NO148713B - Fremgangsmaate for fremstilling av cis-isomeren av n,n-dimetyl-9-(3-(4-metyl-1-piperazinyl)propyliden)-tioxanten-2-sulfonamid - Google Patents

Description

Forbindelsen N,N-dimety1-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyliden)tioxanten-2-sulfonamid (kjent som "tiotixen") , dens ugiftige syreaddisjonssalter og hydrater av disse salter er av betydelig nytte som psykoterapeutiske midler ved kjemoterapi av visse mentale lidelser og forstyrrelser, særlig for behandling av opphissede mentale tilstander. Av særlig interesse er "tiotixen-hydroklorid", dihydratet av dihydroklorid-syreaddisjons-saltet av tiotixen. Cis-stereoisomeren av tiotixen (smeltepunkt = 145-147°C), hvor den substituerte propylidengruppe er orientert mot N,N-dimetylsulfonamidgruppen, er langt mer aktiv farmakologisk enn trans-isomeren (smeltepunkt = 123-125°C).

N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid og alternative syntetiske metoder for fremstilling derav er beskrevet i US-patenter 3.310.553 og 3.354.155. Anvendelse av disse metoder gir en blanding inneholdende omtrentlig like mengder av cis- og trans-isomer, som i henhold til disse patenter omdannes til isolert cis-isomer ved en fraksjonert krystallisasjonsmetode som omfatter gjentatte delvise isomeri-seringer i saltsyre av trans-isomer-mellomprodukt. Denne tidligere kjente metode for isolering av tiotixen i den ønskede cis-form lider av flere mangler: lavt utbytte, nødvendighet av å foreta tallrike kostbare og gjentatte operasjoner for å oppnå utbyttet, nødvendigheten av først å utfelle den uønskede stereoisomer og derefter oppløse denne påny for omdannelse til den ønskede stereoisomer, og endelig, det meget ugunstige likevektsforhold

[ca. 2:1 (trans:cis)] for stereoisomerisering av tiotixen i

vandig syre. Det er således et klart behov for en isomeriserings-/ gjenvinningsprosess som ville eliminere disse ulemper.

Omdannelse av den ene stereoisomer av en forbindelse med formelen:

hvor NRR"'" kan være en heterocyklisk ring, og Y er halogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, alkyltio, acyl, halogenalkyl eller amino,

til den annen stereoisomer ved behandling med en sterk base i et polart, organisk oppløsningsmiddel, er beskrevet i britisk patent 881.488 og japansk patent 12.708 (1965). US-patent 3.115.502 angir at metoden er generelt anvendelig for alle geometrisk asymmetriske 9-(basisk substituert)-tioxanten-forbindelser.

Denne basiske isomerisering gir en omtrentlig ekvimolar blanding av de to stereoisomerer ved likevekt. Efter isolering av en porsjon av den ønskede isomer ved inndampning og selektiv krystallisering, f.eks. fra petroleter, kan det gjenværende materiale som inneholder overskudd av den annen isomere form, igjen under-kastes den basiske omdannelsesreaksjon. Det er imidlertid nød-vendig med en rekke omganger med isomerisering, inndampning, fortynning, selektiv krystallisering og inndampning og fortynning av moderluten påny for å oppnå et vesentlig, isolert utbytte av den ønskede isomer.

Cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid fremstilles i isolert form ved en ny og enkel fremgangsmåte som karakteriseres ved at trans-isomeren eller en blanding av trans- og cis-isomerene behandles med en base valgt fra litium-, natrium- og kalium-hydroksyder og

-alkoksyder med fra 1 til 7 karbonatomer, i et polart, organisk oppløsningsmiddel som er inert overfor de ieagenser som deltar i' reaksjonen, idet oppløsningsmidlet er valgt fra alkanoler med fra 1 til 5 karbonatomer, etylacetat, aceton, acetonitril, diisopropyleter, 1, 2-dimetoksyet.an, tetrahydrof uran og N,N-dimetyl-acetamid, ved en temperatur fra -15°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, med det forbehold at når basen er natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, er oppløsningsmidlet N,N-dimetyl-acetamid eller en alkohol med fra 1 til 5 karbonatomer, og derefter

isoleres den utfelte cis-isomer fra oppløsningsmidlet ved en temperatur fra -15 til 40°C. I det anvendte oppløsningsmiddel er oppløseliyheten av trans-isomeren ved en temperatur på -15 til 40°C minst ca. 1,25 ganger så høy som for cis-isomeren, og cis-isomeren utfelles og skilles fra nevnte oppløsningsmiddel ved nevnte temperatur. Den direkte utfeining av cis-isomeren fra nevnte oppløsningsmiddel fremmer ytterligere omdannelse av trans-isomer til cis-isoirier i væsken på toppen.

Ved en foretrukket utførelsesform utføres fremgangsmåten ved en temperatur på -15 til 40°C og i nærvær av en kombinasjon av natrium-t-butoksyd eller kalium-t-butoksyd som base og etylacetat, acetonitril eller N,N-dimetylacetamid som oppløsnings-middel, eller natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd som base og N,N-dimetylacetamid som oppløsningsmiddel. Cis-isomeren utfelles kontinuerlig direkte fra oppløsningsmidlet, og mens den gjør dette, omdannes trans-isomeren samtidig til cis-isomeren i væsken på toppen i en langt større utstrekning enn hva til-fellet ville ha vært uten samtidig utfelning og isomerisering. Således kan et utmerket utbytte av isolert cis-isomer-råprodukt oppnås; vten at det er nødvendig å foreta gjentatt adskillelse, oppvarmning, avkjøling og utfelning.

Den basekatalyserte omdannelse av trans- til cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]tioxanten-2-sulfonamid oppfører seg som en reversibel reaksjon med et likevektsforhold i oppløsning på ca. 45% cis/55% trans. Utgangsmaterialet kan enten være rent trans-tiotixen eller en blanding av cis- og trans-tiotixen inneholdende en overvekt av sistnevnte. En blanding av cis- og trans-isomerene i omtrentlig like mengder kan også anvendes som utgargsmateriale hvis man har midler til selektivt å fjerne cis-isomeren fra oppløsningen i det organiske oppløsningsmiddel ved onicannelsesbetingelsene, f.eks. selektiv utfelning. Den rekkefølge som tiotixen, base og organisk oppløsningsmiddel tilsettes i, er ikke kritisk, men vanligvis foretrekkes å først blande tiotixen med oppløsningsmidlet og derefter tilsette basen. Omdannelsen bør foretas under vannfrie betingelser når dette er nødvendig for å hindre spaltning av basen. Ved slutten av omdannelsen tilsettes vann for å fortynne basen og stanse reaksjonen.

Den nye og forenklede fremgangsmåte for fremstilling av cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]tioxanten-2-sulfonamid i isolert form reduserer i betydelig grad det antall operasjoner som er nødvendig for å oppnå et rått cis-tiotixen-produkt med tilfredsstillende utbytte. Nøkkelen til fremgangsmåten er anvendelse av et organisk oppløsningsmiddel fra hvilket cis-tiotixen kan utfelles direkte og selektivt uten vesentlig utfelning av trans-isomeren. Det organiske oppløsningsmiddel må derfor være et i hvilket oppløseligheten av trans-tiotixen er vesentlig høyere enn, og fortrinnsvis minst ca. 1,25 ganger så

høy som oppløseligheten for cis-tiotixen ved en temperatur på ca. -15 til 40°C (Det skal understrekes at det kan anvendes et opp-løsningsmiddel som tilfredsstiller det ovennevnte oppløselighets-kriterium for bare en del av temperaturområdet mellom ca. -15 og 40°C, forutsatt, at utfelning og adskillelse- foretas innenfor dette mer begrensede temperaturområde). Dessuten må oppløsningsmidlet være et i hvilket en katalytisk effektiv mengde av base er opp-løselig, eftersom omdannelsesreaksjonen finner sted i en flytende oppløsning, og et som ikke reagerer for sterkt med basen eller en av isomerene av tiotixen. Endelig bør det organiske oppløsnings-middel som anvendes for omdannelsen, være av polar natur. De anvendte oppløsningsmidler er valgt under hensyntagen til disse kriterier. De mest foretrukne oppløsningsmidler er acetonitril og etylacetat. Det skal forstås at både oppløsningsmiddel og base kan være en blanding av stoffer.

Kjente metoder for optimalisering kan.anvendes for å bestemme de reaksjonstider og temperaturer og konsentrasjoner av base som er nødvendig for å oppnå vesentlig omdannelse til cis-isomeren. Generelt vil omdannelseshastigheten i et gitt opp-løsningsmiddel/base-system øke eftersom omdannelsestemperaturen øker. Trykket må være tilstrekkelig til å holde reaksjonskompo-nentene i flytende tilstand, og kan være over atmosfærisk trykk. Når basen er valgt fra gruppen bestående av natriumhydroksyd, og det reaksjonsinerte polare, organiske oppløsningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av alkanoler med fra 1 til 5 karbonatomer (fortrinnsvis isopropanol), utføres omdannelsen hensiktsmessig under tilbakeløpskjøling ved ca. atmosfærisk trykk.

Cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid i fri baseform kan utfelles ved en hvilken som helst kjent metode, f.eks. avkjøling, avdampning av oppløsnings-middel, tilsetning av et ikke-oppløsende niddel for begge isomerer, eller, når dette passer, ved å la cis-isomeren utfelles fra,overmettet oppløsning. Utfeiningen kan "kimpodes" for å forbedre produktkvaliteten ved tilsetning av en liten mengde av fast, ren cis-isomer til en overmettet oppløsning. Den utfelte cis-isomer kan skilles fra oppløsningsmidlet ved en hvilken som helst kjent metode, f.eks. filtrering, dekantering eller sentrifugering.

Den direkte utfelning av cis-isomeren fra oppløsnings-midlet gjør det mulig for ytterligere omdannelse av trans-isomer å finne sted i væsken på toppen. Omdannelse og utfelning behøver imidlertid ikke nødvendigvis å finne sted samtidig. Ved en ut-førelsesform av foreliggende fremgangsmåte (se f.eks. eksempel 8) utføres omdannelsen ved forholdsvis høy temperatur (f.eks. tilbakeløpstemperatur) og cis-tiotixen-produktet utfelles ved på-følgende avkjøling til en temperatur under det område hvor noen vesentlig omdannelse finner sted. Ytterligere omdannelse oppnås ved å fraskille de faste stoffer og oppvarme påny den trans-rike moderlut som er gjort basisk. Fordi det faste produkt utfelles direkte fra omdannelsessystemet og ytterligere omdannelse finner sted i den fraskilte moderlut, medfører denne utførelsesform betydelig fordeler med hensyn til enkel utførelse sammenlignet med de kjente metoder.

Det skal forstås at den nye fremgangsmåte ikke omfatter enkel omkrystallisering av cis-tiotixen fra en blanding med dens trans-isomer. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter alltid de tre trinn med omdannelse, selektiv utfelning og separering.

Ved en foretrukket utførelsesform for den nye fremgangsmåte for fremstilling av isolert cis-tiotixen, velges basen og det organiske oppløsningsmiddel slik at man får sterkt basiske omdannelsesbetingelser ved temperaturer mellom -15 og 40°C, og hele fremgangsmåten utføres ved en temperatur mellom -15 og 40°C. Cis-tiotixen utfelles kontinuerlig direkte fra det organiske opp-løsningsmiddel, og mens det. gjør dette, omdannes trans-isomer samtidig til cis-isomer i væsken på toppen i større utstrekning enn hva som ville ha vært tilfelle uten samtidig utfelning og isomerisering. Ytterligere omdannelse fremmer ytterligere utfelning og vice versa. Fortrinnsvis bør den totale tiotixen-konsentrasjon være minst tre ganger oppløseligheten av cis-isomeren i det organiske oppløsningsmiddel ved den anvendte omdannelsestemperatur.

Alt tiotixen-utgangsmaterialet kan enten være trans-tiotixen, en blanding av cis- og trans-isomerer inneholdende en overveiende mengde av sistnevnte eller en blanding med omtrentlig like mengder av de to isomerer. I sistnevnte tilfelle kan det være ønskelig å igangsette utfelning av cis-iscirieren, f.eks. ved kimpodning, før igangsettelse av omdannelsen.

Det er ønskelig å la cis-tiotixen utfelles fra overmettet oppløsning ved omrøring av omdannelsesblandingen innenfor et sne-vert temperaturområde (ca. 10°C bredt), uten avdampning av opp-løsningsmiddel, tilsetning av et ikke-oppløsende middel osv. inntil en tilsynelatende likevekt nås. Resultatet er en gradvis, regulert utfelning av cis-tiotixen med minimale inneslutninger av trans-rtiotixen. Ef ter at en tilsynelatende likevekt er nådd, kan ytterligere utbytte oppnås ved f.eks. avdampning av oppløsnings-middel eller avkjøling.

Særlig overraskende og uventede resultater oppnås når enter etylacetat eller acetonitril anvendes som organisk opp-løsningsmiddel, og enten kalium-t-butoksyd eller natrium-t-butoksyd anvendes som base, ved den foretrukne utførelsesform for den nye fremgangsmåte for fremstilling av isolert cis-N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]tioxanten-2-sulfonamid. Trans-tiotixen kan omdannes i et utbytte på ca. 75-80% til et isolert cis-tiotixen som et første råutbytte som inneholder bare ca. 5% trans-isomer og som kan omkrystalliseres en gang til et materiale som inneholder mindre enn 1% trans. Det tilsvarende stereo-isomere forde]ingsforhold i omdannelsesblandingen, innbefattet det tykke lag av utfelte, faste stoffer, er ca. 80-85% cis/15-20% trans, som er et meget gunstig forhold. En annen porsjon råprodukt som inneholder ca. 10% utbytte, kan oppnås ved behandling av moderluten fra det første råprodukt.

Tiotixen-utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles som beskrevet i US-patent 3.354.155 og kan anvendes direkte in situ.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Hvis

ikke annet er angitt, er alle cis/trans-isomerforhold oppnådd ved høytrykk-væskekromatografi (HPLC). Det kjemiske navn tiotixen betyr som tidligere N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)-propyliden]tioxanten-2-sulfonamid i fri baseform.

Eksempel 1

En oppløsning av trans-tiotixen (222 mg, 0,50 mmol,

5% cis) og natrium-2-heksanoat (ca. 430 mg, 3,5 mmol) i diisopropyleter (15 ml) ble omrørt i 72 timer ved tilbakeløpstemperatur under nitrogen. Analyse av reaksjonsoppløsningen viste et isomerforhold på 48% cis/52% trans.

Eksempel 2

En oppløsning av trans-tiotixen (222 mg, 0,50 mmol, 5% cis) og natrium-t-pentanoat (ca. 380 mg, 3,5 mmol) i acetonitril (15 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur under nitrogen. Analyse av reaksjonsoppløsningen viste et isomerforhold på 46%cis/54% trans.

Eksempel 3

En oppløsning av kalium-t-butoksyd (2 g, 18 mmol) i t-butylalkohol (16,5 ml) ble satt under omrøring ved -9°C til 100 ml av en blanding bestående av cis-tiotixen (3,47 g, 7,8 mmol), trans-tiotixen (16,2 g, 36,5 mmol) og acetonitril. Blandingen ble derefter holdt natten over ved -7°C. Analyse av den omdannede blanding viste et isomerforhold på 79% cis/21% trans.

Eksempel 4

Natrium-t-butoksyd (ca. 2 g, 21 mmol) ble under omrøring ved romtemperatur under nitrogen satt til en suspensjon av trans-tiotixen (30 g, 68 mmol, 6% cis) i aceton (60 ml), og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur under nitrogen. Ytterligere ca. 2 g natrium-t-butoksyd ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under nitrogen. Vann (30 ml) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt kort tid ved romtemperatur. Det hvitaktige faste cis-tiotixen ble derefter filtrert, vasket med aceton/vann (1:1), vasket med vann og tørret (10,5 g, 35% utbytte, 5% trans,

sm.p. 145-147°C).

Eksempel 5

Natrium-t-butoksyd (ca. 1,2 g, 12,5 mmol) ble under om-røring ved romtemperatur under nitrogen satt til en suspensjon av trans-tiotixen (20 g, 45 mmol, 6% cis) i etylacetat (40 ml),

og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur under nitrogen. Ytterligere ca. 1,2 g natrium-t-butoksyd ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under nitrogen. Analyse av reaksjonsblandingen, som inneholdt faste stoffer, viste et isomerforhold på 84% cis/16% trans.

Vann (15 ml) ble derefter tilsatt, reaksjonsblandingen ble omrørt kort tid ved romtemperatur, og de flytende faser ble derefter dekantert. Det hvitaktige, faste cis-tiotixen ble utgnidd med vann (70 ml), filtrert, vasket med vann og tørret (15,3 g,

76,5% utbytte, 5% trans, sm.p. 143-145°C).

Eksempel 6

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i

eksempel 5, ble hvitaktig fast cis-tiotixen (81% utbytte,

5% trans, sm.p. 143-145°C) fremstilt under anvendelse av kalium-t-butoksyd som base og etylacetat som oppløsningsmiddel. Isomerforholdet i reaksjonsblandingen som inneholdt faste stoffer, var 83% cis/17% trans.

Eksempel 7

Pulverformig kaliumhydroksyd (ca. 0,3 g, 5,3 mmol) ble under omrøring ved 0°C under nitrogen satt til en oppløsning av trans-tiotixen (20,67 g, 47 mmol, ca. 16% cis) i N,N-dimetyl-acetamid (42,7 ml), og blandingen ble omrørt i 90 minutter ved 0°C under nitrogen. En ytterligere tilsetning på ca. 0,3 g kaliumhydroksyd ble foretatt under denne omrøring (som vårte i 60 minutter), og en tredje tilsetning på ca. 0,3 g ved slutten av perioden. Blandingen ble derefter holdt natten over ved 3°C under nitrogen. De utfelte, faste stoffer ble filtrert fra reaksjonsblandingen, vasket med halvparten av filtratet og vasket med N,N-dimetylacetamid. Analyse av filtratet viste ca. 50% cis/50% trans isomerforhold. De faste stoffer ble derefter utgnidd med vann (250 ml), og det hvitaktige cis-tiotixen-produkt ble filtrert og tørret (9,02 g, 44% utbytte, 8% trans, sm.p. 138-144°C).

Eksempel 8

En oppløsning av trans-tiotixen (25 g, 56,35 mmol,

10% cis) og kaliumhydroksyd (250 mg, 4,46 mmol) i isopropanol (300 ml) ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 4,5 timer. Analyse av reaksjonsoppløsningen viste et isomerforhold på

44% cis/56% trans. Oppløsningen ble derefter behandlet med "Darco G-60" aktivt kull (Atlas Chemical Industries, Inc., Wilmington, Del.), blandingen av oppløsning og kull ble omrørt kort ved tilbakeløpstemperatur, og blandingen ble derefter filtrert i varm tilstand gjennom "Super-Cel" (Johns-Mansville Corp., Lompoc. Calif.). Filterkaken ble vasket med varm isopropanol (75 ml),

og det totale filtrat ble avkjølt til romtemperatur, kimpodet med rent cis-tiotixen og derefter omrørt natten over ved romtemperatur. Det hvitaktige, faste cis-tiotixen som ble utfelt, ble filtrert, vasket med isopropanol og tørret (9,5 g, 38,0% utbytte, 19% trans, sm.p. 141,143,5°C).

Det samlede filtrat fra filtreringen av det første råprodukt og vaskevæsken ble inndampet i vakuum til 300 ml og ble derefter behandlet på samme måte som beskrevet i foregående avsnitt. Denne prosess ble fortsatt inntil totalt 5 porsjoner var oppnådd. Kaliumhydroksyd-tilsetningen til hver av omgangene 2 til 5 var ca. 1 mg pr. ml samlet filtrat fra foregående omgang (efter inndampning, hvis slik ble utført, av det samlede filtrat). Isomerforholdet i reaksjonsoppløsningen holdt seg stabilt ved ca. 40-45% cis/55-60% trans gjennom de fire ytterligere omganger.

Det samlede råprodukt fra første og annen omgang ble utgnidd i vann (200 ml), filtrert og vasket med vann. Den våte kake ble derefter omkrystallisert fra acetonitril (72,4% omkrystalliseringsutbytte, ca. 1% trans ved papirkromatografi,

sm.p. 145-148°C, NMR og IR spektra falt sammen med analytiske standarder, elementæranalyse beregnet: 62,27% C, 6,59% H, 9,47% N, funnet: 62,46% C, 6,63% H, 9,35% N) .

På lignende måte ble det samlede råprodukt fra tredje og fjerde omgang omkrystallisert (64% omkrystalliseringsutbytte,

ca. 1% trans ved papirkromatografi og HPLC, sm.p. 146-149°C)

På lignende mate ble råproduktet fra femte omgang

(sm.p. 146-148,5°C, elementæranalyse beregnet: 62,27%, 6,59% H, 9,47% N; funnet: 62,55% C, 6,52% H, 9,54% N) .

Betydelige ytterligere mengder av tiotixen var tilbake ved utfelningen i femte omgang og i de tre omkrystalliserings-filtrater.

Eksempel 9

5N vandig natriumhydroksyd ble satt til en suspensjon

av tiotixen-2H3P04 (63,96 g, 100 mmol, ca. 85% trans/15% cis) i vann (750 ml)/metylenklorid (750 ml) inntil den vandige fase var sterkt basisk. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med en ytterligere 200 ml porsjon av metylenklorid.

Den samlede metylenkloridekstrakt ble tørret (Na2S04), filtrert

og inndampet i vakuum til en lysebrun olje (ca. 45 g, ca. 100% utbytte, ca. 85%trans/15% cis). Oljen ble oppløst i varm acetonitril (100 ml), og oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur. Noe

fast stoff, sannsynligvis trans-tiotixen, ble dannet ved avkjøling. Kalium-t-butoksyd (1,1 g, 9,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen

ble omrørt natten over ved romtemperatur. Analyse av reaksjonsblandingen, som inneholdt faste stoffer, viste et isomerforhold på ca. 85% cis/15% trans. Vann (10 ml) ble derefter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt kort tid ved romtemperatur. Det lysebrune, faste cis-tiotixen ble derefter filtrert, vasket med acetonitril og tørret (35,0 g, 78,9% utbytte, 5% trans,

sm.p. 143-145°C).

Det samlede filtrat fra filtreringen fra første omgang

og vaskevæske ble inndampet til tørrhet i vakuum og oppløst i metylenklorid (300 ml), og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med 3N saltsyre (2 x 300 ml). Den samlede vandige

ekstrakt ble vasket med metylenklorid (100 ml) og derefter gjort basisk med 5N vandig natriumhydroksyd. Da ekstrakten ble gjort basisk, ble det dannet en brun olje som ble fraskilt og oppløst i metylenklorid (500 ml). Den resulterende oppløsning ble tørret (MgSO^), filtrert og inndampet i vakuum til et brunt skum.

Analyse av dette skum viste et isomerforhold på 58% cis/42% trans. Skummet ble oppløst i tørt acetonitril (30 ml), og oppløsningen ble kimpodet med cis-tiotixen og omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, på hvilket tidspunkt utfelning av faste stoffer hadde begynt. Kalium-t-butoksyd (400 mg, 3,6 mmol) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Analyse av reaksjonsblandingen, som inneholdt faste stoffer, viste et isomerforhold på 61% cis/39% trans. Vann (1 ml) ble derefter tilsatt,

og reaksjonsblandingen ble omrørt kort tid ved romtemperatur.

Det lysebrune, faste cis-tiotixen ble derefter filtrert og

tørret (4,0 g, 9,0% utbytte, 5% trans, sm.p. 142-144,5°C). Totalt utbytte til rått, fast cis-tiotixen var 87,9%.

Den første porsjon rått cis-tiotixen (35,0 g, 78,9 mmol) ble utgnidd med vann (200 ml) for å fjerne eventuell gjenværende base, filtrert, vasket med vann og lufttørret i 30 minutter.

Mens den ennu var noe våt, ble den oppløst i acetonitril (250 ml) og, efter trekullbehandling, omkrystallisert (25,7 g, 57,9% utbytte,

<1% trans, sm.p. 146-147,5°C, NMR og IR spektra falt sammen med analytiske standarder, elementæranalyse beregnet: 62,27% C,

6,59% H, 9,47% N; funnet: 62,35% C, 6,65% H, 9,51% N). En annen porsjon av omkrystallisert cis-tiotixen ble utfelt ved inndampning av acetonitrilfiltratet fra omkrystalliseringen av den første porsjon i vakuum til ca. 75 ml (5,9 g, 13,3% utbytte, 1-2% trans, sm.p. 145-147°C).

Det totale utbytte for dette eksempel var således 71,2%

av en gang omkrystallisert hvitt, fast cis-tiotixen pluss ytterligere 9,0% av en annen porsjon rått cis-tiotixen. Betydelige ytterligere mengder av tiotixen var tilbake i det rå bunnfall i den annen porsjon og omkrystalliseringsfiltratene fra den annen porsjon.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cis-isomeren av N,N-dimetyl-9-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyliden]-tioxanten-2-sulfonamid, karakterisert ved at trans-isomeren eller en blanding av trans- og- cis-isomerene behandles med en base valgt fra litium-, natrium- og kalium-hydroksyder og -alkoksyder med fra 1 til 7 karbonatomer, i et polart, organisk oppløsningsmiddel som er inert overfor de reagenser som deltar i reaksjonen, idet oppløsningsmidlet er valgt fra alkanoler med fra 1 til 5 karbonatomer, etylacetat, aceton, acetonitril, diisopropyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran og N,N-dimetylacetamid, ved en temperatur fra -15°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, med det forbehold at når basen er natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, er opp-løsningsmidlet N,N-dimetylacetamid eller en alkohol med fra 1 til 5 karbonatomer, og derefter isoleres den utfelte cis-isomer fra oppløsningsmidlet ved en temperatur fra -15 til 40°C.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at fremgangsmåten utføres ved en temperatur på -15 til 40°C og i nærvær av en kombinasjon av natrium-t-butoksyd eller kalium-t-butoksyd som base og etylacetat, acetonitril eller N,N-dimetylacetamid som opp-løsningsmiddel, eller natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd som base og N,N-dimetylacetamid som oppløsningsmiddel.