Przedmiotem wynalazku jest ,sposób wytwarza¬ nia cis N^^wometyil'OH9-l[3-/4Hmetylorl-piperazy- nylo/proipylidenol-ticksantena^-isulfionamidu.(NyN-dwu'metylo-9([3-/4Hmetylo-dnpiperazynylo/pro- pyliidenol-tioksanteno^nsulfanaimid (znany jako „tiotiksen"), jego addycyjne sole z nietoksycznymi kwasami i wodziany tych soli stosuje sie jako srod¬ ki psychoterapeutyczne w leczeniu pewnych cho¬ rób i iza/burzen psychicznych, zwlaszcza w leczeniu stanów psychicznego podniecenia. Szczególnie cen¬ nym jest chlorowodorek .tiotiksenu, bedacy dwu- wodzianem podwójnej soli addycyjnej tiotiksenu i kwasu solnego. Izomer cis tiotiksenu o tempera¬ turze topnienia 145—147°C, w którym podstawio¬ na grupa propylidenowa jest zorientowana w kie¬ runku grupy N,NHdwumetylosu'lifonamidowej, wy¬ kazuje o wiele wieksza aktywnosc farmakologicz¬ na od izomeru trans o temperaturze topnienia 123—,ia5°C.N,N-dwumetylo-9^[3-/4-metylo-l-piperazynylo/ /proipyliidenol-tioiksanteno-2-solf'onamid i snosoiby jego syntezy sa znane z opisów patentowych St.Zjedm. Am. nr nr 3 310 553 i 3 354155. Stosujac te sposoby otrzymuje sie w przyblizeniu równomolo- wa mieszanine izomerów cis i trans/która prze¬ prowadza sie w wylacznie izomer cis metoda krys¬ talizacji frakcjonowanej, polegajacej na prowadze¬ niu w kwasie solnym kolejnych reakcji czesciowej izomeryzacji przejsciowych rzutów izomeru trans.Te znane sposoby wyosobniania tiotiksenu w za- 10 15 20 25 30 danej postaci izomeru cis wykazuja jednak szereg niekorzystnych cech, takich jak niska wydajnosc, koniecznosc prowadzenia licznych kosztownych i powtarzajacych sie operacji w celu uzyskania tej wydajnosci, koniecznosc uprzedniego wytrace¬ nia niepozadanego izomeru trans i ponownego je¬ go rozpuszczaniu, w celu przeprowadzenia w za¬ dany izomer cis i wreszcie niekorzystny stosunek równowagi izomeru trans do cis (okolo 2:1) pod¬ czas stereoizomeryzacji tiotiksenu w wodnym roz¬ tworze kwasu. Celowosc opracowania metody izo¬ meryzacji i wyosobniania nie wykazujacej tych niekorzystnych cech jest wiec oczywista.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 881 488 i ja¬ ponskiego opisu patentowego nr 12 708 (1965) zna¬ ny jest sposób, zigodnie z którym jeden ze stereo- izomerów zwiazku o ogólnym wzorze podanym na rysunku, w którym gnfpa NRR1 oznacza pierscien heterocykliczny, a Y oznacza atom chlorowca, gru¬ pe alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, alkilotio, acylowa, oMorowcoalikilowa lufo aminowa, przepro¬ wadza sie w drugi stereoizomer pod dzialaniem silnej zasady w srodowisku polarnego rozpuszczal¬ nika. Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 115 502 znany jest sposób, który mozna zastoso¬ wac w przypadku wszystkich podstawionych w pozycji 9 grupa zasadowa zwiazków tiofcsantenu, wykazujacych asymetrie geometryczna. W wyniku takiej zasadowej izomeryzacji otrzymuje sie w przyblizeniu równomolowa i powstajaca w stanie 1069623 równowagi mieszanine dw6ch stereoizomerów. Po wyosobnieniu czesci zadanego izomeru droga od¬ parowania i selektywnej krystalizacji z eteru naf¬ towego, pozostala substancje, zawierajaca nadmiar drugiego izomeru, mozna ponownie poddac reakcji 5 przemiany zasadowej. W celu wyosobnienia zada¬ nego izomeru ze znaczna wydajnoscia konieczne jest jednak przeprowadzenie duzej liczby cykli obejmujacych izomeryzacje, odparowywanie, roz¬ cienczanie, selektywna krystalizacje oraz odparo- 10 wywanie i ponowne rozcienczanie roztworu ma¬ cierzystego.Zgadnie ze sposobem wedlug wynalazku cis N,N- HdwumietyiOHg-ip^Hmetylo-il-piperazynylo/prapyli- deno]-tioiksanteno^2-sulfonamid w wyosobnionej 15 postaci wytwarza sie poddajac izomer trans tego zwiazku dzialaniu roztworu mocnej zasady w obo¬ jetnym w srodowisku reakcji polarnym rozpusz- czalniJku organicznym, w którym rozpuszczalnosc izomeru trans w temperaturze od okolo —1'5°C do 20 40°C jest co najmniej 1,25 raza wyzsza niz roz¬ puszczalnosc izomeru cis. Izomer cis w tej tempe¬ raturze wytraca sie i wyosobnia z rozpuszczalnika.Bezposrednie wytracenie izomeru cis z rozpuszczal¬ nika sprzyja dodatkowej przemianie w izomer cis 25 izomeru trans obecnego w cieczy nad osadem. Ja¬ ko zasade stosuje sie aDkiloaminy o 3—12 atomach wegla, cykloalkiloaiminy o 4=—1I8 atomach wegla, wodorotlenki litu, sodu i potasu, alkoholany o 1—7 atomach wegla i cykloalkoholany o 4—10 ato- 30, mach wegla, sole litowe, sodowe i potasowe alki- loamin o 3—12 atomach wegla i 'cykloalikiloamin o 4—1-8 atomach wegla oraz amitdek sodowy.W korzystnym wariancie sposobu wedlug wyna¬ lazku jako rozpuszczalnik stosuje sie acetomitryl, 35 oatan etylu i N,NHdwumetyloacetamid, jako zasa¬ de stosuje sie III.rzHbutamiolan sodu, III-rzjbutano- lan potasu a poza tym wodorotlenek sadowy i wo¬ dorotlenek potasowy, gidy rozpuszczalnikiem jest N^T-dwumetyloacetamid, a caly proces prowadzi 40 sie w temperaturze od okolo —115% do 40°C. Izo¬ mer cis wytraca sie w sposób ciagly bezposrednio z rozpuszczalnika, a jednoczesnie izomer trans, znajdujacy sie w cieczy mad osadem, ulega prze¬ mianie w izomer cis, przy czyim stopien prze- 45 miany jest wyzszy, niz bylby w przypadku braku jednoczesnego zachodzenia wyitracania i izomery¬ zacji. Tak wiec mozna uzyskac wysoka wydajnosc wyosobniania surowego izomeru cis bez koniecz¬ nosci powtarzania etapów rozdzielania, ogrzewa- 50 nia, chlodzenia i wytracania.Katalizowana zasada* reakcja przemiany izome¬ ru trans N,NHdwumetylo^-p^4HmetyloHlHpipera- zynyle^ropylodenoHioks^ jest reakcja odwracalna o stosunku równowagi w roz- 55 tworze okolo 45°/a cis: 35*/o trans.Substancjami wyjsciowymi moga byc czysty trans tioitiksen lub mieszanina cis- i trans-tioti- ksenu, zawierajaca wiecej izomeru trans. Jako substancje wyjsciowa mozna równiez stosowac w m przyblizeniu równomolowa mieszanine izomerów, o ile prowadzi sie selektywne wyosobnianie izo¬ meru cis z roztworu w rozpuszczalniku organicz¬ nym w warunkach przemiany, czyli selektywne wytracanie. Kolejnosc dodawania tiotiksenu, zasa- w' 4 dy i organicznego rozpuszczalnika nie ma zasad¬ niczego znaczenia, lecz : zazwyczaj korzystnie tio- ¦tiksen miesza sie najpierw z rozpuszczalnikiem, a nastepnie dodaje sie zasade. Jezeli stosuje sie zasade rozkladajaca sie pod wplywem wody, to proces nalezy prowadzic w warunkach bezwod¬ nych, jesli niezbedne jest unikniecie rozkladu za¬ sady, natomiast niezaleznie od rodzaju zasady po zakonczeniu przemiany korzystne -jest dodanie wody, w celu rozcienczenia zasady i ochlodzenia < srodowiska reakcji.Jako katalizator reakcji przemiany izomeru, trans tiotiksenu w izomer cis mozna stosowac do¬ wolna mocna zasade. Ze wzgledu na: latwosc po¬ slugiwania sie i dostepnosc, korzystne jest stoso¬ wanie pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowych = al- kiloamin zawierajacych ogólem 3—42 atomów wegla, np. IH-rz.butyloaminy, trójetyloaiminy, dwuiizopropyloetyloaminy, pierwszo-, drugo- i trze¬ ciorzedowych cykloalkiloamin zawierajacych" ogó¬ lem 4—1.8 atomów wegla, np. dwucykloheksylo- aminy, soli litowych, potasowych lub sodowych tych alikilo- i cykloalkiloamin, wodorotlenku lito¬ wego, sodowego lub potasowego, alkoholanów o 1—7 atomach wegla, cykloalkoholanów o 4^10 atomach wegla albo amidku sodu, a zwlaszcza wodorotlenku sodowego lub potasowego albo al¬ koholanów o 1—7 atomach wegla.Najkorzystniejszymi zasadami sa alkoholany so¬ du i potasu o 1—7 atomach wegla, zwlaszcza eta- nolan sodowy lub potasowy, izopropanolan sodowy lub potasowy, IH^rz.ibutanolan sodowy albo pota¬ sowy, Ill-rzjpentanolan sodowy lub potasowy oraz 2-heksanolan sodowy lub potasowy.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania wy¬ osobnionego cis-N,NHdwumetylo-04i3-/4Hmety!lo-l- -piperazynylo/propylideno]-tioksanteno-2-sulfonami- du znacznie zmniejsza ilosc operacji prowadzacych do otrzymywania z zadowalajaca wydajnoscia suro¬ wego cis-tiotiksenu. Sposób ten jest oparty na stosowaniu organicznego rozpuszczalnika, z któ¬ rego mozna bezposrednio selektywnie wytracac cis-tiotiksen, przy czym zasadniczo "nie zachodzi wytracanie izomeru trans. Korzystnymi tempera¬ turami etapów wytracania i wyosobniania sa tem¬ peratury od okolo — 15°C do 40°C, ppniewaz za¬ zwyczaj dzieki mniejszej rozpuszczalnosci w tych temperaturach uzyskuje sie wyzsze wydajnosci.Dlatego tez, jako rozpuszczalnik organiczny trzeba stosowac rozpuszczalnik, w którym rozpuszczalnosc transtiotiksenu w temperaturze od okolo — 15°G do okolo 40°C jest znacznie wyzsza, korzystnie co najmniej okolo 1,25 raza wyzsza, niz rozpuszczal¬ nosc cis-tflotiksenoi.Zgodnie z wynalazkiem mozna stosowac roz¬ puszczalniki spelniajace powyzsze kryteria roz¬ puszczalnosci jedynie w przypadku niektórych temperatur z zakresu od okolo — 15°C do 4G°C, pod warunkiem, ze wytracanie i wyosobnianie prowadzi sie w tym zawezonym zakresie tempe¬ ratur. Ponadto, rozpuszczalnik powinien rozpusz¬ czac katalitycznie czynna ilosc zasady, jako ze reakcja przemiany zachodzi w cieklym roztworze, a przy tym nie powinien on w nadmierny sposób5 1061*2 6 reagowac z zasada lub którymkolwiek z izome¬ rów tiotiksenu.Jako rozpuszczalniki stosuje sie organiczne roz¬ puszczalniki polarne, korzystnie obojetne w srodo¬ wisku reakcji i spelniajace powyzsze kryterium rozpuszczalnosci, takie jak aromatyczne lub ali¬ fatyczne etery, estry, ketony, nitryle, amidy, ami¬ ny, alkohole, alkilosulfotlenki i zwiazki alkiloni- trowe, a zwlaszcza acetonitryl, octan etylu, N,N- ^wumetyloacetamid, aceton, izopropanol, eter dwu- izopropylowy, l,2^dwiimetoksyetan i czterowodoro- furan. Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami sa acetonitryl i octan etylu. Stosowanie chlorowco- weglowodorów nie jest zazwyczaj zalecane, z po¬ wodu ich znanej tendencji do reagowania z moc¬ nymi zasadami. Niektóre zwiazki, np. trójetylo- amina, moga jednoczesnie pelnic rola rozpuszczal¬ nika i zasady. Jako zasade i jako rozpuszcza!-, niik mozna stosowac mieszaniny zwiazków.W celu okreslenia czasu i temperatury reakcji oraz stezen zasady prowadzacych do uzyskania wydajnej przemiany izomeru trans w izomer cis, mozna stosowac znane metody optymalizacji. Na ogól predkosc przemiany w danym ukladzie roz¬ puszczalnik—zasada zwieksza ^wraz ze wzrostem temperatury przemiany. Cisnienie powinno byc wystarczajaco duze na to, by utrzymac substancje reagujaca w stanie cieklym i moze byc wyzsze od cisnienia atmosferycznego. Gdy jaiko zasade sto¬ suje sie wodorotlenek sodowy lub potasowy, a ja¬ ko obojetny w srodowisku reakcji organiczny roz¬ puszczalnik polarny stosuje sie adkanole o 1—-5 atomach wegla (korzystnie izopropanol), to re¬ akcje przemiany korzystnie prowadzi sie utrzymu¬ jac mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod cisnieniem zblizonym do atmosfe- rycznego.Bedacy wolna zasada cis-N,N-dwumetylo-9-[3- ^HmetyloHl^perazynylo^ropylidenoHioksainteno- -2HSulfonamid mozna wytracac dowolna znania me¬ toda, np. droga ochladzania, odparowywania roz¬ puszczalnika, dodawania nierozpuszczalnika obu izomerów, a jesli to mozliwe, wytracac izomer cis po prostu z roztworu przesyconego. W celu polep¬ szenia jakosci produktu mozna stosowac zaszcze¬ pianie, dodajac #do przesyconego roztworu niewielka ilosc czystego izomeru cis. Stracony izomer cis moz«- na wyosobniac z rozpuszczalnika, w "którym prowa¬ dzi sie reakcje przemiany dowolnym znanym* spo¬ sobem, np. droga odsaczania, dekantacji lub od¬ wirowania.Bezjposrednie wytracanie izomeru cis z rozpusz¬ czalnika stwarza mozliwosc dodatkowej przemiany izomeru trans, przebiegajacej w cieczy nad osadem, jakkolwiek przemiana i wytracanie niekoniecznie musza przebiegac jednoczesnie. Zgodnie z jednym z wariantów sposobu wedlug wynalazku {opisanym np. w przykladzie VIII), reakcje przemiany prowa¬ dzi sie w stosunkowo wysokiej temperaturze, np. utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna i wówczas stanowiacy produkt cis- '-tiotifcsen wytraca sie droga ochlodzenia do tempe¬ ratury ponizej zakresu temperatur, w którym prze¬ miana zachodzi najwydajniej.Dodatkowa przemiane uzyskuje sie wyosobniajac substancje stale i ogrzewajac ponownie zalkalizo- wany roztwór macierzysty o duzej zawartosci izo¬ meru trans. Wariant ten przedstawia znaczne ko¬ rzysci w porównaniu ze znanymi sposobami, ponie- b waz partie substancji stalej wytracaja sie bezpo-. srednio z ukladu, w którym prowadzi sie przemiane, a przemiana dodatkowa zachodzi w wyosobnio¬ nym roztworze macierzystym.W sposobie wedlug wynalazku nie wystepuje io nigdy prosta rekrystalizacja cis-tiotiksenu z mie¬ szaniny zawierajacej równiez trans-tiotiksen, gdyz zgodnie z tym sposobem stosuje sie zawsze trzy etapy, a mianowicie przemiane, selektywne wy¬ tracanie i wyosobnianie. 15 Zgodnie z wynalazkiem zasade i organiczny rozpuszczalnik dobiera sie w ten sposób, aby sro¬ dowisko reakcji bylo silnie alkaliczne w tem|e- raturze od okiolo -pl5°C do 40°C, przy czym w temperaturze tej prowadzi siel caly proces. Przy 20 takim sposobie postepowania jako rozpuszczalnik stosuje sie octan etylu, acetonitryl lub NJN-dwu- metylo acetamid, a jako zasade IUnrz.-butanolan sodowy lub IH-rzjbutanolan potasowy, a w przy¬ padku stosowania jako rozpuszczalnika N,iN-dwu- 2» metyloacetamidu, wodorotlenek sodowy lub pota¬ sowy. Cis-tiotiiksen wytraca sie bezposrednio z or¬ ganicznego rozpuszczalnika, przy czym jedno¬ czesnie zachodzi, w cieczy nad osadem, przemiana izomeru trans w izomer cis, przebiegajaca w stop- 30 niu wiekszym niz mialo by to miejsce w przypad¬ ku braku jednoczesnego wytracania i izomeryza¬ cji: Dodatkowa przemiana sprzyja dodatkowemu wytracaniu sie i odwrotnie. Calkowite stezenie tio¬ tiksenu powinno korzystnie co najmniej trzykro*- 35 nie przewyzszac wartosc rozpuszczalnosci izome¬ ru cis w rozpuszczalniku organicznym, w danej temperaturze przemiany.Zgodnie z korzystnym-wariantem sposobu we¬ dlug wynalazku substancja wyjiscdowa moze byc ; *o trans-tiotiksen, mieszanina izomeru cis i trans z przewaga izomeru trans lub w przyblizeniu rów- nomolowa mieszanina izomeru cis i trans. W tym ostatnim przypadku mozna korzystnie zaspoczatko- wac wytracanie izomeru cis, np. przez zaszczepia¬ lo nie roztworu przed rozpoczeciem reakcji prze¬ miany.Zgodnie z innym wariantem sposobu wedlug wynalazku korzystne jest prowadzenie wytracania izomeru cis z roztworu przesyconego, podczas mie- 50 szania mieszaniny, w której zachodzi r przemiana. w waskim przedziale temperatur (obejmujacym okolo 10aC), bez stosowania odiporowywania roz¬ puszczalnika, dodawania nierozpuszczalinika, itp., do momentu osiagniecia równowagi. W rezultacie 55 uzyskuje sie stopniowe, regulowane wytracanie cis-tiotiksenu ze zmniejszona do minimum inklu¬ zja trans-tiotiksenu. Po osiagnieciu równowagi mozna otrzymac dodatkowa ilosc produktu, np. droga odparowania rozpuszczalnika lub stosujac 6< ochladzanie. gzczególnie korzystne wyniki otrzymuje sie sto¬ sujac jako organiczny rozpuszczalnik octan etylu lub acetonitryl, a jako zasade Illjz-butanolan po-* tasu lub IM.rz-butanolan sodu, a mianowicie 09 trans-tiotiksen mozna przeprowadzac w pierwsza7 surowa partie cis^tiotiksenu, zawierajaca mniej niz l°/o izomeru trans, z wydajnoscia okolo 75— —<80tyo. Odpowiednia wartosc wspólczynnika po-* dzialu izomerów w mieszaninie, w której zachodzi przemiana, zawierajacej duza warstwa straconych substancji stalych, wynosi okolo 80—6i5°/o): 16—20°/o (izomer cis : izomer trans) i jest to wartosc bar¬ dzo korzystna. Druga partie surowego produktu (okolo 10*/o wydajnosci teoretycznej) mozna wy¬ osobnic przerabiajac roztwór macierzysty pierw¬ szej partii.Wartosci stosunku izomeru cis do izomeru trans podane w ponizszych przykladach okreslono meto¬ da wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej.W przykladach tych nazwa tiotiksen okreslany jest N,N-dwumetylo-9-t3-/4Hmetylo-l-jpiperazynylo/- propytliden.o]tioksanteno^2-9uilfonami0 w postaci wolnej zasady.Przyklad I. Roztwór 222 mg (0,5fr milimola) cis-tiotilksenu zawierajacego 5P/t izomeru cis i oko¬ lo 430 mg (3,5 milimola) 2-heksanolanu sodu w 15 ml eteru dwaiizopropylowego miesza sie i u- trzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 7i2 godzin. Analiza mieszaniny reakcyjnej wykazuje, ze stosunek izo¬ meru cis do izomeru trans wynosi 48*/oi: 52tyo.Przyklad II. Roztwór 222 mg (0,50 milimola) trans-fóotiksenu zawierajacego 5% izomeru cis i okolo 3B0 ling (3,5 milimo^li) Hl-rz^pentanolianu sodu w 15 ml acetoriitrylu miesza sie w ciagu nocy, w tenperatburze pokojowej, w atmosferze azotu.Aaial-iza mieszaniny reakcyjnej wykazuje, ze sto¬ sunek izomeru" cis do izomeru trans wynosi 46*/*:54P/ó. '" (Przyklad III. Roztwór 2 g (18 milimoli) Ill-rz. butanolanu potasu w Ii6,5 ml IiII-rz.foutaoo- lu dodaje sie mieszajac w temperaturze —90C do 100 ml mieszaniny zawierajacej 3,47 g (7,8 mili¬ moli) cis-tiotilksenu, 16,2 g (36,5 • milimoli) trans¬ tiotiksenu i acetonitryl. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w temiperatuTze — 7aC. Na podsta¬ wie analizy mieszaniny reakcyjnej stwierdza sie, ze stosunek izomeru cis* do izomeru trans wynosi 79*/*:2lP/*.Przyklad IV. Do zawiesiny 30 g (68 mili¬ moli) transtiotiksenu zawierajacego 6°/o izomeru cis w 60 ml ^acetonu dodaje sie w temperaturze pokojowej i W atmosferze azotu okolo 2 g (21 milimoli) Ill.rz-butanolanu sodu, po czym miesza sie w ciagu 3,5 godzin w temperaturze pokojowej iw atmosferze azotu.Nastteipnie do mieszaniny dodaje sie okolo 2 g Illjz-lbultaholanu sodu, miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, po czym dodaje sie 30 ml wody, miesza krótko w temperaturze pokojowej, odsacza 'sie cis-tiotiksen brudnobialej barwy, przemywa go mieszanina ace¬ tonu i wody (ii : 1) a nastepnie woda i suszy, otrzymujac 10,5 g C35!tyo wydajnosci teoretycznej) produktu zawierajacego 5% izomeru trans. '' Przyklad V. Do zawiesiny 20 g (45 mili¬ moli) trahs-tiotilksenai zawierajacego 6°/o izomeru cis w 40 mi octanu etylu dodaje sie w temipera- foirjze pokojowej i w atmosferze azotu okolo 1,2 g '(12,5 ¦* milimoli) IIlHrzJbuitariolanu sodu, po czym ' 8 miesza sie w ciagu 3,5 godziny w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie okolo 1,2 g Ill.fz-butanola¬ nu sodu i miesza w ciagu nocy w temperaturze 5 pokojowej, w atmosferze azotu.Na podstawie analizy mieszaniny reakcyjnej za¬ wierajacej substancje stale stwierdza si£, ze sto¬ sunek izomeru cis do izomeru trans wynosi 84*/o: l^/o. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie W 15 ml wody, miesza sie w ciagu krótkiego czasu w temperaturze pokojowej i dekaniuje faze wod¬ na. Staly cis-tiotiksen brudnobialej barwy roz¬ ciera sie w 70 ml wody, odsacza, przemywa woda i suszy, otrzymujac 15,3 g (7i6,5°/oi wydajnosci teó- 15 retycznej) produktu o temperaturze topnienia 143—445°C, zawierajacego 5f/« izomeru trans.Przyklad VI. Stosujac tok postepowania z przykladu V, przy uzyciu IH.rz-butanolanu sodu jako zasady i octanu etylu jako rozpuszczalnika, 20 otrzymuje sie staly cis-tiotiksen barwy brudnobia¬ lej (81% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 143—145°C, zawierajacy 5°/« izomeru trans. Stosunek izomeru cis do izomeru trans w mieszaninie reakcyjnej zawierajacej substancje 25 stale wynosi 83% 317*/*.Przyklad VII. Do roztworu 20,67 g (47 mi¬ limoli) transtiotiksenu zawierajacego okolo 16Vo izomeru cis w 42,7 mi N,NHdwumetyloacetamidu dodaje sie mieszajac w temperaturze 0°C i w at- 30 mosferze azotu okolo 0,3 ,g (5,3 milimoli) sprosz¬ kowanego wodorotlenku potasowego i miesza w ciagu 90 minut w temperaturze 0°C w atmosfe¬ rze azotu. Nastepnie w ciagu dalszych 60 minut dodaje sie mieszajac okolo 0,3 g wodorotlenku po¬ tasowego i pod koniec tego okresu czasu okolo 0,3 g wodorotlenku potasowego.Mieszanine utrzymuje sie w ciagu nocy w jtem-* peraturze 3°C w atmosferze azotu, po czym odsa- 16 cza sie wytracone substancje stale i przemywa je polowa przesaczu, a nastepnie N,N^dwuimeityloace- tamidem. Analiza przesaczu wykazuje, ze stosunek izomeru trans do izomeru cis wynosi okolo 50°/o : 50*/o. 45* Substancje stale rozciera sie w 250. ml wody, po czym odsacza sie i suszy partie^ cis-tiotiksenu barwy brudnobialej, otrzymujac 9,02 g (44P/o wy¬ dajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 13i8—d44°C, zawierajacego 8°/o izomeru 50 trans.Przyklad VIII. Rozltwór 25 g (56,35 mili¬ moli) transtiotiksenu zawierajacego lWu izomeru cis oraz 250 m,g (4,46 miliimoli) wodorotlenku po¬ tasowego w 300 ml izopropanolu utrzymuje sie *5 mieszajac w stanie wrzenia pad chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4,5 godzin. Na podstawie analizy roz¬ tworu reakcyjnego stwierdza sie, ze stosiinek izo¬ meru cis do izomeru trans wynosi 44Q/o: 56°/oi.Do otrzymanego roztworu dodaje sie wegiel ak- 10 tywny i miesza w ciagu krótkiego czasu, utrzy¬ mujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna pc czym odsacza sie na goraco przez saczek z war- ' stwa srodka ulatwiajacego saczenie. Osad na sacz¬ ku przemywa sie 75 m'l goracego /izopropanolu, 5 przesacz ochladza sie do temperatury pokojowej, **& 1Ó6962 10 zaszczepia czystym cis-tiotiksenem i miesza w cia¬ gu nocy w temperaturze pokojowej.Wytracony staly cis-tiotiiksen brudnobialej bar¬ wy odsacza sie, przemywa izopropanolem i suszy,, otrzymujac 9,5 g (38,0°/© wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 141—143,5°C, zawierajacego 19% izomeru trans* Polaczony przesacz z odsaczenia pierwszego rzu¬ tu i z przemywania odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 300 ml i poddaje obróbce stosujac wyzej podany tok postepowania.Czynnosci te powtarza sie do momentu uzyskania pieciu partii. W kazdym cyiklu od drugiego do piatego do polaczonych przesaczów z poprzednie¬ go cyklu (po odparowaniu polaczonych przesaczy, jesli prowadizi sie odparowywanie) dodaje sie 1 mg wodorotlenku potasowego na 1 ml polaczonych przesaczów. W przypadku czterech dodatkowych cykli stosunek izomeru cis do izomeru trans po¬ zostaje niezmieniony i wynosi okolo 40—45%: 55— —60%.Polaczone surowe partie krysztalów z pierwsze¬ go i drugiego cyiklu rozciera sie w 200 ml wody, odsacza i przemywa woda. Wilgotny osad pod¬ daje sie rekrystalizacji z acetonitrylu, uzyskujac 72,4% teoretycznej wydajnosci krystalizacji. Meto¬ da chromatografii bibulowej stwierdza sie w pro¬ dukcie (temperatura topnienia 145—a48°iQ okolo 1% izomeru trans. Widma NiMR i IR nakladaja sie wedlug wzorów analitycznych.Obliczenia dla analizy elementarnej: C 62,27%, H 6,59%, N 9,47%; stwierdzono C 62,46%, H 6,03%, N 9,35%.W podobny sposób poddaje sie rekrystalizacji polaczone partie krysztalów z trzeciego i czwar¬ tego cyklu, uzyskujac 64% teoretycznej wydaj¬ nosci rekrystalizacji. Metoda chromatografii bibu¬ lowej i wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej stwierdza sie w produkcie (temperatura top¬ nienia 146—149°C) okolo 1% izomeru trans.W podobny sposób poddaje sie rekrystalizacji surowa partie krysztalów z piatego cyklu o tem¬ peraturze topnienia 146—rt48,5°C.Obliczenia dla analizy elementarnej: C 62,27%, H 6,59%, N 9,47%; stwierdzono: C 62,55%, H 6,52% N 9,54%.Znaczne dodatkowe ilosci tiotiksenu pozostaja po wytraceniu ^ piatej surowej partii krysztalów i trzech przesaczach po rekrystalizacji.Wyniki prób podano w tablicy.Przyklad IX. Do zawiesiny 63,96 g (100 mi- limoli) tiotiksenu • 2H3PO4 zawierajacego okolo 85% izomeru trans i 15% izomeru cis w 750. ml i 750 ml chlorku metylenu dodaje sie 5n wodny roztwór wodorotlenku sodowego do momentu uzy¬ skania silnie alkalicznego odczynu fazy wodnej.Fazy rozdziela sie i faze wodna ekstrahuje do¬ datkowa 200 ml porcja chlorku metylenu. Pola¬ czone ekstrakty suszy sie (Na2S04), przesacza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu^ jac okolo 45 g (okolo 100% wydajnosci teoretycz¬ nej) oleistego produktu o j asnobrazowej barwie, zawierajacego okolo 85% izomeru trans i 15% izo¬ meru cis. Produkt ten rozpuszcza sie w 1'00 ml cieplego acetonitrylu i roztwór chlodzi do tempe¬ ratury pokojowej. .Podczas chlodzenia tworza sie substancje stale, prawdopodobnie trans^tiotilksen. Do mieszaniny dodaje sie 1,1 g (9,8 miilimoli) IH-rz. butanolanu sodu i miesza w ciagu nocy w temperaturze po-: kojowej. Na podstawie analizy mieszaniny reakr cyjnej .zawierajacej substancje stale stwierdza sie, ze stosunek izomeru trans wynosi okolo 85%: 15%.Mieszanine reakcyjna po dodaniu 10 ml wody miesza sie krótko-w temperaturze pokojowej, od¬ sacza staly cis-tiotiksen brazowawej barwy, prze¬ mywa go acetonitrylem i suszy, otrzymujac 35,0 g. (78,9% wydajnosci teoretycznej) produktu o tern-. 35 peraturze topnienia 143—'145°C, zawierajacego 5% izomeru trans.Polaczony przesacz uzyskany po odsaczeniu pierwszej partii krysztalów i przesacz z jej prze¬ mycia odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i rozpuszcza w 300 ml chlorku mety¬ lenu, po czym otrzymany roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 300 ml porcjami 3n kwasu solnego.Polaczony wodny ekstrakt przemywa sie 100 ml chlorku metylenu, alkaliizuje 5n wodnym roztwo- 10 15 20 25 30 40 Nu¬ mer cyklu 2 1 3 1 4 5d Ilosc po¬ laczonych przesaczów (ml) 300b 250c 100b 100c , ' Stosunek izo¬ meru cis do izomeru trans w polaczonych przesaczach 21,5 : 78,5 26 :74 31,5 : 68,5 27 :73 *Eaibl Objetosc substancji wykrystalizo¬ wanej (ml)* 250 150 1-00 75 i c a Waga danej partii (g) 6,8 1,95 1,43 0,9i2 Wydaj¬ nosc (%P 27,2 7,8 5,7 3,7 * Temperatura topnienia (°C) 142 —144 143 —145 142 —145 • 143,5—146 Zawartosc izomeru trans w partii '(%) 17,5 li3 17 10 a — calkowita objetosc polaczonych przesaczów z saczenia i przemywania na saczku Super-Cel osadu wegla, odparowanych pod zmniejszonym cisnieniem przed wytraceniem sie substancji stalych b — objetosc polaczonych przesaczów po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem c — objetosc polaczonych przesaczów bez odparowywania d — zalkalizowane polaczone przesacze utrzymywane w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin Calkowita wydajnosc surowego cis-tiotiksenu brudnobialej barwy ~ =38,0% + 27,2% + 7,8% + 5,7% +3,7%=82,4%106962 11 12 rem wodorotlenku sodowego, oddziela oleisty pro¬ dukt barwy brazowej, rozpuszcza go w 500 ml chlorku metyilenu, suszy otrzymany roztwór (iMgSO^, odsacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt w postaci piany brazowej barwy.Na podstawie analizy piany stwierdza sie, ze stosunek izomeru cis do izomeru trans wynosi 58^/a; 42*/i. Produkt ten rozpuszcza sie w 3-0 ml bezwodnego acetonitryhi, roztwór zaszczepia sie cis-tiotiksenem i miesza w ciagu 30 minut w tern- 10 peraturze pokojowej, przy czyim nastepuje wytra¬ canie sie stalych substancji. Do mieszaniny do¬ daje sie nastepnie 400 mg (3,i6 milimoli) III-rz.bu- tanolamu pottasu i miesza w ciagu nocy w tertnpe- raiturze pokojowej. Na podstawie analizy miesza- 15 niny reakcyjnej zawierajacej substancje stale stwierdza sie, ze stosunek izomeru cis do izome¬ ru trans wynosi 01f/d:3flM.Mieszanine reakcyjna po dodaniu 1 ml wody miesza sie krótko w temperaturze pokojowej, od- *° sacza staly cis^tiotiksen brazowawej barwy i. su¬ szy go, otrzymujac 4,0 g (0,O*/§ wydajnosci teore¬ tycznej) produkftu o temperaturze topnienia 142— —»144,5°C, zawieraijafcego 5P/t izomeru trans. Cal¬ kowita wyti&jnosc surowego stalego cis-tiotiksenu i5 wynosi 87,9*/# wydajnosci teoretycznej.Pierwsza partie surowego cis-tiotiksenu (86,0 g, ISfi mildmoli) rozcjera sie w 200 ml wody w celu usuniecia wszelkich pozostalych ilosci zasady, od¬ sacza sie go, przemywa woda i •'suszy powietrzem M w ciagu 90 minut. Nieco jeszcze wilgotny cis-tio- tiksen rozpuszcza sie w 250 ml acetonitrylu i po obróbce za pomoca wegla drzewnego poddaje re¬ krystalizacji, otrzytmuijae 25,7 g (67,^/ti wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze 146—il47,5°C, S5 zawierajacego mniej niz l*/« izomeru trans. Wid¬ ma^ NiMR i IR pokrywaja sie wedlug wzorców analitycznych.Obliczono dla analizy elementarnej: C Q2j2n*/% H«,S9Vf, N 9,4fM; stwierdzono: € G2,36P/f, H 6^/t, * N 0£lP/#.Draga partie cis-tiotiksemi wytraca sie odparo¬ wujac pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 75 ml przesacz acetoniftryaowy, z którego re- krystaliz-owana byla pierwsza partia. Otrzymuje « sie 5,0 g (13,3Vt wydajnosci teoretycznej) produk¬ tu o temperaturze topnienia 1^5—I147°C, zawiera¬ jacego 1—2*/o izomeru trans.Na calkowita wydajnosc produktu sklada sie wiec 71,2V* wydajnosci teoretycznej (oraz rekrystalizo- wany staly cis-tiotiksen barwy bialej) i dodatkom wo 9,0*/# wydajnosci teoretycznej Jdruga partia surowego cis-tiotiksenu). Znaczne dodatkowe ilosci tiotiksenu pozostaja po wytraceniu drugiej suro¬ wej partii krysztalów i w przesaczach po rekry¬ stalizacji tej partii. ¦*¦¦',.Zastrzezeniay patentowe c 1. Sposób wytwarzania cis-N,N-d^umeiyk-9-f3- ¦V4rmetylo-.l -paperazynylofoiropy^ -2-suLfonamidiu, znamienny tym, ze transrN^-dwu- metylo^-(3^-metyloHl^?!^ -tióksanteno^2-sulfonamid poddaje sie , dzialaniu roztworu mocnej zasady w obojetnym ,w srodowi¬ sku reakcji orgamicznpfci .rozpuszc£aQnaku< polar¬ nym, w którym rozpuszczalnosc izomeru tra^s w temperaturze od okolo —il5°C do 40°C jest znacz¬ nie: wyzsza od rozpuszczalnosci izomeru cis tego zwiazku, a nastepnie wyosobnia sie z tego rozpusz- czalndka w tej samej temperatoirze wytracony izo-f mercis. ^ , 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze stosuje sie zasady takie jak wodorotlenek sodowy i wodorotlenek potasowy, i rozpuszczalniki takie jak alkanole o 1—5 atomach wegla, przy czym izomer trans poddaje sie dzialaniu roztworu za¬ sady w rozpuszczalniku utrzymujac go w sianie wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod cisnieniem zblizonym do cisnienia atmosferycznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie izopropa- nol. . •(__, .." 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze od okolo —il5°C"~do 40°C, stosujac jako .zasade wodorotle¬ nek sodowy, wodorotlenek potasowy, IIIhtz.; buta- nolan sodu lub ni-rz. butanolan potasu w roz¬ tworze rozpuszczalnika takiego jak octan etylu, acetonitry! lub N^N-dwunietyloacetamid, przy czym jesli jako rozpuszczalnik stosuje sie N^-dwume- tyloacetamdd, to jako zasade stosuje sie wodoro¬ tlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy.106962 CHlChUNRR1 CZi i ulNIA Urzedu Patentowego PL