NO831517L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazolforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazolforbindelser

Info

Publication number
NO831517L
NO831517L NO831517A NO831517A NO831517L NO 831517 L NO831517 L NO 831517L NO 831517 A NO831517 A NO 831517A NO 831517 A NO831517 A NO 831517A NO 831517 L NO831517 L NO 831517L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
triazino
benzothiazole
amino
compound
formula
Prior art date
Application number
NO831517A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Bennion
David Robinson
Original Assignee
Fisons Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Plc filed Critical Fisons Plc
Publication of NO831517L publication Critical patent/NO831517L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Sorting Of Articles (AREA)
  • Body Structure For Vehicles (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og preparater som inneholder forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således
forbindelser med formel I
hvor X er 0, S eller N-R7,
hver Y, som kan være den samme eller forskjellig, er H, 0H, alkyl C^-Cg, alkoksy C^-Cg eller halogen,
n er et helt tall fra 1 til og med 4,
R og R^, som kan være de samme eller forskjellige, er hver
H, alkanoyl C2-Cg eller en gruppe R^. hvor R4 er alkyl C^-Cg eventuelt substituert med fenyl, eller er cykloalkyl Cr eller Cg, eller en gruppe med formel XVI
hvor W og Z, som kan være de samme eller forskjellige, hver er H, 0H, alkoksy C^-Cg, fenylalkoksy c-^~ ciq' alkY1 ci~C8'halogen, -NR2R3, -C00R2 r N02'alkanoyloksy C2~Cg eller
-OCH2CH2NR2R3 og
R2, R^ og R^, som kan være de samme eller forskjellige, hver er H eller alkyl C^-Cg,
forutsatt at når X er N-Ry og R er H, så er R-^ikke a) H når enhver av Y-gruppene er H, alkyl C^-Cg, alkoksy C-^-Cg eller halogen, eller b) usubstituert fenyl når alle Y-gruppene er H, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelser.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også forbindelser med formel I uten forutsetningene, og da spesielt uten forutsetning b) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som kan brukes som farmasøytiske forbindelser.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, som innbefatter at man
a) fremstiller en forbindelse med formel I hvor én av gruppene R og R^ er hydrogen mens den annen er en gruppe R^, ved at man reagerer en forbindelse med formel II
eller et salt av denne,
hvor R^er hydrogen eller alkyl og R^er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel III
hvor X, Y og n er som definert ovenfor,
b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R er en gruppe R^x og R-^er hydrogen eller en gruppe R^x, hvor R^x har samme betydning som R^, bortsett fra at W og Z ikke representerer -NHR3, -OCH2CH2NHR3, -0H eller -COOH ved at man reagerer en forbindelse med formel IV
hvor R^x er som definert ovenfor og Hal er halogen, med en forbindelse med formel V
hvor X, Y og n er som definert ovenfor, og Rb, er hydrogen eller en gruppe R^x, c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er en gruppe R^og R er hydrogen, ved at man cykliserer en forbindelse med formel VI
hvor X, Y, n og R^er som definert ovenfor,
d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst én av gruppene R og R^er alkanoyl C^^- q' eller minst én av
gruppene W og Z er alkanoyloksy C2~C8'ved en selektiv C2-C8_ alkanoylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst én av gruppene R og R^er hydrogen, eller minst én av gruppene W og Z er -0H,
e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R er en gruppe R4x og R-^er Rg, ved at man cykliserer en forbindelse med formel VII eller VIII
hvor X, Y, n, R^x og Rg er som definert ovenfor, og R^er alkyl C1-C8, f) fremstiller en forbindelse med formel I hvor W er hydrogen og Z er -0H, ved at man selektivt spalter en tilsvarende forbindelse med formel I hvor W er hydrogen og Z er alkoksy eller fenylalkoksy, eller g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R og R^begge er hydrogen, ved at man reagerer en forbindelse med formel IX
hvor X, Y og n er som definert ovenfor., med en forbindelse med formel XVII
hvor R,- er som definert ovenfor,
og hvis det er ønskelig eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt eller vice versa.
Fremgangsmåte a) kan utføres i et oppløsningsmid-del som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. tetrahydrofuran, ved temperaturer som varierer fra 0°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet, f.eks. 70°C. Saltet av forbindelsen med formel II er fortrinnsvis et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et tungmetallsalt, f.eks. kvikksølvklorid. Overskudd av kvikksølvsalter kan hensiktsmessig fjernes ved tilsetning av f^S eller ved omkrystallisering.
Fremgangsmåte b) kan gjennomføres i et oppløsnings-middel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. tetrahydrofuran, og fortrinnsvis i nærvær av en base som diisopropyletylamin. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer som varierer fra ca. 0°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet, f.eks. 70°C.
Cykliseringen i fremgangsmåte c) utføres fortrinnsvis i nærvær av en svak syre, f.eks. silisiumdioksydgel. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i en blanding av vann og tetrahydrofuran. Videre kan reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0 - 100°C, f.eks. ved ca. 25°C.
Alkanoyleringen i fremgangsmåte d) kan utføres under amin- eller hydroksylalkanoyleringsbetingelser alt etter behov, f .eks., ved å bruke et alkanoyleringsmiddel, f.eks. et syreanhydrid i nærvær av en base, f.eks. pyridin, ved temperaturer fra ca. 25 - 125°C, fortrinnsvis ca. 100°C.
Cykliseringen i fremgangsmåte e) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid. Den kan utføres ved temperaturer fra ca. 0 - 100°C, f.eks. ved 25°C.
Den selektive spaltingen i fremgangsmåte f) kan ut-føres under betingelser som ikke skader resten av molekylet. F.eks. kan spaltingen utføres ved solvolyse, f.eks. hydrolyse, eller kan utføres under sure betingelser, f.eks. ved å bruke hydrogenbromid i eddiksyre. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 - 100°C, fortrinnsvis ca. 30°C. Det er. foretrukket å bruke en utgangsforbindelse hvor Z er fenylalkoksy, f.eks. benzyloksy.
Fremgangsmåte g) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etanol. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet, f.eks. 80°C, og blir fortrinnsvis utført ved ca. 25°C.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåtene a) - g) ovenfor er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene eller analoge fremgangsmåter, f.eks. fremgangsmåter som er beskrevet i det etterfølgende. Alternativt kan utgangsforbindelsene fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av teknikk som i seg selv er kjent.
Forbindelsene med formel VI kan fremstilles ved at man i f .eks. dioksan ved fra 0 - 100°C reagerer en forbindelse med formel X
med en forbindelse med formel III, noe som gir en forbindelse med formel XI
hvor X, Y og n er som definert ovenfor,
hvoretter denne forbindelsen reageres med en forbindelse med formel II, eller et natriumsalt av denne, f. eks. under tilsvarende reaksjonsbetingelser som er angitt ovenfor under fremgangsmåte a).
og en base, f.eks. natriumhydroksyd, og deretter utfører en hydrolyse av den resulterende forbindelse med formel XII
hvor X, Y, n og R^er som definert ovenfor.
Forbindelsene med formlene VII og VIII kan fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formel V med en forbindelse R4 .xNCS hvor R4.x er som definert ovenfor, f.eks. i nærvær av en base som natriumhydrid, noe som gir en forbindelse med formel XII eller XIV
hvor X, Y, n,R^x og Rg er som definert ovenfor,
hvoretter man reagerer en forbindelse med formel XIII eller XIV eller et natriumsalt av disse, med et alkyl-halogenid, f.eks. jodid, R^Hal, noe som gir en forbindelse med formel VII eller VIII.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåte f) kan fremstilles ved andre fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse .
Forbindelsene med formlene II, III, IV, V, IX, X, XVII og R^xNCS er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved hjelp av vanlig kjent teknikk.
Mange av utgangsforbindelsene og mellomproduktene for de fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor, kan eksistere i tautomeriske former som er forskjellige fra de som er angitt ovenfor. Når dette er tilfellet, vil disse tauto-. meriske former bli behandlet som likeverdige med de spesifikke former som er illustrert. Forbindelsene med formlene II, VI, VII, VIII, XIII og XVII kan også eksistere som syn-og anti-isomerer.
Forbindelsene med formel I og deres mellomprodukter kan innvinnes fra reaksjonsblandingene ved å bruke vanlig kjent teknikk.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I innbefatter salter med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske anioner, f.eks. kloridet, sulfatet, maleatet eller tartratanionene, eller når W eller Z er -COOH-eller -OH-salter med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske kationer, f.eks. et alkalimetallkation såsom natrium.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er verdifulle på grunn av at de har farma-kologisk aktivitet i varmblodige dyr, spesielt på grunn av at de har en immunoregulerende aktivitet, noe som bl.a. er påvist i de prøver som er angitt i eksemplene A, B eller C. De nye forbindelser kan således brukes for behandling av en rekke auto-allergiske sykdommer og lidelser som innbefatter systemisk lupus erytematose, revmatisk arthritis, Reiter's syndrom, multiple sclerose, myasthenia gravis, Goodpastures sykdom, revmatisk feber, akutt hepatitis, primær levercirrho-se, autoimmunisk hemolytisk anemi, idopatisk trombocytopeni purpura, sclerodermas, hydroiditis, orchititis, uveititis og Addison's sykdom, dermatitis, f.eks. atopisk eller ved kon-takt (både direkte og allergisk), seborrheisk, numulær, sta-tisk eller nevrodermatitis, psoriasis, misdannelser i huden, eksem, f.eks. spebarnseksem, for å holde på allotransplanteringer, f.eks. renale allotransplanteringer, og ved behandling av svulster, f.eks. lymfoprofilerende neoplasias, såsom myelom, lymphom og leukemi.
For de ovennevnte anvendelser vil selvsagt den brukte dose variere med den forbindelse man anvender, til-førselsveien og den behandling som er ønskelig. Vanligvis vil man imidlertid oppnå tilfredsstillende resultater når forbindelsene tilføres i doser fra 10 - 200. mg pr. kg kroppsvekt i de prøver som er angitt i eksemplene A og B. For mennesker vil den totale daglige dose ligge i området fra 10 - 1000 mg, fortrinnsvis fra 50 - 500 mg, som kan tilføres i oppdelte doser fra 1-6 ganger pr. døgn eller i en langsomt frigivende form. Enhetsdoseringsformer som således egner seg for tilførsel, f.eks. oesofagisk, kan bestå av fra 2 - 500 mg, fortrinnsvis fra 10 - 500 mg av forbindelsen, fortrinnsvis blandet med et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller.bærestoff.
For topikale formål er dosene mer vanskelige å be-regne, men vanligvis vil man kunne bruke en dose fra ca. 0,1 - 10 mg, fortrinnsvis fra 2 - 5 mg, pr. 16 cm 2 hud som skal be-handles .
I tillegg til de ovennevnte anvendelser kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også brukes som bakteri-cider.
Det er foretrukket at X er S. Hver Y-gruppe inneholder fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer og er fortrinnsvis i 8-stillingen. Spesifikke Y-grupper som kan nevnes innbefatter metyl, propoksy, hydroksy, klor og er fortrinnsvis metoksy. Det er foretrukket at det er 1 eller 2 substituenter Y. Spesifikke R-grupper som kan nevnes innbefatter hydrogen, fenyl, butyl, metyl, benzyloksyfenyl, benzyl, dimetylaminofenyl, mono- eller di-halogen-(f.eks. klor-) fenyl, metoksyfenyl, metylfenyl, karboksyfenyl, etoksykarbonylfenyl, cykloheksyl, dietylaminoetoksyfenyl og hydroksyfenyl. Man fore-trekker således at R innbefatter en fenylgruppe. Når W og/ eller Z innbefatter en alkyl- eller alkoksylgruppe, er det foretrukket at disse inneholder fra 1-4, f.eks. 1 eller 2, karbonatomer. Når W og/eller Z er halogen, så er dette halo-genatomet fortrinnsvis klor. Spesifikke R-^-grupper som kan nevnes innbefatter hydrogen, fenyl og alkanoyl C^- C^, f.eks. acetyl.
Det er spesielt foretrukket forbindelser hvor X er
S, Y er alkoksy, f.eks. metoksy (fortrinnsvis i 8-stillingen), n er 1, R^er hydrogen og R er fenyl eventuelt substituert med ett eller to kloratomer (f.eks. 4-klor eller 3,4-diklor) eller med én -OCH2CH2N(C^H^)2-gruppe, f.eks. i 4-stillingen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også "farma-søytiske preparater som innbefatter (fortrinnsvis mindre enn 80% og mest foretrukket mindre enn 50 vekt-%) av en forbindelse med formel I uten forutsetninger, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bære-stoff. Eksempler på sistnevnte for tabletter,. kapsler o.l. er: mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, diatomerjord, et sukker, slik som laktose, dekstrose eller mannitol, talkum, stearinsyre, stivelse, natriumbikarbonat og/eller gelatin; og for suppositorier: naturlige eller herdnede oljer eller voks; og for inhaleringspreparater, grov laktose. Eksempler på egnede preparater for topikal anvendelse innbefatter spray, maling, krem, emulsjoner, oljer, salver, oppløsninger etc. som kan innbefatte egnede fortynningsmidler eller bærestoffer. Forbindelsen med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne er fortrinnsvis i form slik at de har en midlere massediameter på fra 0,01 - 10 mikron. Sammensetningene eller preparatene kan også inneholde konserveringsmidler, stabiliserende midler og fuktemidler, oppløselighetsgjørende midler, søtningsstoffer og smaksstoffer og fargestoffer. Pre-patene kan, hvis det er ønskelig, opparbeides i en slik form at de har forsinket frigjøring av den aktive ingrediens, for topikal anvendelse. Det er foretrukket preparater som er utformet for topikal anvendelse, f.eks. for behandling av kontaktfølsomhet, eller som kan tas oesofagisk og deretter kan frigjøre .sitt.innhold i tarmkanalen.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i en rekke tautomeriske former og disse inngår i oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I kan også eksistere som syn- og anti-isomerer eller som blandinger av slike, og disse isomerer kan, hvis det er ønskelig, skilles på vanlig kjent måte.
Nevnte tautomerisme/isomerisme i forbindelser iføl-ge foreliggende oppfinnelse er illustrert ved forbindelsen fra eksempel 1:
Form Ia er foretrukket.
For forbindelser med formel I hvor X er NH, er en annen form følgende:
Enkelte av forbindelsene med formel I kan også danne solvater eller hydrater, f.eks. hydrokloridet av forbindelsen fra eksempel 1 danner et monohydrat. Forbindelser med formel I kan også danne polymorfer. Det er vanligvis foretrukket å bruke den mest stabile tautomer, isomer. hydrat eller polymorf ved romtemperatur for anvendelse i farmasøy-tiske preparater.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1
a) 2-amino-8-metoksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol
En oppløsning av 9,0 g 2-amino-6-metoksybenzotiazol i tørr tetrahydrofuran ble behandlet med natriumsaltet av N-cyano-N'-fenyltiourea (5,0 g) og 6,75 g finpulverisert kvikksølvklorid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer.
Uoppløselige faste stoffer ble frafiltrert, og den resulterende klare oppløsningen fordampet, til tørrhet. Behandling av residuet med metanol gir et råprodukt som ble renset ved oppløsning i tetrahydrofuran, filtrering og fordampning. Utbytte 1,4 g smeltepunkt >280°C.
Funnet: C 59,27 H 3,80 N: 21,37 S 9,55%<C>16<H>13<N>5<OS>
Krever: C 59,44 H 4,02 N 21,67 S 9,91%
Massespektrumet vise M<+>323 (MW323).
b) 2-amino-8-metoksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol- hydroklorid
En oppløsning av produktet fra del a), 2,0 g, i 500 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 6,18 ml IN saltsyre ved romtemperatur. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og tørket, og ga et monohydrat av produktet (1,55 g) som hvite krystaller, smeltepunkt >270°C.
Funnet: C 50,93 H 4,23 N 18,34 Cl 9,79 S 8,85% C. eH..C1NC0S H~0
16 14 5 2
Krever: C 50,86 H 4,27 N 18,53 Cl 9,38 S 8,48%
Eksempel 2
2- amino- 4- fenylimino- 4H- l, 3, 5- triazino 2, 1- b benzotiazol
En blanding av 21,82 g 2-aminobenzotiazol, 29 g av natriumsaltet av N-cyano-N<1->fenyltiourea og 39,15 g kvikk-sølvklorid i 1,5 liter tørr tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 3 døgn, filtrert gjennom et filtermiddel, hvoretter filtratet ble fordampet og man fikk 4 4 g av et gult faststoff. Behanding av dette med etanol. ga et stoff som ble suspendert i 800 ml tetrahydrofuran og så mettet med hydrogensulfid. Det svarte bunnfallet ble frafiltrert gjennom et filtermiddel og filtratet ble fordampet til tørrhet. Behandling av residuet med etanol fulgt av en omkrystallisering av det resulterende faste stoff fra dimetylformamid, ga tittelforbindelsen som hvite krystaller (1,82 g), smeltepunkt >250°C.
Massespekteret viste M<+>293 (Mw 293).
Det infrarøde spekteret viste et fravær av nitril-absorbsjon.
Funnet: C 61,30 H 3,85 N 23,58 S 11,15%
<C>15<H>llV
Krevet: C 61,42 H 3,78 N 23,87 S 10,93% Eksempel 3
2-amino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[1,2-a]benzimidazol-hydroklorid
a) 2- amino- 4- fenylimino- 4H- l, 3, 5- triazino[ 1, 3- a Jbenzimidazol
En suspensjon av 10,0 g 2-aminobenzimidazol og 7,5 g av natriumsaltet av N-cyano-N<1->fenyltiourea ble rørt ved rom temperatur i 30 minutter. 10,2 g kvikksølvklorid ble tilsatt og røringen fortsatt i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til en gummi. En oppløsning av denne i metanol ga 3,25 g av et fast stoff. Dette ble frafiltrert, suspendert i tetrahydrofuran og hydrogensulfid tilsatt inntil man ikke fikk mer svart bunnfall. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet til et gult stoff som viste flere komponenter ved tynnsjiktkromatografi. Kompo-nentene ble skilt på en kolonne av silisiumdioksydgel og man fikk fremstilt 1,22 g av undertittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 271 - 273°C.
Funnet: C 64,81 H 4,39 N 29,97%
<C>15<H>12<N>6
Krever: C 65,22 H 4,35 N 30,43%
b) 2-amino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[1,2-a]benzimidazol-hydroklorid 2 76 mg av produktet fra del a) i 50 ml vann ble oppvarmet sammen med 5 ml av en IM saltsyreoppløsning, og blandingen ble så fordampet til halvparten av det opprinnelige volum hvorpå man fikk utkrystallisert 240 mg av et fast stoff. Omkrystallisering fra etanol ga tittelforbindelsen som etanolatet, smeltepunkt 266 - 268°C.
Funnet: C 56,81'H 5,39 N 23,70 Cl 9,8% C,CH,0N,-HC1 .C-H..OH lbL2 b Z5 Krever: C 56,90 H 5,30 N 23,44 Cl 9,9%
Eksempel 4
4:- imino- 2- ?f enylamino- 4H- l, 3 , 5- tr iazino [ 1, 2- a ] benzimidazol
Ytterligere éluering av den kromatografiske kolonne som er beskrevet i eksempel 3a), gir en mer polar forbindelse som et hvitt fast stoff, og dette ble omkrystallisert fra dimetylformamid. Man fikk 0,3 g av tittelproduktet som hvite krystaller, smeltepunkt >300°C, og dette inneholdt en mindre mengde oppløsningsmiddel (NMR- og termogravimetriske analyser indikerer et nærvær av 9,3% dimetylformamid).
Funnet: C 63,82 H 5,01 N 29,45%
cnCH,0NC + 9,3% HCONMen
15 12 D 2
Krever: C 63,74 H 4,84 N 29,38% Eksempel 5
2-amino-8-metoksy-4-cykloheksylimino-4H-l,3,5-triazino-[ 2, l- b] benzotiazol
En oppløsning av 9,0 g 2-amino-6-metoksybenzotiazol, 10,0 g metyl-N-cyano-N'-cykloheksylkarbamidotioat og 13,8 g kvikksølvklorid i en blanding av 300 ml tørr tetrahydrofuran og 100 ml tørr dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i 7 døgn. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og filtratet fordampet til en gummi. En oppløsning av denne i en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran ble vasket med en natriumhydroksydoppløsning og så med vann. Hydrogensulfid ble ført gjennom den tørkede organiske fasen inntil man ikke fikk mer utfelling av et svart stoff. Oppløsningen ble filtrert gjennom et filtermiddel, og filtratet fordampet til et fast stoff. Omkrystallisering av dette fra etanol gir tittelforbindlelsen som et hvitt krystallinsk stoff, 3,5 g, smeltepunkt 228 - 230°C.
Massespekteret viste M<+>329 (Mw 329).
Funnet: C 58,41 H 5,80 N 21,14 S 10,02%<C>16<H>19<N>5<OS>
Krever: C 58,36 H 5,78 N 21,28 S 9,73%
Eksempel 6
2- amino- 4- fenylimino- 4H- l, 3, 5- triazino[ 2, 1- b] benzotiazol
0,18 g fenylisocyaniddiklorid i 5 ml tørr tetra-hydrof uran ble tilsatt en rørt oppløsning av 0,2 g 2-benzo-tiazolylguanidin og 0,27 g diisopropyletylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 døgn, og ved avkjøling fikk man utfelt tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk stoff (23 mg), smeltepunkt over 250°C.
Produktet var identisk (massespektrum, NMR-spek-trum og tynnsjiktkromatografi) med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 7
4-imino-8-metoksy-2-fenylamino-4H-1,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol
a) [6-metoksy-2-imino-3(2H)-benzotiazolyl]-metyl-2,2-dimetyl-propanoat- hydro jodid^
En oppløsning av 8,5 g 2-amino-6-metoksybenzotiazol og 11,5 g jodmetylpivalat i 120 ml tørr dioksan ble rørt ved romtemperatur i 7 døgn. Det resulterende produkt ble frafiltrert og tørket til undertittelproduktet (14 g), smeltepunkt 191 - 193°C som et hemi-solvat med dioksan (NMR).
b) [6-metoksy-2-fenylamino)-cyanoimino)metyl)-imino-3(2H)-benzotiazolyl]- metyl- 2, 3- dimetylpropanoat
En suspensjon av 4,0 g av hydrojodidsaltet fra trinn
a) ble rørt sammen med 200 ml etylacetat og 0,5M natrium-hydroksydoppløsning i j time. Den organiske fasen ble utskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til en klar orange gummi. En oppløsning av denne i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 2,0 g av natriumsaltet av N-cyano-N'-fenyltiourea og 2,7 g kvikksølvklorid, og den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og hydrogensulfid tilsatt inntil filtratet ikke ga mer utfeining av et svart 1 bunnfall. Blandingen ble filtrert, og filtratet fordampet til et semifast residuum. Behandling av dette med metanol gir et krystallinsk stoff, 1,41 g, smeltepunkt 257 - 260°C. Funnet C 60,41 H 5,31 N 15,86 S 7,50%<C>22<H>23<N>5°3<S>Krevet C 60,41 H 5,26 N 16,02 S 7,32% c) N- cyano- N'-( 6- metoksy- 2- benzotiazolyl)- N"- fenylguanidin
En oppløsning av 1,6 g av produktet fra trinn b) i
200 ml tetrahydrofuran og 10 0 ml IM natriumhydroksydoppløs-ning ble rørt kraftig i 4 timer. Blandingen ble utskilt og den organiske fasen fortynnet med 200 ml etylacetat, vasket med natriumkloridoppløsning, tørket og fordampet til undertittelproduktet som et hvitt fast stoff (1,2 g), smeltepunkt 224 - 225°C.
Massespekteret viste M<+>323 (Mw323).
Det infrarøde spekteret viste et sterkt bånd ved 2180 cm"<1>(N-ON) ..
d) 4-imino-8-metoksy-2-fenylamino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b] - benzotiazol
20 g silisiumdioksydgel (kromatografisk kvalitet) ble tilsatt en oppløsning av 1,2 g av produktet fra trinn c) i 50 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble rørt i 1 time. Den ble så filtrert, filtratet fordampet til tørrhet og residuet behandlet med metanQl til et hvitt fast stoff. Omkrystallisering av dette fra etanol gir 1,2 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller, smeltepunkt 225 - 226°C.
Funnet: C 59,82 H 4,27 N 21,59 S 10,10%<C>16<H>13<N>5<OS>
Krevet: C 59,44 H 4.02 N 21,67 S 9,91%
Eksempel 8
2-acetylamino-8-metoksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol
2-amino-8-metoksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino-[2,l-b]benzotiazol (0,3 g) og 0,14 g eddiksyreanhydrid i 15 ml tørr pyridin ble holdt på 100°C i 24 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur tilsatte man 5 ml metanol, hvoretter oppløsningen ble rørt i 1 time og oppløsningsmidlene fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform, oppløsningen vasket med vann, saltoppløsning, tørket over natriumsulfat og fordampet i vakuum til 0,27 g av et gult fast stoff. Ren-sing ved hjelp av kromatografi (silisiumdioksydgel, kloroform) ga tittelforbindelsen som blekt gule krystaller, 0,18 g, smeltepunkt 248 - 249°C.
Massespekteret viste M<+>365 (Mw365).
Funnet: C 58,98 H 4,18 N 19,00 S 8,99%<C>18<H>15<N>5<0>2<S>
Krever: C 59,17 H 4,14 N 19,17 S 8,77%
Eksempel 9
2-amino-4-[4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl]imino-8-metoksy-4H-1, 3, 5- triazino[ 2, 1- b 3benzotiazol
a) Metyl-N-(6-metoksybenzotiazol-2-yl)karbamidtioat-hydrojodid
2,8 ml metyljodid ble tilsatt en suspensjon av 9,4 g N-(6-metoksybenzotiazol-2-yl)tiourea i isopropanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket til undertittelproduktet (5,2 g) som voluminøse nåler, smeltepunkt 199°C (dekomponering).
Massespekteret viste M<+>253 (Mw 253).
b) N-( 6- metoksybenzotiazol- 2- yl) guanidin
En suspensjon av 14 g av produktet fra trinn a) i metanolisk ammoniakk ble oppvarmet i et lukket kar ved 100°C i 16 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt, fordampet til tørrhet og residuet utrørt med 200 ml 10% natrium-hydroksydoppløsning i 1 time. Det faste produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av metanol, eter og petroleter (kokepunkt 40 - 60°C). Man fikk isolert 2,0 g av undertittelproduktet som hvite krystaller, smeltepunkt 253°C (dekomponering).
Massespekteret viste M<+>222 (Mw 222).
c) 2-amino-4-[4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl]imino-8-metoksy-4H- 1, 3, 5- triazino[ 2, 1- b 3benzotiazol
0,2 g 6-metoksybenzotiazol-2-ylguanidin ble tilsatt en suspensjon av natriumhydrid (0,022 g = 0,044 g av en 50% dispersjon i olje) i 20 ml vannfri dimetylformamid, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i. et kvarter. Man tilsatte 0,23 g 4-(2-dietylaminoetoksy)fenylisotiocyanat og etter 2,5 timer tilsatte man 0,14 g metyljodid og blandingen ble så rørt i 18 timer. Vann ble tilsatt, og dette utfelte et gult faststoff som ble frafiltrert, vasket med etanol og oppløst i etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til 0,33 g av et gult faststoff. Omkrystallisering av dette fra etylacetat ga det forønskede produkt som blekt gule^krystaller (0,08 g), smeltepunkt 189,5 - 191°C.
Massespekteret viste M<+>438 (Mw 438).
Funnet: C 60,25 H 6,01 N 19,23 S 7,28%
<C>22<H>26<N>6°2<S>
Krevet: C 60,25 H 6,00 N 19,16 S 7,31
Eksempel 10
8-metoksy-2-fenylamino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol
a) Metyl-N-(6-metoksybenzotiazol-2-yl)-N'-fenylkarbamidotio-at- hydrojodid
En blanding av 10,0 g N-(6-metoksybenzotiazol-2-yl)-N<1->fenyltiourea og 5,0 g metyljod i 500 ml isopropanol ble
kokt under tilbakeløp i 2 timer. Man tilsatte deretter ytterligere 2,0 g metyljodid, og oppvarming ble fortsatt i 1 time. Blandingen ble så avkjølt, og det faste stoff frafiltrert.
Man fikk 9,0 g av undertittelproduktet og dette hadde et smeltepunkt på 178 - 180°C.
b) N-(6-metoksybenzotiazol-2-yl)-N<1->fenylguanidin-hydro-klorid
En suspensjon av 2,0 g av produktet fra del a) i 80 ml etanolisk ammoniakk ble holdt på 100°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, fordampet til en gummi og en oppløs-ning av residuet ble i etanol behandlet med et overskudd av etanolisk hydrogenklorid. Oppløsningsmidlene ble fjernet ved fordampning, og man fikk en olje som utkrystalliserte seg ved behandling med eter. Omkrystållisering fra propanol ga undertittelproduktet (1,0 g) som et hvitt faststoff, smeltepunkt 193 - 196°C.
c) 8-metoksy-2-fenylamino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino-[ 2, 1- b] benzotiazol
En suspensjon av 2,0 g av produktet fra del b) i en blanding av en natriumhydroksydoppløsning og 200 ml etyl-
acetat ble rørt inntil man fikk fullstendig oppløsning. Den organiske fasen ble tatt ut, vasket med vann, tørket og fordampet til en gummi. En oppløsning av gummien i 20 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (300 mg av en 50% dispersjon i olje) i 20 ml av samme oppløsningsmiddel, og røring ble fortsatt i 1 time. Man tilsatte så en oppløsning av 0,72 g fenylisotiocyanat i tørr dimetylformamid ved romtemperatur, og røring ble fortsatt i 2 timer. 0,7 g metyljodid ble tilsatt, og reaksjons-blandingen hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Tilsetning av 100 ml vann resulterte i en utfelling av et voks-aktig stoff som ble frafiltrert og utkrystallisert fra acet-onitril, hvorved man fikk 400 mg av tittelforbindelsen som blekt'kremfargede krystaller med et smeltepunkt på 213 - 214°C.
Massespekteret viste M<+>399 (Mw 399).
Funnet: C 66,43 H 4,46 N 17,06 S 8,09%<C>22<H>17<N>5<OS>
Krevet: C 66,17 H 4,26 N 17,54 S 8,02%
Eksempel 11
2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[ 2, 1- b] benzotiazol
4,1 g av forbindelsen fra eksempel 15 ble oppløst i 100 ml iseddik og man tilsatte 50 ml 45% hydrogenbromid/ eddiksyre. Etter røring i 30 minutter ble den viskøse massen helt over i vann, nøytralisert med en 10% natrium-karbonatoppløsning og bunnfallet frafiltrert. Det ble så vasket med etanol, og man fikk tittelforbindelsen som blekgule krystaller (2,94 g).
Omkrystallisering fra 200 ml vandig dimetylformamid ga 0,88 g produkt som et hvitt faststoff, smeltepunkt >255°C.
Funnet: C 56,23 H 4,06 N 20,51 S 9,73%
<C>16<H>13<N>5°2<S>
Krevet: C 56,63 H 3,86 N 20,64 S 9,45%
Massespekteret viste M<+>339 (Mw. 339).
Eksempel 12
2- amino- 4- imino- 4H- l, 3, 5- triazino[ 2, 1- b]- benzotiazol
En blanding av 0,3 ml 2-aminotiofenol og 0,5 g dimetyl-(amino)(cyanoimino)metylkarboimidoditioat i 20 ml etanol ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og så kokt under tilbake-løp i 4 timer. Etter avkjøling ble det hvite bunnfallet frafiltrert og omkrystallisert fra 30 ml etanol/tetrahydro furan (5:1), hvorved man fikk produktet som et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra etylacetat/trekull ga 0,07 g produkt som hvite krystaller, smeltepunkt >260°C.
Funnet: C 49,89 H 3,42 N 31,96%
C9H7N5S
Krevet: C 49,76 H 3,25 N 32,24%
Massespekteret viste M<+>217 (Mw. 217).
Eksemplene 13 - 30
De følgende forbindelser ble syntetisert ved å bruke passende utgangsforbindelser og de fremgangsmåter som er angitt.
Eksempel 31
2-amino-8-metoksy-4-metylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol
a) N(imino (6-metoksybenzotiazol-2-yl)amino metyl)-N<1->metyl-tiourea
En blanding av 0,5 g av forbindelsen fra eksempel
9b) og natriumhydrid (0,054 g = 0,108 g av en 50% dispersjon i olje) i 20 ml vannfri dimetylformamid ble rørt ved romtemperatur i et kvarter. 0,16 g metylisotiocyanat ble tilsatt,
og blandingen ble rørt i 2 jtimer. Vann ble tilsatt, og produktet ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til et beigefarget faststoff (0,67 g). Omkrystallisering av produktet fra etanol og trekull ga undertittelproduktet som blekgule krystaller (0,33 g), smeltepunkt 197 - 1975,5°C.
Massespekteret viste M<+>295 (Mw. 295).
Funnet: C 45,07 H 4,46 N 23,75 S 21,4%
<C>11<H>13<N>5°<S>2
Krevet: C 44,73 H 4,44 N 23,71 S 21,7% b) 2-amino-8-metoksy-4-metylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol
0,18 g av produktet fra trinn a) og natriumhydrid (0,015 g = 0,03 g av en 50% dispersjon i olje) i vannfri di-metylf ormamid ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter. 0,09 g metyljodid ble tilsatt, og blandingen rørt i ytterligere 5 timer. Vann ble tilsatt, og produktet ekstrahert med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til et gult faststoff. Omkrystallisering av dette fra etylacetat og trekull ga det forønskede produkt som hvite krystaller (0,05 g), smeltepunkt 208 - 209°C.
Massespekteret viste M<+>261 (Mw. 261).
Funnet: C 50,48 H 4,38 N 27,05 S 12,26%<C>11<H>11<N>5<0S>
Krevet: C 50,56 H 4,24 N 26,80 S 12,27%
Eksempel A
Forbindelsen fra eksempel 1 har vist seg å hemme en forsinket kontaktfølsomhet overfor oksazolon i mus. Denne reaksjonen er et mål på en cellestyrt immunreaksjon som er avhengig av aktiviteten på de thymus-avledede lymfocytter. Mus ble sensitivert med 100 yl oksazolon og deretter behandlet med 15 yl 3% oksazolon bak det høyre øre på døgn 7 av for-søket. Den resulterende cellestyrte reaksjon ble målt 24 timer etter sistnevnte behandling ved å bedømme økningen av øretykkelsen ved hjelp av en fin måler. De ubehandlede venstre ørene virket som kontroller.
Mus som fikk en enkelt dose av forbindelsen fra eksempel 1 på 50 mg/kg kroppsvekt intraperitonealt, på én av de følgende dager i forhold til sensitivering, -1, 0, 1, 2, 3 eller 7, viste en hemming av en økende øretykkelse.
Aktiviteten var mest utpreget når forbindelsen ble dosert på dag 1, 2, 3 og 7, idet man da kunne observere en hemming på 44, 44, 49 og 61% hhv.
Eksempel B
Forbindelsen fra eksempel 1 har vist seg å under-trykke en avstøtning av hudtransplanteringer hos mus. 'Man brukte halhudstransplanteringsmetoden til Bailey og Usania (Transplantation Bulletin 7, 424-5, 1960) .
Stykker av halehud fra donor CBA-rasemus (agonti) ble transplantert over på halene av 16 Lac/a-rasemus (albino). Prøveforbindelsen ble gitt 2 dager før transplanteringen inntil transplanteringsstykket løsnet, i en dose på 50 mg/kg kroppsvekt pr. døgn i 1% "Tween 80"/saltoppløsning intraperitonealt. Transplanterte stykkers tilstand ble bedømt daglig, og man sammenlignet midlere overlevingstid for transplanter-ingene (døgn) både i de mus som bare fikk oppløsningsvæsken og de som fikk væsken pluss prøveforbindelsen.
Det viste seg at forbindelsen fra eksempel 1 ga en vesentlig forlengelse (2,5 døgn) med hensyn til overlevelse av hudtransplanteringene.
Eksempel C
Forsinket hyperfølsomhet hos marsvin
Det har vist seg at forbindelsen fra eksempel 1 under-trykker en forsinket hyperfølsomhetsreaksjon hos marsvin når disse doseres topikalt. Hannlige marsvin med en kroppsvekt fra 250 - 300 g ble sensitivert ved en subkutenøs injeksjon av Freunds fullstendige fortynningsmiddel (Difco) i saltopp-løsning. 14 dager etter sensitiveringen ble dyrene utsatt intradermalt på siden som var barbert helt glatt med 50 yg av et renset proteinderivat PPD (i 0,1 ml saltoppløsning). Forandringer i hudtykkelsen ble bestemt umiddelbart før og 24 og 48 timer etter behandlingen med antigenet. I tillegg til dette målte man reaksjonsdiameteren og man utførte også en semikvantitativ bedømmelse av graden av erytmi ved 24 timer og 48 timer etter behandlingen.
Forbindelsen fra eksempel 1 ble påført topikalt under en tettende salve. Denne besto i at man tilsatte en oppløsning av forbindelsen i dimetylacetamid (0,3 ml) til et 4 x 4 cm stykke av filtrerpapir som så ble plastret på reak-sjonsstedet og deretter holdt på plass ved hjelp av en ban-dasje som gikk rundt hele dyret. En dekkende salve ble på-ført 10 minutter etter reaksjonen og fjernet 24 timer senere. Kontrolldyrene mottok dimetylacetamid alene på reaksjons-stedet.
Resultater
Virkningen av forbindelsen fra eksempel 1 påført under en lukket salve med antigenreaksjon på den forsinkede hyper-følsomhetsreaksjonen overfor PPD hos marsvin ( n = 6)
I konsentrasjoner på mellom 1 og 3% i dimetylacetamid ga forbindelsen en doseavhengig hemming av økningen av hudtykkelsen 24 timer etter behandlingen med antigenet, og man fikk også i signifikant grad redusert reaksjonsdiametrene og graden av erytmi sammenlignet med kontrollene som bare ble behandlet med dietylacetamid. En hemming på 20% eller mer var signifikant for alle parametre.
Eksempel W

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor X er 0, S eller N-R7 , . og hver Y, som kan være de samme eller forskjellige, er H, 0H, alkyl C-^-Cg, alkoksy C^-Cg eller halogen, n er et tall fra 1 til og med 4, R og R^ som kan være de samme eller forskjellige, er hver H, alkanoyl C2~ C8 eller en gruppe R4 , hvor R^ er alkyl c1~ cg' eventuelt substituert med fenyl, eller er cykloalkyl Cr eller Cg, eller er en gruppe med formel XVI
hvor W og Z, som kan være de samme eller forskjellige, hver er H, 0H, alkoksy ci~ cq> fenylalkoksy c7~ cio' alky! C1~C8' halogen, -NR R., -C00R„, N0„, alkanoyloksy C„-CQ eller Z i Z Å Z o -OCH2 CH2 NR2 R3 og R2 , R^ og R7 , som er de samme eller forskjellige, hver er H eller alkyl C,-CQ , forutsatt at når X er N-R7 og R er H, så er R^ ikke a) H når enhver av Y-gruppene er H, alkyl C-^ -Cg, alkoksy C-^ -Cg eller halogen, eller b) usubstituert fenyl når alle Y-gruppene er H, eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser, karakterisert ved at mana) fremstiller en forbindelse med formel I hvor én av gruppene R og R^ er hydrogen, mens den andre er R^ , ved at man reagerer en forbindelse med formel II eller et salt av denne, hvor R^ er hydrogen eller alkyl, og R^ er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel III
hvor X, Y og n er som definert ovenfor, b) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R er en gruppe R^ x og R-^ er hydrogen eller en gruppe R^ x, og hvor R^ x har samme betydning som R^ , bortsett fra at W og Z ikke representerer -NHR^ , -OCH2 CH2 NHR3 , -0H eller -C02 H, ved at man reagerer en-forbindelse med formel IV
hvor R^ x er som definert ovenfor, og Hal er halogen, med en forbindelse med formel V
hvor X, Y og n er som definert ovenfor, og Rg er hydrogen eller en gruppe R^ x, c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er en gruppe R^ og R er hydrogen, ved at man cykliserer en forbindelse med formel VI
hvor X, Y, n og R^ er som definert ovenfor, d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst én av gruppene R og.R^ er alkanoyl C2~ C8' eller minst én av gruppene W og Z er alkanoyloksy C2 -Cg, ved en selektiv C2~ C8~ alkanoylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst én av gruppene R og R^ er hydrogen, eller minst én av gruppene W og Z er -0H, e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R er en gruppe R^ x og R^ er hydrogen eller en gruppe R^ x, ved at man cykliserer en forbindelse med formel VII eller VIII
hvor X, Y, n, R^ x og Rg er som definert ovenfor, og Rj. er C-j^-Cg-alkyl, f) fremstiller en forbindelse med formel I hvor W er hydrogen og Z er -0H, ved en selektiv spalting av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor W er hydrogen og Z er alkoksy eller fenylalkoksy, eller g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R og R^ begge er hydrogen, ved at man reagerer en forbindelse med formel IX
hvor X, Y og n er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel XVII
hvor er som definert ovenfor, og hvis det er ønskelig eller nødvendig, omdanner den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller vice versa.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er er S, hver Y-gruppe, når den inneholder karbon, inneholder opptil 4 karbonatomer, n er 1 eller 2, R er hydrogen, fenyl, butyl, metyl, benzyloksyfenyl, benzyl, dimetylaminofenyl, mono- eller di-halogenfenyl, metoksyfenyl, metylfenyl, karboksyfenyl, etoksykarbonylfenyl, cykloheksyl, dietylaminoetoksyfenyl eller hydroksyfenyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R innbefatter en fenylgruppe.
4.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er S, Y er alkoksy C-^ -C^ , n er 1, R^ er hydrogen og R er fenyl, eventuelt substituert med ett eller to kloratomer eller med en gruppe med formelen -OCf^Cr^N(C^ Hg)2 •
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved atYer metoksy i 8-stillingen og R er fenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl eller 4-(2-dietylaminoetoksy)-fenyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 2-amino-8- metoksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av denne forbindelsen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 2-amino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzotiazol, 2-amino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[1,2-a]-benzimidazol, 2-amino-8-metoksy-4-cykloheksylimino-4H-l,3,5-triazino [2,1-b]benzotiazol, 4-imino-8-metoksy-2-fenylamino-4H-l,3,5-triazino-[2,1-b]benzotiazol, 2-acetylamino-8-metoksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-[4-(2-dietylaminoetoksy)fenyl]imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 8-metoksy-2-fenylamino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino [ 2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-(4-hydroksyfenyl)imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol 2-amino-4-imino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-metyl-4-fenylimino-4H-l,3,5-triåzino-[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-(1,1-dimetyletyl)imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-metoksy-4-[(fenylmetoksy)fenyl]imino-4H-1,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-metoksy-4-fenylmetylimino-4H-l,3,5-triazino [ 2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-[4-(N,N-dimetylamino)fenyl]imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-(1-metyletoksy)-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-hydroksy-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino-[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-(2,6-diklorfenyl)imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-metoksy-4-(4-metoksyfenyl)-imino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-(3,4-diklorfenyl)imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,l-b]benzotiazol, 2-amino-4-(4-klorfenyl)imino-8-metoksy-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-metoksy-4-(4-metylfenyl)imino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino[2,1-b]-benzoksazol, 2-amino-8-klor-4-fenylimino-4H-1,3,5-triazino-[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-(4-karboksyfenyl)imino-8-metoksy-4H-1,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-4-(4-etoksykarbonylfenyl)imino-8-metoksy-4H-1,3,5-triazino[2,1-b]benzotiazol, 2-amino-7,8-dimetyl-4-fenylimino-4H-l,3,5-triazino [ 2,1-b]benzotiazol, 2-amino-8-metoksy-4-(4-nitrofenylimino)-4H-1,3,5-triazino [ 2 ,1-b ]benzotiazol ,^ 2-amino-8-metoksy-4-metylimino-4H-l,3,5-triazino-[2,1-b]benzotiazol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av enhver av de nevnte forbindelser.
NO831517A 1982-04-30 1983-04-29 Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazolforbindelser NO831517L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8212654 1982-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831517L true NO831517L (no) 1983-10-31

Family

ID=10530109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831517A NO831517L (no) 1982-04-30 1983-04-29 Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazolforbindelser

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4499269A (no)
EP (1) EP0093515B1 (no)
JP (1) JPS58194889A (no)
AT (1) ATE25087T1 (no)
AU (1) AU552775B2 (no)
DE (1) DE3369322D1 (no)
DK (1) DK182183A (no)
FI (1) FI831289L (no)
NO (1) NO831517L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7291616B2 (en) * 2001-10-31 2007-11-06 Cell Therapeutics, Inc. Aryl triazines as LPAAT-β inhibitors and uses thereof
US7419984B2 (en) * 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309366A (en) * 1963-04-05 1967-03-14 Geigy Ag J R Imidazole(1, 2)-s-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
FI831289L (fi) 1983-10-31
JPS58194889A (ja) 1983-11-12
ATE25087T1 (de) 1987-02-15
FI831289A0 (fi) 1983-04-18
DE3369322D1 (en) 1987-02-26
EP0093515A1 (en) 1983-11-09
AU1393883A (en) 1983-11-03
DK182183D0 (da) 1983-04-25
US4499269A (en) 1985-02-12
AU552775B2 (en) 1986-06-19
DK182183A (da) 1983-10-31
EP0093515B1 (en) 1987-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2172315C1 (ru) Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей
BR112014030091B1 (pt) processos para produzir certos 2-(piridina-3-il)tiazóis
CA2283718A1 (en) Crystalline amine salt of cefdinir
SE416810B (sv) Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet
Bell et al. Synthesis of substituted 3‐amino [6, 5‐b] triazinoindoles
SU683617A3 (ru) Способ получени 1-нитро-9-диалкиламинизоалкиламинакридинов или их солей
HU225504B1 (en) Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
NO762661L (no)
IE910853A1 (en) 2,4-pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SE446267B (sv) Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
NO831517L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzotiazolforbindelser
NO174200B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 2-imino-6-polyfluoralkoksybenzotiazol-forbindelser
US2467895A (en) Piperazine derivatives and method of preparing the same
AU2010305397B2 (en) Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like
SE449746B (sv) Forfarande for framstellning av 4-metyl-5-alkyl-tioimidazoler
PL109995B1 (en) Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6
US4179460A (en) Derivatives of R,S-[X2-(2-hydroxyethylamino)-1-phenyl]-ethylamine, and process
Bosin et al. Routes of functionalized guanidines. Synthesis of guanidino diesters
US4254259A (en) 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
CA1085399A (en) Conversion of trans-to cis-n,n-dimethyl-9- 3-(4- methyl-1-piperazinyl)propylidene thioxanthene-2- sulfonamide and recovery of the cis-isomer
CA2022903A1 (en) Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same
JPS62263160A (ja) 置換アントラ〔１，９−ｃｄ〕ピラゾ−ル−６（２Ｈ）−オン類の製造方法
JPS62212378A (ja) ジアリ−ルスルフイド誘導体