SE437828B - Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid - Google Patents

Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid

Info

Publication number
SE437828B
SE437828B SE7710759A SE7710759A SE437828B SE 437828 B SE437828 B SE 437828B SE 7710759 A SE7710759 A SE 7710759A SE 7710759 A SE7710759 A SE 7710759A SE 437828 B SE437828 B SE 437828B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
solvent
cis
trans
base
isomer
Prior art date
Application number
SE7710759A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7710759L (sv
Inventor
D E Kuhla
Jr H A Watson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SE7710759L publication Critical patent/SE7710759L/sv
Publication of SE437828B publication Critical patent/SE437828B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12Thioxanthenes
    • C07D335/20Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

771@7t@~7 2 av tiotixen i den önskade cis-formen uppvisar ett flertal olägenheter: lågt utbyte, behovet av att utföra talrika kostnadskrävande och upprepa- de arbetssteg för att erhålla detta utbyte, behovet av att fälla först den icke önskade stereoisomeren och därefter upplösa densamma för omvand- ling till den önskade stereoisomeren och slutligen det höggradigt ogynn- samma jämviktsförhållande (ungefär 2:1, transzcis) för den vattenhal- tiga sura stereoisomeriseringen av tiotixen. Behovet av ett förfarande för isomerisering/utvinning, som skulle undanröja dessa icke önskade egenskaper är uppenbart. I Omvandlingen av endera stereoisomeren av en förening som har formeln 1 CH (CH NRR m” Q§š=”'“\5// 2)2 \\\ M vari NRRI kan vara en heterocyklisk ring och Y betecknar halogen, alkyl, hydroxi, alkoxi, alkyltio, acyl, haloalkyl eller amino, till den andra stereoisomeren genom behandling med stark bas i ett polärt organiskt lösningsmedel anges i den brittiska patentskriften 88l,488 och den japans ka patentskriften 12,708 (1965). Den amerikanska patentskriften 3,ll5,502 anger helt allmänt tillämpligheten på alla geometriskt asymmetriska 9- -(basiskt substituerade)-tioxantenföreningar. Denna basiska isomerise- ring ger en ungefär ekvimolär blandning av de två stereoisomererna vid jämvikte Efter isolation av en andel av den önskade isomeren genom in- dunstning och selektiv kristallisation, t.ex° ur petroleumeter, kan det kvarvarande materialet innehållande ett överskott av den andra isomera formen åter underkastas för den basiska omvandlingsreaktíonen. Emeller- tid skulle talrika cykler av isomerisering, indunstning, utspädning, selektiv kristallisation och indunstning och förnyad utspädning av moder- luten erfordras för att man skall erhålla ett väsentligt isolerat utbyte av den önskade isomeren.
Cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4~metyl-1-piperazinyl)propyliden]- tioxanten-2-sulfonamid framställes i isolerad form enligt ett nytt och förenklat förfarande, som innefattar stegen kontakt mellan trans-isomeren och en stark bas i lösning i ett reaktionsinert polärt organiskt lösnings medel, vari lösligheten för trans-isomeren vid en temperatur av ungefär 3 7710759-7 -l5°C till 4000 är minst ungefär l,25 gånger den för cis-isomeren, samt fällning och separation av cis-isomeren ur lösningsmedlet vid denna tem- peratur. Den direkta fällningen av cis-isomeren ur lösningsmedlet gynnar ytterligare konversion av trans-isomeren till cis-isomeren i den över- flytande vätskan. Basen väljas från gruppen bestående av alkylaminer innehållande 3 - 12 kolatomer, cykloalkylaminer innehållande 4 - 18 kol- atomer, lithium, natrium- och kaliumhydroxid, alkoxider innehållande 1 - 7 kolatomer samt cykloalkoxider innehållande 4 - 10 kolatomer, lithium, natrium- och kaliumsalter av alkylaminer innehållande 3 - 12 kolatomer och cykloalkylaminer innehållande 4 - 18 kolatomer och natriumamid, Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet ovan utväljes lösningsmedlet från gruppen bestående av acetonitril, etylacetat och N,N-dimetylacetamid, varvid basen väljes från gruppen bestående av natrium-tert-butorid, kalium-tert-butoxid och, dessutom när lösningsmed- Let utgöres av K,3-dimetylacetamid, natriumhydroxid och kaliumhydroxid, och hela förfarandet genomföras vid en temperatur av ungefär -l5°C till ¿O°Cfl Cis-isomeren fällas kontinuerligt direkt ur lösningsmedlet och när detta sker omvandlas trans-isomeren samtidigt till cis-isomeren i den ëverflytande vätskan till en omvandlingsgrad som är större än som skulle ha förekommit i frånvaro av samtidig fällning och isomerisering. Sålunda erhålles ett utmärkt utbyte_av isolerad cis-isomerrâprodukt utan att man behöver utföra upprepad separation, upphettning, kylning och fällning.
Den baskatalyserade omvandlingen av trans- till cis-N,N-dimetyl- 9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)yropyliden]-tioxanten-2-sulfonamid sker så- som en reversibel reaktion med ett jämviktsförhállande i lösning mot- svarande ungefär 45% cis/55% trans. Utgångsmaterialet kan vara antingen ren trans-tiotixen eller en blandning av cis- och trans-tiotixen inne- hållande en övervägande andel av den senare substansen. En blandning av cis- och trans-isomererna i ungefär lika mängder kan även användas såsom utgângsmaterial om man tillgodoser ett medel för selektiv avlägsning av cis-isomeren från lösningen i det organiska lösningsmedlet vid omvand- lingsbetingelserna, t.ex. selektiv utfällning. Ordningsföljden för till- satsen av tiotixen, bas och organiskt lösningsmedel är inte kritiskt, men i vanliga fall föredrages det att först kombinera tiotixenet med lös- ningsmedlet och att därefter tillsätta basen. Omvandlingen skall ske un- der vattenfria betingelser när det är nödvändigt att förhindra sönderdel- ning av basen. vid slutet av omvandlingen tillsättes vatten lämpligen för att utspäda basen och avbryta reaktionen. Helt allmänt kan man an- PQ-Cèïï QUALITY, å T7¶Û7S9=7 4 vända varje stark bas för att katalysera omvandlingen av trans- till cis- tiotixen. Företrädesvis och med anledning av lätthanterbarheten och till- gängligheten väljes basen från gruppen bestående av primära, sekundära och tertiära alkylaminer innehållande 3 - 12 kolatomer totalt (t.ex. tert-butylamin, trietylamin, diisopropyletylamin), primära, sekundära och tertiära cykloalkylaminer innehållande 4 - 18 kolatomer (t.ex. di- cykløhexylamin), lithium-,natrium- och kaliumsalterna av dessa alkyl- och cykloalkylaminer, lithium-, natrium- och kaliumhydroxider, alkoxider innehållande 1 - 7 kolatomer och cykloalkoxider innehållande 4 - 10 kol- atomer, samt natriumamid. En mer föredragen grupp av baser består av natrium- och kaliumhydroxider och alkoxider innehållande 1 - 7 kolatomer.
En ännu mer föredragen grupp av baser består av natrium- och kalium- alkoxider innehållande 1 - 7 kolatomer, särskilt natrium- och kalium- etoxider, -isopropoxider, -tert-butoxider, -tert-pentanoat och -2-hexa- noat.
Det nya och förenklade förfarandet för framställning av cis- N,H-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfon- amid i isolerad form minskar signifikant antalet erforderliga arbets- steg för att erhålla en rå cis-tiotixenprodukt med tillfredsställande ut- byte. Nyckeln till förfarandet är användningen av ett organiskt omvand- lingslösningsmedel, varifrån cis-tiotixen kan direkt och selektivt fällas utan väsentlig fällning av trans-isomeren. Det föredragna temperatur- intervallet för fällnings- och separationsstegen är ungefär -1500 till 40°C, emedan i allmänhet minskad löslighet inom detta intervall ger högre utbytenc Sålunda måste det organiska lösningsmedlet vara ett, vari lösligheten för trans-tiotixen är väsentligen större än och företrädes- vis minst l,25 gånger lösligheten för cis-tiotixen vid en temperatur av ungefär -1500 till 4000, (Ramen för uppfinningen innefattar användning av ett lösningsmedel som tillfredsställer det ovan angivna löslighets- krñriet för endast vissa av de temperaturer som ligger mellan ungefär -1500 och 40°C, förutsatt att fällnings- och separationsstegen utföras inom detta snävare temperaturintervall.) Dessutom måste lösningsmedlet vara ett, vari en katalytiskt effektiv mängd bas är löslig, emedan om- vandlingsreaktionen sker i flytande lösning och ett som inte i alltför hög grad reagerar med basen eller endera isomeren av tiotixen. Slutligen skall det organiska omvandlingslösningsmedlet vara polärt. En föredragen grupp av polära organiska lösningsmedel består av de aromatiska och ali- fatiska etrar, estrar, ketoner, nitriler, amider, aminer, alkoholer, alkylsulfoxider och alkylnitroföreningar, som tillfredsställa det ovan angivna löslighets- och inerthetskriteriet. En mer föredragen grupp av Å E }~*“ yafii a. 7710759-7 polära organiska lösningsmedel består av de alifatiska etrar, estrar, ketoner, nitriler, amider och alkoholer, som tillfredsställa nämnda lös- lighets- och inerthetskriterier. Särskilt föredragna lösningsmedel är acetonitril, etylacetat, H,N~dimetylaoetamid, aceton, isopropanol, di- isopropyleter, l,2~dimetoxietan och tetrahydrofuran. De mest föredragna lösningsmedlen är aeetonitril och etylacetat. Användning av halogenerade kolväten och aldehyder föredras i allmänhet inte på grund av deras mar- kanta tendens att reagera med starka baser. Det bör förstås att vissa material såsom trietylamin kan användas både såsom lösningsmedel och så- som bas. Det bör även förstås att såväl lösningsmedlet som basen kan vart en blandning av substanser.
Kända metoder för optimisering kan användas för att bestämma reaktionstider och -temperaturer och ~koneentrationer för basen som er- fordras för att åstadkomma väsentlig omvandling till cis-isomeren. I allmänhet ökar omvandlingshastigheten i ett givet lösníngsmedels/bas- system när omvandlingstemperaturen ökas. Trycket måste vara tillräckligt för att hälla reamtanten i flytande tillstånd och kan vara större än atmosfärstryok. När basen väljes från gruppen bestående av natrium- hydroxid och kalínmnydroxid och det reaktionsinerta polära organiska lös- ningsmedlet välges från gruppen bestående av alkanoler med l - 5 kol- atomer (företrädesvis isopropanol) genomföras omvandlingen lämpligen vid återflöde under ungefär atmosfärstryck.
Den fria cis-N,N~dimetyl~9-[3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden} tioxanten~2~sulfonamidbasen kan fällas på varje känt sätt, t.ex. kyl- ning, avdunstning av lösningsmedel, tillsats av ett icke-lösningsmedel för båda isomererna, eller när så är möjligt helt enkelt utfällning av cis~isomeren från en övermättad lösning, Fällningen kan ske genom "sådd" för att förbättra produktkvaliteten genom en tillsats av en ringa mängd av ren cis~isomer i fast form till en övermättad lösning. Den fällda cis-isomeren kan separeras från omvandlingslösningsmedlet på varje känt sätt, t.ex. filtrering, dekantering eller centrifugering.
Den direkta fällningen av cis~isomeren från omvandlingslösnings- medlet ger möjlighet för ytterligare omvandling av trans-isomer i den överflytande vätskan. Umvandlingen och fällningen behöver emellertid inte nödvändigtvis ske samtidigt, Vid en utíöringsform av det nya förs farandet (Jämför exempelvis exempel 8) utföres omvandlingen vid en rela- tivt hög temperatur (teexfi återflödestemperatur) och cis-tiotixen-produk- ten fällas genom efterföljande kylning till en temperatur under det intervall vari signifikant omvandling sker. Ytterligare omvandling ut- i i' PCÄOR QUALITY vv¶@759=7 6 föres genom separation av de fasta substanserna och förnyad upphettning av den alkaliserade trans-rika moderluten. medan skörden av fast pro- dukt utfälles direkt från omvandlingssystemet och ytterligare omvandling genomföres i den separerade moderluten erbjuder denna speciella ut- föringsform avsevärda fördelar med avseende på enkelhet i förhållande till teknikens ståndpunktq Det bör förstås att ramen för det nya förfarandet inte inne- fattar enkel omkristallisation av cis-tiotixen från en blandning av dess trans-isomer, Detta förfarande måste alltid innefatta de tre stegen om- vandling, selektiv fällning och separation.
Vid det föredragna utföringssättet för det nya förfarandet för framställning av isolerad cis-tiotixen utväljes basen och det organiska lösníngsmedlet så att man erhåller starkt basiska omvandlingsbetingelser vid temperaturer mellan ungefär -1500 och 40°C, och hela förfarandet genomföras vid en terapeuter av ungefär -15°c till 4o°c. Lösningsmealet utväljes från gruppen bestående av etylacetat, acetonitril och N,N-di- metylacetamid och basen utväljes från gruppen bestående av natrium-tert- butoxid, kalium-tert-butoxid och, dessutom när lösningsmedlet är N,N-di- metylacetamid, natriumhydroxid och kaliumhydroxid. Cis-tiotixen fälles kontinuerligt direkt ur det organiska lösningsmedlet och när detta sker omvandlas trans-isomeren samtidigt till cis-isomer i den överflytande vätskan i en omvandlingsgrad som är större än den man.skulle ha er- hållit i frånvaro av samtidigt fällning och isomerisering. Ytterligare omvandling ger ytterligare fällning och vice versa. Företrädesvis skall den totala tiotixen-koncentrationen vara minst tre gånger lösligheten för cis-isomeren i det organiska lösningsmedlet vid den använda omvand- lingstemperaturen, Den totala tiotixen-satsen, d,v,s. utgångsmaterialet, vid nämnda föredragna utföringsform, kan vara antingen trans-tiotixen, en blandning av cis- och trans-isomererna innehållande en övervägande andel av den senare substansen, eller en blandning med ungefär lika mängder av de två isomererna, I det senare fallet kan det vara önskvärt att påbörja fäll- ningen av cis-isomeren, t°ex° genom ympning, innan omvandlingen påbörjas. i Vid tillämpning av det föredragna utföringssättet är det önsk- värt att låta cis-tiotixenen fällas från en övermättad lösning genom om- vandling av omvandlingsblandningen inom ett snävt temperaturintervall (ungefär l0°C brett), utan avdunstning av lösningsmedel, tillsats av ett icke-lösningsmedel, etc., tills en apparent jämvikt erhållits. Resultatet är en gradvis, reglerad fällning av cis-tiotixen, varvid inneslutningar 7710759-7 av trans~tiotinen minimiseras. Efter det att det apparenta jämviktsläget nåtts kan ytterligare utbyte erhållas, exempelvis genom avdunstning av lösningsmedel eller kylningß Särskilt överraskande och oväntade resultat erhållas när man an- vänder antingen etylacetat eller acetonitril såsom organiska lösnings- medel och antingen kalium~tert~butoxid eller natrium-tert~butoxid an- vändas sáson en bas, vid den föredragna utföringsformen för det nya för» farandet för framställning av isolerad cis-N,N-dimetyl-9-K3-(4-metyl-l- piperazinylßpropyliden]-tioxanten-2~sulfonamid. Trans-tiotixen kan om- vandlas med ungefär 75 - 89% utbyte till en isolerad cis-tiotixen-skörd i form av en råprodukt innehållande endast ungefär 5% trans-isomer som kan genom omkristaflisation en gång överföras till material innehållande mindre än 1% trans-isomerfi Det motsvarande stereoisomera fördelninge- förhållandet i omvandlingsblandningen, innefattande den stora bädden av fällda fasta substanser, är ungefär 80 - 85% cis/15 - 20% trans, ett ytterst gyrnsamt förhållande. En andra råskörd innehållande ungefär 10% utbyte kan ntvinnas genom behandling av moderluten från den första skör- den.
Ovannämnda föredragna utföringsform kan användas tillsammans med den syntetiska metoden för framställning av tiotixen som anges i den amerikanska patentskriften 3,354,l55. Särskilt framställes cis-N,N-di- metyl-9~[3~(4~metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid i isolerad form enligt ett nytt och enkelt förfarande, vilket innefattar följande steg: (a) kontakt mellan N,N-dimetyl~9~oxo-tioxanten-2-sulfonamid med 3«(4~metyl-l-piperazinyl)propyliden~trifenylfosforan i ett organiskt lösningsmedel för erhållning av en blandning av cis- och trans-isomererna av tiotixen; (b) framställning av en vattenlösning av de enligt (a) erhållna isomererna; (0) alkalisering av vattenlösningen till ett pH av ungefär 9 - 14 för extraktion av blandningen av isomererna med etylacetat; (d) behandling av etylacetatextraktet med en.bas utvald från gruppen bestående av natrium~tert~butoxid och kalium-tert-butoxid vid en temperatur av ungefär -l5°C till 40°C; och (e) separation av cis-isomeren vid en temperatur av ungefär -150% till 4000, vilken utfälles ur etylacetatextraktet.
Acetonitril kan användas i stället för etylacetat i stegen (d) och (e) ovan, men då, såsom i steg (e), alkaliseras vattenlösningen som åQUßnTï: 77¶©7š9==7 8 framställes i steg (b) till ett pH av ungefär 9 - 14 för extraktion av blandningen av tiotixen-isomerer med ett organiskt lösningsmedel som inte är helt lösligt i vatten (teex. metylenklorid) och detta organiska lös- ningsmedel avlägsnas genom avdunstning och ersattes med acetonitril.
N,N-dimetyl-9-oxo-tioxanten-2-sulfonamiden kan omvanlas med ungefär 65 - 70% utbyte till en isolerad första skörd av cis-tiotixen innehållande endast ungefär 5% trans-isomer och vilken kan omkristalli- seras en gång till ett material innehållande mindre an 1% trans-isomer.
Två fördelar med etylacetat är dess relativt låga löslighet i vatten och dess låga löslighet med avseende på trifenylfosfinoxid, en förorenande biprodukt vid reaktionssteget (a) (jämför den amerikanska patentskrif- ten 3,708,498). Reaktionsutbytet vid steg (a) ovan är vanligen ungefär 88 - 90%.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att därför begränsa densamma. Om inte annat anges har samtliga förhållanden cis/trans be- stämts genom högtrycksvätskakromatografisk analys (EPLC). Det kemiska namnet tiotixen avser givetvis N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)- propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid i form av fri bas..
Exempel la En lösning av trans-tiotixen (222 mg, 0,50 mmol, 5% cis) och natrium-2-hexanoat (ungrfär 430 mg, 3,5 mmol) i diisopropyleter (15 ml) omrördes i 72 timmar vid återflöde under kväve. Analys av reaktionslös- ningen visade ett förhållande motsvarande 48% cis/52% trans.
Exemnel 2. _ En lösning av trans-tiotixen (222 mg, 0,50 mmol, 5% cis) och natrium-tert-pentanoat (ungefär 380 mg, 3,5 mmol) i acetonitril (15 ml) omrördes över natten vid rumstemperatur under kväve. Analys av reaktions- lösningen visade ett förhållande mellan isomererna motsvarande 46%.cis/54% trans.
Exempel 3.
En lösningä av kalium-tert-butoxid (2 g, 18 mmol) i tert-butyl- alkohol (l6,5 ml) sattes under omrörning vid -900 till 100 ml av en blandning bestående av cis-tiotixen (3,47 g, 7,8 mmol), trans-tiotixen (l6,2 g, 36,5 mmol) och acetonitrila Blandningen förvarades därefter över natten vid -700. Analys av omvandlingsblandningen visade ett isomer- förhållande motsvarande 79% cis/2l% trans.
Exemnel 4.
Natrium-tert-butoxid (ungefär 2 g, 21 mmol) sattes under omrör- ning vid rumstemperatur och under kväve till en suspension av trans- ~--,~.. ..,......._,_ __ _ --_-_....
“ QGCIE. 7710759-7 tiotixen (30 g, 68 mmol, 6% cis) i aceton (60 ml) och blandningen omrör- des i 3,5 timmar vis rumstemperatur under kväve. Ytterligare ungefär 2 g natrium-tert-butoxid tillsattes därefter och blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur under kväve. Vatten (30 ml) tillsattes därefter och reaktionsblandningen omrördes under kort tid vid rumstempe- ratur. De nästan vita ois-tiotixen-substanserna avfiltrerades därefter, tvättades med aceton/vatten (l:l),tvättades med vatten och torkades (l0,5 g, 351% utbyte, Sfí trans, snxälispunkt 145 - l47oC).
Exempel 5.
Natrium-tert-butoxid (ungefär 1,2 g, 12,5 mmol) sattes under om- rörning vid rumstemperatur under kväve till en suspension av trans- tiotixen (20 g, 45 mmol, 6% cis) i etylacetat (40 ml) och blandningen omrördes i 3?5 timmar vid rumstemperatur under kväve. Ytterligare unge- fär 1,2 g natrium-tert-butoxid tillsattes därefter och blandningen omrör- des över natten vid rumstemperatur under kväve. Analys av reaktionsbland- ningen, som innehöll fasta substanser, visade ett isomerförhällande mot- svarande 84% cis'l6% trans. Vatten (15 ml) tillsattes därefter, reak- tionsblandningen cmrördes kort tid vid rumstemperatur och de flytande faserna dekanterades därefter. De nästan vita cis-tiotixen-substanserna triturerades med vatten (70 ml), filtrerades, tvättades med vatten och torkades (l5,3 g, 76,5% utbyte, 5% trans, smältpunkt l43 - l45°C).
Exemnel 6, På ett sätt som liknade det i exempel 5 erhölls nästan vita fasta substanser av cis-tiotixen (8l% utbyte, 5%trans, smältpunkt 143 - 14500) med användning av kalium-tert-butoxid såsom bas och etylacetat såsom lösningsmedel. Förhållandet mellan isomererna i reaktionsbland- ningen, som innehöll fasta substanser, var 83% cis/17% trans.
Exemnel 7t Pulveriserad kaliumhydroxid (ungefär 0,3 g, 5,3 mmol) sattes under omrörning vid OÖC under kväve till en lösning av trans-tiotixen (20,67 g, 47 mmol, ungefär 16% cis) i N,N«dimetylacetamid (42,7 ml) och blandningen omrördes i 90 minuter vid G00 under kväve. En andra tillsats av ungefär 0,3 g kaliumhydroxid gjordes under denna omrörningsperiod (vid 60 minuter) och en tredje ungefär 0,3 g stor tillsats vid slutet av tidsperiodenf Blandningen hölls därefter över natten vid 300 under kväve.
De fällda fasta substanserna avfiltrerades från reaktionsblandningen, tvättades med hälften av filtratet och med N,N-dimetylacetamid. Analyset av filtratet visade ett isomerförhållande motsvarande ungefär 50% cis/ 50% trans, De fasta substanserna triturerades därefter med vatten , 'fPvQQR QUALITY W¶Û759=7 io (250 ml) och en nästan vit skörd av cis-tiotixen avfiltrerades och tor- kaaee (9,o2 g, 44% utbyte, 87.! trans, smäitpumct 138 _- 144%).
Exemgel 8, En lösning av trans-tiotixen (25 g, 56,35 mmol, 10% cis) och kaliumhydroxid (250 mg, 4,46 mmol) i isopropanol (300 ml) àterflödesko- kades under omrörning i 4,5 timmaro Analys av reaktionslösningen visade ett isomerförhållande motsvarande 44% cis/56% trans. Lösningen behand- lades därefter med aktiverat kol ("Darco G-60" från Atlas Chemical Industries, Inc,, Wilmington, USA), blandningen av lösning och kol om- rördes under kort tid vid âterflöde och den heta blandningen filtrerades därefter genom "Super-Gel" (Johns-Mansville Corp., Lompoc, Kalif., USA).
Filterkakan tvättades med het isopropanol (75 ml) och det totala filtra- tet kyldes till rumstemperatur, såddes med ren cis-tiotixen och omrördes därefter över natten vid rumstemperatur, Den nästan vita fasta substanser av cis-tiotixen som utfälldes avfiltrerades, tvättades med isopropanol och torkades (9,5 g, 38,0% utbyte, 19% trans, smältpunkt 141 - 143,5°C).
Det kombinerade filtratet från den första skördfiltreringen och tvättvätskan indunstades i vakuum till 300 ml och behandlades därefter på det sätt som beskrivits i föregående stycke. Detta förfarande fort- sattes tills ett totalt antal av fem skördar erhållits. Kaliumhydroxid- tillsatsen till var och en av cyklerna 2 - 5 var ungefär l mg/ml kombine- rat filtrat från föregående cykel (efter índunstning, om sådan genomför- des, av de kombinerade filtraten)t Förhållandet mellan isomererna i reaktionslösningen förblev stabilt vid ungefär 40 - 45% cis/É5 - 60% trans under de fyra ytterligare oyklerna, .www-__ --...-...-...._,_, _ ggçtzie 7710759-7 fi«.Nw u &>.m + &>.m + mm.> + @N.>~ + @o.@m n :wxfl@ofip|wfio mm www Qæpmmfl ba mvmnwß wflmwoa nmaäfiw ma fl pmxommwøwfimnmvm Hmwhmvmë wnmwnfi vwhmmfiflmxfim I w wnmmpß Pßnvflfim wømxwcflnâcx bm mfiwcwwflßøsw flwmnfl I U Esßmm> W mfiflnpmnßwnw nwwmw I n l awmflmpmßzm mæwmm »m mnfimfiamm wnwm E:zxm> M ømpmnswsw =flmU|nmmsm=|Hox >m mxmmnwpfiflu cmfim mzwpm>ppw>P zoo wnfihwnwflfim qmam wmnwflflm pfimpop | m ofl mwfl|m.mwfl >.m mm.o mv m>\>w oøofl wm wa mqfi 1 wqfl >.@ mwhfl oøfl m.w@\m.~m poofi Q MA mfifl 1 mwfl w.> mm.H omfi v>\@m oomw M @.»fi wwfl | Nwfl Nmfiw m.m omm m.@>\m.HN pøom N flwwhwxw fioov Rv AMV NAAEV Eæflobwflofiw Gmøwflmš mwfiwm AHEV än fl mflmnp & uflsäm ma wanna: mhmxw lmmfiflfiæwmflhm Izfl :wø w wmflmë wmnwsfi fiwzæo 3: PH: w w:mn@\m«o wmgwflfim wwmnflflmsumm Pmhmflflßëom ¶7¶@75@=7 12 Den kombinerade råskörden från de första andra cyklerna tritu- rerades i vatten (200 ml), filtrerades och tvättades med vatten, Den våta kakan omkristalliserades därefter ur acetonitril (72,4% omkristalli- sationsutbyte,-l% trans enligt papperskromatografi, smältpunkt 145 - 14800, NMR och IR-spektra täcktes av analytiska standardprov, elementar- analys beräknad: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; funnet: 62,46% C; 6,63% H; 9,35% N)° _ På samma sätt omkristalliserades den kombinerade råskörden från de tredje och fjärde cyklarna (64% omkristallisationsutbyte,f»l% trans enligt papperskromatografi och HPLC, smältpunkt 146 - 14900).
På liknande sätt omkristalliserades råskörden från den femte cykeln (smältpunkt 146 - l48,5°C, beräknat elementaranalys: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; funnet; 62,55% c; 6,52% H; 9,54% N).
Signifikanta ytterligare mängder tiotixen kvarblev i den femte råa fällningen och i tre omkristallisationsfiltrat.
Exemnel'9. 5N vattenlösning av natriumhydroxid sattes till en suspension -av tiotixen 2H P0 (63,96 g, 100 mmol, ungefär 85% trans/15% cis) i vat- 3 4 ten (?§O ml)/metylenklorid (750 ml) tills vattenfasen var starkt alkalisk Faserna separerades och vattenfasen extraherades med en ytterligare 200 ml portion metylenklorid. Det kombinerade metylkloridextraktet torka- des (Na2SO4), filtrerades och indunstades i vakuum till en ljusbrun olja (ungefär 45 g, ungefär 100% utbyte, ungefär 85% trans/15% cis). Oljan löstes i varm acetonitril (100 ml) och lösningen kyldes till rumstempe- ratur. En viss mängd fasta substanser, sannolikt trans-tiotixen, bildades vid kvlning. Kalium-tert-butoxid (1,1 g, 9,8 mmol) tillsattes och bland- ningen omrërdes över natten vid rumstemperatur. Analys av reaktionsbland- ningen, som innehöll fasta substanser, uppvisade ett isomerförhállande motsvarande ungefär 85% cis/15% trans. Vatten (10 ml) tillsattes där- efter och reaktionsblandningen omrördes kort tid vid rumstemperatur. Den ljusbruna fasta cis-tiotíxenen avfiltrerades därefter, tvättades med acetonitril och torkades (35,0 g, 78,9% utbyte, 5% trans, smältpunkt 143 - 145°c)° Det kombinerade filtratet från filtreringen av den första skör- den och tvättvätskan därefter indunstades till torrhet i vakuum och lös- tes i metylenklorid (300 ml) och den erhållna lösningen extraherades med 3N klorvätesyra (2 x 300 ml)° De förenade vattenhaltiga extrakten tvätta- des med metylenklorid (100 ml) och därefter gjordes de alkaliska med 5N vattenlösning av natriumhydroxid. En brun olja bildades vid alkalise- 7710759-7 13 ringen, vilken separerades och löstes i metylenklorid (500 ml). Den er- hållna lösningen torkades (MgSO4), filtrerades och indunstades i vakuum till ett brunt skum. Analys av detta skum visade ett isomerförhållande av 58% cis/42%trans. Skummet löstes i toor acetonitril (30 ml) och lös- ningen ympades med cis-tiotixen och omrördes i 30 minuter vid rumstempe- ratur, varefter fällning av fasta substanser påbörjade. Kalium-tert- butoxid (400 mg, 3,6 mmol) tillsattes därefter och blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Analys av reaktionsblandningen, som inne- höll fasta substanser, visade ett isomerförhállande motsvarande 61% cis/39% transfi Vatten (1 ml) sattes därefter till reaktionsblandnin- gen som omrördes kort tid vid rumstemperatur. Den ljusbruna fasta cis- tiotixenen avfiltrerades och torkades (4,0 g, 9,0% utbyte, 5% trans, smältpunkt 142 ~ ll4,5°C). Totalt utbyte rå cis-tiotixen i fast form var 87,9%.
Den första skörden rå cis-tiotixen.(35,0 g, 78,9 mmol) triture- rades med vatten (290 ml) för avlägsning av eventuellt kvarvarande bas, filtrerades, tvättades med vatten och lufttorkades i 30 minuter. I fort- farande något fuktigt tillstànd upplöstes substansen i acetonitril (250 ml) och därefter behandlades med träkol och omkristalliserades (25,7 g, 57,9% utbyte, spektra täcktes av de som erhölls med analytiska standardprov, elementar~ analys beräknat: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; funnet: 62,35% C; 6,65% H; 9,51% N). En andra skörd av omkristalliserad cis-tiotixen fälldes genom indunstning av omkristallisationsfiltratet fràn den första skörden i vakuum till ungefär 75 ml (5,9 g, l3,3% utbyte, l - 2% trans, smältpunkt 145 ~ 147°c.
Totalt utbyte i detta exempel var sålunda 7l,2% med avseende på en gång omkristaliserad vit fast cis-tiotixen plus ytterligare 9,0% i den andra skörderr av rå. cis-tiotixeru Signifikanta ytterligare mängder tiotixen kvarblev i filtraten från den andra råskördsfällningen och från omkristallisationen av den andra skörden.
Exemnel 10.
N-butyl-lithium (6§ ml av en 2,4 molar hexanlösning, 166 mmol) sattes under en tidsperiod av 15 minuter under kraftig omrörning och under kväve till en suspension av 3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyltri- fenylfosfoniumbromidhydrobromid (46,5 g, 82,4 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml). Den exotermiska reaktionstemperaturen hölls vid 5500 under denna tidsperiod genom reglering av tillsatshastigheten för nfbutyl- » e P 901? 91mm 77¶Ü?59“7 14 lithium, Blandningen återflödeskokades därefter under omrörning (i unge- fär 1,5 timmar) under kväve tills en fullständig röd lösning erhållits.
Exemnel ll.
Reaktionslösningen från exempel 10 kyldes till rumstemperatur och N,N-dimetyl-9-oxo-tioxanten-2-sulfonamid (24 g, 75 mmol) tillsattes under en tidsperiod av 5 minuter under omrörning och under kväve. Den en hållna rödbruna lösningen återflödeskokades under omrörning i 16 timmar och under kväve och kyldes därefter till rumstemperatur. Vatten (50 ml) tillsattes och reaktionsblandningen omrördes kort tid och indunstades därefter i vakuum, Den erhållna tvâfasiga blandningen omrördes vid rums- temperatur med vatten (500 ml) och etylacetat (500 ml), de flytande faserna separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades åter med färsk etylacetat (2 x 200 ml). De förenade etylacetatextrakten omrördes vid rumstemperatur med vatten (500 ml), vattenfasens pH inställdes på 1,5 med 6N klorvätesyra, de flytande faserna separerades och det vatten- haltiga skiktet tvättades med färsk etylacetat (2 x 200 ml).
Det vattenhaltiga skiktet omrördes därefter vid rumstemperatur med färsk etylacetat (500 ml), vattenfasens pH inställdes på ll med 5N vattenlösníng av natriumhydroxid, vätskefaserna separerades och vatten- skiktet extraherades åter med färsk etylacetat (2 x 200 ml). De förena- de etylacetatextrakten omrördes vid rumstemperatur med natriumsulfat och aktivt kol ("Darco G-60"), blandningen filtrerades genom "Super-Cel", varefter filterkakan tvättades med etylacetat (lOO ml). Det totala filtre tet indunstades i vakuum till ungefär 90 ml. Kalium-tert-butoxid (2 g, 18 mmol) tillsattes under omrörning vid rumstemperatur under kväve till det koncentrerade filtratet och blandningen omrördes i 3,5 timmar vid rumstemperatur under kväve. Ytterligare 2 g kalium-tert-butoxid till- sattes därefter och blandningen omrördes i ytterligare 16 timmar vid rumstemperatur under kväve. Analys av reaktionsblandningen, som innehöll fasta substanser, visade ett isomerförhâllande motsvarande 87% cis/l3% trans, Vatten (22 ml) tillsattes därefter, reaktionsblandningen omrördes kort tid vid rumstemperatur och vätskefaserna dekanterades därefter. Den nästan vita fasta cis-tiotixenen filtrerades med vatten (100 ml), filtre- rades, tvättades med vatten och torkades (22 g, 66% utbyte, 5% trans, smaitpunkt 142 - 144°c). i?

Claims (6)

    7710759-7 15 PATENTKRAV
  1. l. Förfarande för framställning av cis-isomeren av N,N- dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyliden]-tioxanten-2-sul- fonamid, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar trans- isomeren eller en blandning av trans- och cis-isomererna i kon- takt med en bas, som utväljes från gruppen bestående av litium-, natrium- och kalium-hydroxider och -alkoxider med 1-7 kolatomer, i ett polärt organiskt lösningsmedelsmedium, som är inert i förhållande till de reagenter som deltager i reaktionen, vilket lösningsmedel utväljes från gruppen bestående av alkanoler med l-5 kolatomer, etylacetat, aceton, acetonitril, diisopropyleter, 1,2-dimetoxietan, tetrahydrofuran och N,N-dimetylacetamid, vid en temperatur från -1500 till lösningsmedlets återflödestempera- tur, under den förutsättningen att när basen är natriumhydroxid eller kaliumhydroxid är lösningsmedlet N,N-dimetylacetamid eller en alkanol med l-5 kolatomer, varefter man isolerar den fällda cis-isomeren från lösningsmedlet vid en temperatur från -l5oC till 4o°c.
  2. 2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att basen utväljes från gruppen bestående av natrium- hydroxid och kaliumhydroxid och att lösningsmedlet utväljes från gruppen bestående av alkanoler med l-5 kolatomer, varvid trans- isomeren bringas i kontakt med basen i lösning i nämnda lösnings- medel vid återflödestemperatur under ungefär atmosfärstryck.
  3. 3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att lösningsmedlet utgöres av isopropanol.
  4. 4. Förfarande enligt patentkrawfet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att förfarandet genomföras vid en temperatur av unge- fär ~l5oC till 4OOC och att man såsom bas använder natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-tert-butoxid eller kalium-tert-butoxid i lösning i etylacetat, acetonitril eller N,N-dimetylacetamid, varvid lösningsmedlet är N,N-dimetylacetamid när basen är natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
  5. 5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningsmedlet är acetonitril.
  6. 6. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningsmedlet är etylacetat. I
SE7710759A 1976-10-20 1977-09-26 Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid SE437828B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/734,081 US4107430A (en) 1976-10-20 1976-10-20 Conversion of trans- to cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propylidene]-thioxanthene-2-sulfonamide and recovery of the cis-isomer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7710759L SE7710759L (sv) 1978-04-21
SE437828B true SE437828B (sv) 1985-03-18

Family

ID=24950235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7710759A SE437828B (sv) 1976-10-20 1977-09-26 Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid

Country Status (37)

Country Link
US (1) US4107430A (sv)
JP (1) JPS5353674A (sv)
AR (1) AR213867A1 (sv)
AT (1) AT360025B (sv)
AU (1) AU499048B2 (sv)
BE (1) BE859907A (sv)
BG (1) BG32852A3 (sv)
CA (1) CA1085399A (sv)
CH (1) CH625519A5 (sv)
CS (1) CS192494B2 (sv)
DD (1) DD133438A5 (sv)
DE (1) DE2746762C3 (sv)
DK (1) DK159314C (sv)
ES (1) ES463343A1 (sv)
FI (1) FI63939C (sv)
FR (1) FR2368485A1 (sv)
GB (1) GB1542004A (sv)
GR (1) GR69786B (sv)
HK (1) HK31081A (sv)
HU (1) HU173644B (sv)
IE (1) IE45715B1 (sv)
IL (1) IL53056A (sv)
IN (1) IN146954B (sv)
LU (1) LU78336A1 (sv)
MX (1) MX4843E (sv)
MY (1) MY8100275A (sv)
NL (1) NL172062C (sv)
NO (1) NO148713C (sv)
NZ (1) NZ185461A (sv)
PH (1) PH13941A (sv)
PL (1) PL106962B1 (sv)
PT (1) PT67171B (sv)
RO (1) RO74135A (sv)
SE (1) SE437828B (sv)
SU (1) SU831078A3 (sv)
YU (1) YU40978B (sv)
ZA (1) ZA776216B (sv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2998303B1 (en) 2014-09-17 2018-06-13 B & G Partners, LLC Phenothiazine derivatives and methods for treating tumors
CN107987053B (zh) * 2017-12-08 2023-04-14 植恩生物技术股份有限公司 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3115502A (en) * 1959-06-19 1963-12-24 Hoffmann La Roche Method of isomerizing basically substituted stereoisomeric thioxanthenes
NL103196C (sv) * 1959-06-19
US3310553A (en) * 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
US3514449A (en) * 1967-01-16 1970-05-26 Pfizer & Co C Process for separating the cis isomer from a mixture of cis and trans n-(3 - (2 - chlorodibenz(b,e)oxepin - 11(6h)-ylidene)-propyl)piperazine
US3681346A (en) * 1969-06-20 1972-08-01 Kefalas As {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions
SU540867A1 (ru) * 1975-06-16 1976-12-30 Предприятие П/Я М-5927 Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида

Also Published As

Publication number Publication date
BG32852A3 (en) 1982-10-15
AU499048B2 (en) 1979-04-05
AR213867A1 (es) 1979-03-30
CA1085399A (en) 1980-09-09
US4107430A (en) 1978-08-15
PT67171B (pt) 1979-03-21
ATA732077A (de) 1980-05-15
IL53056A0 (en) 1977-12-30
MX4843E (es) 1982-10-28
IE45715L (en) 1978-04-20
SU831078A3 (ru) 1981-05-15
NZ185461A (en) 1978-12-18
IN146954B (sv) 1979-10-20
LU78336A1 (fr) 1979-06-01
YU40978B (en) 1986-10-31
JPS5353674A (en) 1978-05-16
PH13941A (en) 1980-11-04
MY8100275A (en) 1981-12-31
PL201585A1 (pl) 1978-07-31
DK465377A (da) 1978-04-21
CS192494B2 (en) 1979-08-31
JPS6139311B2 (sv) 1986-09-03
DK159314B (da) 1990-10-01
DE2746762C3 (de) 1980-08-21
PT67171A (pt) 1977-11-01
NO773588L (no) 1978-04-21
AT360025B (de) 1980-12-10
NL7711471A (nl) 1978-04-24
NL172062C (nl) 1983-07-01
CH625519A5 (sv) 1981-09-30
IL53056A (en) 1981-01-30
FR2368485B1 (sv) 1983-01-07
DK159314C (da) 1991-02-25
YU243877A (en) 1982-08-31
ES463343A1 (es) 1978-07-01
DE2746762B2 (de) 1979-12-13
BE859907A (fr) 1978-04-19
ZA776216B (en) 1978-06-28
HK31081A (en) 1981-07-10
NO148713B (no) 1983-08-22
GR69786B (sv) 1982-07-07
GB1542004A (en) 1979-03-14
NL172062B (nl) 1983-02-01
FI773073A (fi) 1978-04-21
DE2746762A1 (de) 1978-04-27
FI63939B (fi) 1983-05-31
FR2368485A1 (fr) 1978-05-19
DD133438A5 (de) 1979-01-03
HU173644B (hu) 1979-07-28
IE45715B1 (en) 1982-11-03
RO74135A (ro) 1981-08-30
PL106962B1 (pl) 1980-01-31
FI63939C (fi) 1983-09-12
NO148713C (no) 1983-11-30
SE7710759L (sv) 1978-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO107257B1 (ro) Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin
AU2019345827A1 (en) Triketone compound, preparation method therefor and use thereof, and herbicide
SE462096B (sv) Dicyklohexylammonium-6 beta-brompenicillanat vilken aer anvaendbar saasom mellanprodukt
SE437828B (sv) Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid
EP0112629B1 (en) Plant growth regulators
US4014896A (en) Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,4,5-trisubstituted pyrazoles
JPH0140033B2 (sv)
JP2022514909A (ja) アントラニルアミドの調製プロセス
GB2169600A (en) Process for preparing a basic thioether and the salt thereof
US3915962A (en) Procedure for the preparation of aromatic 2-imino-1,3-dithietanes
EP0163926B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
US5973169A (en) Ipriflavone preparation process
US6548692B1 (en) Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane
US3086970A (en) Purification of water-soluble methylhesperidins containing chalcone type impurities
KR810001633B1 (ko) N, n-디메틸-9-〔3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필리덴 티오크산텐-2-설폰 아미드의 시스 이성체의 제조방법
US3933851A (en) Preparation of aromatic 2-imino-1,3-dithietanes
JPH0643383B2 (ja) シクロヘキサンジオン誘導体
SE462913B (sv) Foerfarande foer framstaellning av aminderivat samt anvaendning daerav foer framstaellning av histamin-h?712-antagonisten ranitidin
CA1060455A (en) Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles
EP0518904B1 (en) S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity
KR100247730B1 (ko) 푸시딘산 소디움염의 제조방법
DK141729B (da) Fremgangsmåde til udvinding af cephalexin fra en vandholdig opløsning indeholdende cephalexin ved kompleksdannelse.
JPS6287599A (ja) エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法
SU598560A3 (ru) Способ получени замещенных 2-хлор-4-алкиламино-6цианоалкиламино-1,3,5триазинов
US4105850A (en) 1-Amino-3-(4-chlorophenyl)-2-imidazolidinone

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7710759-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7710759-7

Format of ref document f/p: F