylsulfonic acid-p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenylsulfenic acid p-nit -T-trichlorophenyl sulfenic acid p-nitrophenyl ester and pentachlorophenyl sulfenic acid p-nitrophenyl ester.

Diese reaktiven Sulfensäurederivate sind entweder bereits bekannt (siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV, 1, Seite 203-222, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) oder können nach analogen Verfahren wie die bereits bekannten Verbindungen hergestellt werden.These reactive sulfenoic acid derivatives are either already known (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV, 1, pages 203-222, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) or can be prepared by methods analogous to the compounds already known.

Bevorzugte Ausgangsstoffe der Formel (V) sind solche, bei denen G' Chlor oder den Rest -O-CO-A, mit der oben angegebenen Bedeutung für A, bezeichnet. Beispielhaft seien genannt: Acetanhydrid, Acetylchlorid und-Di-t-Butylpyrocarbonat, wobei zur Darstellung von N-Alkyl-oxycarbonyl-derivaten des Sisomicins die Verwendung von Dialkylpyrocarbonaten als Blockierungsreagenzie allgemein besonders zu bevorzugen ist.Preferred starting materials of the formula (V) are those in which G 'denotes chlorine or the radical -O-CO-A, with the meaning given for A above. Examples which may be mentioned are: acetic anhydride, acetyl chloride, and di-t-butyl pyrocarbonate, wherein for the preparation of N-alkyl-oxycarbonyl derivatives of sisomicin the use of D ialkylpyrocarbonaten is generally preferable as Blockierungsreagenzie particularly.

Als Verdünnungsmittel für die Umsetzung mitSulfensäurehalogeniden kommen sowohl inerte organische Lösungsmittel wie Chloroform und Toluol, vorzugsweise aber mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Dioxan, DMF und Dimethoxyäthan sowie deren Gemische mit Wasser in Frage.Suitable diluents for the reaction with sulfonic acid halides are both inert organic solvents such as chloroform and toluene, but preferably water-miscible solvents such as dioxane, DMF and dimethoxyethane and mixtures thereof with water.

Die Umsetzungen mit aktivierten Estern der obengenannten Sulfensäuren erfolgen vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln wie CHCl3, DMF, Pyridin oder Gemischen von solchen Lösungsmittelnmit Alkoholen, vorzugsweise Methanol oder Äthanol. Die Darstellung der erfindungsgemäBen-Acylverbindungen erfolgt in beliebigen inerten organischen Lösungsmitteln oder in Gemischen organischer Lösungsmittel mit Wasser, wobei Gemische von Methanol, Äthanol oder Aceton mit Wasser zu bevorzugen sind.The reactions with activated esters of the above sulfenic acids are preferably carried out in inert organic solvents such as CHCl 3 , DMF, pyridine or mixtures of such solvents with alcohols, preferably methanol or ethanol. The acyl compounds according to the invention are prepared in any inert organic solvents or in mixtures of organic solvents with water, mixtures of methanol, ethanol or acetone with water being preferred.

Als Basen können alle in der organischen Chemie üblichen basischen Verbindungen wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, Diazabicyclononen eingesetzt werden; vorzugsweise werden aber Alkali-hydroxide bzw. -carbonate wie z.B. Natronlauge oder Natriumcarbonat verwendet.All basic compounds customary in organic chemistry, such as e.g. Triethylamine, pyridine, diazabicyclonones can be used; but alkali hydroxides or carbonates such as e.g. Sodium hydroxide solution or sodium carbonate used.

Die Sulfenylierungen bzw. Acylierungen werden bei Temperaturen zwischen etwa -30° und etwa +50°C, vorzugsweise zwischen etwa 0° und +25°C, durchgeführt.The sulfenylations or acylations are carried out at temperatures between about -30 ° and about + 50 ° C, preferably between about 0 ° and + 25 ° C.

Die Umsetzungen können sowohl bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reactions can be carried out both under normal pressure and under elevated pressure. Generally one works at normal pressure.

Bei der Sulfenylierung bzw. Acylierung der Aminoglycoside setzt man für jede umzusetzende NH2-Gruppe 1 Mol Reagens ein. Bei der Darstellung von Penta-N-geschützten Aminoglycosiden kann auch ein 2- bis 3-facher Überschuß an Reagens eingesetzt werden. Es können auch die Säureadditionssalze aus den 4,6-Di-O-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitolen mit anorganischen und organischen Säuren, vorzugsweise die Chloride und Sulfate, eingesetzt werden.In the sulfenylation or acylation of the aminoglycosides, 1 mol of reagent is used for each NH 2 group to be reacted. A 2 to 3-fold excess of reagent can also be used in the preparation of penta-N-protected aminoglycosides. It is also possible to use the acid addition salts from the 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols with inorganic and organic acids, preferably the chlorides and sulfates.

In diesem Falle muß die Menge der verwendeten Hilfsbase entsprechend der Zahl der in Salzform vorliegenden Aminogruppen variiert werden.In this case, the amount of auxiliary base used must be varied according to the number of amino groups present in salt form.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte auf dem Wege der Darstellung von Derivaten der 4,6-Di-o-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole, insbesondere von Derivaten der Antibiotika Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B1, Gentamicin C1, Gentamicin C1a, Gentamicin C2, Gentamicin C2a, Gentamicin C2b, Gentamicin X2, Sisomicin, Verdamicin, Tobramycin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B, Antibiotikum G-52, Mutamicin 1, Mutamicin 2, Mutamicin 4, Mutamicin 5 und Mutamicin 6.
Diese Antibiotika sind wertvolle Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen. Ihre hohe Wirksamkeit ist jedoch häufig verbunden mit relativ großer Nephro- und Ototoxizität; hinzu kommt Resistenzbildung der bekämpften Keime. Aus diesen Gründen ist es wünschenswert, Derivate der Aminoglykosid-Antibiotika mit verbesserten Eigenschaften herzustellen, die bei verringerter Toxizität eventuell auch die Bekämpfung resistenter Keime ermöglichen. Als Substanzen mit derartig verbesserten Eigenschaften sind Verbindungen wie 1-N-Acetylsisomicin und 1-N-Äthylsisomicin bekannt geworden (DT-OS 2 437 160).The new compounds of the formula (I) are valuable intermediates in the preparation of derivatives of 4,6-di-o- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole, in particular derivatives of the antibiotics Gentamicin A, Gentamicin B, Gentamicin B 1, gentamicin C 1, gentamicin C 1a, gentamicin C 2, gentamicin C 2a, gentamicin C 2b, gentamicin X 2, sisomicin, Verdamicin, tobramycin, antibiotic G-418, antibiotic 66-40B, antibiotic 66-40D, antibiotic JI-20A , Antibiotic JI-20B, antibiotic G-52, mutamicin 1, mutamicin 2, mutamicin 4, mutamicin 5 and mutamicin 6.
These antibiotics are valuable substances for the effective fight against bacterial infections. However, their high effectiveness is often associated with relatively high nephro- and ototoxicity; in addition there is the development of resistance of the controlled germs. For these reasons, it is desirable to produce derivatives of the aminoglycoside antibiotics with improved properties which, with reduced toxicity, may also make it possible to control resistant germs. Compounds such as 1-N-acetylsisomicin and 1-N-ethylsisomicin have become known as substances with such improved properties (DT-OS 2 437 160).

Die Darstellung mono-N-substituierter Sisomicin-Derivate erweist sich jedoch ausgehend von ungeschütztem Sisomicin als schwierig, da im Sisomicin-Molekül fünf Aminogruppen vergleichbarer Reaktivität vorhanden sind. Man gelangt daher immer zu Reaktionsgemischen, was aufwendige chromatographische Verfahren zur Isolierung der gewünschten Verbindung notwendig macht.However, the preparation of mono-N-substituted sisomicin derivatives proves to be difficult starting from unprotected sisomicin, since five amino groups of comparable reactivity are present in the sisomicin molecule. You get there therefore always to reaction mixtures, which requires complex chromatographic procedures for the isolation of the desired compound.

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Darstellung von Derivaten von Aminoglykosid-Antibiotika mit einer oder zwei selektiv ungeschützten Aminogruppen, wobei die Natur der Schutzgruppen so beschaffen ist, daß sowohl Alkylierungen als auch Acylierungen an den freien Stickstoffatomen möglich sind und eine anschließende schonende Entblockierung durchgeführt werden kann.The present invention describes a process for the preparation of derivatives of aminoglycoside antibiotics with one or two selectively unprotected amino groups, the nature of the protective groups being such that both alkylations and acylations on the free nitrogen atoms are possible and a subsequent gentle deblocking is carried out can.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller neuer und bekannter Derivate von 4,6-Di-o-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitolen sei im folgenden erläutert:

  • Die 4,6-Di-0-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole gemäß Formel (I), die am 3"-C-Atom und/oder an einem der C-Atome 1,2',3 oder 6' eine ungeschützte Amino- oder Methylaminofunktion tragen, lassen sich in glatter Weise an den genannten, ungeschützten Stellen alkylieren oder acylieren, wobei N-(Di)-Mono-N-alkyl- oder N-(Di)-Di-N-acyl-Derivate der 4,6-Di-o-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitole entstehen.
The use of the intermediates according to the invention for the production of valuable new and known derivatives of 4,6-di-o- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols is explained below:
  • The 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols according to formula (I), which are on the 3 "-C atom and / or on one of the C atoms 1,2 ', 3 or 6' an unprotected amino or methylamino function can be alkylated or acylated in a smooth manner at the unprotected sites mentioned, N- (di) -mono-N-alkyl or N- (di) -di-N-acyl derivatives being used the 4,6-di-o- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitole arise.

Die Sulfenyl-Schutzgruppen können sowohl
mit Nucleophilen wie z.B. H2S Thiophenol etc. als auch durch Schwache Säuren abgespalten werden, d.h. unter Bedingungen, unter denen die neu eingeführten Acyl- oder Alkylreste stabil sind. Werden Acylreste, wie z.B. Aoetyl-, Äthyloxycarbonyl- oder t-Butyloxycarbonylgruppen als Schutzgruppen verwendet, kann die Deblockierung mit wäßrigem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder mit Säuren wie Trifluoressigsäure, Perchlorsäure oder Bortrifluoridätherat in organischen Lösungsmitteln bzw. Mischungen von organischen Lösungsmitteln mit Wasser erfolgen. Auch hier werden bei entsprechender Wahl von Acyl-Schutzgruppen und Abspaltungsreagenzien neu eingeführte Alkyl-.bzw. Acylreste bei der Deblockierung nicht angegriffen.The sulfenyl protecting groups can both
with nucleophiles such as H 2 S thiophenol etc. as well as with weak acids, ie under conditions under which the newly introduced acyl or alkyl radicals are stable. If acyl radicals, such as, for example, aoetyl, ethyloxycarbonyl or t-butyloxycarbonyl groups are used as protective groups, deblocking can be carried out with aqueous alkali or alkaline earth metal hydroxide or with acids such as trifluoroacetic acid, perchloric acid or boron trifluoride etherate in organic solvents or mixtures of organic solvents with water. Here too, with the appropriate choice of acyl protective groups and cleavage reagents, newly introduced alkyl or. Acyl residues not attacked during deblocking.

Die selektive Abspaltung der Schutzgruppen kann sowohl mit äquivalenten Mengen Abspaltungsreagens als auch mit einem Überschuß erfolgen, vorzugsweise aber mit einem 20-50-fachen Überschuß. Dabei wird die optimale Reaktionszeit dünnschichtchromatographisch ermittelt.The selective cleavage of the protective groups can take place both with equivalent amounts of cleaving reagent and with an excess, but preferably with a 20-50-fold excess. The optimal reaction time is determined by thin layer chromatography.

Zur Herstellung von 1-N-Acetyl-sisomicin unter Verwendung eines der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte geht man z.B. so vor, daß man ein geschütztes Sisomicinderivat der Formel (II), in der R1, R2, R3 und R5 den o-Nitrophenylsulfenylrest bezeichnen,mit 1 Äquivalent Essigsäure-p-nitrophenylester in Pyridin umsetzt, die o-Nitrophenylsulfenylschutzgruppen mit überschüssigem Schwefelwasserstoff in Alkohol bei pH 1-3 abspaltet und 1-N-Acetylsisomicin durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher isoliert.To prepare 1-N-acetylsisomicin using one of the intermediates according to the invention, one proceeds, for example, by using a protected sisomicine derivative of the formula (II) in which R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are the o-nitrophenylsulfenyl radical denote, reacted with 1 equivalent of p-nitrophenyl acetate in pyridine, which cleaves o-nitrophenylsulfenyl protective groups with excess hydrogen sulfide in alcohol at pH 1-3 and isolates 1-N-acetylsisomicin by treatment with a basic ion exchanger.

Zur Darstellung von 2'-N-Acetylsisomicin setzt man z.B. 1 Mol einer Verbindung der Formel (II), in der R1,R3,R4 und R5 tert.-Butyloxycarbonyl-Reste bezeichnen,mit 1 Äquivalent Essigsäureanhydrid in Methanol um und spaltet nach Beendigung der Acylierungsreaktion die Schutzgruppen mit überschüssigem Bortrifluorid-Ätherat in Aceton ab und isoliert das entstandene 2'-N-Acetylsisomicin durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher.To prepare 2'-N-acetylsisomicin, for example, 1 mol of a compound of the formula (II) in which R 1 , R 3 , R 4 and R 5 denote tert-butyloxycarbonyl radicals is reacted with 1 equivalent of acetic anhydride in methanol and after the acylation reaction has ended, the protective groups are cleaved with excess boron trifluoride etherate in acetone and the resulting 2'-N-acetylsisomicin is isolated by treatment with a basic ion exchanger.

Besonders vorteilhaft gelingt die Herstellung von 1-N-Formylsisomicin: Dazu setzt man 2', 3, 3", 6'-Tetra-N-(6-nitro-phenylsulfenyl)-sisomicin, das durch Sulfenylierung von Sisomicin bzw. dessen Säureadditionssalzen zugängich ist, mit etwa einem bis etwa 5 Mol Formylierungsmittel umspaltet die o-Nitrophenylsulfenylgruppen mit schwefelhaltigen, nucleophilen Reagentien wie z. B. H2S oder Thiophenol und arbeitet den Reaktionsansatz in üblicher Weise auf das freie 1-N-Formylderivat hin auf und überführt dieses gegebenenfalls in die pharmazeutisch verwendbaren Salze.The preparation of 1-N-formylsisomicin is particularly advantageous: 2 ', 3, 3 ", 6'-tetra-N- (6-nitro-phenylsulfenyl) sisomicin is used, which is accessible by sulfenylation of sisomicin or its acid addition salts with about one to about 5 mol of formylating agent, the o-nitrophenylsulfenyl groups are cleaved with sulfur-containing, nucleophilic reagents such as, for example, H 2 S or thiophenol, and the reaction mixture is worked up and converted in the usual way to the free 1-N-formyl derivative optionally in the pharmaceutically acceptable salts.

Die Formylierung des Sulfenylderivates erfolgt vorzugsweise in Pyridin als Verdünnungsmittel. Verwendet man bei der zuvor beschriebenen Umsetzung Ameisensäure-p-nitrophenylester als Formylierungsmittel, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Figure imgb0026
Figure imgb0027
 The sulfenyl derivative is preferably formylated in pyridine as a diluent. If p-nitrophenyl formate is used as the formylating agent in the reaction described above, the course of the reaction can be represented by the following formula:
Figure imgb0026
Figure imgb0027

Anstelle der o-Nitrophenylsulfenyl-Derivate können mit gutem Erfolg auch andere Sulfenylderivate, die in analoger Weise durch Umsetzung von Sisomicin mit entsprechenden Sulfonsäurechloriden bzw. den Sulfonsäuren-p-nitrophenylestern erhältlich sind, eingesetzt werden. Als Beispiele seien genannt: Tritylsulfenyl-, Pentachlorphenylsulfenyl-, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl-sisomicin-Derivate.Instead of the o-nitrophenylsulfenyl derivatives, other sulfenyl derivatives which can be obtained in an analogous manner by reacting sisomicin with corresponding sulfonic acid chlorides or the sulfonic acid p-nitrophenyl esters can also be used with great success. Examples include: tritylsulfenyl, pentachlorophenylsulfenyl, 2,4-dinitrophenylsulfenyl sisomicin derivatives.

An Stelle von Ameisensäure-p-nitrophenylester eignet sich auch Ameisensäure-essigsäure-anhydrid besonders gut zur Formylierung des Sulfenylderivates.Instead of p-nitrophenyl formate, formic acid-acetic anhydride is also particularly suitable for the formylation of the sulfenyl derivative.

Somit weist die Verwendung der erfindungsgemäßen Zwischenprodukte zur Herstellung von neuen und bekannten Derivaten von 4,6-Di-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyclitolen eine Reihe von Vorteilen auf. So können die Zwischenprodukte in glatter Reaktion mit hohen Ausbeuten alkyliert oder acyliert werden. Nach der Abspaltung der Schutzgruppen, die auf einfache und schonende Weise erfolgt, erhält man die gewünschten einheitlichen Endprodukte, ohne daß aufwendige chromatographische Reinigungsoperationen erforderlich werden.Thus, the use of the intermediates according to the invention for the production of new and known derivatives of 4,6-di- (aminoglycosyl) -1,3-diaminocyclitols has a number of advantages. The intermediates can be alkylated or acylated in a smooth reaction with high yields. After the protective groups have been split off in a simple and gentle manner, the desired uniform end products are obtained without the need for complex chromatographic purification operations.

Beispiel 1example 1 1,3,3",6'-Tetra-N-(butoxvcarbonyl-sisomicin1,3,3 ", 6'-tetra-N- (butoxvcarbonyl-sisomicin

450 mg Sisomicin werden in 10 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 10 ml Methanol versetzt man unter gutem Rühren mit 870 mg Pyrokohlensäure-di-t-butylester. Nach 1,3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit 5 ml Wasser, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Man löst den Rückstand in Methanol und fällt das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther und Petroläther. Ausbeute = 600 mg.450 mg sisomicin are dissolved in 10 ml water. After adding 10 ml of methanol, 870 mg of di-t-butyl pyrocarbonate are added with thorough stirring. After 1.3 hours of stirring at room temperature, 5 ml of water are added, the mixture is filtered and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in methanol and the desired product is precipitated by adding ether and petroleum ether. Yield = 600 mg.

13C-NMR (CD2OD):

  • δ= 66.01 (C-3"); 52.23 (C-1);
  • 51.67 (C-3); 48.23 (C-2'); 43.74
  • (C-6'); 157.69 (c=o) ppm.
13 C-NMR (CD 2 OD):
  • δ = 66.01 (C-3 "); 52.23 (C-1);
  • 51.67 (C-3); 48.23 (C-2 '); 43.74
  • (C-6 '); 157.69 (c = o) ppm.

Beispiel 2Example 2 1,3,6'-Tri-N-(äthoxycarbonyl-sisomicin1,3,6'-tri-N- (ethoxycarbonyl sisomicin

0,77 g Sisomicin werden mit 70 ml Wasser gelöst. Man versetzt mit 70 ml Äther und kühlt auf 0°C ab. Nun werden unter starken Rühren 1,75 ml Pyrokohlensäurediäthylester zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird weitere 10 Minuten bei 0°C gerührt. Die Wasserphase wird dann abgetrennt, zweimal mit je 50 ml Äther gewaschen und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält so 1,1 g Rohprodukt, welches zur Reinigung in 10 ml Methanol gelöst wird; man versetzt mit 20 ml Äther und fällt auf diese Weise das gewünschte Produkt aus.0.77 g sisomicin are dissolved in 70 ml water. It is mixed with 7 0 ml of ether and cooled to 0 ° C. Now 1.75 ml of diethyl pyrocarbon are added dropwise with vigorous stirring. To when the addition is complete, the mixture is stirred at 0 ° C. for another 10 minutes. The water phase is then separated off, washed twice with 50 ml of ether each and then evaporated to dryness in vacuo. This gives 1.1 g of crude product, which is dissolved in 10 ml of methanol for purification; 20 ml of ether are added and the desired product is precipitated in this way.

13C-NMR (CD3OD):

  • δ= 52.12(C-1); 50.93 (C-3);
  • 48.31 (C-2'); 43.66 C-2'); 43.66 (C-6');
  • 158.98, 158.69 u. 158.33
  • (c=o) ppm.
13 C-NMR (CD 3 OD):
  • δ = 52.12 (C-1); 50.93 (C-3);
  • 48.31 (C-2 '); 43.66 C-2 '); 43.66 (C-6 ');
  • 158.98, 158.69 u. 158.33
  • (c = o) ppm.

Beispiel 3Example 3 1,2',3,6'-Tetra-N-(äthoxvcarbonyl-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N- (ethoxvcarbonyl-sisomicin

1,1 g Sisomicin werden in 50 ml Äthanol und 70 ml Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf -10°C tropft man unter gutem Rühren 1,35 ml Pyrokohlensäurediäthylester dazu. Nach weiteren 2 1/2 Stunden bei -10°C wird mit 100 ml Wasser versetzt. Man extrahiert anschließend mit 150 ml Petroläther und dampft die wäßrige Phase im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird im Methanol gelöst. Durch Zugabe von überschüssigem Äther und Petroläther wird das gewünschte Produkt ausgefällt. Ausbeute = 1,5 g (91 %)1.1 g sisomicin are dissolved in 50 ml ethanol and 70 ml water. After cooling to -10 ° C., 1.35 ml of diethyl pyrocarbonate is added dropwise with thorough stirring. After a further 2 1/2 hours at -10 ° C, 100 ml of water are added. The mixture is then extracted with 150 ml of petroleum ether and the aqueous phase is evaporated to the dry state in a vacuum. The residue is dissolved in methanol. The desired product is precipitated by adding excess ether and petroleum ether. Yield = 1.5 g (91%)

13C-NMR(CD3OD/CDCl3): δ= 50.86(C-1); 49.90 (C-2); 46.33(C-2'); 42.87 (C-6'); 157.94, 157,73, 157.29 und 157.22 (c=o) ppm. 13 C-NMR (CD 3 OD / CDCl 3): δ = 50 .86 (C-1); 49.90 (C-2); 46.33 (C-2 '); 42.87 (C-6 '); 157.94, 157.73, 157.29 and 157.22 (c = o) ppm.

Beispiel 4Example 4 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl sisomicin

1,1 g Sisomicin werden in 120 ml Wasser gelöst. Nach Zusatz von 60 ml Methanol tropft man unter Rühren 2,5 ml Acetanhydrid dazu. Nach 15 Minuten wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 10 ml Methanol und tropft diese Lösung in eine Mischung von 30 ml Äther und 30 ml Petroläther wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Ausbeute = 1,43 g, MS: m/e = 615.1.1 g sisomicin are dissolved in 120 ml water. After adding 60 ml of methanol, 2.5 ml of acetic anhydride are added dropwise with stirring. After 15 minutes, the mixture is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of methanol and this solution is added dropwise to a mixture of 30 ml of ether and 30 ml of petroleum ether, the desired product precipitating. Yield = 1.43 g, MS: m / e = 615.

13C-NMR (CD3OD);

  • δ= 50,14 (C-1); 49.20 (C-3);
  • 46.88(C-2'); 42.26(C-6')
  • 173.24, 173.13, 172.63 (c=o)ppm.
13 C NMR (CD 3 OD);
  • δ = 50.14 (C-1); 49.20 (C-3);
  • 46.88 (C-2 '); 42.26 (C-6 ')
  • 173.24, 173.13, 172.63 (c = o) ppm.

Beispiel 5Example 5 3"-N-p-Aminobenzylsisomicin3 "-N-p-aminobenzylsisomicin

1,3 g des Produktes von Beispiel 4 in 20 ml Dimethylformamid werden mit 2,5 g Silberoxid und 2,2 g p-Nitrobenzylbromid für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend verdünnt man mit 50 ml Chloroform, rührt kurz mit wenig Holzkohle und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Chloroform mit Petroläther umgefällt. Ausbeute = 1,1 g.1.3 g of the product from Example 4 in 20 ml of dimethylformamide are stirred with 2.5 g of silver oxide and 2.2 g of p-nitrobenzyl bromide for 1 hour at room temperature. Then diluted with 50 ml of chloroform, stirred briefly with a little charcoal and filtered. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is reprecipitated from chloroform with petroleum ether. Yield = 1.1 g.

Zur Reduktion der Nitrogruppe löst man 200 mg des oben erhaltenen Produktes in 2 ml Wasser und gibt nach Zusatz von 0,06 ml Essigsäure 400 mg Eisenpulver dazu. Man erhitzt für 10 Minuten auf 70°C und läßt anschließend noch 1 Stunde bei Raumtemperatur reagieren. Zur Aufarbeitung wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 5 ml Methanol und 5 ml Wasser mit Holzkohle entfärbt. Nach Filtrieren der Lösung wird im Vakuum eingedampft. Zur Abspaltung der N-Acetylgruppen erhitzt man den so erhaltenen Rückstand in 2 ml Wasser mit 1 g Bariumhydroxidoctahydrat für 8 Stunden am Rückfluß. Man läßt erkalten, fällt die Bariumsalze mit Kohlendioxid und filtriert. Eindampfen des Filtrats und Fällen des erhaltenen Rückstanda aus Methanol mit Äther liefert die Titelverbindung.
Ausbeute - 95 mg.To reduce the nitro group, 200 mg of the product obtained above is dissolved in 2 ml of water and, after the addition of 0.06 ml of acetic acid, 400 mg of iron powder are added. The mixture is heated at 70 ° C. for 10 minutes and then left to react at room temperature for 1 hour. For working up, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is decolorized in 5 ml of methanol and 5 ml of water with charcoal. After filtering the solution, it is evaporated in vacuo. To split off the N-acetyl groups, the residue thus obtained is heated in 2 ml of water with 1 g of barium hydroxide octahydrate for 8 hours at reflux. M lets cool, the barium salts fall with carbon dioxide and filtered. Evaporation of the filtrate and precipitation of the residue obtained from methanol with ether gives the title compound.
Yield - 95 mg.

Beispiel 6Example 6 2'-N-Acetyl-1,3,3",6'-tetra-N-butoxycarbonyl-sisomicin2'-N-acetyl-1,3,3 ", 6'-tetra-N-butoxycarbonyl-sisomicin

175 mg 1,3,3",6'-Tetra-N-butoxycarbonyl-sisomicin werden in 7 ml Methanol gelöst. Diese Lösung versetzt man nacheinander mit 7 ml Aceton sowie 2 ml Acetanhydrid. Nach 2 Stunden wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der dabei erhaltene Rückstand in Methanol gelöst. Man fällt das gewünschte Produkt durch Zugabe von überschüssigem Äther und Petroläther.
Ausbeute = 170 mg.175 mg of 1,3,3 ", 6'-tetra-N-butoxycarbonyl-sisomicin are dissolved in 7 ml of methanol. 7 ml of acetone and 2 ml of acetic anhydride are added to this solution in succession. After 2 hours, the solvent is removed in vacuo and the residue obtained is dissolved in methanol, and the desired product is precipitated by adding excess ether and petroleum ether.
Yield = 170 mg.

13 C-NMR (CD3OD/CDCl3):

  • δ= 56.72 (C-2'); 23.14
  • und 175.80 (Acetyl) ppm.
13 C - NM R (CD 3 OD / CDCl 3 ):
  • δ = 56.72 (C-2 '); 23.14
  • and 175.80 (acetyl) ppm.

Beispiel 7Example 7 2'-N-Acetylsisomicin (Methode 1)2'-N-acetylsisomicin (method 1)

Zur Abspaltung der Butoxycarbonylschutzgruppen löst man 150 mg des nach Beispiel 6 erhaltenen Produktes in 3 ml Aceton und versetzt mit 0,6 ml Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex. Nach 1 Stunde gießt man in eine Mischung von 15 ml Äther und 5 ml Petroläther, wobei das gewünschte Produkt ausfällt. Man entionisiert durch Rühren mit einem basischen Ionenaustauscher (OH⊖-Form) in wäßriger Lösung. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in wenig Methanol gelöst und durch Eingießen in überschüssigen Äther gefällt. Ausbeute = 60 mg.To split off the butoxycarbonyl protective groups, 150 mg of the product obtained according to Example 6 are dissolved in 3 ml of acetone and mixed with 0.6 ml of boron trifluoride-diethyl ether complex. After 1 hour, the mixture is poured into a mixture of 15 ml of ether and 5 ml of petroleum ether, the desired product precipitating. It is deionized by stirring with a basic ion exchanger (OH ⊖ form) in aqueous solution. The resin is filtered off and the filtrate is freed from the solvent in vacuo. The residue is dissolved in a little methanol and precipitated by pouring it into excess ether. Yield = 60 mg.

13C-NMR (D2O/Dioxan):

  • δ= 56.67 (C-2'); 21.62 und
  • 177.01 (Acetyl) ppm.
13 C-NMR (D 2 O / dioxane):
  • δ = 56.67 (C-2 '); 21.62 and
  • 177.01 (acetyl) ppm.

Beispiel 8Example 8 2'N-Acetylaisomicin (Methode 2)2'N-acetylaisomicin (method 2)

265 mg (0,25 mmol) 1,3,3",6'-Tetra-N-NPS-Sisomicin und 47 mg Essigsäure-p-nitrophenylester werden in 1,25 ml absol. Pyridin 1 Stunde'bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 5 ml einer methanolischen Schwefelwasserstofflösung (bei 0°C gesätt.) sowie 0,7 ml einer gesätt. (20°) Lösung von HCl in Methanol 1 Minute bei Raumtemperatur geschüttelt, das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Wasser digeriert. Das Digerat wird filtriert, das Filtrat zweimal mit Äther ausgeschüttelt, die wäßrige Phase über 10 ml basischem Ionenaustauscher (OH⊖-Form) filtriert und eingedampft. Der farblose Eindampfrückstand besteht aus dem reinen 2'-N-Acetylsisomicin.265 mg (0.25 mmol) 1,3,3 ", 6'-tetra-N-NPS-sisomicin and 47 mg p-nitrophenyl acetate are dissolved in 1.25 ml absolute pyridine for 1 hour at room temperature stirred, the solvent evaporated, the residue taken up in 5 ml of dichloromethane and with 5 ml of a methanolic hydrogen sulfide solution (at 0 ° C sat.) and 0.7 ml of a sat. (20 °) solution of HCl in methanol shaken for 1 minute at room temperature, the reaction mixture evaporated and the residue digested with 20 ml of water. The digerate is filtered, the filtrate is shaken twice with ether, the aqueous phase is filtered through 10 ml of basic ion exchanger (OH ⊖ form) and evaporated. The colorless evaporation residue consists of the pure 2'-N-acetylsisomicin.

Beispiel 9Example 9 Penta-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicinPenta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

13,84 g (20 mmol) Sisomicinsulfat in 100 ml 1 n NaOH und 450 ml frisch destilliertem Dioxan werden mit 38 g (0,20 Mol) o-Nitrophenylsulfenylchlorid in 200 ml Dioxan und mit 260 ml 1n-NaOH versetzt, so daß der pH zwischen 12 und 14 liegt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in CH2Cl2/H2O gelöst, und die CH2C12-Phase mit Na2SO4 getrocknet.13.84 g (20 mmol) of sisomicin sulfate in 100 ml of 1N NaOH and 450 ml of freshly distilled dioxane are mixed with 38 g (0.20 mol) of o-nitrophenylsulfenyl chloride in 200 ml of dioxane and with 260 ml of 1N-NaOH, so that the pH is between 12 and 14. The precipitate is filtered off, dissolved in CH 2 Cl 2 / H 2 O, and the CH 2 C1 2 phase is dried with Na 2 SO 4 .

Das Filtrat wird mit CH2C12 versetzt, die wäßrige Phase verworfen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft und über 250 g Kieselgel (Säulendurchmesser 8 cm) zuerst mit CH2Cl2, dann mit CH2Cl2/MeOH=97,5/2,5 filtriert. Das Eluat liefert nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 22 g (91 %) Penta-N-(o-Nitrophenylsulfenyl)-sisomicin als orangefarbenem Schaum.CH 2 C1 2 is added to the filtrate, the aqueous phase is discarded and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 . The combined organic phases are evaporated to dryness and filtered over 250 g of silica gel (column diameter 8 cm) first with CH 2 Cl 2 , then with CH 2 Cl 2 / MeOH = 97.5 / 2.5. After evaporation of the solvent, the eluate gives 22 g (91%) of penta-N- (o-nitrophenylsulfenyl) -sisomicin as an orange foam.

13-C-NMR(CDC13):

  • δ= 124-148 (arom. H);
  • 102.30 (-1"); 99.00 (C-1'),
  • 97.92 (C-4'); 89.05(C-6);
  • 82.33 (C-4); 57.31 (C-1)
  • 56.73 (C-3) ppm.
13 C NMR (CDC1 3 ) :
  • δ = 124-148 (aroma H);
  • 102.30 (-1 "); 99.00 (C-1 '),
  • 97.92 (C-4 '); 89.05 (C-6);
  • 82.33 (C-4); 57.31 (C-1)
  • 56.73 (C-3) ppm.

Beispiel 10Example 10 1,2',3,6'-Tetra-N-(o-nitroohenylsulfenyl)-sisomicin1,2 ', 3,6'-tetra-N- (o-nitroohenylsulfenyl) sisomicin

4,5 g Sisomicin in 10 ml Methanol und 90 ml Dichlormethan werden mit 13 g o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester versetzt, das Reaktionsgemisch nach 1 Stunde auf 300 ml Methanol gegossen, der Niederschlag mit 50 ml Dichlormethan digeriert und das unlösliche Produkt (3,6 g) getrocknet. Filtrat und Digerat werden vereinigt und an einer 6 x 15 cm SiO2-Säule chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan mit steigendem Methanol-Zusatz, zuletzt 10 % Methanol).4.5 g of sisomicin in 10 ml of methanol and 90 ml of dichloromethane are mixed with 13 g of o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester, the reaction mixture is poured into 300 ml of methanol after 1 hour, the precipitate is digested with 50 ml of dichloromethane and the insoluble product (3 , 6 g) dried. The filtrate and digerate are combined and chromatographed on a 6 × 15 cm SiO 2 column (mobile phase: dichloromethane with increasing addition of methanol, lastly 10% methanol).

Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden aus dem Eluat 3,4 1,2',3,6'-Tetra-NPS-sisomicin (Gesamtausbeute 7,0 g= 66 %) und 2,5 g (21 %) Penta-NPS-sisomicin isoliert.After evaporation of the solvent, the eluate 3.4, 1,2 ', 3,6'-tetra-NPS-sisomicin (overall yield 7.0 g = 66%) and 2.5 g (21%) of penta-NPS-sisomicin isolated.

13-C-NMR(δ-6-DMSO):

  • 63.87(C-3"); 146.07,
  • 145.28,145.67,145,11
  • (jeweils C-1 der arom.
  • Ringe) ppm
13 C NMR (δ-6-DMSO):
  • 63.87 (C-3 "); 146.07,
  • 145.28,145.67,145.11
  • (each C-1 the aroma.
  • Rings) ppm

Beispiel 11Example 11 3"-N-(o-Nitrophenylsulfenyl)-sisomicin3 "-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

16,0 g (13,2 mmol) Penta-N-NPS-sisomicin in 80 ml absol. Pyridin werden mit 160 ml Thiophenol versetzt, nach 1 Stunde auf 500 ml Diäthyläther gegossen, der Niederschlag in Dichlormethan/Methanol = 8/2 aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Säule 5,5 x 12 cm, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol = 8/2, steigender Zusatz des Laufmittelgemisches Methanol/Dichlormethan/20 proz. Ammoniak = 4/2/1); die rote Zone liefert nach dem Abdampfen des Lösungsmittels 6,6 g (83 %) 3"-N-o-Nitrophenylsulfenyl-sisomicin als tiefroten Schaum.16.0 g (13.2 mmol) penta-N-NPS-sisomicin in 80 ml absolute. 160 ml of thiophenol are added to pyridine, poured onto 500 ml of diethyl ether after 1 hour, the precipitate is taken up in dichloromethane / methanol = 8/2 and filtered through silica gel (column 5.5 × 12 cm, mobile phase dichloromethane / methanol = 8/2, increasing addition of the eluent mixture methanol / dichloromethane / 20 percent ammonia = 4/2/1); the red zone provides 6.6 g (83%) of 3 "-N-o-nitrophenylsulfenyl-sisomicin as a deep red foam after evaporation of the solvent.

13-C-NMR(CD3OD):

  • 33.59(CH3N); 52.23 (C-1);
  • 51,16 (C-3); 53(C-2')
  • 43.84 (C-6') ppm
13 C NMR (CD 3 OD):
  • 33.59 (CH 3 N); 52.23 (C-1);
  • 51.16 (C-3); 53 (C-2 ')
  • 43.84 (C-6 ') ppm

Beispiel 12Example 12 2',3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin und 1,2',3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin2 ', 3.3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin and 1,2', 3", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

3,0 g (5,0 mmol) 3"-N-NPS-sisomicin in 5 ml Methanol und 45 ml Dichlormethan werden mit 4,4 g (15,0 mmol) o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester in 85 ml Dichlormethan versetzt, das Reaktionsgemisch sofort zur Trockne eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen und an Kieselgel (Säule 5,5 x 30 cm) mit 200 ml Dichlormethan, dann mit Dichlormethan/Methanol - chromatographiert. Es werden 500 Fraktionen aufgefangen, wobei aus den vereinigten Fraktionen 150 bis 250 das 1,2',3",6'-Tetra-NPS-sisomicin und aus den Fraktionen 270 bis 500 das 2',3,3",6'-Tetra-NPS-Derivat jeweils als orangefarbener Schaum erhalten wird.
1,2',3",6'-Tetra-NPS-sisomicin

  • R F (CH2Cl2/CH3OH = 9/1): 0.62
  • IR(KBr): 1501, 1360, 1,300 (stark); 1587, 1562, 755 (mittel); 1442, 780, 890 (schwach)
3.0 g (5.0 mmol) of 3 "-N-NPS-sisomicin in 5 ml of methanol and 45 ml of dichloromethane are mixed with 4.4 g (15.0 mmol) of p-nitrophenyl o-nitrophenylsulfonate in 85 ml of dichloromethane , the reaction mixture was evaporated to dryness immediately, taken up in dichloromethane and chromatographed on silica gel (column 5.5 × 30 cm) with 200 ml dichloromethane, then with dichloromethane / methanol 500 fractions are collected, 150 to 250 from the combined fractions the 1,2 ', 3 ", 6'-tetra-NPS sisomicin and from fractions 270 to 500 the 2', 3.3", 6'-tetra-NPS derivative is obtained in each case as an orange foam.
1,2 ', 3 ", 6'-tetra-NPS sisomicin
  • R F (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9/1): 0.62
  • I R (KBr): 1501, 1360, 1.300 (strong); 1587, 1562, 755 (medium); 1442, 780, 890 (weak)

2', 3, 3", 6'-Tetra-NPS-sisomicin:

  • RF(CH2CH/CH3OH = 9/1): 0,42
  • IR (KBr): 1500, 1358, 1296 (stark); 1586, 1560, 753 (mittel); 1442, 890, 779 (schwach)
2 ', 3, 3 ", 6'-tetra-NPS sisomicin:
  • R F (CH 2 CH / CH 3 OH = 9/1): 0.42
  • I R (KBr): 1500, 1358, 1296 (strong); 1586, 1560, 753 (medium); 1442, 890, 779 (weak)

Beispiel 13Example 13 1,3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin1,3,3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin

9 g Sisomicin in 20 ml Methanol/180 ml Dichlormethan werden mit 45 g o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester in 500 ml Dichlormethan versetzt, 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf ein Volumen von 100 ml eingedampft und mit Cyclohexan im Überschuß versetzt. Der Niederschlag (37 g) wird abfiltriert, in 150 ml absol. Pyridin gelöst, das Gemisch mit 200 ml Thiophenol versetzt und nach 1 Stunde auf 500 ml Diäthyläther gegossen. Der Niederschlag wird in Dichlormethan/Methanol = 8/2 aufgenommen und über Kieselgel filtriert (Säule 5,5 x 12 cm, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol - 8/2, steigender Zusatz des Laufmittelgemisches Methanol/Dichlormethan/20 proz. Ammoniak = 4/2/1). Die rote Zone wird eingedampft; 1800 mg des entstandenen Schaums werden in 3 ml Methanol und 27 ml Dichlormethan gelöst, mit 2,7 g o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitrophenylester und 100 ml Methanol versetzt, eingedampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol - 98/2 chromatographiert. Die gelbe Zone liefert nach dem Eindampfen 1,5 g 1,3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin.9 g of sisomicin in 20 ml of methanol / 180 ml of dichloromethane are mixed with 45 g of o-nitrophenylsulfenic acid p-nitrophenyl ester in 500 ml of dichloromethane, stirred for 10 hours at room temperature, evaporated to a volume of 100 ml and mixed with excess cyclohexane. The precipitate (37 g) is filtered off, absolute in 150 ml. Dissolved pyridine, mixed with 200 ml of thiophenol and poured onto 500 ml of diethyl ether after 1 hour. The precipitate is taken up in dichloromethane / methanol = 8/2 and filtered through silica gel (column 5.5 x 12 cm, eluent dichloromethane / methanol - 8/2, increasing addition of the eluent mixture methanol / dichloromethane / 20 percent ammonia = 4/2 /1). The red zone is evaporated; 1800 mg of the resulting foam are in ml 3 of methanol and 27 ml of dichloromethane, treated with 2, 7 g of o-Nitrophenylsulfensäure p-nitrophenyl ester and 100 ml of methanol are added, evaporated and the residue chromatographed on 100 g of silica gel with dichloromethane / methanol - 98/2 chromatographed. After evaporation, the yellow zone provides 1.5 g of 1,3,3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin.

  • RF(CH2Cl2/CH3OH = 9/1) : 0,57R F (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH = 9/1): 0.57
  • 13-C-NMR(d-6-Dioxan): 124-147 (arom.C)13 C NMR (d-6-dioxane): 124-147 (aromatic C)
  • 146.8 (C-5'); 103.85(C-1"); 102.40 (C-1');146.8 (C-5 '); 103.85 (C-1 "); 102.40 (C-1 ');
  • 88.89 (C-6); 76.48 (C-5) ppm88.89 (C-6); 76.48 (C-5) ppm
Beispiel 14Example 14 1-N-Methoxyacetyl-sisomicin1-N-methoxyacetyl sisomicin

265 mg (0,25 mmol) 2',3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin und 58 mg Methoxyessigsäure-p-nitrophenylester werden in 1,25 ml absol, Pyridin 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 5 ml einer methanolischen Schwefelwasserstofflösung (bei 0° gesätt.) sowie 0,7 ml einer gesätt. (20°) Lösung von HCl in Methanol 1 Minute bei Raumtemperatur geschüttelt, das Reaktionsgemisch mit einigen Tropfen wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert, eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Wasser digeriert. Das Digerat wird filtriert, das Filtrat zweimal mit Äther ausgeschüttelt, die wäßrige Phase über 10 ml basischem Ionenaustauscher (OH⊖-Form) filtriert und eingedampft. Der farblose Eindampfrückstand besteht aus dem reinen 1-N-Methoxy-acetyl-sisomicin.265 mg (0.25 mmol) 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin and 58 mg methoxyacetic acid p-nitrophenyl ester are stirred in 1.25 ml absolute pyridine for 1 hour at room temperature, the solvent is evaporated off , the residue was taken up in 5 ml of dichloromethane and shaken for 1 minute at room temperature with 5 ml of a methanolic hydrogen sulfide solution (at 0 ° saturated) and 0.7 ml of a saturated (20 °) solution of HCl in methanol, the reaction mixture with a few drops neutralized aqueous ammonia solution, evaporated and the residue digested with 20 ml of water, the digerate was filtered, the filtrate was shaken twice with ether, the aqueous phase was filtered through 10 ml of basic ion exchanger (OH ⊖ -form) and evaporated. The colorless evaporation residue consisted of pure 1-N-methoxy-acetyl-sisomicin.

  • RF(CHCl3/CH3OH) 20 % NH4OH = 2/4/1); 0.53R F (CHCl 3 / CH 3 OH) 20% NH 4 OH = 2/4/1); 0.53
  • IR (KBr): 1650, 1105, 1048, 1000 (stark)IR (KBr): 1650, 1105, 1048, 1000 (strong)
Beispiel 15Example 15 1-N-Acetyl-aiaomicin1-N-acetyl-aiaomicin

265 mg (0,25 mmol) 2',3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin werden mit 47 mg Essigsäure-p-nitrophenylester wie für das 1-N-Methoxyacetylsisomicin beschrieben, umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wird ganz analog das reine 1-N-Acetylsisomicin durch Eindampfen des wäßrigen Ionenaustauscher-Eluate erhalten.265 mg (0.25 mmol) of 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin are reacted with 47 mg of p-nitrophenyl acetate as described for the 1-N-methoxyacetylsisomicin. After working up the reaction mixture, the reaction is carried out analogous to the pure 1-N-acetylsisomicin obtained by evaporating the aqueous ion exchanger eluate.

13-C-NMR (CD3OD):

  • 23.03 (CH3CO)173.94
  • (C - O); 51.14 (C - 3), 48.41
  • (C-2'), 150.62 (C - 5')
  • 44.21 (C - 6'), 65.89
  • (C - 3")
13 C NMR (CD 3 OD):
  • 23/03 (CH 3 CO) 173.94
  • (C - O); 51.14 (C-3), 48.41
  • (C-2 '), 150.62 (C - 5')
  • 44.21 (C - 6 '), 65.89
  • (C - 3 ")

Beispiel 16Example 16 3-N-Acetylsisomicin3-N-acetylsisomicin

265 mg (0,25 mmol) 1,3,3",6'-Tetra-NPS-sisomicin werden mit 47 mg Essigsäure-p-nitrophenylester wie für das 1-N-Acetyl- sisomicin beschrieben umgesetzt. Nach identischer Aufarbeitung des Ansatzes wird das reine 3-N-Acetylsisomicin als einziges Produkt isoliert.265 mg (0.25 mmol) of 1,3,3 ", 6'-tetra-NPS-sisomicin are reacted with 47 mg of p-nitrophenyl acetate as described for the 1-N-acetyl-sisomicin. After the batch has been worked up identically the pure 3-N-acetylsisomicin is isolated as the only product.

  • 13-C-NMR(CD3OD): 23.22 (CH3CO), 173.13 (CO);13 C NMR (CD 3 OD): 23.22 (CH 3 CO), 173.13 (CO);
  • 35.33 (C - 2), 81.23 (C - 4);35.33 (C - 2), 81.23 (C - 4);
  • 48.50 (C - 2'); 148.42 (C - 5')48.50 (C - 2 '); 148.42 (C - 5 ')
  • 43.73 (C - 6'), 66.01 (C - 3")43.73 (C - 6 '), 66.01 (C - 3 ")
Beispiel 17Example 17 3"-N-Acetylsisomicin3 "-N-acetylsisomicin

265 mg (0,25 mmol) 1,2',3,6'-Tetra-NPS-sisomicin werden mit 47 mg Essigsäure-paranitrophenylester wie für das 1-N-Acetyl- sisomicin beschrieben umgesetzt. Nach identischer Aufarbeitung des Ansatzes wird das reine 3"-N-Acetylsisomicin als einziges Produkt isoliert.265 mg (0.25 mmol) of 1,2 ', 3,6'-tetra-NPS- s i s o m i c in are reacted with 47 mg of paranitrophenyl acetate as described for the 1-N-acetylsisomicin. After working up the batch identically, the pure 3 "-N-acetylsisomicin is isolated as the only product.

13-C-NMR-(D2O/d-6-Dioxan):

  • Rotamerengemisch:
  • 22.37/22.18(CH3CO);
  • 177.13/176.76 (CO);
  • 65.67/52.06 (C-3");
  • 21.59/21.36 (C(OH)-CH3)
  • 32.97/30.35 (CH3N)
13 C NMR (D 2 O / d-6-dioxane):
  • Rotamer mixture:
  • 22.37 / 22.18 (CH 3 CO);
  • 177.13 / 176.76 (CO);
  • 65.67 / 52.06 (C-3 ");
  • 21.59 / 21.36 (C (OH) -CH 3 )
  • 32.97 / 30.35 (CH 3 N)

Beispiel 18Example 18 1-N-Formvlsisomicin1-N Formsl Isomicin

265 mg des nach Beispiel 12 erhaltenen 2',3,3",6'-Tetra-(N- o-nitro-phenylsulfenyl)-sisomicin und 44 mg Ameisensäure-p-nitrophenylester werden in 1 ml Pyridin gelöst. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, dampft den Ansatz im Vakuum ein und nimmt in 2 ml Dichlormethan auf. Die Lösung wird mit 7,5 ml einer methanolischen, bei 0°C-gesättigten H2S-Lösung sowie 0,75 ml einer bei 20°C gesättigten, methanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt und nach 1 Minute mit konz. Ammoniaklösung neutralisiert. Man dampft den Ansatz im Vakuum ein, digeriert den Rückstand mit 1o ml Wasser und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Äther gewaschen, die wäßrige Phase über 12 ml basischen Ionenaustauscher in der OH⊖-Form filtriert und eingedampft.

  • Ausbeute: 102 mg 1-N-Formylsisomicin
  • IR(KBr-PreBling):H-C-Bande bei 1663 cm-1. O
265 mg of the 2 ', 3.3 ", 6'-tetra- (N-o-nitro-phenylsulfenyl) sisomicin obtained according to Example 12 and 44 mg of p-nitrophenyl formate are dissolved in 1 ml of pyridine. The mixture is left for 1 hour stand at room temperature, evaporate the mixture in vacuo and take up in 2 ml of dichloromethane The solution is mixed with 7.5 ml of a methanolic H 2 S solution saturated at 0 ° C. and 0.75 ml at 20 ° C. saturated, methanolic hydrogen chloride solution and neutralized after 1 minute with concentrated ammonia solution, the mixture is evaporated in vacuo, the residue is digested with 10 ml of water and filtered, the filtrate is washed twice with ether and the aqueous phase is dissolved in 12 ml of basic ion exchanger the OH ⊖ form filtered and evaporated.
  • Yield: 102 mg of 1-N-formylsisomicin
  • IR (KBr-PreBling): HC band at 1663 cm -1 . O

Claims (12)

1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgb0028
in der X für einen Rest
Figure imgb0029
Figure imgb0030
Figure imgb0031
Figure imgb0032
Figure imgb0033
Figure imgb0034
steht, Y einen Rest
Figure imgb0035
oder
Figure imgb0036
bezeichnet; und U, V, W für Wasserstoff oder Hydroxy stehen, und Z Wasserstoff, Hydroxy oder Amino bedeutet und R1,R2,R3,R4,R5- Wasserstoff, einen Rest -SR'oder -CO-A, bezeichnen, mit der Maßgabe, daß ein bis vier der Reste R1 bis R5 für Wasserstoff stehen, wobei R' für rhenyl substituiertes Phenyl, Di- oder Triphenylmethyl steht und
Figure imgb0037
bezeichnet, in denen B,D für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl stehen, und n,n1,n2,n3 unabhängig voneinander für eine Zahl von O bis 5 stehen, 1. Compound of formula (I)
Figure imgb0028
 in the X for a rest
Figure imgb0029
Figure imgb0030
Figure imgb0031
Figure imgb0032
Figure imgb0033
Figure imgb0034
 stands, Y a rest
Figure imgb0035
 or
Figure imgb0036
 designated; and U , V, W stand for hydrogen or hydroxy, and Z is hydrogen, hydroxy or amino and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 denote hydrogen, a radical -SR 'or -CO-A, with the proviso that one to four of the radicals R 1 to R 5 are hydrogen, where R 'represents rhenyl-substituted phenyl, di- or triphenylmethyl and
Figure imgb0037
 designated in which B , D represent hydrogen, phenyl or substituted phenyl, and n, n 1 , n 2 , n 3 independently of one another represent a number from O to 5, 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen R' in der Bedeutung von "substituiertes Phenyl" für einen Phenylrest steht, der durch einen bis drei Substituenten aus der Reihe Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Phenyl oder 1 bis 5 Halogenatome substituiert ist.2. Compounds according to claim 1, in which R 'has the meaning of "substituted phenyl" for a phenyl radical which is substituted by one to three substituents from the series nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, phenyl or 1 to 5 halogen atoms. 3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, bei denen B und D in der Bedeutung von "substituiertes Phenyl" für Phenylreste stehen, die durch eine oder zwei Substituenten aus der Reihe Nitro, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl oder Halogen substituiert sind.3. Compounds according to claims 1 and 2, in which B and D have the meaning of "substituted phenyl" for phenyl radicals which are substituted by one or two substituents from the series nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, phenyl or halogen are substituted. 4.. Verbindungen gemäß Anspruch 1-3 der Formel (II)
Figure imgb0038
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung besitzen. 4 .. Compounds according to claims 1-3 of formula (II)
Figure imgb0038
 in the R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meaning given above. 5. 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-sisomicin.5. 1,2 ', 3,6'-tetra-N-acetyl-sisomicin. 6. 1,2',3,6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin.6. 1,2 ', 3,6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin. 7. 2',3,3",6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin.7. 2 ', 3.3 ", 6'-tetra-N- (o-nitrophenylsulfenyl) sisomicin. 8. 1,2',3",6'-Tetra-N-o-(nitrophenylsulfenyl)-sisomicin.8. 1,2 ', 3 ", 6'-tetra-N-o- (nitrophenylsulfenyl) sisomicin. 9. 1,3,3",6'-Tetra-N-o-(nitrophenylsulfenyl)-sisomicin.9. 1,3,3 ", 6'-tetra-N-o- (nitrophenylsulfenyl) sisomicin. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgb0039
in der R3, R4, U, V, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III)
Figure imgb0040
oder deren Säureadditionssalze
in der U, V, W und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und X' für einen Rest
Figure imgb0041
Figure imgb0042
Figure imgb0043
Figure imgb0044
Figure imgb0045
Figure imgb0046
Figure imgb0047
steht und Y' einen Rest
Figure imgb0048
oder
Figure imgb0049
bezeichnet, in dem R'S die im Vorhergehenden für R5 angegebene Bedeutung besitzt,
mit etwa 3 bis etwa 4 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgb0050
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt und G Halogen oder eine bei Sulfenylierungsreaktion in gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise einen aktivierenden Ester bezeichnet, oder mit etwa 3 bis etwa 4 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgb0051
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt und G' Halogen oder eine bei Acylierungsreaktionen gebräuchliche Abgangsgruppe, vorzugsweise einen aktivierenden. Ester, oder eine Gruppe -O-CO-A- mit der obigen Bedeutung für A bezeichnet in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser bei Temperaturen zwischen etwa -30°C und +50°C vorzugsweise zwischen etwa 0°C und etwa +25°C in Gegenwart einer Base umsetzt und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise aufarbeitet. 10. Process for the preparation of compounds of formula (I)
Figure imgb0039
 in the R3, R 4 , U, V, W, X, Y and Z have the meaning given above,
characterized in that compounds of the formula (III)
Figure imgb0040
 or their acid addition salts
in the U, V, W and Z have the meaning given above and X 'for a rest
Figure imgb0041
Figure imgb0042
Figure imgb0043
Figure imgb0044
Figure imgb0045
Figure imgb0046
Figure imgb0047
 stands and Y 'a rest
Figure imgb0048
 or
Figure imgb0049
 designated, by doing R ' S has the meaning given above for R 5 ,
with about 3 to about 4 equivalents of a compound of formula (IV)
Figure imgb0050
 in the R 'has the meaning given above and G halogen or a leaving group customary in the sulfenylation reaction, preferably called an activating ester, or with about 3 to about 4 equivalents of a compound of the formula (V)
Figure imgb0051
 in the A has the meaning given above and G 'halogen or a leaving group customary in acylation reactions, preferably an activating group. Ester, or a group -O-CO-A- with the above meaning for A in an inert solvent, optionally with the addition of water at temperatures between about -30 ° C and + 50 ° C, preferably between about 0 ° C and about + 25 ° C in the presence of a base and the reaction product worked up in the usual manner. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R1, R2, R3, R4, R5 einen Rest -CO-A bezeichnen, mit der Maßgabe, daß ein bis vier der Reste R1 bis R5 für Wasserstoff stehen, wobei A eine Gruppe
Figure imgb0052
bezeichnet, in der D für Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und n1, n2, n3 unabhängig voneinander für eine Zahl von O bis 5 stehen, gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel
Figure imgb0053
in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. 11. A process for the preparation of compounds of formula (I) in which R 1 , R2, R 3 , R 4 , R 5 denote a radical -CO-A, with the proviso that one to four of the radicals R 1 to R 5 are hydrogen, where A a group
Figure imgb0052
 referred to, in which D represents hydrogen, phenyl or substituted phenyl and n 1 , n 2 , n 3 independently of one another represent a number from O to 5, according to claim 14, characterized in that compounds of the formula (III) with a Compound of formula
Figure imgb0053
 in which A has the meaning given above. 12. Verfahren zur Herstellung von 1-N-Formylsisomicin sowie seiner pharmazeutisch verwendbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI
Figure imgb0054
mit etwa 1 bis etwa 5 Mol Formylierungsmittel, vorzugsweise Ameisensäure-p-nitrophenylester, oder Ameisensäure-essigsäure-anhydrid, in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, nach beendeter Reaktion die o-Nitrophenylsulfenylschutzgruppen mit einem nucleophilen Reagenz, vorzugsweise Schwefelwasserstofflösung, oder Thiophenol abspaltet und anschließend den Reaktionsansatz auf die Formylverbindung oder eines ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze hin aufarbeitet.12. A process for the preparation of 1-N-formylsisomicin and its pharmaceutically acceptable salts, characterized in that a compound of formula VI
Figure imgb0054
 with about 1 to about 5 mol of formylating agent, preferably p-nitrophenyl formate, or acetic anhydride, in an organic solvent, after the reaction has ended, the o-nitrophenylsulfenyl protective groups are split off with a nucleophilic reagent, preferably hydrogen sulfide solution, or thiophenol and then the Working up reaction to the formyl compound or one of its pharmaceutically usable salts.
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