DE2746762A1 - Umwandlung von trans- in cis-n,n- dimethyl-9- eckige klammer auf 3-(4- methyl-1-piperazinyl)propyliden eckige klammer zu thioxanthen-2-sulfonamid und dessen gewinnung - Google Patents

Umwandlung von trans- in cis-n,n- dimethyl-9- eckige klammer auf 3-(4- methyl-1-piperazinyl)propyliden eckige klammer zu thioxanthen-2-sulfonamid und dessen gewinnung

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DE2746762A1 DE19772746762 DE2746762A DE2746762A1 DE 2746762 A1 DE2746762 A1 DE 2746762A1 DE 19772746762 DE19772746762 DE 19772746762 DE 2746762 A DE2746762 A DE 2746762A DE 2746762 A1 DE2746762 A1 DE 2746762A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Description

Die Verbindung N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid (als Thiοthixen bekannt), deren nicht-toxische Säureadditionssalze und Hydrate solcher Salze besitzen erhebliche Anwendbarkeit als psychotherapeutische Mittel in der Chemotherapie bestimmter Geisteskrankheiten und -störungen, insbesondere bei der Behandlung von geistigen Erregungszuständen. Von besonderem Interesse ist "Thiothixen-Hydrochlorid", das Dihydrat des Dihydrochlorid-Säureadditionssalzes von Thiothixen. Das cis-Stereoisomere von Thiothixen (Schmp. 145-1470C), bei dem die substituierte Propylidengruppe gegen die Ν,Ν-Dimethylsulfonamidgruppe orientiert ist, ist pharmakologisch bei weitem aktiver als das trans-Isomere (Sciimp. 123-125 C).
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N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/-thioxanthen-2^sulfonami,d und verschiedene Synthesemethoden zu seiner Herstellung sind in den US-Patentschriften
3 310 553 und 3 354 155 offenbart. Die Anwendung dieser
Methoden führt zu einem annähernd gleichen Gemisch von
eis- und trana-Isomerem, das nach der Lehre dieser Patentschriften durch fraktionierte Kristallisation in isoliertes cis-Isomer überführt wird, wozu wiederholte Teilisomerisierungen in Salzsäure von Zwischenausbeuten an trans-Isomerem gehören. Dieses bekannte Verfahren zur Isolierung von Thiothixen in der gewünschten cis-Form leidet an mehreren unerwünschten Merkmalen: geringe Ausbeute, die Notwendigkeit zur Durchführung zahlreicher kostspieliger und
wiederholter Arbeitsvorgänge, um diese Ausbeute zu erhalten, die Notwendigkeit, zuerst das unerwünschte Stereoisomere auszufällen und dieses dann für die Umwandlung in das gewünschte Stereosisomere erneut zu lösen, und schließlich das hohe unerwünschte Gleichgewichtsverhältnis (etwa 2:1
trans:eis) der wässrig-sauren Stereoisomerisierung von
Thiothixen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für ein
Isoaerisierung3/Gewinnungsverfahren, das diese unerwünschten Merkmale lindern würde.
Die Umwandlung eines jeden Stereoipomeren einer Verbindung der Formel
CH(CH2)2NRR1
worin NRR ein heterocyclischen Ring sein kann und Y Halogen, Alkyl, Hydroxy, -Alkoxy, Alkylthio, Acyl, Halogenalkyl oder Amino ist, in das andere Stereoisomere durch Behandeln mit starker Base in einem polaren organischen Lösungsmittel ist
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in der GB-PS 881 488 und der JA-PS 12 708 (1965) offenbart. Die US-PS 3 115 502 gibt die allgemeine Anwendbarkeit auf alle geometrisch asymmetrischen 9-(basisch substituierten)-Thioxanthen-Verbindungen an. Diese basische Isomerisierung führt zu einem annähernd äquimolaren Gemisch der beiden Stereoisomeren im Gleichgewicht. Nach dem Isolieren eines Teils des gewünschten Isomeren durch Verdampfen und selektives Kristallisieren, z.B. au.^ Petroläther, kann das verbleibende, einen Überschuß der anderen isomeren Form enthaltende Material nochmals der basischen Umwandlungsreaktion unterworfen werden. Doch wären zahlreiche Zyklen der Isomerisierung, Einengung, Verdünnung, selektiven Kristallisation, Verdampfung und erneuten Auflösung der Mutterlauge erforderlich, um eine erheblich isolierte Ausbeute des gewünschten Isomeren zu erhalten.
cis-N,N-Dimethyl-9-/~3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/-thioxanthen-2-sulfonamid wird erfindungsgeiaäß in isolierter Form nach einem neuen und vereinfachten Verfahren hergestellt, bei dem das trans-Isomere mit starker Base in Lösung in einem für die Reaktion inerten polaren organischen Lösungsmittel in Berührung gebracht wird, in dem die Löslichkeit des trans-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 4-00C wenigstens das etwa 1,25-fache der des cis-Isomeren beträgt, und das cis-Isomere bei der Temperatur aus dein Lösungsmittel ausgefällt und abgetrennt wird. Das direkte Ausfällen des cis-Isomeren aus dem Lösungsmittel begünstigt die zusätzliche Umwandlung von trans-Isomerem in das cis-Isomere in der überstehenden Flüssigkeit. Die Base wird ausgewählt unter Alkylaminen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylaminen mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Cycloalkoxiden mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Lithium-, Natrium- und Kaliujnsalzen von Alkylaminen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und Cycloalkylaminen mit 4 bis 18 Kohlen-
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stoffatomen sowie Natriumamid.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens wird das Lösungsmittel ausgewählt unter Acetonitril, Äthylacetat und Ν,Ν-Dimethylacetamid, die Base unter Natrium-tbutylat, Kalium-t-butylat und außerdem, wenn das Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylacetamid ist, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und das gesamte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C durchgeführt, cis-Isomeres fällt kontinuierlich direkt aus dem Lösungsmittel au3, und dabei wird gleichzeitig das trans-Isomere in cis-Isomeres in der überstehenden Flüssigkeit in größerem Umwandlungsgrad als ohne gleichzeitige Fällung und Isomerisierung umgewandelt. So kann eine ausgezeichnete Ausbeute an isoliertem cis-isomerem Rohprodukt erhalten werden, ohne die Notwendigkeit wiederholten Trennens, Erwärmens, Kühlens und Fällens.
Die basenkatalysierte Umwandlung von trans- in cis-N,IJ-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-i-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid verhält sich wie eine reversible Reaktion mit einem Gleichgewichtsverhältnis in Lösung von etwa 45 % cis/55 % trans. Das Ausgangsmaterial kann entweder reines trans-Thiothixen oder ein Gemisch von eis- und trans-Thiothlxen mit einem Übergewicht des letzteren sein. Ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren in annähernd gleichen Mengen kann ebenso als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, wenn für selektive Entfernung des cis-Isomeren aus der Lösung in dem organischen Lösungsmittel bei Umwandlungsbedingungen, z.B. selektive Fällung, gesorgt wird. Die Reihenfolge der Zugabe von Thiothixen, Base und organischem Lösungsmittel ist unkritisch, gewöhnlich wird aber bevorzugt zuerst das Thiothixen mit dem Lösungsmittel vereinigt und dann Base zugegeben. Die Umwandlung sollte, wenn nötig, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden, um Zer-
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setzung der Base zu verhindern. Nach beendeter Umwandlung wird bequemerweise Wasser zur Verdünnung der Base und zum Stoppen der Reaktion zugesetzt. Im allgemeinen kann jede starke Base zum Katalysieren der Umwandlung von trans- in cis-Thiothixen verwendet werden. Vorzugsweise wird aus Gründen der leichten Handhabung und Verfügbarkeit die Base unter primären, sekundären und tertiären Alkylaminen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen insgesamt (z.B. t-Butylarain, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin), primären, sekundären und tertiären Cycloalkylaminen mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen insgesamt (z.B. Dicyclohexylamin), Lithium-, Natrium- und Kaliumsalzen dieser Alkyl- und Cycloalky!amine, Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Cycloalkoxiden mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen sowie Natriumamid gewählt. Eine bevorzugtere Gruppe von Basen besteht aus Natrium- und Kaliumhydroxid und Alkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Eine noch bevorzugtere Gruppe von Basen besteht aus Natrium- und Kaliumalkoxiden mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Natrium- und Kaliumäthylat, -isopropylat, -t-butylat, -t-pentanoat und -2-hexanoat.
Das neue und vereinfachte Verfahren zur Herstellung von cis-N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1~piperazinyl)prcpyliden/-thioxanthen-2-3Ulfonamid in isolierter Form setzt die Zahl der zur Erhaltung eines rohen cis-Thiothixenprodukts in befriedigender Ausbeute erforderlichen Maßnahmen erheblich herab. Der Schlüssel zu dem Verfahren ist die Verwendung eines organischen Lösungsmittels für die Umwandlung, aus dem cis-Thiothixen direkt und selektiv, ohne wesentliche Fällung des trans-Isomeren ausgefällt werden kann. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Fällung und Trennung ist etwa -15 bis 40°C, da allgemein herabgesetzte Löslichkeiten innerhalb dieses Bereichs zu höheren Ausbeuten führen. Deshalb muß das organische Lösungsmittel ein solches sein, in
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dem die Löslichkeit von trans-Thiothixen beträchtlich größer ist, bevorzugt wenigstens etwa 1,25mal größer ist als die Löslichkeit von cis-Thiothixen bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C (zur Erfindung gehört auch die Verwendung eines Lösungsmittels, das auch dem obigen Löslichkeitskriterium für nur einen Teil des Temperaturbereichs zwischen etwa -15 und 400C genügt, vorausgesetzt, daß Fällung und Trennung innerhalb dieses engeren Temperaturbereichs erfolgen). Zudem muß das Lösungsmittel ein solches sein, in dem eine katalytisch wirksame Menge an Base löslich ist, da die Umwandlungsreaktion in flüssiger Lösung erfolgt, sowie ein solches, das nicht zu sehr mit der Base oder mit einem der Isomeren des Thiothixens reagiert. Schließlich sollte das organische Lösungsmittel für die Umwandlung von polarer Natur sein. Eine bevorzugte Gruppe polarer organischer Lösungsmittel besteht aus solchen aromatischen und aliphatischen Äthern, Estern, Ketonen, Nitrilen, Amiden, Aminen, Alkoholen, Alkylsulfoxiden und Alkylnitroverbindungen, die die oben erwähnten Löslichkeits- und Inertheitskriterien erfüllen. Eine bevorzugtere Gruppe polarer organischer Lösungsmittel besteht aus solchen aliphatischen Äthern, Estern, Ketonen, Nitrilen, Amiden und Alkoholen, die die Löslichkeits- und Inertheitskriterien erfüllen. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Äthylacetat, N,N-DimethyIacetamid, Aceton, Isopropanol, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel sind Acetonitril und Äthylacetat. Die Verwendung von Halogenkohlenwasserstoffen und Aldehyden ist wegen ihrer ausgeprägten Tendenz zur Reaktion mit starken Basen im allgemeinen nicht günstig. Es versteht sich, daß bestimmte Stoffe, wie Triäthylamin, sowohl als Lösungsmittel wie auch als Base dienen können. Natürlich kann auch das Lösungsmittel oder die Base ein Gemisch von Substanzen sein.
Bekannte Methoden zur Optimierung können eingesetzt werden,
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um die Reaktionszeiten und -teciperaturen sowie Konzentrationen an zur Erzielung einer wesentlichen Umwandlung in das cis-Isomere erforderlicher Base zu bestimmen. Im allgemeinen steigt die Umwandlungsgeschwindigkeit in einem vorgegebenen Lösungsmittel/Base-System mit zunehmender Umwandlungstemperatur. Der Druck muß ausreichend sein, um die Reaktionskomponente im flüssigen Zustand zu halten, und er kann größer als Atmosphärendruck seinr Wird die Base unter Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und das gegenüber der Reaktion inerte polare organische Lösungsmittel unter Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isopropanol) ausgewählt, wird die Umwandlung bequemerweise bei Rückfluß unter etwa Atmosphärendruck durchgeführt.
Die fr sie Base cis-N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-3ulfonamid kann nach jeder auf dem Fachgebiet bekannten Weise gefällt werden, z.B. durch Kühlen, Einengen des Lösungsmittels, Zusatz eines Nichtlösungsmittels für beide Isomeren oder, wenn durchführbar, durch einfaches Ausfällen des cis-Isomeren aus übersättigter Lösung. Zum Ausfällen kann "angeimpft" werden, um die Produktqualität durch Zugabe einer kleinen Menge reinen, festen cis-Jsomeren zur übersättigten Lösung zu verbessern. Das ausgefällte cis-Isomere kann von dem Lösungsmittel für die Umwandlung nach irgendeinem bekannten Verfahren abgetrennt werden, z.B. durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren.
Die direkte Fällung des cis-Isomeren aus dem Lösungsmittel für die Umwandlung bietet die Möglichkeit weiterer Umwandlung von trans-Isomerem in der überstehenden Flüssigkeit. Umwandlung und Fällung jedoch müssen nicht notwendigerweise gleichzeitig erfolgen. Bei einer Ausführungsform dieses neuen Verfahrens (siehe z.B. Beispiel 8) erfolgt die Umwandlung bei
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verhältnismäßig hoher Temperatur (z.B. Rückfluß), und da3 cis-Thiothixen-Produkt fiel bei nachfolgendem Kühlen auf eine Temperatur in dem Bereich aus, in dem erhebliche Umwandlung stattfindet. Zusätzliche Umwandlung erfolgt durch Abtrennen der Feststoffe und dann erneutes Erwärmen der basisch gemachten, an trans-Isomerem reichen I^tterlauge. Da die Peststoffproduktausbeuten direkt aus dem Umwandlungssystem ausfallen und weitere Umwandlung in der abgetrennten Mutterlauge stattfindet, bietet diese besondere Ausführungsform beträchtliche Vorteile hinsichtlich Einfachheit des Vorgehens gegenüber dem Stand der Technik.
Selbstverständlich umfaßt das neue erfindungsgemäße Verfahren keineswegs das einfache Umkristallisieren von eis-Thiothixen aus einem Gemisch mit dem trans-Isomeren. Das erfindungsgemäße Verfahren muß stets die drei Schritte der Umwandlung, der selektiven Fällung und der Abtrennung umfassen.
Bei der bevorzugten Ausführungsform des neuen Verfahrens zur Herstellung isolierten cis-Thiothixens werden Base und organisches Lösungsmittel so gewählt, daß sich die Bedingungen einer stark basischen Umwandlung bei Temperaturen zwischen etwa -15 und 400C ergeben, \ind das gesamte Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C durchgeführt. Das Lösungsmittel wird unter Äthylacetat, Acetonitril und Ν,Ν-Dimethylacetamid gewählt, die Base unter Natrium-, Kalium-t-butylat und, wenn das Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid ist, zusätzlich unter Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. eis-Thiothixen fällt kontinuierlich direkt aus dem organischen Lösungsmittel aus, und dabei wird das trans-Isomere gleichzeitig in cis-Isomeres in der überstehenden Flüssigkeit in einem höheren Umwandlungsgrad umgewandelt» als dies ohne gleichzeitige Fällung und Isomerisierung der Fall wäre. Zusätzliche Umwandlung führt su
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weiterer Ausfällung und umgekehrt. Vorzugsweise sollte die Gesamtkonzentration an Thiothixen wenigstens das Dreifache der Löslichkeit des cis-Isomeren in dem organischen Lösungsmittel bei der tatsächlich angewandten Umwandlungstemperatur sein.
Die gesamte Zufuhr an Thiothixen zu dieser bevorzugten Ausführungsform des neuen Verfahrens kann entweder trans-Thiothixen, ein Gemisch von eis- und trans-Isomerem mit überwiegendem Anteil des letzteren oder ein Gemisch mit etwa gleichen Mengen der beiden Isomeren sein. Im letzteren Fall kann es wünschenswert sein, die Ausfällung de3 cis-Isomeren in Gang zu bringen, z.B. durch Animpfen vor dem Beginn der Umwandlung.
Bei der praktischen Durchführung der bevorzugten Ausführungsform ist es wünschenswert, das eis-Thiothixen aus der übersättigten Lösung durch Rühren des Umwandlungsgemisch3 innerhalb eines engen Umwandlungstemperaturbereichs (etwa in einem 10°C-Bereich) ausfallen zu lassen, ohne Lösungsmittel abzudampfen, unter Zugabe eines Nichtlösungsmittels usw., bis ein scheinbares Gleichgewicht erreicht ist. Das Ergebnis ist eine allmähliche gesteuerte Ausfällung von cis-Thiothixen, bei der Einschlüsse von trans-Thiothixen minimal gehalten werden. Nachdem ein scheinbares Gleichgewicht erreicht ist, kann zusätzliche Ausbeute, beispielsweise durch Einengen des Lösungsmittels oder durch Kühlen, erzielt werden.
Besonders überraschende und unerwartete Ergebnisse werden erzielt, wenn entweder Äthylacetat oder Acetonitril als organisches Lösungsmittel und entweder Kalium- oder Natriumt-butylat als Base in der bevorzugten Ausführungsform des neuen Verfahrens zur Herstellung isolierten cis-N,N-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden7thioxanthen-
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2-sulfonamids verwendet werden. trans-Thiothixen kann zu etwa 75-80 % Ausbeute zu einer ersten Rohausbeute isolierten cis-Thiothixens mit nur etwa 5 % trans-Isomerem umgewandelt werden, das durch einmaliges Umkristallisieren in ein Material mit weniger als 1 % trans-Isomerem umgewandelt werden kann. Das entsprechende Verteilungsverhältnis der Stereoisomeren des Umwandlungsgemischs einschließlich des starken Bettes ausgefallener Feststoffe beträgt etwa 80-85 % cis/15-20 % trans, ein hervorragend günstiges Verhältnis. Ein zweites Rohmaterial mit etwa 10 % Ausbeute kann durch Bearbeiten der ersten Mutterlauge gewonnen werden.
Diese bevorzugte Ausführungsform kann in Verbindung mit dem Syntheseverfahren zur Herstellung von Thiothixen, wie in der US-PS 3 354 155 offenbart, angewandt werden. Insbesondere wird ci3-N,ir-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyliden7thioxanthen-2-sulfonamid in isolierter Form nach einem neuen und vereinfachten Verfahren hergestellt, das folgende Schritte umfaßt:
a) Zusammenbringen von N^
sulfonamid mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propylidentriphenylphosphoran in einem organischen Lösungsmittel, um ein Gemisch von eis- und trans'Isomeren des Thiothixens zu erhalten;
b) Herstellen einer wässrigen Lösung des nach a) erhaltenen Isomerengemischs;
c) Basischmaclien der wässrigen Lösung auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 14, um das genannte Isomerengemisch in Äthylacetat zu extrahieren;
d) Behandeln des Äthylacetatextrakts mit einer Base aus der Gruppe Natrium- und Kalium-t-butylat bei einer Temperatur
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von etwa -15 bis 4O°C und
e) Abtrennen des cis-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 4O0C, das aus dem Äthylacetatextrakt ausfällt.
Anstelle von Äthylacetat in den Stufen d) und e) kann Acetonitril eingesetzt werden, dann aber v/ird als Stufe c) die in Stufe b) gebildete wässrige Lösung auf einen pH-Wert von etwa 9 bis 14 basisch gemacht, um das Gemisch der Thiothixen-Isomeren in ein organisches Lösungsmittel hinein zu extrahieren, das in Wasser nicht voll löslich ist (z.B. Methylenchlorid), und dieses organische Lösungs mittel dann durch Einengen entfernt und durch Acetonitril ersetzt.
N,N-Mmethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid kann zu etwa 65-70 % Ausbeute in eine erste Rohmenge isolierten cis-Thiothixens mit nur etwa 5 % trans-Isomerem umgewandelt werden, das mit nur einmaligem Umkristallisieren in ein Material mit weniger als 1 % trans-Isomerem überführt wer den kann. Zwei Vorteile von Äthylacetat sind dessen verhältnismäßig geringe Löslichkeit in Wasser und sein gerin ges Lösungsvermögen für Triphenylphosphinoxid, einem verunreinigenden Nebenprodukt der Reaktionsstufe a) (vgl. US-PS 3 708 498). Die Ausbeute der Reaktion in Stufe a) liegt typischerweise bei etwa 88-90 %.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne diese jedoch zu beschränken. Sofern nicht andere angegeben, wurden alle cis/trans-Isomerenverhältnisse durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographieanalyse (HDPC) erhal ten. Die chemische Bezeichnung Thiothixen bezieht sich na türlich auf die freie Base N,IJ-Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid.
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Beispiel 1
Eine Lösung von trans-Thiothixen (222 mg, 0,50 mMol, 5 % eis) und Natrium-2-h8xanoat (ca. 430 mg, 3,5 mMol) in Diisopropylather (15 ml) wurde 72 b bei Rückfluß unter Stickstoff gerührt. Die Analyse der Reaktionslösung zeigte ein 48 % cis/52 % trans-Verhältnis der Isomeren.
Beispiel 2
Eine Lösung von trans-Thiothixen (222 mg, 0,50 mMol, 5 % eis) und Natrium-t-pentanoat (ca. 380 mg, 3,5 mMol) in Acetonitril (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Analyse der Reaktionslösung zeigte ein 46 % cis/54 % trans-Verhältnis der Isomeren.
Beispiel 3
Eine Lösung von Kalium-t-butylat (2 g, 18 mMol) in t-Butylalkohol (16,5 ml) wurde unter Rühren bei -9°C zu 100 ml eines Gemische aus cis-Thiothixen (3,47 g, 7,8 mMol), trans-Thiothixen (16,2 g, 36,5 mMol) und Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei -70C gehalten. Analyse des ümwandlungsgemischs zeigte ein 79 % cis/21 % trans-Isomerenverhältnis.
Beispiel 4
Natrium-t-butylat (ca. 2 g, 21 mMol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von trans-Thiothixen (30 g, 68 mMol, 6 % eis) in Aceton (60 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Weitere etwa 2 g Natriuni-t-butylat wurden dann zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. V/asser (30 ml) wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch kurz bei Raum-
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temperatur gerührt. Der nahezu weiße cis-Thiothixen-Fe3tstoff wurde dann filtriert, mit Aceton/Wasser (1:1), Wasser gewaschen und getrocknet (10,5 g, 35 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 145-1470C).
Beispiel 5
Natriuiii-t-butylat (ca. 1,2 g, 12,5 mMol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von trans-Thiothixen (20 g, 45 mMol, 6 % eis) in Äthylacetat (40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden weitere ca. 1,2 g Natrium-t-butylat zugesetzt, und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Analyse des Reaktionsgemischs, das Peststoffe enthielt, zeigte ein 84 % Ci3/16 % trans-Isomerenverh.altr.is. Dann wurde V/asser (15 ml) zugesetzt, das Reaktionsgeinisch kurz bei Raumtemperatur gerührt und die flüssigen Phasen dann dekantiert. Die nahezu weißen cis-Thiothixen-Feststoffe wurden mit Wasser (70 ml) verrieben, filtriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet (15,3 g, 76,5 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 143-145°C.
Beispiel 6
Ähnlich wie in Beispiel 5 beschrieben, wurden nahezu weiße cis-Thiothixen-Feststoffe (81 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 143-1450C) unter Verwendung von Kalium-t-butylat als Base und Äthylacetat als Lösungsmittel hergestellt. Das Isomerenverhältnis in dem Reaktionsgemisch, das Feststoffe enthielt, betrug 83 % cis/17 % trans.
Beispiel 7
Kaliumhydroxidpulver (ca. 0,3 g, 5,3 mMol) wurde unter Rühren bei O0C unter Stickstoff einer Lösung von trans-Thiothixen (20,67 g, 47 mMol, ca. 16 % eis) in NtN-Dimethyl-
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acetamid (42,7 ml) gegeben, und das Gemisch wurde 90 min bei 00C unter Stickstoff gerührt. Während dieser Rührphase (von 60 min) wurde ein zweites Mal ca. 0,3 g Kaliumhydroxid und ein drittes Mal die gleiche Menge am Ende der Periode zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei 30C unter Stickstoff gehalten. Die ausgefallenen Peststoffe wurden aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert, mit einer Hälfte de3 Piltrats und mit Ν,Ν-Dimethylacetamid gewaschen. Die Analyse des Piltrats zeigte ein ca. 50 % cis/50 % trans-Isomerenverhältnis. Die Feststoffe wurden dann mit Wasser (250 ml) verrieben, und ein nahezu weißes cis-Thiothixen abfiltriert und getrocknet (9,02 g, 44 % Ausbeute, 8 % trans, Schmp. 138-1440C).
Beispiel 3
Eine Lösung von trans-Thiothixen (25 g, 56,35 mMol, 10 % eis) und Kaliumhydroxid (250 mg, 4,46 mMol) in Isopropanol (300 ml) wurde unter Rühren 4,5 h rückflußgekocht. Die Analyse der Reaktionslösung zeigte ein 44 % cis/56 % trans-Isomerenverhältnis. Die Lösung wurde dann mit Darco G-60-Aktivkohle behandelt, das Lösungsgemisch und die Kohle kurz bei Rückfluß gerührt, und das Gemisch dann durch Super-Cel filtriert. Der Filterkuchen wurde mit heißem Isopropanol (75 ml) gewaschen, und das gesamte Piltrat auf Raumtemperatur gekühlt, mit reinem cis-Thiothixen geimpft und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nahezu weiße Feststoff von cis-Thiothixen, der ausfiel, wurde filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet (9,5 g, 38,0 % Ausbeute,. 19 % trans, Schmp. 141-143,5°C).
Das kombinierte Filtrat aus der ersten Ausbeutenfiltration und die Waschlauge wurden im Vakuum auf 300 ml eingeengt und dann in ähnlicher Weise wie im vorherigen Absatz beschrieben behandalt. Dieses Verfahren wurde fortgesetzt, bis insgesamt 5 Ausbeutenmengen erhalten worden waren. Die
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Kaliumhydroxidmenge für jeden der Zyklen 2 bis 5 betrug etwa 1 mg/ml kombinierten Piltrats aus dem vorhergehenden Zyklus (nach Einengen des kombinierten Piltrats, sofern durchgeführt). Das Isomerenverhältnis in der Reaktionslösung blieb bei etwa 40-45 % cis/55-60 % trans über die 4 zusätzlichen Zyklen hinweg stabil.
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Zyklus Einsatz an eis/trans- Kristall!- Menge Ausbeute Schmp. % trans in der
vereinigtem Verhältnis sations- , ' ' v
Filtrat (ml) im Einsatz Volumen (ml)'
2 3OOb 21,5/78 ,5 250 6,8 27,2 142-144 17,5
3 25Oc 26/74 150 1,95 7,8 143-145 13
4 1OOb 31,5/68 ,5 100 1,43 5,7 142-145 17
8098 5 1OOC 27/73 75 0,92 3,7 143,5-146 10
Gesamtausbeute an nahezu weißem, rohem cis-Thiothixen = 38,0 % + 27,2 % + 7,8
+ 5,7 % + 3,7 % = 82,4 %.
/U
a - Gesamtfiltrat aus Filtration und Waschen des Kohle-Super-Cel-Kuchens, vor dem ^ V Ausfällen der Feststoffe im Vakuum eingeengt ***
b - Nach dem Einengen im Vakuum
c - Kein Einengen des vereinigten Filtrats
d - Basisch gemachte Einsatzmenge 16 h rückflußgekocht
Die vereinigte Rohmenge aus dem ersten und zweiten Zyklus wurde in \7asser (200 ml) verrieben, filtriert und mit V/asser gewaschen. Der nasse Kuchen wurde dann aus Acetonitril umkristallisiert (72,4 % Ausbeute der Umkristallisation, ca. 1 % trans nach Papierchromatographie, Schmp. 145-148°C, NMR- und IR-Spektren deckten sich mit analytischen Standards, Elementaranalyse berechnet: 62,27 So C; 6,59 % H; 9,47 % N; gefunden: 62,46 % C; 6,63 % H; 9,35 N).
Ebenso wurde die vereinigte Rohraenge aus dem dritten und vierten Zyklus umkristallisiert (64 % Umkristaliisationsausbeute, ca. 1 % trans nach Papierchromatographie und IEDPG, Schmp. 146-149°C).
Ebenso wurde die Rohmenge aus dem fünften Zyklus umkristallisiert (Schmp. 146-148,5°C, Elementaranalyse berechnet: 62,27 °/o C; 6,59 % H; 9,47 % N; gefunden: 62,55 % C; 6,52 % H; 9,54 % N).
Beträchtliche weitere Thiothixenmengen verblieben in der Fällung der fünften Rohmenge und den drei Piltraten des Umkristallisierens .
Beispiel 9
Einer Suspension von Thiothixen«2H,P0. (63,96 g, 100 mMol, ca. 85 % trans/15 % eis) in Wasser (750 ml)/Methylenchlorid (750 ml) wurde 5 η wässriges Natriumhydroxid zugesetzt, bis die wässrige Phase stark basisch war. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit einer weiteren 200 ml-Portion Methylenchlorid extrahiert. Der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde getrocknet (über ^2SO.), filtriert und ia Vakuum zu einem schwachbraunen Öl (ca. 45 g» ca· 100 % Ausbeute, ca. 85 % trans/15 % eis) eingeengt. Das öl wurde in warmem Acetonitril (100 ml) gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Beim Kühlen bildeten sich etwas Feat-
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stoffe, vermutlich trans-Thiothixen. Kaliuin-t-butylat (1,1 g» 9»8 mMol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Analyse des Reaktionsgemischs, das Peststoffe enthielt, zeigte ein ca. 85 % cis/15 % trans-Isoinerenverhältnis. Dann wurde V/asser (10 ml) zugesetzt, und das Re akt ions gemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbbraune feste cis-Thiothixenmasse wurde dann filtriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet (35,0 g, 78,9 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. H3-U5°C).
Das Piltrat aus der Filtration der ersten Menge und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingeengt und in Methylenchlorid (300 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 η Salzsäure (2 χ 300 ml) extrahiert. Der vereinigte wässrige Extrakt wurde mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen und dann mit 5 η wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Ein dabei gebildetes braunes Öl wurde abgetrennt und in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde (über MgSO.) getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem braunen Schaum eingeengt. Die Analyse dieses Schaums zeigte ein 58 % cis/42 % trans-Isomerenverhältnis. Der Schaum wurde in trockenem Acetonitril (30 ml) gelöst und die Lösung mit cis-Thiothixen angeimpft und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf Peststoff auszufallen begann. Kalium-t-butylat (400 mo» 3,6 mMol) wurde dann zugesetzt und da3 Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Analyse des Reaktionsgemischs, das Feststoffe enthielt, zeigte ein 61 % eis/39 % trans-Isomerenverhältnis. Dann wurde (1 nl) V/asser zugesetzt und das Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt. Der gelbbraune cis-Thiothixen-Peststoff wurde dann filtriert und getrocknet (4,0 g, 9,0 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 142-144,5°C). Gesamtausbeute zu rohem cis-Thiothixen-Feststoff betrug 87,9 %.
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Die erste Rohmenge an cis-Thiothixen (35,0 g, 78,9 mMol) wurde mit Wasser (200 ml) verrieben, um restliche Base zu entfernen, filtriert, mit Wasser gewaschen und 30 min an der Luft getrocknet. Noch etwas feucht wurde es in Acetonitril (250 ml) gelöst und nach einer Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert (25,7 g, 57,9 % Ausbeute, <1 % trans, Schmp. 146-147,5°C, NMR- und IR-Spektren deckungsgleich mit analytischen Standards, Elementaranalyse berechnet: 62,27 % C; 6,59 % H; 9,47 % N; gefunden: 62,35 % C; 6,65 % H; 9,51 % N). Eine zweite Menge umkristallisierten cis-Thiothixens wurde durch Einengen des Acetonitril-Piltrats der ersten Umkristallisationsmenge durch Einengen im Vakuum auf etwa 75 ml ausgefällt (5,9 g, 13,3 % Ausbeute, 1-2 % trans, Schmp. 145-1470C).
So war die Gesamtausbeute für dieses Beispiel 71,2 % zu einmal umkristailisiertem weißem cis-Thiothixen-Feststoff plus v/eiteren 9,0 % zur zweiten Rohmenge cis-Thiothixen. Beträchtliche weitere Thiothixenmengen verblieben in der zweiten Rohfällung und den Piltraten der Umkristallisation der zweiten Menge.
Beispiel 10
n-Butyllithium (69 ml einer 2,4-molaren Hexanlösung, 166 mMol) wurde über 15 min unter starkem Rühren unter Stickstoff zu einer Suspension von 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyltriphenylphosphoniumbromid-Hydrobromid (46,5 g, 82,4 mMol) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die Temperatur der exothermen Reaktion wurde in dieser Zeit durch Regeln der Zugabegeschwindigkeit des η-Butyllithiums bei 55°C gehalten. Dann wurde das Gemisch unter Rühren (für etwa 1,5 h) unter Stickstoff rückflußgekocht, bis eine vollständige rote Lösung erhalten worden war.
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Beispiel 11
Die Reaktionslösung aus Beispiel 10 wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und N,N-Dimethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid (24 g, 75 ml'Iol) wurde über 5 min unter Rühren unter Stickstoff zugesetzt. Die anfallende rötlich-braune Lösung wurde unter Rühren 16 h unter Stickstoff rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. V/asser (50 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde kurz gerührt und uann im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wurde bei Raumtemperatur mit Wasser (500 ml) und Äthylacetat (500 ml) gerührt, die flüssigen Phasen getrennt und die wässrige Phase wieder mit frischem Äthylacetat (2 χ 200 ml) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde bei Raumtemperatur mit Wasser (500 ml) gerührt, der pH-Wert der wässrigen Phase mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt, die flüssigen Phasen getrennt und die wässrige Schicht mit frischem Äthylacetat (2 χ 200 ml) gewaschen.
Dann wurde die wässrige Schicht bei Raumtemperatur mit frischem Äthylacetat (500 ml) gerührt, der pH-V/ert der wässrigen Phase mit 5 η wässrigem Natriumhydroxid auf 11 eingestellt, die flüssigen Phasen getrennt und die wässrige Schicht wieder mit frischem Äthylacetat (2 χ 200 ml) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde bei Raumtemperatur mit Natriumsulfat und Darco G- 60-Aktivkohle gerührt, das Gemisch durch Super-Cel filtriert, und der Filterkuchen mit Äthylacetat (100 ml) gewaschen. Das gesamte Piltrat wurde im Vakuum auf etwa 90 ml eingeengt. Zalium-t-butylat (2 g, 18 mMol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff dem konzentrierten Filtrat zugesetzt,und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wurden v/eitere 2 g Kalium-t-butylat zugesetzt, und das Gemisch wurde v/eitere 16 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
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Die Analyse de3 Feststoffe enthaltenden Reaktionsgemische zeigte ein 87 % cis/13 % trans-Isomerenverhältnis. Wasser (22 ml) wurde dann zugesetzt, das Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt und die flüssigen Phasen dann dekantiert. Die nahezu weißen cis-Thiothixen-Feststoffe wurden mit Wasser (100 ml) verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (22 g, 66 % Ausbeute, 5 % trans, Schmp. 142-1440C).
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Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung des cis-Isomeren von N,N- - - Dimethyl-9-/3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propyliden_7-thioxanthen-2-sulfonamid in isolierter Form, dadurch gekennzeichnet, daß das trans-Isomere mi": einer starken Base in Lösung in einem gegenüber der Reaktion inerten polaren organischen Lösungsmittel, in dem die Löslichkeit des trans-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C erheblich größer ist al3 die des cis-Isomeren, zusammengebracht und das ausgefallene ci3-Isomere von diesem Lösungsmittel bei der genannten Temperatur abgetrennt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine solche aus der Gruppe Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und als Lösungsmittel ein Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verwendet und da3 trans-Isomere mit der Base in Lösung in dem Lösungsmittel bei Rückfluß unter etwa atmosphärischem Druck zusammengebracht wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Isopropanol verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das trans-Isomere mit einer Base aus der Gruppe Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium-t-butylat und Kaliumt-butylat in Lösung in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Äthylacetat, Acetonitril und N,N-Dimethylacetamid zusammengebracht, das cis-Isomere, das ausfällt, von dem Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -15 bis 40°C abgetrennt wird und als Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid verwendet wird, wenn die Base Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.
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27A67B2 Sb
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äthylacetat verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen aufweist:
a) Zusammenbringen von N.N-Diinethyl-S-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyliden-triphenylphosphoran in einem organischen Lösungsmittel zu einem Gemisch von eis- und trans-Isomeren von N,N-Diinethyl-9-/3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyliden/thioxanthen-2-sulfonamid;
t>) Herstellen einer wässrigen Lösung des nach a) erhaltenen Isomerengemischs;
c) Basischmachen der wässrigen Lösung bis zu einem pH von etwa 9 bis 14, um das Isomerengemisch in ein organisches Lösungsmittel hinein zu extrahieren und
d) Isolieren des cis-Isomeren aus dem organischen Lösungsmittelextrakt, wobei Äthylacetat als organisches Lösungsmittel in den Stufen c) und d) verwendet wird, und Isolieren des cis-Isomeren aus dem Äthylacetatextrakt durch Behandeln des Extrakts mit einer Base aus der Gruppe Natrium-t-butylat und Kalium-t-butylat bei einer Temperatur von etwa -15 bis 40 C und Abtrennen des sich aus dem Äthylacetatextrakt abscheidenden cis-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 4O0C.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen aufweist:
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a) Zusammenbringen von N,K-TDimethyl-9-oxo-thioxanthen-2-sulfonamid mit 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)propyliden-triphenylphosphoran in einem organischen lösungsmittel zu einem Gemisch von eis- und trans-Isomeren von N, N-Dimethyl-9-/B-(4-raethyl-1 -piperazinyl)propyliden7thioxanthen-2-sulfonamid;
b) Herstellen einer wässrigen Lösung des nach a) erhaltenen Isomerengemischs;
c) Basischmachen der wässrigen Lösung bis zu einem pH von etwa 9 bis 14, um das Isomerengemisch in ein organisches Lösungsmittel hinein zu extrahieren und
d) Isolieren des cis-Isomeren von dem organischen Lösungsmittelextrakt durch Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Abdampfen und Ersetzen durch Acetonitril, Behandeln der erhaltenen Acetonitrillösung mit einer Base aus der Gruppe Natrium-t-butylat und Kalium-t-butylat bei einer Temperatur von etwa -15 bis 40 C und Abtrennen des sich aus der Acetonitrillösung abscheidenden cis-Isomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 400C.
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