FI63939C - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cis-isomeren av n -dimetyl-9-(3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden)tioxanten -2sulfonamid anvaendbar vid psykoterapi - Google Patents

Description

RSr^l [B] (11) ULUTUSj ULKAISU , 7 Q 7 Q

Mä IJ 1' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 007 0 7 ·%$· c (45) r ; ‘ '' · 3 ^ ' (S1) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 409/06 SUOMI—FINLAND (*> P*t«nttlhtk«mu· — Pttuntanaftkning 7 7 3'0 7 3 (22) H»k*ml*ptWi — AnaBknlngtdtg 17.10.77 (23) Alkupilvf—Gfltighradig 17.10.77 (41) Tullut |ulklMksi — Bllvlt ofUntllf 21. OU. 78 ^tantti-j· rekisterihallitus Nihtivikdp*™,. kuu^ik*»,, pum._ ,, ’0/o,

Patent- och registerstyralsen Amsicm utkgd och utUkrtftm pubUcmd (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeut—Begird priorket 20.10. T&

USA (US) 73I+O8I

(71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Donald Ernest Kuhia, Gales Ferry, Connecticut, Harry Austin Watson, Jr.,

New London, Connecticut, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Uusi menetelmä psykoterapiassa käytettävän N,N-dimetyyli-9--/3-(U-metyyli-l-piperatsinyyli ) propyl ideeni/t.ioksanteeni-P--sulfoniamidin cis-isomeerin valmistamiseksi - Ett nytt för-farande för framställning av cis-isomeren av N,N-dimetyl-9--Z3-(^-metyl-l-piperazinyl)propylideii7tioxanten-2-sulfonamid, användba-r vid psykoterapi

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan I mukaisen psykoterapiassa käytettävän N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propylideeni7tioksanteeni-2-sulfoniamidin cis-isomeerin valmistamiseksi , CH, I ^ CHCH,CH2 (CH31 2 2 63939 jossa saatetaan trans-isomeeri kosketukseen vahvan emäksen kanssa liuoksessa reaktiolle inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon trans-isomeerin liukoisuus n. -15 ...+40 C:n lämpötilassa on oleellisesti suurempi kuin cis-isomeerin liukoisuus, ja jolloin käytetty liuotin on etyyliasetaatti, aseto-nitriili, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, asetoni tai isopropanoli, ja saostetaan ja erotetaan cis-isomeeri liuottimesta mainitussa lämpötilassa.

N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni7-tioksanteeni-2-sulfonamidi (joka tunnetaan "tiotikseenina"), sen ei-myrkylliset happoadditiosuolat ja näiden suolojen hydraatit ovat erittäin käyttökelpoisia psykoterapeuttisina aineina tiettyjen mielenterveydellisten tautien ja häiriötilojen kemoterapiassa, erityisesti hoidettaessa jännitystiloja. Erikoisen mielenkiintoinen on "tiotikseeni-hydrokloridi", tiotikseenin dihydrokloridihappoadditio-suolan dihydraatti. Tiotikseenin cis-stereoisomeeri (sulamispiste = 145-147°C), jossa substituoitu propylideeniryhmä on suuntautunut kohti Ν,Ν-dimetyylisulfoniamidiryhmää, on paljon aktiivisempi farmakologisesti kuin trans-isomeeri (sulamispiste = 123-125°C).

N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni/-tioksanteeni-2-sulfoniamidi ja useita synteettisiä menetelmiä sen valmistamiseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 310 553 ja 3 354 155. Näillä menetelmillä saadaan seos, jossa on suunnilleen yhtä paljon cis- ja trans-isomeereja ja joista näiden patenttijulkaisujen mukaan cis-isomeeri eristetään fraktiointikiteytysmenetelmällä, jossa trans-isomeeri isomeroidaan cis-isomeeriksi kloorivetyhapossa useassa vaiheessa. Tällä tunnetulla menetelmällä, jossa tiotikseeni eristetään halutussa cis-muodossa, on monia haittoja: pieni saanto, tarvitaan lukuisia kalliita ja toistuvia työvaiheita, on saostettava ensin ei-toivottu stereoisomeeri ja sitten uudelleenliuotettava se konversiota varten halutuksi stereoisomeeriksi, ja lisäksi haittana on tiotikseenin cis- ja trans-isomeerien erittäin epäedullinen tasa-painosuhde /n. 2:1 (trans:cis)_7 stereoisomeroinnissa (hapan vesi-liuos) . Täten tarvitaan ilmeisen selvästi isomerointi/talteenotto-menetelmä, jolta nämä haitat puuttuvat.

Yhdisteen, jolla on kaava: 3 , 63939 CH(CH2)2NRR1 QQQr jossa NRR* on heterosyklinen rengas ja Y on halogeeni, alkyyli, hydroksi, alkoksi, alkyylitio, asyyli, halogeenialkyyli tai amino, jommankumman stereoisomeerin konversio toiseksi stereoisomeeriksi käsittelemällä isomeeriä vahvalla emäksellä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa on esitetty GB-patenttijulkaisussa 881 488 ja JP-patent-tijulkaisussa 12 708 (1965). US-patenttijulkaisusta 3 115 502 ilmenee isomerointimenetelmä kaikille geometrisesti epäsymmetrisille 9-(emäksisesti substituoiduille)-tioksanteeni-yhdisteille. Tässä emäksisessä isomeroinnissa muodostuu näiden kahden stereoisomeerin suunnilleen ekvimolaarinen seos tasapainotilassa. Osa haluttua isomeeriä eristetään haihduttamalla ja selektiivisesti kiteyttämällä, esim. petrolieetteristä, minkä jälkeen jäännös, joka sisältää ylimäärän toista isomeerimuotoa, voidaan saattaa uudelleen emäksiseen konversioreaktioon. Kuitenkin tarvitaan lukuisia emäliuoksen iso-merointi-, laimennus-, selektiivisiä kiteytys- ja haihdutus- ja uudelleenlaimennusvaiheita, jotta riittävä saanto haluttua isomeeriä saataisiin eristetyksi.

Cis-N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylidee-ni7tioksanteeni-2-sulfoniamidia valmistetaan ja eristetään esillä olevan keksinnön mukaisesti uudella yksinkertaisella menetelmällä, jossa trans-isomeeri saatetaan kosketukseen vahvan emäksen kanssa liuoksessa reaktiolle inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon trans-isomeerin liukoisuus lämpötilassa välillä n.

-15°~ +40°C on ainakin n. 1,25-kertainen cis-isomeerin liukoisuuteen verrattuna, ja saostetaan ja erotetaan cis-isomeeri tästä liuot-timesta mainitussa lämpötilassa, Cis-isomeerin suora saostaminen tästä liuottimesta edistää trans-isomeerin lisäkonversiota cis-iso-meeriksi sakan päällä olevassa nesteessä. Emäksenä käytetään alkyyli-amiineja, joissa on 3-12 hiiliatomia, sykloalkyyliamiineja, joissa on 4-18 hiiliatomia, litium-, natrium- tai kaliumhydroksideja, alkoksi-deja, joissa on 1-7 hiiliatomia, tai sykloalkoksideja, joissa on 4-10 hiiliatomia, 3-12 hiiliatomia sisältävien alkyyliamiinien tai 4-18 hiiliatomia sisältävien sykloalkyyliamiinien litium-, natrium- 63939 tai kaliumsuoloja tai natriumamidia. Edullisimpia ovat natrium- ja kaliumalkoksidit, joissa on 1-7 hiiliatomia, erityisesti natrium- ja kaliumetoksidit, -isopropoksidit, -t-butoksidit sekä natrium- ja kalium -t-pentanoaatit ja -2-heksanoaatit.

Trans-N/N-dimetyyli-i)-,/^- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) propy-lideeni/ tioksanteeni-2-sulfoniamidin emäksellä katalysoitu konversio cis-muodoksi käyttäytyy kuten reversiibeli reaktio, jonka tasa-painosuhde liuoksessa on n 45 % cis/55 % trans. Lähtöaine voi olla joko puhdasta trans-tiotikseeniä tai cis- ja trans-tiotikseenin seos, joka sisältää suuremman osan jälkimmäistä. Lähtöaineena voidaan käyttää myös seosta, jossa on cis- tai trans-isomeereja likimäärin yhtä suuret määrät, jolloin cis-isomeeri on poistettava selektiivisesti orgaanisesta liuottimesta konversio-olosuhteissa esim. selektiivisesti saostaen. Tiotikseenin, emäksen ja orgaanisen liuottimen lisäämis-järjestys ei ole ratkaiseva, mutta tavallisesti on edullista liuottaa tiotikseeni liuottimeen ja sitten lisätä emäs. Konversio tulisi suorittaa vedettömissä olosuhteissa, kun on tarpeen estää emäksen hajoaminen. Konversion lopulla vettä lisätään sopivasti emäksen laimentamiseksi ja reaktion lopettamiseksi.

Keksinnön mukainen menetelmä vähentää merkittävästi työvaiheiden lukumäärää, jotka tunnetuissa raa'an cis-tiotikseenituotteen valmistusmenetelmissä tyydyttävän saannon saavuttamiseksi tarvitaan Olennaisinta tässä menetelmässä on orgaanisen konversioliuottimen käyttö, josta cis-tiotikseeni voidaan suoraan ja selektiivisesti sa-ostaa ilman oleellista trans-isomeerin saostumista. Edullinen lämpötila-alue saostamis- ja erotusvaiheita varten on n -15° - +40°C,koska liukoisuus tällä alueella on pienempi ja saannot tällöin yleensä suurempia. Sen tähden orgaanisen liuottimen täytyy olla sellainen, johon trans-tiotikseenin liukoisuus on oleellisesti suurempi ja edullisesti ainakin 1,25-kertainen cis-tiotikseenin liukoisuusteen verrattuna n -15° - +40°C:n lämpötilassa. (Voidaan käyttää myös sellaisia liuottimia, jotka täyttävät edellä esitetyt liukoisuusvaati-mukset ainoastaan joillakin lämpötiloissa väliltä n -15° - +40°C, edellyttäen, että saostus- ja erotusvaiheet suoritetaan tämän kapeamman lämpötila-alueen sisällä). Lisäksi liuottimen täytyy olla sellainen, johon katalyyttisesti tehokas määrä emästä liukenee, koska kon-versioreaktio tapahtuu liuoksessa, ja sellainen, joka ei reagoi liiallisesti emäksen tai kummankaan tiotikseenin isomeerin kanssa. Lisäksi orgaanisen konversioliuottimen tulisi olla luonteeltaan polaarinen.

Il 5 03939

Tunnettuja optimointimenetelmiä voidaan käyttää määritettäessä reaktioajat ja lämpötilat sekä emäksen pitoisuudet, joita tarvitaan trans-isomeerin olennaiseen konversioon cis-isomeeriksi.

Yleensä konversio tietyssä liuotin/emäs-järjestelmässä kasvaa, kun konversiolämpötilaa nostetaan. Paineen täytyy olla riittävä pitämään reagoiva aine nestemäisessä tilassa, ja se voi olla suurempi kuin ilmakehän paine. Kun emäs on natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi ja reaktiolle inertti, polaarinen orgaaninen liuotin on isopropanoli, saatetaan konversio edullisesti tapahtumaan kuumentaen palautusjäähdyttäen ilmakehän paineessa.

Vapaan emäksen muodossa oleva cis-N,N-dimetyyli-9-/’3-(4-me-tyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni/tioksanteeni-2-sulfoniamidi voidaan saostaa jollakin alalla tunnetuista menetelmistä, esim. jäähdyttämällä, haihduttamalla liuotin, lisäämällä liuotinta, johon kumpikaan isomeeri ei liukene, tai antamalla yksinkertaisesti cis-iso-meerin saostua ylikyllästetystä liuoksesta. Tuotteen laadun parantamiseksi ylikyllästettyyn liuokseen voidaan lisätä pieni määrä kiinteätä puhdasta cis-isomeeria saostumiseen siemenkiteiksi. Saostunut cis-isomeeri voidaan erottaa konversioliuottimesta jollakin tunnetulla menetelmällä, esim. suodattamalla, dekantoiraalla tai linkoamalla.

Saostettaessa cis-isomeeri suoraan konversioliuottimesta cis-isomeeria voi lisäksi muodostua trans-isomeerista sakan päällä olevassa liuoksessa. Konversion ja saostumisen ei kuitenkaan välttämättä tarvitse tapahtua samanaikaisesti. Tämän uuden menetelmän eräässä suoritusmuodossa (ks.esim.esimerkki 5) konversio saatetaan tapahtumaan suhteellisen korkeassa lämpötilassa (esim. palautus-jäähdytys-lämpötilassa) ja cis-tiotikseeni-tuote jäähdytetään sen jälkeen lämpötilaan, joka on sen lämpötila-alueen alapuolella, jolla merkittävä konversio tapahtuu. Lisäkonversio aikaansaadaan erottamalla kiinteät aineet ja uudelleen kuumentamalla emäksiseksi tehty runsaasti trans-muotoa sisältävä emäliuos. Koska kiinteät tuotteet saostuvat suoraan konversiojärjestelmästä ja lisäkonversio saatetaan tapahtumaan erotetussa emäliuoksessa, tällä suoritusmuodolla on huomattavia etuja menetelmän yksinkertaisuuden vuoksi verrattuna alan aikaisempaan käytäntöön.

Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa liuottimena käytetään etyyliasetaattia tai asetonitriiliä ja emäksenä natrium-t-butoksidia tai kalium-t-butoksidia. Cis-tiotikseenia saostuu jatkuvasti suoraan orgaanisesta liuottimesta, ja tällöin trans-isomeeri muuttuu samanaikaisesti cis-isomeeriksi sakan päällä olevassa nesteessä konversion ollessa suurempi kuin mihin päästäisiin ilman

___ - I

6 63939 samanaikaista saostamista ja isomerointia. Lisäkonversio aikaansaa lisäsaostumista ja päinvastoin. Edullisesti tiotikseenin kokonaispitoisuuden tulisi olla vähintäin 3 kertaa niin suuri kuin cis-iso-meerin liukoisuus orgaaniseen liuottimeen käytetyssä konversiolämpö-tilassa.

Lähtöaineena tätä edullista suoritusmuotoa käytettäessä voidaan käyttää joko trans-tiotikseeniä, cis- ja trans-isomeerien seosta, joka sisältää suuremman osan jälkimmäistä, tai seosta, jossa on likimäärin yhtä suuret määrät näitä kumpaakin isomeeriä. Viimeksi mainitussa tapauksessa on toivottavaa käynnistää cis-isomeerin saostuminen esim. ymppäämällä ennen konversion aloittamista. Tätä edullista suoritusmuotoa käytettäessä on toivottavaa antaa cis-tiotikseenin saostua ylikyllästetystä liuoksesta sekoittamalla konversioseosta kapealla konversiolämpötila-alueella (n 10°C:n laajuisella), haihduttamalla liuotinta, lisäämällä ei-liuotinta jne., kunnes ilmeinen tasapaino on saavutettu. Tuloksena on asteittainen säädetty cis-tiotikseenin saostuminen, mihin liittyy trans-tiotikseenin väheneminen.

Kun ilmeinen tasapaino on saavutettu, saantoa voidaan lisätä esim. haihduttamalla liuotinta tai jäähdyttämällä.

Tätä edullista suoritusmuotoa käytettäessä cis-tiotikseenin ensimmäisessä raakatuote-erässä sen saanto on 75-80 %, jolloin raaka-tuote sisältää ainoastaan n 5 % trans-isomeeria, joka voidaan yhden kerran uudelleen kiteyttää tuotteeksi, joka sisältää vähemmän kuin 1 % trans-muotoa. Vastaava stereoisomeerien jakautumissuhde konversio-seoksessa, mukaan lukien saostuneet kiinteät aineet, on n 80-85 % cis/ 15-20 % trans, mikä on erittäin edullinen suhde. Toinen raakatuote-erä, jossa saanto on n 10 %, voidaan ottaa talteen käsittelemällä ensimmäisen erän emäliuosta.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, on kaikki cis/trans-isomeerisuhteet saatu suurpaineneste-kromatografisillä (HPLC) analyyseilla. Kemiallinen nimi tiotikseeni tarkoittaa N,N-dimetyyli-9~/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propyli-deeni7tioksanteeni-2-sulfoniamidia vapaassa emäsmuodossa.

Esimerkki 1

Natrium-t-butoksidia (n 2 g, 21 moolia) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa oli transtiotikseeniä (30 g, 68 mmoolia, 6 % cis) asetonissa (60 ml), ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin vielä n 2 g natrium-t-butoksidia ja seosta sekoi 63939 tettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin vielä vettä ... (30 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa. Harmahtavan valkoinen kiinteä cis-tiotikseeni suodatettiin sitten, pestiin asetoni/vedellä (1:1) ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin (10,5 g 35 %:n saanto, 5 % trans, sp. 145-147°C).

Esimerkki 2

Natrium-t-butoksidia (n 1,2 g 12,5 mmoolia) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä trans-tiotikseenin (20 g, 45 mmoolia, 6 % cis) suspensioon etyyliasetaatissa (40 ml) ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfääris-sä. Sitten lisättiin vielä n 1,2 g natrium-t-butoksidia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktio-seos, joka sisälsi kiinteää ainetta, analysoitiin korkeapaineneste-kromatografisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina aseto-nitriili/vesi/di-etyyliamiini-liuosta (tilavuussuhde 100:1:1), jolloin isomeerien suhteeksi saatiin 84 % cis/16 % trans. Sitten lisättiin vettä (15 ml), reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa ja dekantoitiin sitten nestefaasit. Harmahtavan valkoista cis-tiotikseeniä hierrettiin vedellä (70 ml), suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (15,3 g, 76,5 %:n saanto, 5 % trans, sp. 143-145°C).

Esimerkki 3

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 kuvattiin, valmistettiin harmahtavan valkoista, kiinteää cis-tiotikseeniä (81 %:n saanto, 5 % trans, sp. 143-145°C) käyttäen emäksenä kalium-t-butoksidia ja liuottimena etyyliasetaattia. Isomeerien suhde kiinteää ainetta sisältävässä reaktioseoksessa oli 83 % cis/17 % trans.

Esimerkki 4

Hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia (n 0,3 g, 5,3 mmoolia) lisättiin sekoittaen 0°C:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli trans-tiotikseeniä (20,67 g, 47 mmoolia, n 16 % cis) N,N-dimetyyli-asetamidissa (42,7 ml), ja seosta sekoitettiin 90 minuuttia 0°C:ssa typpiatmosfäärissä. Toinen n 0,3 g:n kaliumhydroksidierä lisättiin tämän sekoitusjakson aikana (60 minuutin kuluttua) ja kolmas n 0,3 g:n erä jakson loputtua. Seosta pidettiin sitten typpiatmosfäärissä 3°C:ssa yli yön. Saostuneet kiinteät aineet suodatettiin reaktioseok-sesta, pestiin puolella suodoksesta ja N,N-dimetyyliasetamidilla. Suodoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi n 50 % cis/50 % trans. Kiinteä aine hierrettiin sitten vedellä (250 ml) ja harmahtavan valkoinen cis-tiotikseeni-tuote suodatettiin ja kuivattiin (9.02 g, 44 %:n saanto, 3 % trans, sp. 138-144°C).

63939 8

Esimerkki 5

Liuosta, jossa oli trans-tiotikseeniä (25 g, 56,35 mmoolia, 10 % cis) ja kaliumhydroksidia (250 mg, 4,46 mmoolia) isopropanolissa (300 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4,5 tuntia. Reaktioliuoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi 44 % cis/56 % trans. Liuosta käsiteltiin sitten Darco G-60 aktiivihiilellä (Atlas Chemical Industries, Inc-, Wilmington, Del.), liuoksen ja hiilen seosta sekoitettiin lyhyen aikaa palautusjäähdyttäen ja kuumentaen, ja sitten seos suodatettiin kuumana Super-Cel-suodattimen läpi (Johns-Mansville Corp., Lompoc, Calif.). Suodatuskakku pestiin kuumalla isopropanolilla (75 ml) ja kokonaissuodos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ympättiin puhtaalla cis-tiotikseenillä ja sekoitettiin sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Harmahtavan valkoinen, kiinteä cis-tiotikseeni, joka saostui, suodatettiin, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin (9,5 g, 38,0 %:n saanto, 19% trans, sp.

141-143,5°C).

Suodos ja pesuvesi yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä 300 ml:ksi ja käsiteltiin sitten samalla tavalla kuin edellisessä kappaleessa kuvattiin. Tämä menettely käytiin läpi viisi kertaa. Kaliumhydroksidia syöttökäytettiin kulloinkin n 1 mg/ml yhdistettyä suodosta. Isomeerien suhde reaktioliuoksessa pysyi muuttumattomana (n 40-45 % cis/55-60 % trans) näiden neljän lisävaiheen aikana. Menetelmä olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukon muodossa sivulla 9.

9 „ 63939 ro C — to

H «HP M

M — ro :ro i ro ro m en to ro »TO P *· to

CgPPr^cor^o «3 + ro O :ro O P P P (—l *ro

P tn :<C 3 JS e*P

EH P g P >i

4-> (N

3 Γιο p CM

« <ί in m P ro CJ T T T P ro -h +

O P P P I P -P

— I I I ir> 3 G <#> • N (Ί N ‘ fl 3

Cl, vt vr νί n js -P o C/l P 1—I i—I T -H ' nro Ό 00 JS rh ro o P cn oo r- t— - C il

β ^ ^ ^ ,—> (U

ro — r- t- tn ro 3 :ro O

id# N Ρκί P -P

tO — .* PC

ro ro Λί ts ro i JS tn ρ :ro tn ai :ro p <J) in ro (SI o -n ro

p co σι ί1 οι I tn C

o— ~ - P 3 3 O

3 Oi VO Ρ Ρ O d> PP X

En -- O, p 3 o c roro,* tn p ih i -h ro c

p p O, P

p O C

p 3 3 ro I ρ tn P ro tn to JS p tn

>1 3 p Φ X

p ero o o o tn - tue p

>,>--> m LO O r- p C P

turo* cnph tn ro rotu o

PPP (UPPgP

p p g > to tn 3 p * P — 3 p 3 3 i tn ε P Ai tn ro ro 3 p ·

Cu p ό tro υ <#> tn JS :o

+ 0 P P CT

i ro ro p ro *· to tn tn js to - <n

Ctromtn O >i ro oo rotn - ^ Oc:roc« ro

p to oo τ oo ro OtUtOd) PII

ρ ro :o t— r— o t— 3<utoto:ro \ Ό P \ \ \ tn C :0 Λ >i C <#»

en JS :0 invotnr-' — P -ro OP <U

p 3 >i ^ cn *- <n ro JS Ό JS tn t— u tn tn p p tn >iOtu p * CN ro 0CP3P O ro Ό :ro tn x O dj 3 P P + 3 g p e to ro tn js p >i λ; > c#> m ad di p li Λ P -n P <u to C r- cp roeppro·' N e E e e Ό tn to > m pro — o ro js p ai ro a» en jaojao jdCPOtro p + p^o o o o o ocrojcg js to op o m o o *: ro js >i ro ro <*> •HOProtNPP g ro o o i iii p oo js 3 >i ro - jHtntn ro ja ro ό w t- ro JS Ό p (N ro t m ro > 10 63939

Yhdistetty raakatuote ensimmäisestä ja toisesta erästä hierrettiin veteen (200 ml), suodatettiin ja pestiin vedellä. Märkä kakku kiteytettiin sitten uudelleen asetoninitriilistä (72,4 %:n uudelleen kiteytyssaanto, n 1 % trans, analysoitu paperikromatografisesti, sp. 145-148°C, NMR- (ydinmagneettinen resonanssispektri) ja IR- (inf-rapuna-) spektrit ovat identtisiä analyyttisten standardien kanssa; alkuaineanalyysi: laskettu: 62,27 % C; 6,59 % H; 9,4 % N; löydetty: 62,46 % C; 6,36 % H; 9,35 % N). Paperikromatografinen analysointimenetelmä suoritettiin seuraavasti: puskuroitu ja kuivattu Whatman-paperi impregnoitiin välittömästi ennen käyttöä metanoli/etyleeni-glykoli-liuoksella (3:2), ja näytteet (liuotettu kloroformi/metanoli-liuokseen (1:1)) injektoitiin paperille. Se osa paperista, joka sisälsi trans-isomeerin, leikattiin irti ja uutettiin 0,01-n HCl-liuok-sella. Uute analysoitiin UV-spektrofotometrisesti (noin 305 nm:n aallonpituudella) .

Samalla tavalla yhdistetty raakatuote kolmannesta ja neljännestä erästä kiteytettiin uudelleen (64 %:n uudelleen kiteytyssaanto, n 1 % trans, analysoitu paperikromatografisesti kuten edellä ja HPLC: tä käyttäen(samalla tavalla kuin.esimerkissä 2), sp. 146-149°C.

Samalla tavalla kiteytettiin uudelleen raakatuote viidennestä erästä (sp. 146-148,5°C, alkuaineanalyysi, laskettu: 62,27 % C; 6,59 % H; 9,47 % N; löydetty: 62,55 % C; 6,52 % H; 9,54 % N).

Merkittäviä lisämääriä tiotikseeniä jäi viidennen vaiheen raakasaostumasuodokseen ja kolmeen uudelleen kiteytyssuodokseen.

Esimerkki 6

Natriumhydroksidin vesiliuosta (5-n) lisättiin suspensioon, jossa oli tiotikseeni. 2Η^Ρ04 (63,96 g, 100 mmoolia, n 85 % trans/ 15 % cis) veden (750 ml) ja metyleenikloridin (750 ml) seoksessa, kunnes vesifaasi oli voimakkaasti emäksinen. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin 200 ml:n lisäerällä metyleenikloridia. Metyleeni-kloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä vaaleanruskeaksi öljyksi (n 45 g, n 100 %:n saanto, n 85 % trans/15 % cis). öljy liuotettiin lämpimään asetonit-riiliin (100 ml) ja liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Jonkin verran kiinteää ainetta, todennäköisesti trans-tiotikseeniä, muodostui jäähdytysvaiheessa. Lisättiin kalium-t-butoksidia (1,1 g, 9,8 mmoolia) ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Jäh-meätä ainetta sisältävän reaktioseoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi n 85 % cis/15 % trans. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja 11 β'3939 reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa. Kiinteä, nahkanruskea cis-tiotikseeni suodatettiin sitten, pestiin asetonit-riilillä ja kuivattiin (35,0 g, 78,9 %:n saanto, 5 % trans, sp.143-14 5°C) .

Suodos ensimmäisestä erästä ja sen pesuvesi yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml) ja syntynyt liuos uutettiin 3-n kloorivetyhapolla (2 x 300 ml). Vesiuutteet yhdistettiin ja pestiin metyleenikloridilla (100 ml) ja tehtiin sitten emäksiseksi 5-n natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tällöin muodostui ruskea öljy, joka erotettiin ja liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml). Syntynyt liuos kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä ruskeaksi vaahdoksi. Tämän vaahdon analyysi antoi isomeerien suhteeksi 58 % cis/42 % trans. Vaahto liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (30 ml) ja liuos ympättiin cis-tio-tikseenillä, ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jona aikana kiinteän aineen saostuminen oli alkanut. Sitten lisättiin kalium-butoksidia (400 mg, 3,6 mmoolia) ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Kiinteätä ainetta sisältävän reaktio-seoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi 61 % cis/39 % trans.

Sitten lisättiin vettä (1 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa. Nahkanruskea, kiinteä cis-tiotikseeni suodatettiin sitten ja kuivattiin (4,0 g, 9,0 %:n saanto, 5 % trans, sp.

142-144,5°C). Kokonaissaanto kiinteäksi raaka-cis-tiotikseeniksi oli 87,9 %.

Ensimmäinen erä raakaa cis-tiotikseeniä (35,0 g, 78,9 mmoolia) hierrettiin vedellä (200 ml) kaiken jäljelle jääneen emäksen poistamiseksi, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa 30 raifauut-tia. Vielä lievästi märkänä se liuotettiin asetonitriiliin (250 ml), ja hiilikäsittelyn jälkeen uudelleen kiteytettiin (25,7 g, 57,9 %:n saanto cl % trans, sp. 146-147,5°C, NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset analyyttisten standardien kanssa, alkuaineanalyysi: laskettu: 62,27 % C·, 6,59 % H; 9,47 % N; löydetty: 62,35 % Cf 6,65 % H; 9,51 % N). Toinen erä uudelleen kiteytettyä cis-tiotikseeniä saostettiin haihduttamalla ensimmäisen erän astonitriilisuodos tyhjössä n 75 ml:ksi (5,9 g, 13,3 %:n saanto, 1-2 % trans, sp. 145-147°C).

Kokonaissaanto tässä esimerkissä oli siten 71,2 % kerran uudelleen kiteytetylle valkoiselle, jähmeälle cis-tiotikseenille sekä vielä 9,0 % toiselle erälle raakaa cis-tiotikseeniä. Merkittäviä lisämääriä tiotikseeniä jäi toisen erän raakasaostumasuodokseen ja toisen erän uudelleen kiteytyssuodokseen.

Claims (2)

12 63939

1. Uusi menetelmä kaavan I mukaisen psykoterapiassa käytettävän N,N-dimetyyli-9-/.3- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni7-tioksanteeni-2-sulfoniamidin cis-isomeerin valmistamiseksi, CH-, I J O CHCH2CH2 (CH3) 2 tunnettu siitä, että saatetaan trans-isomeeri kosketukseen vahvan emäksen kanssa liuoksessa reaktiolle inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon trans-isomeerin liukoisuus n. -15°...+40°C:n lämpötilassa on oleellisesti suurempi kuin cis-isomeerin liukoisuus ja jolloin käytetty liuotin on etyyliasetaatti, asetonitriili, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, asetoni tai isopropanoli, ja saostetaan ja erotetaan cis-isomeeri liuottimesta mainitussa lämpötilassa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä toteutetaan lämpötilassa -15°...+40°C ja emäksenä käytetään natrium-t-butoksidia tai kaliura-t-butoksidia ja liuottimena etyyliasetaattia tai asetonitriiliä, jolloin cis-isomeeri saostuu suoraan mainitusta liuottimesta trans-isomeerin muuttuessa samanaikaisesti cis-isomeeriksi.