FI63939C - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cis-isomeren av n -dimetyl-9-(3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden)tioxanten -2sulfonamid anvaendbar vid psykoterapi - Google Patents
Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cis-isomeren av n -dimetyl-9-(3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden)tioxanten -2sulfonamid anvaendbar vid psykoterapi Download PDFInfo
- Publication number
- FI63939C FI63939C FI773073A FI773073A FI63939C FI 63939 C FI63939 C FI 63939C FI 773073 A FI773073 A FI 773073A FI 773073 A FI773073 A FI 773073A FI 63939 C FI63939 C FI 63939C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cis
- trans
- isomer
- thiothixene
- solvent
- Prior art date
Links
- -1 3- (4-METHYL-1-PIPERAZINYL) PROPYLIDEN Chemical class 0.000 title claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 39
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- GFBKORZTTCHDGY-UFWORHAWSA-N (9e)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C/CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UFWORHAWSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- IRDOTPJGMVWQRT-UHFFFAOYSA-N 9h-thioxanthene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C3SC2=C1 IRDOTPJGMVWQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 241000420100 Morinda lucida Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical class [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960000882 thiothixene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RSr^l [B] (11) ULUTUSj ULKAISU , 7 Q 7 Q
Mä IJ 1' ' UTLÄGGNINGSSKRIFT 007 0 7 ·%$· c (45) r ; ‘ '' · 3 ^ ' (S1) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 409/06 SUOMI—FINLAND (*> P*t«nttlhtk«mu· — Pttuntanaftkning 7 7 3'0 7 3 (22) H»k*ml*ptWi — AnaBknlngtdtg 17.10.77 (23) Alkupilvf—Gfltighradig 17.10.77 (41) Tullut |ulklMksi — Bllvlt ofUntllf 21. OU. 78 ^tantti-j· rekisterihallitus Nihtivikdp*™,. kuu^ik*»,, pum._ ,, ’0/o,
Patent- och registerstyralsen Amsicm utkgd och utUkrtftm pubUcmd (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikeut—Begird priorket 20.10. T&
USA (US) 73I+O8I
(71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Donald Ernest Kuhia, Gales Ferry, Connecticut, Harry Austin Watson, Jr.,
New London, Connecticut, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Uusi menetelmä psykoterapiassa käytettävän N,N-dimetyyli-9--/3-(U-metyyli-l-piperatsinyyli ) propyl ideeni/t.ioksanteeni-P--sulfoniamidin cis-isomeerin valmistamiseksi - Ett nytt för-farande för framställning av cis-isomeren av N,N-dimetyl-9--Z3-(^-metyl-l-piperazinyl)propylideii7tioxanten-2-sulfonamid, användba-r vid psykoterapi
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan I mukaisen psykoterapiassa käytettävän N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propylideeni7tioksanteeni-2-sulfoniamidin cis-isomeerin valmistamiseksi , CH, I ^ CHCH,CH2 (CH31 2 2 63939 jossa saatetaan trans-isomeeri kosketukseen vahvan emäksen kanssa liuoksessa reaktiolle inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon trans-isomeerin liukoisuus n. -15 ...+40 C:n lämpötilassa on oleellisesti suurempi kuin cis-isomeerin liukoisuus, ja jolloin käytetty liuotin on etyyliasetaatti, aseto-nitriili, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, asetoni tai isopropanoli, ja saostetaan ja erotetaan cis-isomeeri liuottimesta mainitussa lämpötilassa.
N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni7-tioksanteeni-2-sulfonamidi (joka tunnetaan "tiotikseenina"), sen ei-myrkylliset happoadditiosuolat ja näiden suolojen hydraatit ovat erittäin käyttökelpoisia psykoterapeuttisina aineina tiettyjen mielenterveydellisten tautien ja häiriötilojen kemoterapiassa, erityisesti hoidettaessa jännitystiloja. Erikoisen mielenkiintoinen on "tiotikseeni-hydrokloridi", tiotikseenin dihydrokloridihappoadditio-suolan dihydraatti. Tiotikseenin cis-stereoisomeeri (sulamispiste = 145-147°C), jossa substituoitu propylideeniryhmä on suuntautunut kohti Ν,Ν-dimetyylisulfoniamidiryhmää, on paljon aktiivisempi farmakologisesti kuin trans-isomeeri (sulamispiste = 123-125°C).
N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni/-tioksanteeni-2-sulfoniamidi ja useita synteettisiä menetelmiä sen valmistamiseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 310 553 ja 3 354 155. Näillä menetelmillä saadaan seos, jossa on suunnilleen yhtä paljon cis- ja trans-isomeereja ja joista näiden patenttijulkaisujen mukaan cis-isomeeri eristetään fraktiointikiteytysmenetelmällä, jossa trans-isomeeri isomeroidaan cis-isomeeriksi kloorivetyhapossa useassa vaiheessa. Tällä tunnetulla menetelmällä, jossa tiotikseeni eristetään halutussa cis-muodossa, on monia haittoja: pieni saanto, tarvitaan lukuisia kalliita ja toistuvia työvaiheita, on saostettava ensin ei-toivottu stereoisomeeri ja sitten uudelleenliuotettava se konversiota varten halutuksi stereoisomeeriksi, ja lisäksi haittana on tiotikseenin cis- ja trans-isomeerien erittäin epäedullinen tasa-painosuhde /n. 2:1 (trans:cis)_7 stereoisomeroinnissa (hapan vesi-liuos) . Täten tarvitaan ilmeisen selvästi isomerointi/talteenotto-menetelmä, jolta nämä haitat puuttuvat.
Yhdisteen, jolla on kaava: 3 , 63939 CH(CH2)2NRR1 QQQr jossa NRR* on heterosyklinen rengas ja Y on halogeeni, alkyyli, hydroksi, alkoksi, alkyylitio, asyyli, halogeenialkyyli tai amino, jommankumman stereoisomeerin konversio toiseksi stereoisomeeriksi käsittelemällä isomeeriä vahvalla emäksellä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa on esitetty GB-patenttijulkaisussa 881 488 ja JP-patent-tijulkaisussa 12 708 (1965). US-patenttijulkaisusta 3 115 502 ilmenee isomerointimenetelmä kaikille geometrisesti epäsymmetrisille 9-(emäksisesti substituoiduille)-tioksanteeni-yhdisteille. Tässä emäksisessä isomeroinnissa muodostuu näiden kahden stereoisomeerin suunnilleen ekvimolaarinen seos tasapainotilassa. Osa haluttua isomeeriä eristetään haihduttamalla ja selektiivisesti kiteyttämällä, esim. petrolieetteristä, minkä jälkeen jäännös, joka sisältää ylimäärän toista isomeerimuotoa, voidaan saattaa uudelleen emäksiseen konversioreaktioon. Kuitenkin tarvitaan lukuisia emäliuoksen iso-merointi-, laimennus-, selektiivisiä kiteytys- ja haihdutus- ja uudelleenlaimennusvaiheita, jotta riittävä saanto haluttua isomeeriä saataisiin eristetyksi.
Cis-N,N-dimetyyli-9-/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylidee-ni7tioksanteeni-2-sulfoniamidia valmistetaan ja eristetään esillä olevan keksinnön mukaisesti uudella yksinkertaisella menetelmällä, jossa trans-isomeeri saatetaan kosketukseen vahvan emäksen kanssa liuoksessa reaktiolle inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon trans-isomeerin liukoisuus lämpötilassa välillä n.
-15°~ +40°C on ainakin n. 1,25-kertainen cis-isomeerin liukoisuuteen verrattuna, ja saostetaan ja erotetaan cis-isomeeri tästä liuot-timesta mainitussa lämpötilassa, Cis-isomeerin suora saostaminen tästä liuottimesta edistää trans-isomeerin lisäkonversiota cis-iso-meeriksi sakan päällä olevassa nesteessä. Emäksenä käytetään alkyyli-amiineja, joissa on 3-12 hiiliatomia, sykloalkyyliamiineja, joissa on 4-18 hiiliatomia, litium-, natrium- tai kaliumhydroksideja, alkoksi-deja, joissa on 1-7 hiiliatomia, tai sykloalkoksideja, joissa on 4-10 hiiliatomia, 3-12 hiiliatomia sisältävien alkyyliamiinien tai 4-18 hiiliatomia sisältävien sykloalkyyliamiinien litium-, natrium- 63939 tai kaliumsuoloja tai natriumamidia. Edullisimpia ovat natrium- ja kaliumalkoksidit, joissa on 1-7 hiiliatomia, erityisesti natrium- ja kaliumetoksidit, -isopropoksidit, -t-butoksidit sekä natrium- ja kalium -t-pentanoaatit ja -2-heksanoaatit.
Trans-N/N-dimetyyli-i)-,/^- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) propy-lideeni/ tioksanteeni-2-sulfoniamidin emäksellä katalysoitu konversio cis-muodoksi käyttäytyy kuten reversiibeli reaktio, jonka tasa-painosuhde liuoksessa on n 45 % cis/55 % trans. Lähtöaine voi olla joko puhdasta trans-tiotikseeniä tai cis- ja trans-tiotikseenin seos, joka sisältää suuremman osan jälkimmäistä. Lähtöaineena voidaan käyttää myös seosta, jossa on cis- tai trans-isomeereja likimäärin yhtä suuret määrät, jolloin cis-isomeeri on poistettava selektiivisesti orgaanisesta liuottimesta konversio-olosuhteissa esim. selektiivisesti saostaen. Tiotikseenin, emäksen ja orgaanisen liuottimen lisäämis-järjestys ei ole ratkaiseva, mutta tavallisesti on edullista liuottaa tiotikseeni liuottimeen ja sitten lisätä emäs. Konversio tulisi suorittaa vedettömissä olosuhteissa, kun on tarpeen estää emäksen hajoaminen. Konversion lopulla vettä lisätään sopivasti emäksen laimentamiseksi ja reaktion lopettamiseksi.
Keksinnön mukainen menetelmä vähentää merkittävästi työvaiheiden lukumäärää, jotka tunnetuissa raa'an cis-tiotikseenituotteen valmistusmenetelmissä tyydyttävän saannon saavuttamiseksi tarvitaan Olennaisinta tässä menetelmässä on orgaanisen konversioliuottimen käyttö, josta cis-tiotikseeni voidaan suoraan ja selektiivisesti sa-ostaa ilman oleellista trans-isomeerin saostumista. Edullinen lämpötila-alue saostamis- ja erotusvaiheita varten on n -15° - +40°C,koska liukoisuus tällä alueella on pienempi ja saannot tällöin yleensä suurempia. Sen tähden orgaanisen liuottimen täytyy olla sellainen, johon trans-tiotikseenin liukoisuus on oleellisesti suurempi ja edullisesti ainakin 1,25-kertainen cis-tiotikseenin liukoisuusteen verrattuna n -15° - +40°C:n lämpötilassa. (Voidaan käyttää myös sellaisia liuottimia, jotka täyttävät edellä esitetyt liukoisuusvaati-mukset ainoastaan joillakin lämpötiloissa väliltä n -15° - +40°C, edellyttäen, että saostus- ja erotusvaiheet suoritetaan tämän kapeamman lämpötila-alueen sisällä). Lisäksi liuottimen täytyy olla sellainen, johon katalyyttisesti tehokas määrä emästä liukenee, koska kon-versioreaktio tapahtuu liuoksessa, ja sellainen, joka ei reagoi liiallisesti emäksen tai kummankaan tiotikseenin isomeerin kanssa. Lisäksi orgaanisen konversioliuottimen tulisi olla luonteeltaan polaarinen.
Il 5 03939
Tunnettuja optimointimenetelmiä voidaan käyttää määritettäessä reaktioajat ja lämpötilat sekä emäksen pitoisuudet, joita tarvitaan trans-isomeerin olennaiseen konversioon cis-isomeeriksi.
Yleensä konversio tietyssä liuotin/emäs-järjestelmässä kasvaa, kun konversiolämpötilaa nostetaan. Paineen täytyy olla riittävä pitämään reagoiva aine nestemäisessä tilassa, ja se voi olla suurempi kuin ilmakehän paine. Kun emäs on natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi ja reaktiolle inertti, polaarinen orgaaninen liuotin on isopropanoli, saatetaan konversio edullisesti tapahtumaan kuumentaen palautusjäähdyttäen ilmakehän paineessa.
Vapaan emäksen muodossa oleva cis-N,N-dimetyyli-9-/’3-(4-me-tyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni/tioksanteeni-2-sulfoniamidi voidaan saostaa jollakin alalla tunnetuista menetelmistä, esim. jäähdyttämällä, haihduttamalla liuotin, lisäämällä liuotinta, johon kumpikaan isomeeri ei liukene, tai antamalla yksinkertaisesti cis-iso-meerin saostua ylikyllästetystä liuoksesta. Tuotteen laadun parantamiseksi ylikyllästettyyn liuokseen voidaan lisätä pieni määrä kiinteätä puhdasta cis-isomeeria saostumiseen siemenkiteiksi. Saostunut cis-isomeeri voidaan erottaa konversioliuottimesta jollakin tunnetulla menetelmällä, esim. suodattamalla, dekantoiraalla tai linkoamalla.
Saostettaessa cis-isomeeri suoraan konversioliuottimesta cis-isomeeria voi lisäksi muodostua trans-isomeerista sakan päällä olevassa liuoksessa. Konversion ja saostumisen ei kuitenkaan välttämättä tarvitse tapahtua samanaikaisesti. Tämän uuden menetelmän eräässä suoritusmuodossa (ks.esim.esimerkki 5) konversio saatetaan tapahtumaan suhteellisen korkeassa lämpötilassa (esim. palautus-jäähdytys-lämpötilassa) ja cis-tiotikseeni-tuote jäähdytetään sen jälkeen lämpötilaan, joka on sen lämpötila-alueen alapuolella, jolla merkittävä konversio tapahtuu. Lisäkonversio aikaansaadaan erottamalla kiinteät aineet ja uudelleen kuumentamalla emäksiseksi tehty runsaasti trans-muotoa sisältävä emäliuos. Koska kiinteät tuotteet saostuvat suoraan konversiojärjestelmästä ja lisäkonversio saatetaan tapahtumaan erotetussa emäliuoksessa, tällä suoritusmuodolla on huomattavia etuja menetelmän yksinkertaisuuden vuoksi verrattuna alan aikaisempaan käytäntöön.
Keksinnön mukaisen menetelmän edullisessa suoritusmuodossa liuottimena käytetään etyyliasetaattia tai asetonitriiliä ja emäksenä natrium-t-butoksidia tai kalium-t-butoksidia. Cis-tiotikseenia saostuu jatkuvasti suoraan orgaanisesta liuottimesta, ja tällöin trans-isomeeri muuttuu samanaikaisesti cis-isomeeriksi sakan päällä olevassa nesteessä konversion ollessa suurempi kuin mihin päästäisiin ilman
___ - I
6 63939 samanaikaista saostamista ja isomerointia. Lisäkonversio aikaansaa lisäsaostumista ja päinvastoin. Edullisesti tiotikseenin kokonaispitoisuuden tulisi olla vähintäin 3 kertaa niin suuri kuin cis-iso-meerin liukoisuus orgaaniseen liuottimeen käytetyssä konversiolämpö-tilassa.
Lähtöaineena tätä edullista suoritusmuotoa käytettäessä voidaan käyttää joko trans-tiotikseeniä, cis- ja trans-isomeerien seosta, joka sisältää suuremman osan jälkimmäistä, tai seosta, jossa on likimäärin yhtä suuret määrät näitä kumpaakin isomeeriä. Viimeksi mainitussa tapauksessa on toivottavaa käynnistää cis-isomeerin saostuminen esim. ymppäämällä ennen konversion aloittamista. Tätä edullista suoritusmuotoa käytettäessä on toivottavaa antaa cis-tiotikseenin saostua ylikyllästetystä liuoksesta sekoittamalla konversioseosta kapealla konversiolämpötila-alueella (n 10°C:n laajuisella), haihduttamalla liuotinta, lisäämällä ei-liuotinta jne., kunnes ilmeinen tasapaino on saavutettu. Tuloksena on asteittainen säädetty cis-tiotikseenin saostuminen, mihin liittyy trans-tiotikseenin väheneminen.
Kun ilmeinen tasapaino on saavutettu, saantoa voidaan lisätä esim. haihduttamalla liuotinta tai jäähdyttämällä.
Tätä edullista suoritusmuotoa käytettäessä cis-tiotikseenin ensimmäisessä raakatuote-erässä sen saanto on 75-80 %, jolloin raaka-tuote sisältää ainoastaan n 5 % trans-isomeeria, joka voidaan yhden kerran uudelleen kiteyttää tuotteeksi, joka sisältää vähemmän kuin 1 % trans-muotoa. Vastaava stereoisomeerien jakautumissuhde konversio-seoksessa, mukaan lukien saostuneet kiinteät aineet, on n 80-85 % cis/ 15-20 % trans, mikä on erittäin edullinen suhde. Toinen raakatuote-erä, jossa saanto on n 10 %, voidaan ottaa talteen käsittelemällä ensimmäisen erän emäliuosta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, on kaikki cis/trans-isomeerisuhteet saatu suurpaineneste-kromatografisillä (HPLC) analyyseilla. Kemiallinen nimi tiotikseeni tarkoittaa N,N-dimetyyli-9~/3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)propyli-deeni7tioksanteeni-2-sulfoniamidia vapaassa emäsmuodossa.
Esimerkki 1
Natrium-t-butoksidia (n 2 g, 21 moolia) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä suspensioon, jossa oli transtiotikseeniä (30 g, 68 mmoolia, 6 % cis) asetonissa (60 ml), ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin vielä n 2 g natrium-t-butoksidia ja seosta sekoi 63939 tettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Sitten lisättiin vielä vettä ... (30 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa. Harmahtavan valkoinen kiinteä cis-tiotikseeni suodatettiin sitten, pestiin asetoni/vedellä (1:1) ja sen jälkeen vedellä ja kuivattiin (10,5 g 35 %:n saanto, 5 % trans, sp. 145-147°C).
Esimerkki 2
Natrium-t-butoksidia (n 1,2 g 12,5 mmoolia) lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä trans-tiotikseenin (20 g, 45 mmoolia, 6 % cis) suspensioon etyyliasetaatissa (40 ml) ja seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa typpiatmosfääris-sä. Sitten lisättiin vielä n 1,2 g natrium-t-butoksidia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Reaktio-seos, joka sisälsi kiinteää ainetta, analysoitiin korkeapaineneste-kromatografisesti käyttäen silikageelipylvästä ja eluenttina aseto-nitriili/vesi/di-etyyliamiini-liuosta (tilavuussuhde 100:1:1), jolloin isomeerien suhteeksi saatiin 84 % cis/16 % trans. Sitten lisättiin vettä (15 ml), reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa ja dekantoitiin sitten nestefaasit. Harmahtavan valkoista cis-tiotikseeniä hierrettiin vedellä (70 ml), suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin (15,3 g, 76,5 %:n saanto, 5 % trans, sp. 143-145°C).
Esimerkki 3
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 kuvattiin, valmistettiin harmahtavan valkoista, kiinteää cis-tiotikseeniä (81 %:n saanto, 5 % trans, sp. 143-145°C) käyttäen emäksenä kalium-t-butoksidia ja liuottimena etyyliasetaattia. Isomeerien suhde kiinteää ainetta sisältävässä reaktioseoksessa oli 83 % cis/17 % trans.
Esimerkki 4
Hienoksi jauhettua kaliumhydroksidia (n 0,3 g, 5,3 mmoolia) lisättiin sekoittaen 0°C:ssa typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli trans-tiotikseeniä (20,67 g, 47 mmoolia, n 16 % cis) N,N-dimetyyli-asetamidissa (42,7 ml), ja seosta sekoitettiin 90 minuuttia 0°C:ssa typpiatmosfäärissä. Toinen n 0,3 g:n kaliumhydroksidierä lisättiin tämän sekoitusjakson aikana (60 minuutin kuluttua) ja kolmas n 0,3 g:n erä jakson loputtua. Seosta pidettiin sitten typpiatmosfäärissä 3°C:ssa yli yön. Saostuneet kiinteät aineet suodatettiin reaktioseok-sesta, pestiin puolella suodoksesta ja N,N-dimetyyliasetamidilla. Suodoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi n 50 % cis/50 % trans. Kiinteä aine hierrettiin sitten vedellä (250 ml) ja harmahtavan valkoinen cis-tiotikseeni-tuote suodatettiin ja kuivattiin (9.02 g, 44 %:n saanto, 3 % trans, sp. 138-144°C).
63939 8
Esimerkki 5
Liuosta, jossa oli trans-tiotikseeniä (25 g, 56,35 mmoolia, 10 % cis) ja kaliumhydroksidia (250 mg, 4,46 mmoolia) isopropanolissa (300 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 4,5 tuntia. Reaktioliuoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi 44 % cis/56 % trans. Liuosta käsiteltiin sitten Darco G-60 aktiivihiilellä (Atlas Chemical Industries, Inc-, Wilmington, Del.), liuoksen ja hiilen seosta sekoitettiin lyhyen aikaa palautusjäähdyttäen ja kuumentaen, ja sitten seos suodatettiin kuumana Super-Cel-suodattimen läpi (Johns-Mansville Corp., Lompoc, Calif.). Suodatuskakku pestiin kuumalla isopropanolilla (75 ml) ja kokonaissuodos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ympättiin puhtaalla cis-tiotikseenillä ja sekoitettiin sitten yli yön huoneen lämpötilassa. Harmahtavan valkoinen, kiinteä cis-tiotikseeni, joka saostui, suodatettiin, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin (9,5 g, 38,0 %:n saanto, 19% trans, sp.
141-143,5°C).
Suodos ja pesuvesi yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä 300 ml:ksi ja käsiteltiin sitten samalla tavalla kuin edellisessä kappaleessa kuvattiin. Tämä menettely käytiin läpi viisi kertaa. Kaliumhydroksidia syöttökäytettiin kulloinkin n 1 mg/ml yhdistettyä suodosta. Isomeerien suhde reaktioliuoksessa pysyi muuttumattomana (n 40-45 % cis/55-60 % trans) näiden neljän lisävaiheen aikana. Menetelmä olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukon muodossa sivulla 9.
9 „ 63939 ro C — to
H «HP M
M — ro :ro i ro ro m en to ro »TO P *· to
CgPPr^cor^o «3 + ro O :ro O P P P (—l *ro
P tn :<C 3 JS e*P
EH P g P >i
4-> (N
3 Γιο p CM
« <ί in m P ro CJ T T T P ro -h +
O P P P I P -P
— I I I ir> 3 G <#> • N (Ί N ‘ fl 3
Cl, vt vr νί n js -P o C/l P 1—I i—I T -H ' nro Ό 00 JS rh ro o P cn oo r- t— - C il
β ^ ^ ^ ,—> (U
ro — r- t- tn ro 3 :ro O
id# N Ρκί P -P
tO — .* PC
ro ro Λί ts ro i JS tn ρ :ro tn ai :ro p <J) in ro (SI o -n ro
p co σι ί1 οι I tn C
o— ~ - P 3 3 O
3 Oi VO Ρ Ρ O d> PP X
En -- O, p 3 o c roro,* tn p ih i -h ro c
p p O, P
p O C
p 3 3 ro I ρ tn P ro tn to JS p tn
>1 3 p Φ X
p ero o o o tn - tue p
>,>--> m LO O r- p C P
turo* cnph tn ro rotu o
PPP (UPPgP
p p g > to tn 3 p * P — 3 p 3 3 i tn ε P Ai tn ro ro 3 p ·
Cu p ό tro υ <#> tn JS :o
+ 0 P P CT
i ro ro p ro *· to tn tn js to - <n
Ctromtn O >i ro oo rotn - ^ Oc:roc« ro
p to oo τ oo ro OtUtOd) PII
ρ ro :o t— r— o t— 3<utoto:ro \ Ό P \ \ \ tn C :0 Λ >i C <#»
en JS :0 invotnr-' — P -ro OP <U
p 3 >i ^ cn *- <n ro JS Ό JS tn t— u tn tn p p tn >iOtu p * CN ro 0CP3P O ro Ό :ro tn x O dj 3 P P + 3 g p e to ro tn js p >i λ; > c#> m ad di p li Λ P -n P <u to C r- cp roeppro·' N e E e e Ό tn to > m pro — o ro js p ai ro a» en jaojao jdCPOtro p + p^o o o o o ocrojcg js to op o m o o *: ro js >i ro ro <*> •HOProtNPP g ro o o i iii p oo js 3 >i ro - jHtntn ro ja ro ό w t- ro JS Ό p (N ro t m ro > 10 63939
Yhdistetty raakatuote ensimmäisestä ja toisesta erästä hierrettiin veteen (200 ml), suodatettiin ja pestiin vedellä. Märkä kakku kiteytettiin sitten uudelleen asetoninitriilistä (72,4 %:n uudelleen kiteytyssaanto, n 1 % trans, analysoitu paperikromatografisesti, sp. 145-148°C, NMR- (ydinmagneettinen resonanssispektri) ja IR- (inf-rapuna-) spektrit ovat identtisiä analyyttisten standardien kanssa; alkuaineanalyysi: laskettu: 62,27 % C; 6,59 % H; 9,4 % N; löydetty: 62,46 % C; 6,36 % H; 9,35 % N). Paperikromatografinen analysointimenetelmä suoritettiin seuraavasti: puskuroitu ja kuivattu Whatman-paperi impregnoitiin välittömästi ennen käyttöä metanoli/etyleeni-glykoli-liuoksella (3:2), ja näytteet (liuotettu kloroformi/metanoli-liuokseen (1:1)) injektoitiin paperille. Se osa paperista, joka sisälsi trans-isomeerin, leikattiin irti ja uutettiin 0,01-n HCl-liuok-sella. Uute analysoitiin UV-spektrofotometrisesti (noin 305 nm:n aallonpituudella) .
Samalla tavalla yhdistetty raakatuote kolmannesta ja neljännestä erästä kiteytettiin uudelleen (64 %:n uudelleen kiteytyssaanto, n 1 % trans, analysoitu paperikromatografisesti kuten edellä ja HPLC: tä käyttäen(samalla tavalla kuin.esimerkissä 2), sp. 146-149°C.
Samalla tavalla kiteytettiin uudelleen raakatuote viidennestä erästä (sp. 146-148,5°C, alkuaineanalyysi, laskettu: 62,27 % C; 6,59 % H; 9,47 % N; löydetty: 62,55 % C; 6,52 % H; 9,54 % N).
Merkittäviä lisämääriä tiotikseeniä jäi viidennen vaiheen raakasaostumasuodokseen ja kolmeen uudelleen kiteytyssuodokseen.
Esimerkki 6
Natriumhydroksidin vesiliuosta (5-n) lisättiin suspensioon, jossa oli tiotikseeni. 2Η^Ρ04 (63,96 g, 100 mmoolia, n 85 % trans/ 15 % cis) veden (750 ml) ja metyleenikloridin (750 ml) seoksessa, kunnes vesifaasi oli voimakkaasti emäksinen. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin 200 ml:n lisäerällä metyleenikloridia. Metyleeni-kloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä vaaleanruskeaksi öljyksi (n 45 g, n 100 %:n saanto, n 85 % trans/15 % cis). öljy liuotettiin lämpimään asetonit-riiliin (100 ml) ja liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Jonkin verran kiinteää ainetta, todennäköisesti trans-tiotikseeniä, muodostui jäähdytysvaiheessa. Lisättiin kalium-t-butoksidia (1,1 g, 9,8 mmoolia) ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Jäh-meätä ainetta sisältävän reaktioseoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi n 85 % cis/15 % trans. Sitten lisättiin vettä (10 ml) ja 11 β'3939 reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa. Kiinteä, nahkanruskea cis-tiotikseeni suodatettiin sitten, pestiin asetonit-riilillä ja kuivattiin (35,0 g, 78,9 %:n saanto, 5 % trans, sp.143-14 5°C) .
Suodos ensimmäisestä erästä ja sen pesuvesi yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml) ja syntynyt liuos uutettiin 3-n kloorivetyhapolla (2 x 300 ml). Vesiuutteet yhdistettiin ja pestiin metyleenikloridilla (100 ml) ja tehtiin sitten emäksiseksi 5-n natriumhydroksidin vesiliuoksella. Tällöin muodostui ruskea öljy, joka erotettiin ja liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml). Syntynyt liuos kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä ruskeaksi vaahdoksi. Tämän vaahdon analyysi antoi isomeerien suhteeksi 58 % cis/42 % trans. Vaahto liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (30 ml) ja liuos ympättiin cis-tio-tikseenillä, ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jona aikana kiinteän aineen saostuminen oli alkanut. Sitten lisättiin kalium-butoksidia (400 mg, 3,6 mmoolia) ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Kiinteätä ainetta sisältävän reaktio-seoksen analyysi antoi isomeerien suhteeksi 61 % cis/39 % trans.
Sitten lisättiin vettä (1 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin lyhyen aikaa huoneen lämpötilassa. Nahkanruskea, kiinteä cis-tiotikseeni suodatettiin sitten ja kuivattiin (4,0 g, 9,0 %:n saanto, 5 % trans, sp.
142-144,5°C). Kokonaissaanto kiinteäksi raaka-cis-tiotikseeniksi oli 87,9 %.
Ensimmäinen erä raakaa cis-tiotikseeniä (35,0 g, 78,9 mmoolia) hierrettiin vedellä (200 ml) kaiken jäljelle jääneen emäksen poistamiseksi, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa 30 raifauut-tia. Vielä lievästi märkänä se liuotettiin asetonitriiliin (250 ml), ja hiilikäsittelyn jälkeen uudelleen kiteytettiin (25,7 g, 57,9 %:n saanto cl % trans, sp. 146-147,5°C, NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset analyyttisten standardien kanssa, alkuaineanalyysi: laskettu: 62,27 % C·, 6,59 % H; 9,47 % N; löydetty: 62,35 % Cf 6,65 % H; 9,51 % N). Toinen erä uudelleen kiteytettyä cis-tiotikseeniä saostettiin haihduttamalla ensimmäisen erän astonitriilisuodos tyhjössä n 75 ml:ksi (5,9 g, 13,3 %:n saanto, 1-2 % trans, sp. 145-147°C).
Kokonaissaanto tässä esimerkissä oli siten 71,2 % kerran uudelleen kiteytetylle valkoiselle, jähmeälle cis-tiotikseenille sekä vielä 9,0 % toiselle erälle raakaa cis-tiotikseeniä. Merkittäviä lisämääriä tiotikseeniä jäi toisen erän raakasaostumasuodokseen ja toisen erän uudelleen kiteytyssuodokseen.
Claims (2)
1. Uusi menetelmä kaavan I mukaisen psykoterapiassa käytettävän N,N-dimetyyli-9-/.3- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)propylideeni7-tioksanteeni-2-sulfoniamidin cis-isomeerin valmistamiseksi, CH-, I J O CHCH2CH2 (CH3) 2 tunnettu siitä, että saatetaan trans-isomeeri kosketukseen vahvan emäksen kanssa liuoksessa reaktiolle inertissä, polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, johon trans-isomeerin liukoisuus n. -15°...+40°C:n lämpötilassa on oleellisesti suurempi kuin cis-isomeerin liukoisuus ja jolloin käytetty liuotin on etyyliasetaatti, asetonitriili, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, asetoni tai isopropanoli, ja saostetaan ja erotetaan cis-isomeeri liuottimesta mainitussa lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä toteutetaan lämpötilassa -15°...+40°C ja emäksenä käytetään natrium-t-butoksidia tai kaliura-t-butoksidia ja liuottimena etyyliasetaattia tai asetonitriiliä, jolloin cis-isomeeri saostuu suoraan mainitusta liuottimesta trans-isomeerin muuttuessa samanaikaisesti cis-isomeeriksi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73408176 | 1976-10-20 | ||
US05/734,081 US4107430A (en) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Conversion of trans- to cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propylidene]-thioxanthene-2-sulfonamide and recovery of the cis-isomer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI773073A FI773073A (fi) | 1978-04-21 |
FI63939B FI63939B (fi) | 1983-05-31 |
FI63939C true FI63939C (fi) | 1983-09-12 |
Family
ID=24950235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI773073A FI63939C (fi) | 1976-10-20 | 1977-10-17 | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cis-isomeren av n -dimetyl-9-(3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden)tioxanten -2sulfonamid anvaendbar vid psykoterapi |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4107430A (fi) |
JP (1) | JPS5353674A (fi) |
AR (1) | AR213867A1 (fi) |
AT (1) | AT360025B (fi) |
AU (1) | AU499048B2 (fi) |
BE (1) | BE859907A (fi) |
BG (1) | BG32852A3 (fi) |
CA (1) | CA1085399A (fi) |
CH (1) | CH625519A5 (fi) |
CS (1) | CS192494B2 (fi) |
DD (1) | DD133438A5 (fi) |
DE (1) | DE2746762C3 (fi) |
DK (1) | DK159314C (fi) |
ES (1) | ES463343A1 (fi) |
FI (1) | FI63939C (fi) |
FR (1) | FR2368485A1 (fi) |
GB (1) | GB1542004A (fi) |
GR (1) | GR69786B (fi) |
HK (1) | HK31081A (fi) |
HU (1) | HU173644B (fi) |
IE (1) | IE45715B1 (fi) |
IL (1) | IL53056A (fi) |
IN (1) | IN146954B (fi) |
LU (1) | LU78336A1 (fi) |
MX (1) | MX4843E (fi) |
MY (1) | MY8100275A (fi) |
NL (1) | NL172062C (fi) |
NO (1) | NO148713C (fi) |
NZ (1) | NZ185461A (fi) |
PH (1) | PH13941A (fi) |
PL (1) | PL106962B1 (fi) |
PT (1) | PT67171B (fi) |
RO (1) | RO74135A (fi) |
SE (1) | SE437828B (fi) |
SU (1) | SU831078A3 (fi) |
YU (1) | YU40978B (fi) |
ZA (1) | ZA776216B (fi) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2998303B1 (en) | 2014-09-17 | 2018-06-13 | B & G Partners, LLC | Phenothiazine derivatives and methods for treating tumors |
CN107987053B (zh) * | 2017-12-08 | 2023-04-14 | 植恩生物技术股份有限公司 | 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3115502A (en) * | 1959-06-19 | 1963-12-24 | Hoffmann La Roche | Method of isomerizing basically substituted stereoisomeric thioxanthenes |
NL103196C (fi) * | 1959-06-19 | |||
US3310553A (en) * | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
US3514449A (en) * | 1967-01-16 | 1970-05-26 | Pfizer & Co C | Process for separating the cis isomer from a mixture of cis and trans n-(3 - (2 - chlorodibenz(b,e)oxepin - 11(6h)-ylidene)-propyl)piperazine |
US3681346A (en) * | 1969-06-20 | 1972-08-01 | Kefalas As | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions |
SU540867A1 (ru) * | 1975-06-16 | 1976-12-30 | Предприятие П/Я М-5927 | Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида |
-
1976
- 1976-10-20 US US05/734,081 patent/US4107430A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-19 AU AU29690/77A patent/AU499048B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 SE SE7710759A patent/SE437828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 IN IN286/DEL/77A patent/IN146954B/en unknown
- 1977-10-04 GR GR54504A patent/GR69786B/el unknown
- 1977-10-05 IL IL53056A patent/IL53056A/xx unknown
- 1977-10-07 PH PH20316A patent/PH13941A/en unknown
- 1977-10-10 YU YU2438/77A patent/YU40978B/xx unknown
- 1977-10-13 AT AT732077A patent/AT360025B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-14 MX MX776482U patent/MX4843E/es unknown
- 1977-10-17 RO RO7791862A patent/RO74135A/ro unknown
- 1977-10-17 JP JP12437277A patent/JPS5353674A/ja active Granted
- 1977-10-17 FI FI773073A patent/FI63939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-18 CH CH1271377A patent/CH625519A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-18 CA CA288,928A patent/CA1085399A/en not_active Expired
- 1977-10-18 NZ NZ185461A patent/NZ185461A/xx unknown
- 1977-10-18 PT PT67171A patent/PT67171B/pt unknown
- 1977-10-18 LU LU78336A patent/LU78336A1/xx unknown
- 1977-10-18 BG BG037599A patent/BG32852A3/xx unknown
- 1977-10-18 PL PL1977201585A patent/PL106962B1/pl unknown
- 1977-10-18 DE DE2746762A patent/DE2746762C3/de not_active Expired
- 1977-10-19 IE IE2134/77A patent/IE45715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 HU HU77PI595A patent/HU173644B/hu unknown
- 1977-10-19 NO NO773588A patent/NO148713C/no unknown
- 1977-10-19 BE BE181889A patent/BE859907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 NL NLAANVRAGE7711471,A patent/NL172062C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 ZA ZA00776216A patent/ZA776216B/xx unknown
- 1977-10-19 SU SU772531950A patent/SU831078A3/ru active
- 1977-10-19 GB GB7743542A patent/GB1542004A/en not_active Expired
- 1977-10-19 CS CS776800A patent/CS192494B2/cs unknown
- 1977-10-19 DK DK465377A patent/DK159314C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 ES ES463343A patent/ES463343A1/es not_active Expired
- 1977-10-19 FR FR7731487A patent/FR2368485A1/fr active Granted
- 1977-10-20 DD DD77201628A patent/DD133438A5/xx unknown
- 1977-10-20 AR AR269655A patent/AR213867A1/es active
-
1981
- 1981-07-02 HK HK310/81A patent/HK31081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY275/81A patent/MY8100275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1513846B1 (en) | Process of preparation of olanzapine form i | |
EP1509531A1 (en) | Methods for preparation of olanzapine polymorphic form i | |
CN102993205B (zh) | 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法 | |
US20240076499A1 (en) | Process for the preparation of indigotindisulfonate sodium (indigo carmine) | |
EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
FI63939C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av cis-isomeren av n -dimetyl-9-(3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden)tioxanten -2sulfonamid anvaendbar vid psykoterapi | |
KR20040007683A (ko) | 잘레플론의 제조 방법 | |
US4228079A (en) | Dialkoxy monorden derivatives | |
SU1151205A3 (ru) | Способ получени 2-амино-4,6-диметоксипиримидина | |
CA3016013A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
CN107814757B (zh) | 一种合成多取代吡咯衍生物的方法 | |
CN113845488B (zh) | 一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法 | |
CN111196771B (zh) | 一种化合物及其制备方法和其在制备布瓦西坦中的用途 | |
RU2065848C1 (ru) | Способ получения кетонов или их солей | |
CN111187248A (zh) | 一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法 | |
US20120253007A1 (en) | Synthesis of Cyclosporin H | |
WO2022019305A1 (ja) | トリアゾリンジオン付加体の製造方法 | |
CN116621804B (zh) | 5-和6-羧基荧光素类化合物异构体的化学动力学拆分方法 | |
CN110818676A (zh) | 一种环己烷衍生物的晶型 | |
CN110105361B (zh) | 一种Evodiakine及其衍生物的制备方法 | |
RU2658921C1 (ru) | Способ получения цис- и транс-изомеров динитродибензо-18-краун-6 | |
CN107619398B (zh) | 2-取代苯并三嗪酮衍生物及其合成方法 | |
NO831517L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazolforbindelser | |
Messmer et al. | Synthesis of the new pyrido [1, 2‐c] benzo‐v‐triazinium system via valence bond isomerization | |
MANO et al. | Synthesis of 6-methylaminopurine by thermal cyclization of 4, 6-bis (methylamino)-5-phenylazopyrimidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |