SE437828B - Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid - Google Patents
Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamidInfo
- Publication number
- SE437828B SE437828B SE7710759A SE7710759A SE437828B SE 437828 B SE437828 B SE 437828B SE 7710759 A SE7710759 A SE 7710759A SE 7710759 A SE7710759 A SE 7710759A SE 437828 B SE437828 B SE 437828B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- solvent
- cis
- trans
- base
- isomer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title description 30
- -1 4-METHYL-1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 43
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 15
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 13
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- LSCIJUOPVFDTTJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-9-oxothioxanthene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C3SC2=C1 LSCIJUOPVFDTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFAJWGNZQUMLW-UHFFFAOYSA-M 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl-triphenylphosphanium;bromide;hydrobromide Chemical compound Br.[Br-].C1CN(C)CCN1CCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VEFAJWGNZQUMLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 9H-thioxanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3SC2=C1 PQJUJGAVDBINPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical class [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WBSVNMZZKXXOGB-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(C)C([O-])=O WBSVNMZZKXXOGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- DDMOZUBZYFKJDS-UHFFFAOYSA-N triphenyl(propylidene)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCC)C1=CC=CC=C1 DDMOZUBZYFKJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
771@7t@~7 2
av tiotixen i den önskade cis-formen uppvisar ett flertal olägenheter:
lågt utbyte, behovet av att utföra talrika kostnadskrävande och upprepa-
de arbetssteg för att erhålla detta utbyte, behovet av att fälla först
den icke önskade stereoisomeren och därefter upplösa densamma för omvand-
ling till den önskade stereoisomeren och slutligen det höggradigt ogynn-
samma jämviktsförhållande (ungefär 2:1, transzcis) för den vattenhal-
tiga sura stereoisomeriseringen av tiotixen. Behovet av ett förfarande
för isomerisering/utvinning, som skulle undanröja dessa icke önskade
egenskaper är uppenbart. I
Omvandlingen av endera stereoisomeren av en förening som har
formeln
1
CH (CH NRR
m”
Q§š=”'“\5//
2)2
\\\
M
vari NRRI kan vara en heterocyklisk ring och Y betecknar halogen, alkyl,
hydroxi, alkoxi, alkyltio, acyl, haloalkyl eller amino, till den andra
stereoisomeren genom behandling med stark bas i ett polärt organiskt
lösningsmedel anges i den brittiska patentskriften 88l,488 och den japans
ka patentskriften 12,708 (1965). Den amerikanska patentskriften 3,ll5,502
anger helt allmänt tillämpligheten på alla geometriskt asymmetriska 9-
-(basiskt substituerade)-tioxantenföreningar. Denna basiska isomerise-
ring ger en ungefär ekvimolär blandning av de två stereoisomererna vid
jämvikte Efter isolation av en andel av den önskade isomeren genom in-
dunstning och selektiv kristallisation, t.ex° ur petroleumeter, kan det
kvarvarande materialet innehållande ett överskott av den andra isomera
formen åter underkastas för den basiska omvandlingsreaktíonen. Emeller-
tid skulle talrika cykler av isomerisering, indunstning, utspädning,
selektiv kristallisation och indunstning och förnyad utspädning av moder-
luten erfordras för att man skall erhålla ett väsentligt isolerat utbyte
av den önskade isomeren.
Cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4~metyl-1-piperazinyl)propyliden]-
tioxanten-2-sulfonamid framställes i isolerad form enligt ett nytt och
förenklat förfarande, som innefattar stegen kontakt mellan trans-isomeren
och en stark bas i lösning i ett reaktionsinert polärt organiskt lösnings
medel, vari lösligheten för trans-isomeren vid en temperatur av ungefär
3 7710759-7
-l5°C till 4000 är minst ungefär l,25 gånger den för cis-isomeren, samt
fällning och separation av cis-isomeren ur lösningsmedlet vid denna tem-
peratur. Den direkta fällningen av cis-isomeren ur lösningsmedlet gynnar
ytterligare konversion av trans-isomeren till cis-isomeren i den över-
flytande vätskan. Basen väljas från gruppen bestående av alkylaminer
innehållande 3 - 12 kolatomer, cykloalkylaminer innehållande 4 - 18 kol-
atomer, lithium, natrium- och kaliumhydroxid, alkoxider innehållande
1 - 7 kolatomer samt cykloalkoxider innehållande 4 - 10 kolatomer,
lithium, natrium- och kaliumsalter av alkylaminer innehållande 3 - 12
kolatomer och cykloalkylaminer innehållande 4 - 18 kolatomer och
natriumamid,
Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet ovan utväljes
lösningsmedlet från gruppen bestående av acetonitril, etylacetat och
N,N-dimetylacetamid, varvid basen väljes från gruppen bestående av
natrium-tert-butorid, kalium-tert-butoxid och, dessutom när lösningsmed-
Let utgöres av K,3-dimetylacetamid, natriumhydroxid och kaliumhydroxid,
och hela förfarandet genomföras vid en temperatur av ungefär -l5°C till
¿O°Cfl Cis-isomeren fällas kontinuerligt direkt ur lösningsmedlet och när
detta sker omvandlas trans-isomeren samtidigt till cis-isomeren i den
ëverflytande vätskan till en omvandlingsgrad som är större än som skulle
ha förekommit i frånvaro av samtidig fällning och isomerisering. Sålunda
erhålles ett utmärkt utbyte_av isolerad cis-isomerrâprodukt utan att man
behöver utföra upprepad separation, upphettning, kylning och fällning.
Den baskatalyserade omvandlingen av trans- till cis-N,N-dimetyl-
9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)yropyliden]-tioxanten-2-sulfonamid sker så-
som en reversibel reaktion med ett jämviktsförhállande i lösning mot-
svarande ungefär 45% cis/55% trans. Utgångsmaterialet kan vara antingen
ren trans-tiotixen eller en blandning av cis- och trans-tiotixen inne-
hållande en övervägande andel av den senare substansen. En blandning av
cis- och trans-isomererna i ungefär lika mängder kan även användas såsom
utgângsmaterial om man tillgodoser ett medel för selektiv avlägsning av
cis-isomeren från lösningen i det organiska lösningsmedlet vid omvand-
lingsbetingelserna, t.ex. selektiv utfällning. Ordningsföljden för till-
satsen av tiotixen, bas och organiskt lösningsmedel är inte kritiskt, men
i vanliga fall föredrages det att först kombinera tiotixenet med lös-
ningsmedlet och att därefter tillsätta basen. Omvandlingen skall ske un-
der vattenfria betingelser när det är nödvändigt att förhindra sönderdel-
ning av basen. vid slutet av omvandlingen tillsättes vatten lämpligen
för att utspäda basen och avbryta reaktionen. Helt allmänt kan man an-
PQ-Cèïï QUALITY,
å
T7¶Û7S9=7 4
vända varje stark bas för att katalysera omvandlingen av trans- till cis-
tiotixen. Företrädesvis och med anledning av lätthanterbarheten och till-
gängligheten väljes basen från gruppen bestående av primära, sekundära
och tertiära alkylaminer innehållande 3 - 12 kolatomer totalt (t.ex.
tert-butylamin, trietylamin, diisopropyletylamin), primära, sekundära
och tertiära cykloalkylaminer innehållande 4 - 18 kolatomer (t.ex. di-
cykløhexylamin), lithium-,natrium- och kaliumsalterna av dessa alkyl-
och cykloalkylaminer, lithium-, natrium- och kaliumhydroxider, alkoxider
innehållande 1 - 7 kolatomer och cykloalkoxider innehållande 4 - 10 kol-
atomer, samt natriumamid. En mer föredragen grupp av baser består av
natrium- och kaliumhydroxider och alkoxider innehållande 1 - 7 kolatomer.
En ännu mer föredragen grupp av baser består av natrium- och kalium-
alkoxider innehållande 1 - 7 kolatomer, särskilt natrium- och kalium-
etoxider, -isopropoxider, -tert-butoxider, -tert-pentanoat och -2-hexa-
noat.
Det nya och förenklade förfarandet för framställning av cis-
N,H-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfon-
amid i isolerad form minskar signifikant antalet erforderliga arbets-
steg för att erhålla en rå cis-tiotixenprodukt med tillfredsställande ut-
byte. Nyckeln till förfarandet är användningen av ett organiskt omvand-
lingslösningsmedel, varifrån cis-tiotixen kan direkt och selektivt fällas
utan väsentlig fällning av trans-isomeren. Det föredragna temperatur-
intervallet för fällnings- och separationsstegen är ungefär -1500 till
40°C, emedan i allmänhet minskad löslighet inom detta intervall ger
högre utbytenc Sålunda måste det organiska lösningsmedlet vara ett, vari
lösligheten för trans-tiotixen är väsentligen större än och företrädes-
vis minst l,25 gånger lösligheten för cis-tiotixen vid en temperatur av
ungefär -1500 till 4000, (Ramen för uppfinningen innefattar användning
av ett lösningsmedel som tillfredsställer det ovan angivna löslighets-
krñriet för endast vissa av de temperaturer som ligger mellan ungefär
-1500 och 40°C, förutsatt att fällnings- och separationsstegen utföras
inom detta snävare temperaturintervall.) Dessutom måste lösningsmedlet
vara ett, vari en katalytiskt effektiv mängd bas är löslig, emedan om-
vandlingsreaktionen sker i flytande lösning och ett som inte i alltför
hög grad reagerar med basen eller endera isomeren av tiotixen. Slutligen
skall det organiska omvandlingslösningsmedlet vara polärt. En föredragen
grupp av polära organiska lösningsmedel består av de aromatiska och ali-
fatiska etrar, estrar, ketoner, nitriler, amider, aminer, alkoholer,
alkylsulfoxider och alkylnitroföreningar, som tillfredsställa det ovan
angivna löslighets- och inerthetskriteriet. En mer föredragen grupp av
Å
E
}~*“ yafii
a.
7710759-7
polära organiska lösningsmedel består av de alifatiska etrar, estrar,
ketoner, nitriler, amider och alkoholer, som tillfredsställa nämnda lös-
lighets- och inerthetskriterier. Särskilt föredragna lösningsmedel är
acetonitril, etylacetat, H,N~dimetylaoetamid, aceton, isopropanol, di-
isopropyleter, l,2~dimetoxietan och tetrahydrofuran. De mest föredragna
lösningsmedlen är aeetonitril och etylacetat. Användning av halogenerade
kolväten och aldehyder föredras i allmänhet inte på grund av deras mar-
kanta tendens att reagera med starka baser. Det bör förstås att vissa
material såsom trietylamin kan användas både såsom lösningsmedel och så-
som bas. Det bör även förstås att såväl lösningsmedlet som basen kan vart
en blandning av substanser.
Kända metoder för optimisering kan användas för att bestämma
reaktionstider och -temperaturer och ~koneentrationer för basen som er-
fordras för att åstadkomma väsentlig omvandling till cis-isomeren. I
allmänhet ökar omvandlingshastigheten i ett givet lösníngsmedels/bas-
system när omvandlingstemperaturen ökas. Trycket måste vara tillräckligt
för att hälla reamtanten i flytande tillstånd och kan vara större än
atmosfärstryok. När basen väljes från gruppen bestående av natrium-
hydroxid och kalínmnydroxid och det reaktionsinerta polära organiska lös-
ningsmedlet välges från gruppen bestående av alkanoler med l - 5 kol-
atomer (företrädesvis isopropanol) genomföras omvandlingen lämpligen vid
återflöde under ungefär atmosfärstryck.
Den fria cis-N,N~dimetyl~9-[3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden}
tioxanten~2~sulfonamidbasen kan fällas på varje känt sätt, t.ex. kyl-
ning, avdunstning av lösningsmedel, tillsats av ett icke-lösningsmedel
för båda isomererna, eller när så är möjligt helt enkelt utfällning av
cis~isomeren från en övermättad lösning, Fällningen kan ske genom
"sådd" för att förbättra produktkvaliteten genom en tillsats av en ringa
mängd av ren cis~isomer i fast form till en övermättad lösning. Den
fällda cis-isomeren kan separeras från omvandlingslösningsmedlet på
varje känt sätt, t.ex. filtrering, dekantering eller centrifugering.
Den direkta fällningen av cis~isomeren från omvandlingslösnings-
medlet ger möjlighet för ytterligare omvandling av trans-isomer i den
överflytande vätskan. Umvandlingen och fällningen behöver emellertid
inte nödvändigtvis ske samtidigt, Vid en utíöringsform av det nya förs
farandet (Jämför exempelvis exempel 8) utföres omvandlingen vid en rela-
tivt hög temperatur (teexfi återflödestemperatur) och cis-tiotixen-produk-
ten fällas genom efterföljande kylning till en temperatur under det
intervall vari signifikant omvandling sker. Ytterligare omvandling ut-
i i' PCÄOR QUALITY
vv¶@759=7 6
föres genom separation av de fasta substanserna och förnyad upphettning
av den alkaliserade trans-rika moderluten. medan skörden av fast pro-
dukt utfälles direkt från omvandlingssystemet och ytterligare omvandling
genomföres i den separerade moderluten erbjuder denna speciella ut-
föringsform avsevärda fördelar med avseende på enkelhet i förhållande
till teknikens ståndpunktq
Det bör förstås att ramen för det nya förfarandet inte inne-
fattar enkel omkristallisation av cis-tiotixen från en blandning av dess
trans-isomer, Detta förfarande måste alltid innefatta de tre stegen om-
vandling, selektiv fällning och separation.
Vid det föredragna utföringssättet för det nya förfarandet för
framställning av isolerad cis-tiotixen utväljes basen och det organiska
lösníngsmedlet så att man erhåller starkt basiska omvandlingsbetingelser
vid temperaturer mellan ungefär -1500 och 40°C, och hela förfarandet
genomföras vid en terapeuter av ungefär -15°c till 4o°c. Lösningsmealet
utväljes från gruppen bestående av etylacetat, acetonitril och N,N-di-
metylacetamid och basen utväljes från gruppen bestående av natrium-tert-
butoxid, kalium-tert-butoxid och, dessutom när lösningsmedlet är N,N-di-
metylacetamid, natriumhydroxid och kaliumhydroxid. Cis-tiotixen fälles
kontinuerligt direkt ur det organiska lösningsmedlet och när detta sker
omvandlas trans-isomeren samtidigt till cis-isomer i den överflytande
vätskan i en omvandlingsgrad som är större än den man.skulle ha er-
hållit i frånvaro av samtidigt fällning och isomerisering. Ytterligare
omvandling ger ytterligare fällning och vice versa. Företrädesvis skall
den totala tiotixen-koncentrationen vara minst tre gånger lösligheten
för cis-isomeren i det organiska lösningsmedlet vid den använda omvand-
lingstemperaturen,
Den totala tiotixen-satsen, d,v,s. utgångsmaterialet, vid nämnda
föredragna utföringsform, kan vara antingen trans-tiotixen, en blandning
av cis- och trans-isomererna innehållande en övervägande andel av den
senare substansen, eller en blandning med ungefär lika mängder av de två
isomererna, I det senare fallet kan det vara önskvärt att påbörja fäll-
ningen av cis-isomeren, t°ex° genom ympning, innan omvandlingen påbörjas.
i Vid tillämpning av det föredragna utföringssättet är det önsk-
värt att låta cis-tiotixenen fällas från en övermättad lösning genom om-
vandling av omvandlingsblandningen inom ett snävt temperaturintervall
(ungefär l0°C brett), utan avdunstning av lösningsmedel, tillsats av ett
icke-lösningsmedel, etc., tills en apparent jämvikt erhållits. Resultatet
är en gradvis, reglerad fällning av cis-tiotixen, varvid inneslutningar
7710759-7
av trans~tiotinen minimiseras. Efter det att det apparenta jämviktsläget
nåtts kan ytterligare utbyte erhållas, exempelvis genom avdunstning av
lösningsmedel eller kylningß
Särskilt överraskande och oväntade resultat erhållas när man an-
vänder antingen etylacetat eller acetonitril såsom organiska lösnings-
medel och antingen kalium~tert~butoxid eller natrium-tert~butoxid an-
vändas sáson en bas, vid den föredragna utföringsformen för det nya för»
farandet för framställning av isolerad cis-N,N-dimetyl-9-K3-(4-metyl-l-
piperazinylßpropyliden]-tioxanten-2~sulfonamid. Trans-tiotixen kan om-
vandlas med ungefär 75 - 89% utbyte till en isolerad cis-tiotixen-skörd
i form av en råprodukt innehållande endast ungefär 5% trans-isomer som
kan genom omkristaflisation en gång överföras till material innehållande
mindre än 1% trans-isomerfi Det motsvarande stereoisomera fördelninge-
förhållandet i omvandlingsblandningen, innefattande den stora bädden av
fällda fasta substanser, är ungefär 80 - 85% cis/15 - 20% trans, ett
ytterst gyrnsamt förhållande. En andra råskörd innehållande ungefär 10%
utbyte kan ntvinnas genom behandling av moderluten från den första skör-
den.
Ovannämnda föredragna utföringsform kan användas tillsammans
med den syntetiska metoden för framställning av tiotixen som anges i den
amerikanska patentskriften 3,354,l55. Särskilt framställes cis-N,N-di-
metyl-9~[3~(4~metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid i
isolerad form enligt ett nytt och enkelt förfarande, vilket innefattar
följande steg:
(a) kontakt mellan N,N-dimetyl~9~oxo-tioxanten-2-sulfonamid med
3«(4~metyl-l-piperazinyl)propyliden~trifenylfosforan i ett organiskt
lösningsmedel för erhållning av en blandning av cis- och trans-isomererna
av tiotixen;
(b) framställning av en vattenlösning av de enligt (a) erhållna
isomererna;
(0) alkalisering av vattenlösningen till ett pH av ungefär
9 - 14 för extraktion av blandningen av isomererna med etylacetat;
(d) behandling av etylacetatextraktet med en.bas utvald från
gruppen bestående av natrium~tert~butoxid och kalium-tert-butoxid vid en
temperatur av ungefär -l5°C till 40°C; och
(e) separation av cis-isomeren vid en temperatur av ungefär
-150% till 4000, vilken utfälles ur etylacetatextraktet.
Acetonitril kan användas i stället för etylacetat i stegen (d)
och (e) ovan, men då, såsom i steg (e), alkaliseras vattenlösningen som
åQUßnTï:
77¶©7š9==7 8
framställes i steg (b) till ett pH av ungefär 9 - 14 för extraktion av
blandningen av tiotixen-isomerer med ett organiskt lösningsmedel som inte
är helt lösligt i vatten (teex. metylenklorid) och detta organiska lös-
ningsmedel avlägsnas genom avdunstning och ersattes med acetonitril.
N,N-dimetyl-9-oxo-tioxanten-2-sulfonamiden kan omvanlas med
ungefär 65 - 70% utbyte till en isolerad första skörd av cis-tiotixen
innehållande endast ungefär 5% trans-isomer och vilken kan omkristalli-
seras en gång till ett material innehållande mindre an 1% trans-isomer.
Två fördelar med etylacetat är dess relativt låga löslighet i vatten och
dess låga löslighet med avseende på trifenylfosfinoxid, en förorenande
biprodukt vid reaktionssteget (a) (jämför den amerikanska patentskrif-
ten 3,708,498). Reaktionsutbytet vid steg (a) ovan är vanligen ungefär
88 - 90%.
Följande exempel belyser uppfinningen utan att därför begränsa
densamma. Om inte annat anges har samtliga förhållanden cis/trans be-
stämts genom högtrycksvätskakromatografisk analys (EPLC). Det kemiska
namnet tiotixen avser givetvis N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-
propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid i form av fri bas..
Exempel la
En lösning av trans-tiotixen (222 mg, 0,50 mmol, 5% cis) och
natrium-2-hexanoat (ungrfär 430 mg, 3,5 mmol) i diisopropyleter (15 ml)
omrördes i 72 timmar vid återflöde under kväve. Analys av reaktionslös-
ningen visade ett förhållande motsvarande 48% cis/52% trans.
Exemnel 2. _
En lösning av trans-tiotixen (222 mg, 0,50 mmol, 5% cis) och
natrium-tert-pentanoat (ungefär 380 mg, 3,5 mmol) i acetonitril (15 ml)
omrördes över natten vid rumstemperatur under kväve. Analys av reaktions-
lösningen visade ett förhållande mellan isomererna motsvarande
46%.cis/54% trans.
Exempel 3.
En lösningä av kalium-tert-butoxid (2 g, 18 mmol) i tert-butyl-
alkohol (l6,5 ml) sattes under omrörning vid -900 till 100 ml av en
blandning bestående av cis-tiotixen (3,47 g, 7,8 mmol), trans-tiotixen
(l6,2 g, 36,5 mmol) och acetonitrila Blandningen förvarades därefter
över natten vid -700. Analys av omvandlingsblandningen visade ett isomer-
förhållande motsvarande 79% cis/2l% trans.
Exemnel 4.
Natrium-tert-butoxid (ungefär 2 g, 21 mmol) sattes under omrör-
ning vid rumstemperatur och under kväve till en suspension av trans-
~--,~.. ..,......._,_ __ _
--_-_....
“ QGCIE.
7710759-7
tiotixen (30 g, 68 mmol, 6% cis) i aceton (60 ml) och blandningen omrör-
des i 3,5 timmar vis rumstemperatur under kväve. Ytterligare ungefär
2 g natrium-tert-butoxid tillsattes därefter och blandningen omrördes
över natten vid rumstemperatur under kväve. Vatten (30 ml) tillsattes
därefter och reaktionsblandningen omrördes under kort tid vid rumstempe-
ratur. De nästan vita ois-tiotixen-substanserna avfiltrerades därefter,
tvättades med aceton/vatten (l:l),tvättades med vatten och torkades
(l0,5 g, 351% utbyte, Sfí trans, snxälispunkt 145 - l47oC).
Exempel 5.
Natrium-tert-butoxid (ungefär 1,2 g, 12,5 mmol) sattes under om-
rörning vid rumstemperatur under kväve till en suspension av trans-
tiotixen (20 g, 45 mmol, 6% cis) i etylacetat (40 ml) och blandningen
omrördes i 3?5 timmar vid rumstemperatur under kväve. Ytterligare unge-
fär 1,2 g natrium-tert-butoxid tillsattes därefter och blandningen omrör-
des över natten vid rumstemperatur under kväve. Analys av reaktionsbland-
ningen, som innehöll fasta substanser, visade ett isomerförhällande mot-
svarande 84% cis'l6% trans. Vatten (15 ml) tillsattes därefter, reak-
tionsblandningen cmrördes kort tid vid rumstemperatur och de flytande
faserna dekanterades därefter. De nästan vita cis-tiotixen-substanserna
triturerades med vatten (70 ml), filtrerades, tvättades med vatten och
torkades (l5,3 g, 76,5% utbyte, 5% trans, smältpunkt l43 - l45°C).
Exemnel 6,
På ett sätt som liknade det i exempel 5 erhölls nästan vita
fasta substanser av cis-tiotixen (8l% utbyte, 5%trans, smältpunkt 143 -
14500) med användning av kalium-tert-butoxid såsom bas och etylacetat
såsom lösningsmedel. Förhållandet mellan isomererna i reaktionsbland-
ningen, som innehöll fasta substanser, var 83% cis/17% trans.
Exemnel 7t
Pulveriserad kaliumhydroxid (ungefär 0,3 g, 5,3 mmol) sattes
under omrörning vid OÖC under kväve till en lösning av trans-tiotixen
(20,67 g, 47 mmol, ungefär 16% cis) i N,N«dimetylacetamid (42,7 ml) och
blandningen omrördes i 90 minuter vid G00 under kväve. En andra tillsats
av ungefär 0,3 g kaliumhydroxid gjordes under denna omrörningsperiod
(vid 60 minuter) och en tredje ungefär 0,3 g stor tillsats vid slutet av
tidsperiodenf Blandningen hölls därefter över natten vid 300 under kväve.
De fällda fasta substanserna avfiltrerades från reaktionsblandningen,
tvättades med hälften av filtratet och med N,N-dimetylacetamid. Analyset
av filtratet visade ett isomerförhållande motsvarande ungefär 50% cis/
50% trans, De fasta substanserna triturerades därefter med vatten
, 'fPvQQR QUALITY
W¶Û759=7 io
(250 ml) och en nästan vit skörd av cis-tiotixen avfiltrerades och tor-
kaaee (9,o2 g, 44% utbyte, 87.! trans, smäitpumct 138 _- 144%).
Exemgel 8,
En lösning av trans-tiotixen (25 g, 56,35 mmol, 10% cis) och
kaliumhydroxid (250 mg, 4,46 mmol) i isopropanol (300 ml) àterflödesko-
kades under omrörning i 4,5 timmaro Analys av reaktionslösningen visade
ett isomerförhållande motsvarande 44% cis/56% trans. Lösningen behand-
lades därefter med aktiverat kol ("Darco G-60" från Atlas Chemical
Industries, Inc,, Wilmington, USA), blandningen av lösning och kol om-
rördes under kort tid vid âterflöde och den heta blandningen filtrerades
därefter genom "Super-Gel" (Johns-Mansville Corp., Lompoc, Kalif., USA).
Filterkakan tvättades med het isopropanol (75 ml) och det totala filtra-
tet kyldes till rumstemperatur, såddes med ren cis-tiotixen och omrördes
därefter över natten vid rumstemperatur, Den nästan vita fasta substanser
av cis-tiotixen som utfälldes avfiltrerades, tvättades med isopropanol
och torkades (9,5 g, 38,0% utbyte, 19% trans, smältpunkt 141 - 143,5°C).
Det kombinerade filtratet från den första skördfiltreringen och
tvättvätskan indunstades i vakuum till 300 ml och behandlades därefter
på det sätt som beskrivits i föregående stycke. Detta förfarande fort-
sattes tills ett totalt antal av fem skördar erhållits. Kaliumhydroxid-
tillsatsen till var och en av cyklerna 2 - 5 var ungefär l mg/ml kombine-
rat filtrat från föregående cykel (efter índunstning, om sådan genomför-
des, av de kombinerade filtraten)t Förhållandet mellan isomererna i
reaktionslösningen förblev stabilt vid ungefär 40 - 45% cis/É5 - 60%
trans under de fyra ytterligare oyklerna,
.www-__ --...-...-...._,_, _
ggçtzie
7710759-7
fi«.Nw u &>.m + &>.m + mm.> + @N.>~ + @o.@m
n :wxfl@ofip|wfio mm www Qæpmmfl ba mvmnwß wflmwoa
nmaäfiw ma fl pmxommwøwfimnmvm Hmwhmvmë wnmwnfi vwhmmfiflmxfim I w
wnmmpß Pßnvflfim wømxwcflnâcx bm mfiwcwwflßøsw flwmnfl I
U
Esßmm> W mfiflnpmnßwnw nwwmw I n
l awmflmpmßzm mæwmm »m mnfimfiamm wnwm E:zxm> M ømpmnswsw =flmU|nmmsm=|Hox
>m mxmmnwpfiflu cmfim mzwpm>ppw>P zoo wnfihwnwflfim qmam wmnwflflm pfimpop | m
ofl mwfl|m.mwfl >.m mm.o mv m>\>w oøofl wm
wa mqfi 1 wqfl >.@ mwhfl oøfl m.w@\m.~m poofi Q
MA mfifl 1 mwfl w.> mm.H omfi v>\@m oomw M
@.»fi wwfl | Nwfl Nmfiw m.m omm m.@>\m.HN pøom N
flwwhwxw fioov Rv AMV NAAEV Eæflobwflofiw Gmøwflmš mwfiwm AHEV än
fl mflmnp & uflsäm ma wanna: mhmxw lmmfiflfiæwmflhm Izfl :wø w wmflmë wmnwsfi fiwzæo
3: PH: w w:mn@\m«o wmgwflfim
wwmnflflmsumm Pmhmflflßëom
¶7¶@75@=7
12
Den kombinerade råskörden från de första andra cyklerna tritu-
rerades i vatten (200 ml), filtrerades och tvättades med vatten, Den
våta kakan omkristalliserades därefter ur acetonitril (72,4% omkristalli-
sationsutbyte,-l% trans enligt papperskromatografi, smältpunkt 145 -
14800, NMR och IR-spektra täcktes av analytiska standardprov, elementar-
analys beräknad: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; funnet: 62,46% C; 6,63% H;
9,35% N)°
_ På samma sätt omkristalliserades den kombinerade råskörden från
de tredje och fjärde cyklarna (64% omkristallisationsutbyte,f»l% trans
enligt papperskromatografi och HPLC, smältpunkt 146 - 14900).
På liknande sätt omkristalliserades råskörden från den femte
cykeln (smältpunkt 146 - l48,5°C, beräknat elementaranalys: 62,27% C;
6,59% H; 9,47% N; funnet; 62,55% c; 6,52% H; 9,54% N).
Signifikanta ytterligare mängder tiotixen kvarblev i den femte
råa fällningen och i tre omkristallisationsfiltrat.
Exemnel'9.
5N vattenlösning av natriumhydroxid sattes till en suspension
-av tiotixen 2H P0 (63,96 g, 100 mmol, ungefär 85% trans/15% cis) i vat-
3 4
ten (?§O ml)/metylenklorid (750 ml) tills vattenfasen var starkt alkalisk
Faserna separerades och vattenfasen extraherades med en ytterligare
200 ml portion metylenklorid. Det kombinerade metylkloridextraktet torka-
des (Na2SO4), filtrerades och indunstades i vakuum till en ljusbrun olja
(ungefär 45 g, ungefär 100% utbyte, ungefär 85% trans/15% cis). Oljan
löstes i varm acetonitril (100 ml) och lösningen kyldes till rumstempe-
ratur. En viss mängd fasta substanser, sannolikt trans-tiotixen, bildades
vid kvlning. Kalium-tert-butoxid (1,1 g, 9,8 mmol) tillsattes och bland-
ningen omrërdes över natten vid rumstemperatur. Analys av reaktionsbland-
ningen, som innehöll fasta substanser, uppvisade ett isomerförhállande
motsvarande ungefär 85% cis/15% trans. Vatten (10 ml) tillsattes där-
efter och reaktionsblandningen omrördes kort tid vid rumstemperatur. Den
ljusbruna fasta cis-tiotíxenen avfiltrerades därefter, tvättades med
acetonitril och torkades (35,0 g, 78,9% utbyte, 5% trans, smältpunkt
143 - 145°c)°
Det kombinerade filtratet från filtreringen av den första skör-
den och tvättvätskan därefter indunstades till torrhet i vakuum och lös-
tes i metylenklorid (300 ml) och den erhållna lösningen extraherades med
3N klorvätesyra (2 x 300 ml)° De förenade vattenhaltiga extrakten tvätta-
des med metylenklorid (100 ml) och därefter gjordes de alkaliska med 5N
vattenlösning av natriumhydroxid. En brun olja bildades vid alkalise-
7710759-7
13
ringen, vilken separerades och löstes i metylenklorid (500 ml). Den er-
hållna lösningen torkades (MgSO4), filtrerades och indunstades i vakuum
till ett brunt skum. Analys av detta skum visade ett isomerförhållande
av 58% cis/42%trans. Skummet löstes i toor acetonitril (30 ml) och lös-
ningen ympades med cis-tiotixen och omrördes i 30 minuter vid rumstempe-
ratur, varefter fällning av fasta substanser påbörjade. Kalium-tert-
butoxid (400 mg, 3,6 mmol) tillsattes därefter och blandningen omrördes
över natten vid rumstemperatur. Analys av reaktionsblandningen, som inne-
höll fasta substanser, visade ett isomerförhállande motsvarande
61% cis/39% transfi Vatten (1 ml) sattes därefter till reaktionsblandnin-
gen som omrördes kort tid vid rumstemperatur. Den ljusbruna fasta cis-
tiotixenen avfiltrerades och torkades (4,0 g, 9,0% utbyte, 5% trans,
smältpunkt 142 ~ ll4,5°C). Totalt utbyte rå cis-tiotixen i fast form var
87,9%.
Den första skörden rå cis-tiotixen.(35,0 g, 78,9 mmol) triture-
rades med vatten (290 ml) för avlägsning av eventuellt kvarvarande bas,
filtrerades, tvättades med vatten och lufttorkades i 30 minuter. I fort-
farande något fuktigt tillstànd upplöstes substansen i acetonitril
(250 ml) och därefter behandlades med träkol och omkristalliserades
(25,7 g, 57,9% utbyte,
spektra täcktes av de som erhölls med analytiska standardprov, elementar~
analys beräknat: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; funnet: 62,35% C; 6,65% H;
9,51% N). En andra skörd av omkristalliserad cis-tiotixen fälldes genom
indunstning av omkristallisationsfiltratet fràn den första skörden i
vakuum till ungefär 75 ml (5,9 g, l3,3% utbyte, l - 2% trans, smältpunkt
145 ~ 147°c.
Totalt utbyte i detta exempel var sålunda 7l,2% med avseende på
en gång omkristaliserad vit fast cis-tiotixen plus ytterligare 9,0% i
den andra skörderr av rå. cis-tiotixeru Signifikanta ytterligare mängder
tiotixen kvarblev i filtraten från den andra råskördsfällningen och från
omkristallisationen av den andra skörden.
Exemnel 10.
N-butyl-lithium (6§ ml av en 2,4 molar hexanlösning, 166 mmol)
sattes under en tidsperiod av 15 minuter under kraftig omrörning och
under kväve till en suspension av 3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyltri-
fenylfosfoniumbromidhydrobromid (46,5 g, 82,4 mmol) i tetrahydrofuran
(250 ml). Den exotermiska reaktionstemperaturen hölls vid 5500 under
denna tidsperiod genom reglering av tillsatshastigheten för nfbutyl-
» e P 901? 91mm
77¶Ü?59“7 14
lithium, Blandningen återflödeskokades därefter under omrörning (i unge-
fär 1,5 timmar) under kväve tills en fullständig röd lösning erhållits.
Exemnel ll.
Reaktionslösningen från exempel 10 kyldes till rumstemperatur
och N,N-dimetyl-9-oxo-tioxanten-2-sulfonamid (24 g, 75 mmol) tillsattes
under en tidsperiod av 5 minuter under omrörning och under kväve. Den en
hållna rödbruna lösningen återflödeskokades under omrörning i 16 timmar
och under kväve och kyldes därefter till rumstemperatur. Vatten (50 ml)
tillsattes och reaktionsblandningen omrördes kort tid och indunstades
därefter i vakuum, Den erhållna tvâfasiga blandningen omrördes vid rums-
temperatur med vatten (500 ml) och etylacetat (500 ml), de flytande
faserna separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades åter med
färsk etylacetat (2 x 200 ml). De förenade etylacetatextrakten omrördes
vid rumstemperatur med vatten (500 ml), vattenfasens pH inställdes på
1,5 med 6N klorvätesyra, de flytande faserna separerades och det vatten-
haltiga skiktet tvättades med färsk etylacetat (2 x 200 ml).
Det vattenhaltiga skiktet omrördes därefter vid rumstemperatur
med färsk etylacetat (500 ml), vattenfasens pH inställdes på ll med 5N
vattenlösníng av natriumhydroxid, vätskefaserna separerades och vatten-
skiktet extraherades åter med färsk etylacetat (2 x 200 ml). De förena-
de etylacetatextrakten omrördes vid rumstemperatur med natriumsulfat och
aktivt kol ("Darco G-60"), blandningen filtrerades genom "Super-Cel",
varefter filterkakan tvättades med etylacetat (lOO ml). Det totala filtre
tet indunstades i vakuum till ungefär 90 ml. Kalium-tert-butoxid (2 g,
18 mmol) tillsattes under omrörning vid rumstemperatur under kväve till
det koncentrerade filtratet och blandningen omrördes i 3,5 timmar vid
rumstemperatur under kväve. Ytterligare 2 g kalium-tert-butoxid till-
sattes därefter och blandningen omrördes i ytterligare 16 timmar vid
rumstemperatur under kväve. Analys av reaktionsblandningen, som innehöll
fasta substanser, visade ett isomerförhâllande motsvarande 87% cis/l3%
trans, Vatten (22 ml) tillsattes därefter, reaktionsblandningen omrördes
kort tid vid rumstemperatur och vätskefaserna dekanterades därefter. Den
nästan vita fasta cis-tiotixenen filtrerades med vatten (100 ml), filtre-
rades, tvättades med vatten och torkades (22 g, 66% utbyte, 5% trans,
smaitpunkt 142 - 144°c).
i?
Claims (6)
- l. Förfarande för framställning av cis-isomeren av N,N- dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyliden]-tioxanten-2-sul- fonamid, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bringar trans- isomeren eller en blandning av trans- och cis-isomererna i kon- takt med en bas, som utväljes från gruppen bestående av litium-, natrium- och kalium-hydroxider och -alkoxider med 1-7 kolatomer, i ett polärt organiskt lösningsmedelsmedium, som är inert i förhållande till de reagenter som deltager i reaktionen, vilket lösningsmedel utväljes från gruppen bestående av alkanoler med l-5 kolatomer, etylacetat, aceton, acetonitril, diisopropyleter, 1,2-dimetoxietan, tetrahydrofuran och N,N-dimetylacetamid, vid en temperatur från -1500 till lösningsmedlets återflödestempera- tur, under den förutsättningen att när basen är natriumhydroxid eller kaliumhydroxid är lösningsmedlet N,N-dimetylacetamid eller en alkanol med l-5 kolatomer, varefter man isolerar den fällda cis-isomeren från lösningsmedlet vid en temperatur från -l5oC till 4o°c.
- 2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att basen utväljes från gruppen bestående av natrium- hydroxid och kaliumhydroxid och att lösningsmedlet utväljes från gruppen bestående av alkanoler med l-5 kolatomer, varvid trans- isomeren bringas i kontakt med basen i lösning i nämnda lösnings- medel vid återflödestemperatur under ungefär atmosfärstryck.
- 3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t därav, att lösningsmedlet utgöres av isopropanol.
- 4. Förfarande enligt patentkrawfet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att förfarandet genomföras vid en temperatur av unge- fär ~l5oC till 4OOC och att man såsom bas använder natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-tert-butoxid eller kalium-tert-butoxid i lösning i etylacetat, acetonitril eller N,N-dimetylacetamid, varvid lösningsmedlet är N,N-dimetylacetamid när basen är natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
- 5. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningsmedlet är acetonitril.
- 6. Förfarande enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a t därav, att lösningsmedlet är etylacetat. I
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/734,081 US4107430A (en) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Conversion of trans- to cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propylidene]-thioxanthene-2-sulfonamide and recovery of the cis-isomer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7710759L SE7710759L (sv) | 1978-04-21 |
SE437828B true SE437828B (sv) | 1985-03-18 |
Family
ID=24950235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7710759A SE437828B (sv) | 1976-10-20 | 1977-09-26 | Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4107430A (sv) |
JP (1) | JPS5353674A (sv) |
AR (1) | AR213867A1 (sv) |
AT (1) | AT360025B (sv) |
AU (1) | AU499048B2 (sv) |
BE (1) | BE859907A (sv) |
BG (1) | BG32852A3 (sv) |
CA (1) | CA1085399A (sv) |
CH (1) | CH625519A5 (sv) |
CS (1) | CS192494B2 (sv) |
DD (1) | DD133438A5 (sv) |
DE (1) | DE2746762C3 (sv) |
DK (1) | DK159314C (sv) |
ES (1) | ES463343A1 (sv) |
FI (1) | FI63939C (sv) |
FR (1) | FR2368485A1 (sv) |
GB (1) | GB1542004A (sv) |
GR (1) | GR69786B (sv) |
HK (1) | HK31081A (sv) |
HU (1) | HU173644B (sv) |
IE (1) | IE45715B1 (sv) |
IL (1) | IL53056A (sv) |
IN (1) | IN146954B (sv) |
LU (1) | LU78336A1 (sv) |
MX (1) | MX4843E (sv) |
MY (1) | MY8100275A (sv) |
NL (1) | NL172062C (sv) |
NO (1) | NO148713C (sv) |
NZ (1) | NZ185461A (sv) |
PH (1) | PH13941A (sv) |
PL (1) | PL106962B1 (sv) |
PT (1) | PT67171B (sv) |
RO (1) | RO74135A (sv) |
SE (1) | SE437828B (sv) |
SU (1) | SU831078A3 (sv) |
YU (1) | YU40978B (sv) |
ZA (1) | ZA776216B (sv) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2998303B1 (en) | 2014-09-17 | 2018-06-13 | B & G Partners, LLC | Phenothiazine derivatives and methods for treating tumors |
CN107987053B (zh) * | 2017-12-08 | 2023-04-14 | 植恩生物技术股份有限公司 | 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3115502A (en) * | 1959-06-19 | 1963-12-24 | Hoffmann La Roche | Method of isomerizing basically substituted stereoisomeric thioxanthenes |
NL103196C (sv) * | 1959-06-19 | |||
US3310553A (en) * | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
US3514449A (en) * | 1967-01-16 | 1970-05-26 | Pfizer & Co C | Process for separating the cis isomer from a mixture of cis and trans n-(3 - (2 - chlorodibenz(b,e)oxepin - 11(6h)-ylidene)-propyl)piperazine |
US3681346A (en) * | 1969-06-20 | 1972-08-01 | Kefalas As | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions |
SU540867A1 (ru) * | 1975-06-16 | 1976-12-30 | Предприятие П/Я М-5927 | Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида |
-
1976
- 1976-10-20 US US05/734,081 patent/US4107430A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-19 AU AU29690/77A patent/AU499048B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 SE SE7710759A patent/SE437828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 IN IN286/DEL/77A patent/IN146954B/en unknown
- 1977-10-04 GR GR54504A patent/GR69786B/el unknown
- 1977-10-05 IL IL53056A patent/IL53056A/xx unknown
- 1977-10-07 PH PH20316A patent/PH13941A/en unknown
- 1977-10-10 YU YU2438/77A patent/YU40978B/xx unknown
- 1977-10-13 AT AT732077A patent/AT360025B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-14 MX MX776482U patent/MX4843E/es unknown
- 1977-10-17 RO RO7791862A patent/RO74135A/ro unknown
- 1977-10-17 JP JP12437277A patent/JPS5353674A/ja active Granted
- 1977-10-17 FI FI773073A patent/FI63939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-18 CH CH1271377A patent/CH625519A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-18 CA CA288,928A patent/CA1085399A/en not_active Expired
- 1977-10-18 NZ NZ185461A patent/NZ185461A/xx unknown
- 1977-10-18 PT PT67171A patent/PT67171B/pt unknown
- 1977-10-18 LU LU78336A patent/LU78336A1/xx unknown
- 1977-10-18 BG BG037599A patent/BG32852A3/xx unknown
- 1977-10-18 PL PL1977201585A patent/PL106962B1/pl unknown
- 1977-10-18 DE DE2746762A patent/DE2746762C3/de not_active Expired
- 1977-10-19 IE IE2134/77A patent/IE45715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 HU HU77PI595A patent/HU173644B/hu unknown
- 1977-10-19 NO NO773588A patent/NO148713C/no unknown
- 1977-10-19 BE BE181889A patent/BE859907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 NL NLAANVRAGE7711471,A patent/NL172062C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 ZA ZA00776216A patent/ZA776216B/xx unknown
- 1977-10-19 SU SU772531950A patent/SU831078A3/ru active
- 1977-10-19 GB GB7743542A patent/GB1542004A/en not_active Expired
- 1977-10-19 CS CS776800A patent/CS192494B2/cs unknown
- 1977-10-19 DK DK465377A patent/DK159314C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 ES ES463343A patent/ES463343A1/es not_active Expired
- 1977-10-19 FR FR7731487A patent/FR2368485A1/fr active Granted
- 1977-10-20 DD DD77201628A patent/DD133438A5/xx unknown
- 1977-10-20 AR AR269655A patent/AR213867A1/es active
-
1981
- 1981-07-02 HK HK310/81A patent/HK31081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY275/81A patent/MY8100275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO107257B1 (ro) | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin | |
AU2019345827A1 (en) | Triketone compound, preparation method therefor and use thereof, and herbicide | |
SE462096B (sv) | Dicyklohexylammonium-6 beta-brompenicillanat vilken aer anvaendbar saasom mellanprodukt | |
SE437828B (sv) | Forfarande for framstellning av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-/3-(4-metyl-1-piperazinyl)-propyliden/-tioxanten-2-sulfonamid | |
EP0112629B1 (en) | Plant growth regulators | |
US4014896A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,4,5-trisubstituted pyrazoles | |
JPH0140033B2 (sv) | ||
JP2022514909A (ja) | アントラニルアミドの調製プロセス | |
GB2169600A (en) | Process for preparing a basic thioether and the salt thereof | |
US3915962A (en) | Procedure for the preparation of aromatic 2-imino-1,3-dithietanes | |
EP0163926B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acemetacin | |
US5973169A (en) | Ipriflavone preparation process | |
US6548692B1 (en) | Method for preparing 1,2-dibromo-2,4-dicyanobutane | |
US3086970A (en) | Purification of water-soluble methylhesperidins containing chalcone type impurities | |
KR810001633B1 (ko) | N, n-디메틸-9-〔3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필리덴 티오크산텐-2-설폰 아미드의 시스 이성체의 제조방법 | |
US3933851A (en) | Preparation of aromatic 2-imino-1,3-dithietanes | |
JPH0643383B2 (ja) | シクロヘキサンジオン誘導体 | |
SE462913B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av aminderivat samt anvaendning daerav foer framstaellning av histamin-h?712-antagonisten ranitidin | |
CA1060455A (en) | Catalytic dehydrogenation process for the preparation of 3,5-disubstituted pyrazoles | |
EP0518904B1 (en) | S-(2-thenoyl)-thiolactic acid derivative having pharmacological activity | |
KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
DK141729B (da) | Fremgangsmåde til udvinding af cephalexin fra en vandholdig opløsning indeholdende cephalexin ved kompleksdannelse. | |
JPS6287599A (ja) | エリスロマイシン類のオキシム誘導体の製造法 | |
SU598560A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-хлор-4-алкиламино-6цианоалкиламино-1,3,5триазинов | |
US4105850A (en) | 1-Amino-3-(4-chlorophenyl)-2-imidazolidinone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 7710759-7 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7710759-7 Format of ref document f/p: F |