DE2746762C3 - Verfahren zur Umwandlung von trans- in cis-N,N-Dimethyl-9- [3-(4-methyl-1 -piperazinyD-propyliden] -thioxanthen-2-sulfonamid - Google Patents
Verfahren zur Umwandlung von trans- in cis-N,N-Dimethyl-9- [3-(4-methyl-1 -piperazinyD-propyliden] -thioxanthen-2-sulfonamidInfo
- Publication number
- DE2746762C3 DE2746762C3 DE2746762A DE2746762A DE2746762C3 DE 2746762 C3 DE2746762 C3 DE 2746762C3 DE 2746762 A DE2746762 A DE 2746762A DE 2746762 A DE2746762 A DE 2746762A DE 2746762 C3 DE2746762 C3 DE 2746762C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cis
- trans
- conversion
- thiothixene
- isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 21
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 claims description 33
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- GFBKORZTTCHDGY-UFWORHAWSA-N (9e)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C/CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UFWORHAWSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 aliphatic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJZAWYXASMCCLB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-methylbutanoate Chemical compound [Na+].CC(C)CC([O-])=O JJZAWYXASMCCLB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000882 thiothixene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
- C07D335/12—Thioxanthenes
- C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamid
(als Thiothixen bekannt), deren nichttoxische Säureadditionssalze und Hydrate
solcher Salze besitzen erhebliche Anwendbarkeit als psychotherapeutische Mittel in der Chemotherapie
bestimmter Geisteskrankheiten und -störungen, insbesondere bei der Behandlung von geistigen Erregungszuständen.
Von besonderem Interesse ist »Thiothixen-Hydrochlorid«, das Dihydrat des Dihydrochlorid-Säui eadditionssalzes
von Thiothixen. Das cis-S'ireoisomere von Thiothixen (F. 145 bis 147°C), bei dem die
substituierte Propylidengruppe gegen die N,N-Dimethylsulfonamidgruppc
orientiert ist, ist phat makologisch bei weitem aktiver als das trans-Isomere (F. 123 bis
1250C).
N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamid
und verschiedene Synthesemethoden zu seiner Herstellung sind in den US-PS 33 10 553 und 33 54 155 beschrieben. Die Anwendung
dieser Methoden führt zu einem Gemisch annähernd gleicher Anteile an eis- und trans-Isomerem, das nach
der Lehre dieser Patentschriften durch fraktionierte Kristallisation in das cis-Isomere überführt wird, wozu
wiederholte Teilisomerisierungen in Salzsaure von Zwischenausbeuten an trans-lsomerem gehören. Dieses
bekannte Verfahren zur Isolierung von Thiothixen in der gewünschten cis-Form leidet an mehreren unerwünschten
Merkmalen: geringe Ausbeute, die Notwendigkeit zur Durchführung zahlreicher kostspieliger und
wiederholter Arbeitsvorgänge, die Notwendigkeil, zuerst das unerwünschte Stereoisomere auszufällen und
dieses dann für die Umwandlung in das gewünschte Stereoisomere erneut zu lösen, und schließlich das hohe
HC(CH2J2-N
in der NRR1 ein heterocyclischer Ring sein kann und Y
Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Alkylthio, Acyl,
Halogenalkyl oder Amino ist, in das andere Stereoisomere durch Behandeln mit starker Base in einem
polaren organischen Lösungsmittel ist aus der GB-PS 8 81488 und der JA-PS 12 708 (1965) bekannt. Die
US-PS 31 15 502 gibt die allgemeine Anwendbarkeit auf alle geometrisch asymmetrischen 9-(basisch substituierten)-Thioxanthen-Verbindungen
an. Diese basische Isomerisierung führt zu einem annähernd äquimolaren Gemisch der beiden Stereoisomeren im Gleichgewicht.
Nach dem Isolieren eines Teils des gewünschten Isomeren durch Verdampfen und selektives Kristallisieren,
z. B. aus Petroläther, kann das verbleibende, einen Überschuß der anderen ir.omeren Form enthaltende
Material nochmals der basischen Umwandlungsreaktion unterworfen werden. Doch sind zahlreiche Zyklen
der Isomerisierung, Einengung, Verdünnung, selektiven Kristallisation, Verdampfung und erneuten Auflösung
der Mutterlauge erforderlich, um eine erhebliche Ausbeute des gewünschten Isomeren zu erhalten.
cis-N.N-Dimethyl-g-fS-^-methyl-l-piperazinylJ-propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamid
wird erfindungsgemäß nach einem vereinfachten Verfahren hergestellt, bei dem das trans-Isomere mit einer starken Base in
Lösung in einem für die Reaktion inerten polaren organischen Lösungsmittel in Berührung gebracht wird,
in dem die Löslichkeit des trans-lsomeren bei einer Temperatur von etwa -15 bis 40° C wenigstens das
etwa l,25fache der des cis-Isomeren beträgt, und das cis-isomere bei der Temperatur aus dem Lösungsmittel
ausgefällt und abgetrennt wird. Das direkte Ausfällen des cis-Isomeren aus dem Lösungsmittel begünstigt die
zusätzliche Umwandlung von trans-lsomerem in das cis-Isomere in der überstehenden Flüssigkeit. Als Basen
dienen Alkylamine mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylamine mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen,
Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkoxide mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen und Cycloalkoxide mit 4 bis 10
Kohlenstoffatomen, Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze von Alkylaminen-mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und
Cycloalkylamine mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie Natriumamid.
Bei einer bevorzugten Durchführungsform des vorstehend beschriebenen Verfahrens verwendet man
vorzugsweise als Lösungsmittel Acetonitril, Äthyldcetat und Ν,Ν-Dimethylacetamid, als Base vorzugsweise
Natrium-t-butylat, Kalium-t-butylat und außerdem,
wenn das Lösungsmittel N.N-Dimethylacetamid ist, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Das gesamte
Verfahren wird bei einer Temperatur von etwa -15 bis
400C durchgeführt Das cis-Isomere fällt kontinuierlich direkt aus dem Lösungsmittel aus; dabei wird in der
überstehenden Flüssigkeit gleichzeitig das trans-Isomere in cis-Isomeres in größerem Umwandlungsgrad als
ohne gleichzeitige Fällung und Isomerisierung umgewandelt Auf diese Weise wird eine ausgezeichnete
Ausbeute an cis-isomerem Rohprodukt erhalten, ohne die Notwendigkeit des wiederholten Trennens, Erwärmens,
Kühlens und Fällens.
Die basenkatalysierte Umwandlung von trans- in cis-N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamid
verhält sich wie eine reversible Reaktion mit einem Gleichgewichtsverhältnis in Lösung von etwa 45% cis/55% trans. Das Ausgangs- 1 =,
material kann entweder reines trans-Thiothixen oder ein Gemisch aus eis- und trans-Thiothixen mit einem
Übergewicht des letzteren sein. Ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren in annähernd gleichen Mengen
kann ebenso als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, wenn für die selektive Abtrennung des cis-lsomeren aus
der Lösung in dem organischen Lösungsmittel bei Umwandlungsbedingungen, z. B. bei selektiver Fällung,
gesorgt wird. Die Reihenfolge der Zugabe von Thiothixen, Base und organischem Lösungsmittel ist 2">
nicht kritisch; gewöhnlich wird aber bevorzugt zuerst das Thiothixen mit dem Lösungsmittel vereinigt und
dann die Base zugegeben. Die Umwandlung sollte, wenn nötig, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt
werden, um eine Zersetzung der Base zu verhindern, j»
Nach beendeter Umwandlung wird bequemerweise Wasser zur Verdünnung der Base und zum Stoppen der
Reaktion zugesetzt.
Das neue und vereinfachte Verfahren zur Herstellung vor, cis-N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)- π
propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamid setzt die Zahl der zur Erhaltung eines rohen cis-Thiothixenprodukts in
befriedigender Ausbeute erforderlichen Maßnahmen erheblich herab. Der Schlüssel zu dem Verfahren ist die
Verwendung eines organischen Lösungsmittels für die Umwandlung, aus dem cis-Thiothixen direkt und
selektiv ohne wesentliche Fällung des trans-lsomeren ausgefällt werden kann. Der bevorzugte Temperaturbereich
für die Fällung und Trennung ist etwa -15 bis 40°C, da allgemein herabgesetzte Löslichkeiten inner- -r,
halb dieses Bereichs zu höheren Ausbeuten führen. Deshalb muß das organische Lösungsmittel ein solches
sein, in dem die Löslichkeit von trans-Thiothixen beträchtlich größer ist, bevorzugt wenigstens etwa
1 25mal größer als die Löslichkeit von cis-Thiothixen bei -,<: einer Temperatur von etwa -15 bis 400C (zur
Erfindung gehört auch die Verwendung eines Lösungsmittels, das auch dem obigen Löslichkeitskriterium für
nur einen Teil des Temperaturbereichs zwischen etwa -15 und 400C genügt, vorausgesetzt, daß Fällung und v
Trennung innerhalb dieses engeren Temperaturbereichs erfolgen). Zudem muß das Lösungsmittel ein solches
sein, in dem eine katalytisch wirksame Menge an Base löslich ist, da die Umwandlungsreaktion in flüssiger
Phase erfolgt, sowie ein solches, das nicht zu sehr mit w der Base oder mit einem der Isomeren des Thiothixens
reagiert. Schließlich muß das organische Lösungsmittel für die Umwandlung von polarer Natur sein. Eine
bevorzugte Gruppe polarer organischer Lösungsmittel sind aromatische und aliphatische Äther, Ester, Ketone, h
Nitrile. Amide, Amine, Alkohole, Alkylsulfoxide und Alkylnitroverbindungen, die die vorstehend erwähnten
Löslichkeits- und Inertheitskriterien erfüllen.
Eine bevorzugte Gruppe polarer organischer Lösungsmittel sind aliphatische Äther, Ester, Ketone,
Nitrile, Amide und Alkohole, die die Löslichkeits- und Inertheitskriterien erfüllen. Besonders bevorzugte Lösungsmittel
sind Acetonitril, Äthylacetat, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
Aceton, Isopropanol, Diisopropyläther, 1,2-Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Die am
meisten bevorzugten Lösungsmitte! sind Acetonitril und Äthylacetat. Die Verwendung von Halogenkohlenwasserstoffen
und Aldehyden ist wegen ihrer ausgeprägten Tendenz zur Reaktion mit starken Basen im allgemeinen
nicht günstig. Es versteht sich, daß bestimmte Stoffe, wie Triäthylamin, sowohl als Lösungsmittel als auch als
Base dienen können. Natürlich kann auch das Lösungsmittel oder die Base ein Substanzgemisch sein.
Bekannte Methoden zur Optimierung können eingesetzt werden, um die Reaktionszeiten und -temperaturen
sowie Konzentrationen an zur Erzielung einer wesentlichen Umwandlung in das cis-Isomere erforderlicher
Base zu bestimmen. Im allgemeinen steigt die Umwandlungsgeschwindigkeit in einem vorgegebenen
Lösungsmittel/Base-System mit zunehmender Umwandlungstemperatur. Der Druck muß ausreichend
sein, um die Reaktionskomponente im flüssigen Zustand zu halten, und er kann größer als Atmosphärendruck
sein. Wird die Base unter Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und das gegenüber der Reaktion inerte
polare organische Lösungsmittel unter Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Isopropanol)
ausgewählt, wird die Umwandlung bequemerweise bei Rückfluß unter etwa Atmosphärendruck durchgeführt.
Das cis-N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyIiden]-thioxanthen-2-sulfonamid
kann nach jeder auf dem Fachgebiet bekannten Weise gefällt werden, z. B. durch Kühlen, Einengen des Lösungsmittels, Zusatz
eines Nichtlösungsmittels für beide Isomeren oder, wenn durchführbar, durch einfaches Ausfällen des
cis-lsomeren aus übersättigter Lösung. Zum Ausfällen kann »angeimpft« werden, um die Produktqualität
durch Zugabe einer kleinen Menge reinen, festen cis-lsomeren zur übersättigten Lösung zu verbessern.
Das ausgefällte cis-Isomere kann von dem Lösungsmittel nach irgendeinem bekannten Verfahren abgetrennt
werden, z. B. durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren.
Die direkte Fällung des cis-lsomeren aus dem Lösungsmittel bietet die Möglichkeit weiterer Umwandlung
von trans-Isomerem in der überstehenden Flüssigkeit. Umwandlung und Fällung jedoch müssen
nicht notwendigerweise gleichzeitig erfolgen. Bei einer Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
(siehe z. B. Beispiel 8) erfolgt die Umwandlung bei verhältnismäßig hoher Temperatur (z. B. Rückfluß), und
das cis-Thiothixen fällt bei nachfolgendem Kühlen auf eine Temperatur in dem Bereich aus, in dem erhebliche
Umwandlung stattfindet. Zusätzliche Umwandlung erfolgt durch Abtrennen der Feststoffe und dann
erneutes Erwärmen der basisch gemachten, an trans-Isomerem reichen Mutterlauge. Da die Feststoffausbeuten
direkt aus dem Umwandlungssystem ausfallen und weitere Umwandlung in der abgetrennten Mutterlauge
stattfindet, bietet diese besondere Durchführungsform beträchtliche Vorteile hinsichtlich Einfachheit des
Vorgehens gegenüber dem Stand der Technik.
Selbstverständlich umfaßt das erfindungsgemäße Vi ,ahren keineswegs das einfache Umkristallisieren
von cis-Thiothixen aus einem Gemisch mit dem trans-lsomeren. Das erfindungsgemäße Verfahren muß
stets die drei Schritte der Umwandlung, der selektiven Fällung und der Abtrennung umfassen.
Bei der bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens werden Base und organisches Lösungsmittel so gewählt, daß sich die Bedingungen
einer stark basischen Umwandlung bei Temperaturen zwischen etwa -15 und 40° C ergeben, und das
gesamte Verfahren wird bei einer Temperatur von »twa -15 bis 40° C durchgeführt. ois-Thiothixen fällt
kontinuierlich direkt aus dem organischen Lösungsmittel
aus, und dabei wird das trans-Isomere gleichzeitig in
cis-Isomeres in der überstehenden Flüssigkeit in einem
höheren Umwandlungsgrad umgewandelt, als dies ohne gleichzeitige Fällung und Isomerisierung der Fall wäre.
Zusätzliche Umwandlung führt zu weiterer Ausfällung. und umgekehrt Vorzugsweise sollte die Gesamtkonzentration
an Thiothixen wenigstens das Dreifache der Löslichkeit des cis-Isomeren <n dem organischen
Lösungsmittel bei der tatsächlich angewandten Umwandlungstemperatur sein.
Bei der praktischen Durchführung der bevorzugten Ausführungsform ist es wünschenswert, das cis-Thiothixen
aus der übersättigten Lösung durch Rühren des Umwandlungsgemisches innerhalb eines engen Temperaturbereichs
(etwa in einem 10°C-Bereich) ausfallen zu lassen, ohne Lösungsmittel abzudampfen, z. B. unter
Zugabe eines Nichtlösungsmittels, bis ein scheinbares Gleichgewicht erreicht ist. Das Ergebnis ist eine
allmähliche gesteuerte Ausfällung von cis-Thiothixen, bei der Einschlüsse von trans-Thiothken minimal
gehalten werden. Nachdem ein scheinbares Gleichgewicht erreicht ist, kann eine zusätzliche Ausbeute,
beispielsweise durch Einengen des Lösungsmittels oder durch Kühlen, erzielt werden.
trans-Thiothixen kann bei der bevorzugten Durchführungsfcrm
des erfindungsgemäßen Verfahrens mit etwa 75 bis 80% Ausbeute zu einer ersten Rohfraktion an
cis-Thiothixen mit nur etwa 5% trans-Isomerem umgewandelt werden, das durch einmaliges Umkristallisieren
in weniger als 1% trans-lsomerem umgewandelt werden kann. Das entsprechende Verteilungsverhällnis
der Stereoisomeren des Uniwandlungsgemisches einschließlich des starken Bettes ausgefallener Feststoffe
beträgt etwa 80 bis 85% cis/15 bis 20% trans. Eine zweite Rohfraktion mit etwa 10% Ausbeute kann durch
Bearbeiten der ersten Mutterlauge gewonnen werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, wurden alle
cis/trans-Isomerenverhältnisse durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographieanalyse
(HDFC) erhalten. Die chemische Bezeichnung Thiothixen bezieht sich auf die
freie Base N,N-Dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyliden]-thioxanthen-2-sulfonamid.
Eine Lösung von trans-Thiothixen (222 mg, 0,5C mMel, 5% eis) und Natrium-?-hexanoat (ca. 430 mg,
3,5 mMol) in Diisopropyläther (15 ml) wurde 72 Stunden
unter Rückfluß unter Stickstoff gerührt. Die Analyse der Reaktionslösung .i^fc.c ein 48%-cis-/52%-trans-Verhältnis
der Isomeren.
Eine Lösung von trans Thiothixen (222 mg, 0,50 mMol, 5% eis) und Natrium-i-pentanoat (ca.
380 mg, 3,5 mMol) in Acetonitril (15 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die
Analyse der Lösung zeigte ein 46%-cis-/54%-trans-Verhältnis der Isomeren.
Eine Lösung von Kalium-t-butylai (2 g, 18 mMol) in t-Butylalkohol (16,5 ml) wurde unter Rühren bei -9°C
zu 100 ml eines Gemisches aus cis-Thiothixen (3,47 g, 7,8 mMol), trans-Thiothixen (16,2 g, 36,5 mMol) und
Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde dann über in Nacht bei —7°C gehalten. Analyse des Umwandlungsgemisches
zeigte ein 79%-cis-/21%-trans-Isomerenverhältnis.
Natrium-t-butylal (ca. 2 g, 2ImMoI) wurde unter
Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von trans-Thiothixen (30 g, 68 mMol, 6%
eis) in Aceton (60 ml) gegeben, und das Gemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
Dann wurden etwa weitere 2 g Natrium-t-buty!ai zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur
gerührt. Das nahezu farblose cis-Thiothixen wurde filtriert, mit Aceton/Wasser (1 : 1), Wasser
gewaschen und getrocknet (10,5 g, 35% Ausbeute, 5% trans, F. 145 bis 147° C).
in Natrium-t-butylat (ca. 1,2 g, 12,5 mMol) wurde unter
Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Suspension von trans-Thiothixen (20 g, 45 mMol, 6%
eis) in Äthylacetat (40 ml) gegeben und das Gemisch 3,5
Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
j-, Dann wurden weitere ca. 1,2 g Natrium-t-butylat
zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Analyse des Reaktionsgemisches
zeigte ein 84%-cis-/16%-trans-Isomerenverhältnis. Dann wurde Wasser (15 ml) zugesetzt, das
4M Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt und die flüssigen Phasen dann dekantiert. Das nahezu
farblose cis-Thiothixen wurde mit Wasser (70 ml) verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
(15,3 g,76.5% Ausbeute, 5% trans, F. 143 bis 145°C).
Ähnlich wie im Beispiel 5 beschrieben, wurde nahezu farbloses cis-Thiothixen (81% Ausbeute, 5% trans, F.
143 bis 145°C) unter Verwendung von Kalium-t-butylat ,(ι als Base und Äthylacetat als Lösungsmittel gewonnen.
Das Feststoffe enthaltende Isomerenverhältnis in dem Reaktionsgemisch betrug 83% cis/17% trans.
■-,-> Kaliumhydroxidpulver (ca. 0,3 g, 5,3 mMol) wurde
unter Rühren bei 00C unter Stickstoff einer Lösung von trans-Thiothixen (20,67 g, 47 mMol, ca. 16% eis) in
N,N-Dimethyl-acetamid (42,7 ml) gegeben und das Gemisch 90 Minuten bei 00C unter Stickstoff gerührt.
Mi Während dieser Rührphase (60 Minuten) wurden ein
zweites Mal ca. 0,3 g Kaliumhydroxid und ein drittes Mal die gleiche Menge am Ende der Periode zugegeben.
Das Gemisch wurde dann über Nacht bei 3°C unter Stickstoff gehalten. Die ausgefallenen Feststoffe wur-
tr, den abfiltriert und mit einer Hälfte des Filtrats sowie mit
N.N-Dimethylacetamid gewaschen. Die Analyse des Filtrats zeigte ein ca. 50%-cis-/50%-trans-Isomerenverhältnis.
Die Feststoffe wurden dann mit Wasser (250 ml)
verrieben und nahezu farbloses cis-Thiothixen abfiltriert und getrocknet (9,02 g, 44% Ausbeute, 8% trans, F. 138
bis 144° C).
Eine Lösung von trans-Thiothixen (25 g, 56,35 mMol, 10% eis) und Kaliumhydroxid (250 mg, 4,46 mMol) in
Isopropanol (300 ml) wurde unter Rühren 4,5 Stunden rückflußgekocht. Die Analyse der Reaktions' „'.ing
zeigte ein 44%-cis-/56%-trans-lsomerenverhältnis. Die Lösung wurde dann mit Aktivkohle (Darco G-60)
behandelt, das Lösungsgemisch und die Kohle kurz unter Rückfluß gerührt und das Gemisch dann durch ein
Filtrierhilfsmittel filtriert. Der Filterkuchen wurde mit heißem Isopropanol (75 ml) gewaschen, das gesamte
Fihrat auf Raumtemperatur gekühlt, mit reinem cis-Thiothixen geimpft und dann über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene, nahezu farblose cis-Thiothixen wurde filtriert, mit Isopropanol
gewaschen und getrocknet (9,5 g, 38,0% Ausbeute, 19%
trans, F. 141 bis 143,5°C).
Das kombinierte Filtrat aus der ersten Filtration und die Waschlauge wurden im Vakuum auf 300 ml
eingeengt und dann in ähnlicher Weise wie im vorherigen Absatz beschrieben behandelt. Dieses
Verfahren wurde fortgesetzt, bis insgesamt 5 Portionen erhalten worden waren. Die Kaliumhydroxidmenge für
jeden der Zyklen 2 bis 5 betrug etwa 1 mg/ml kombinierten Filtrats aus dem vorhergehenden Zyklus
(nach Einengen des kombinierten Filtrats, sofern durchgeführt). Das Isomerenverhältnis in der Reaktionslösung
blieb bei etwa 40 bis 35% cis/55 bis 60% trans über die 4 zusätzlichen Zyklen hinweg stabil.
| Zyklus Einsatz an vereinigtem Filtrat |
cis/trans-Ver- hältnis im Einsatz |
Kristalli- sations- Volumen") |
Menge | Ausbeute Schmp. | ( O | % trans in der Menge |
| (ml) | (ml) | (g) | (%) | 142-144 | ||
| 2 300") | 21,5/78,5 | 250 | 6,8 | 27,2 | 143-145 | 17,5 |
| 3 25Oc) | 26/74 | 150 | 1,95 | 7,8 | 142-145 | 13 |
| 4 100h) | 31,5/68,5 | 100 | 1,43 | 5,7 | 143,5-146 | 17 |
| 5d) 100c) | 27/73 | 75 | 0,92 | 3,7 | vor dem Ausfallen der Feststoffe | 10 |
| Ί Gesamtfilirat aus Filtrat eingeengt. |
ion und Waschen des | Kohle-Super-Cel-Kuchens. | im Vakuum | |||
| Vakuum. | ||||||
") Kein Einengen des vereinigten Filtrats.
d) Basisch gemachte Einsatzmenge 16 h rückflußgekocht.
Gesamtausbeute an nahezu farblosem, rohem cis-Thiothixen = 38,0% +27,2% + 7,8% +5,7% +3,7% = 82,4%.
Die vereinigte Rohmenge aus dem ersten und zweiten Zyklus wurde in Wasser (200 ml) verrieben, filtriert und
mit Wasser gewaschen. Der nasse Kuchen wurde dann aus Acetonitril umkristallisiert (72,4% Ausbeute der
Umkristallisation, ca. 1% trans nach Papierchromatographie, F. 145 bis 148°C, NMR- und IR-Spektren
deckten sich mit analytischen Standards, Elementaranalyse ber.: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; gef.: 62,46% C;
6,63% H; 9,35% N).
Ebenso wurde die vereinigte Rohmenge aus dem dritten und vierten Zyklus umkristallisiert (64%
Umkristallisationsausbeute, ca. 1% trans nach Papier-
„u_. .„_ l:~ juncr tr ι ac u:- ι ac\o/-\
Uli wi ι ίο L\ygi ayiut. uiiu j il/i \^, t . ι-τυ Li ta i-tj K^ j.
Auch die Rohmenge aus dem fünften Zyklus wurde umkristallisiert (F. 146 bis 148,50C, Elementaranalyse
ber.: 62,27.% C; 6,59% H, 9,47% N; gef.: 62,55% C;
6,52% H; 9,54% N),
Beträchtliche weitere Thiothixenmengen verblieben in der Fällung der fünften Rohmenge und den drei
Filtraten des Umkristallisierens.
Einer Suspension von Thiothixen - 2 H3PO4 (63,96 g,
100 mMol, ca. 85% trans/15% eis) in Wasser (750 ml)/
Methylenchlorid (750 ml) wurde so lange 5 η wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt, bis die wäßrige Phase stark
basisch war. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert
Der vereinigte Methylenchloridextrakt wurde getrocknet (über Na2SC>4), filtriert und im Vakuum zu einem
schwachbraunen öl (ca. 45 g, ca. 100% Ausbeute, ca. 85% trans/15% eis) eingeengt Das öl wurde in
warmem Acetonitril (100 ml) gelöst und die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt. Beim Kühlen bildeten sich
etwas Feststoffe, vermutlich trans-Thiothixen. Dann wurde Kalium-t-butylat (1,1 g, 9,8 mMol) zugesetzt und
das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Analyse des Feststoffe enthaltenden Reaktionsgemisches
zeigte ein ca. 85%-cis-/15%-trans-Isomerenverhältnis. Nun wurde Wasser (10 ml) zugesetzt und das
Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur gerührt. Die gelbbraune feste cis-Thiothixenmasse wurde dann
filtriert, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet (35,0 g, 78,9% Ausbeute, 5% trans, F. 143bis 1450C).
Das Filtrat aus der Filtration der ersten Menge und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, im Vakuum zur
Trockne eingeengt, in Methylenchlorid (300 ml) gelöst und die erhaltene Lösung mit 3 n-Salzsäure (2 · 300 ml)
extrahiert Der vereinigte wäßrige Extrakt wurde mit Methylenchlorid (100 ml) gewaschen und dann mit 5 η
wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht Ein dabei gebildetes braunes Öl wurde abgetrennt und in
Methyienchlorid (500 ml) gelöst Die erhaltene Lösung wurde (über MgS(X) getrocknet, filtriert und im
Vakuum zu einem braunen Schaum eingeengt Die Analyse dieses Schaumes zeigte ein 58%-cis-/42%-trans-Isomerenverhältnis.
Der Schaum wurde in trockenem Acetonitril (30 ml) gelöst, die Lösung mit
cis-Thiothixen angeimpft und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf Feststoff auszufallen begann.
Dann wurden Kalium-t-butylat (400 mg, 3,6 mMol)
zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine Analyse des Feststoffe enthaltenden
Reaktionsgemisches zeigte ein bl%-cis-/39%-trans-Isomerenverhältnis.
Dann wurde (1 ml) Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch kurz bei Raumtemperatur
gerührt. Das ausgefallene gelbbraune cis-Thiothixen wurde dann filtriert und getrocknet (4,0 g, 9,0%
Ausbeute, 5% trans, F. 142 bis 144,5°C). Gesamtausbeute zu rohem cis-Thiothixen-Feststoff betrug 87,9%.
Die erste Rohmenge an cis-Thiothixen (35,0 g, 78,9 mMol) wurde mit Wasser (200 ml) verrieben, um
restliche Base zu entfernen, filtriert, mit Wasser gewaschen und 30 Minuten an der Luft getrocknet.
Noch etwas feucht wurde es in Acetonitril (250 ml) gelöst und nach einer Behandlung mit Aktivkohle
umkristallisiert (25,7 g, 57,9% Ausbeute, <1% trans, F.
146 bis 147,5°C, NMR- und IR-Spektren deckungsgleich
mit analytischen Standards, Elementaranalyse ber.: 62,27% C; 6,59% H; 9,47% N; gef.: 62,35% C; 6,65% H,
9,51% N). Eine zweite Menge des umkristallisierten cis-Thiothixens wurde durch Einengen des Acetonitril-Filtrats
der ersten Umkristallisationsmenge durch Einengen im Vakuum auf etwa 75 ml ausgefällt (5,9 g,
13,3% Ausbeute, 1 -2% trans, F. 145 bis 147°C).
So war die Gesamtausbeute für dieses Beispiel 71,2% zu einmal umkristallisiertem farblosem cis-Thiothixen
plus weiteren 9,0% zur zweiten Rohmenge cis-Thiothixen. Beträchtliche weitere Thiothixenmengen verblieben
in der zweiten Rohfällung und den Filtraten der Umkristallisation der zweiten Menge.
Claims (4)
1. Verfahren zur Umwandlung von trans-N,N-Dimethy]-9-[3-(4-methyl-:
piperazinyl)-propyliden]-
thioxanthen-2-sulfonamid in das cis-Isomere durch
Behandlung des trans-lsomeren oder eines eis-/ trans-lsomerengemisches mit einer starken Base,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit einer starken Base in einem solchen
inerten polaren organischen Lösungsmittel durchführt, dessen Löseeigenschaften für das trans-Isomere
bei etwa -15 bis 400C erheblich größer ist als für
das cis-Isomere, und das ausgefällte cis-Isomere aus diesem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen
-15 und 40°C abtrennt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung mit der
Kombination NaOH oder KOH und einem Ci -5-Alkanol
unter Rückflußbedingungen und atmosphärischem Druck durchführt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umwandlung in Gegenwart
von Isopropanol als Ci _5-Alkanol durchführt
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von — 15 bis
40° C und mit einer Kombination aus Na-tert- oder K-tert.Butylat als Base und Äthylacetat, Acetonitril
oder N,N-Dimethylacetamid als Lösungsmittel, oder mit NaOH oder KOH als Base und N,N-Dimethylacetamid
als Lösungsmittel arbeitet.
unerwünschte Gleichgewichtsverhältnis (etwa 2:1
trans : eis) der wäßrig-sauren Stereoisomerisierung von Thiothixen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit für ein
Isomerisierungs/Gewinnungsverfahren, das diese Nach-5 teile nicht aufweist
Die Umwandlung eines jeden Stereoisomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/734,081 US4107430A (en) | 1976-10-20 | 1976-10-20 | Conversion of trans- to cis-N,N-dimethyl-9-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propylidene]-thioxanthene-2-sulfonamide and recovery of the cis-isomer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2746762A1 DE2746762A1 (de) | 1978-04-27 |
| DE2746762B2 DE2746762B2 (de) | 1979-12-13 |
| DE2746762C3 true DE2746762C3 (de) | 1980-08-21 |
Family
ID=24950235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2746762A Expired DE2746762C3 (de) | 1976-10-20 | 1977-10-18 | Verfahren zur Umwandlung von trans- in cis-N,N-Dimethyl-9- [3-(4-methyl-1 -piperazinyD-propyliden] -thioxanthen-2-sulfonamid |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4107430A (de) |
| JP (1) | JPS5353674A (de) |
| AR (1) | AR213867A1 (de) |
| AT (1) | AT360025B (de) |
| AU (1) | AU499048B2 (de) |
| BE (1) | BE859907A (de) |
| BG (1) | BG32852A3 (de) |
| CA (1) | CA1085399A (de) |
| CH (1) | CH625519A5 (de) |
| CS (1) | CS192494B2 (de) |
| DD (1) | DD133438A5 (de) |
| DE (1) | DE2746762C3 (de) |
| DK (1) | DK159314C (de) |
| ES (1) | ES463343A1 (de) |
| FI (1) | FI63939C (de) |
| FR (1) | FR2368485A1 (de) |
| GB (1) | GB1542004A (de) |
| GR (1) | GR69786B (de) |
| HK (1) | HK31081A (de) |
| HU (1) | HU173644B (de) |
| IE (1) | IE45715B1 (de) |
| IL (1) | IL53056A (de) |
| IN (1) | IN146954B (de) |
| LU (1) | LU78336A1 (de) |
| MX (1) | MX4843E (de) |
| MY (1) | MY8100275A (de) |
| NL (1) | NL172062C (de) |
| NO (1) | NO148713C (de) |
| NZ (1) | NZ185461A (de) |
| PH (1) | PH13941A (de) |
| PL (1) | PL106962B1 (de) |
| PT (1) | PT67171B (de) |
| RO (1) | RO74135A (de) |
| SE (1) | SE437828B (de) |
| SU (1) | SU831078A3 (de) |
| YU (1) | YU40978B (de) |
| ZA (1) | ZA776216B (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2998303B1 (de) | 2014-09-17 | 2018-06-13 | B & G Partners, LLC | Phenothiazine und verfahren zur behandlung von tumoren |
| CN107987053B (zh) * | 2017-12-08 | 2023-04-14 | 植恩生物技术股份有限公司 | 一种高纯度z型盐酸氟哌噻吨的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3115502A (en) * | 1959-06-19 | 1963-12-24 | Hoffmann La Roche | Method of isomerizing basically substituted stereoisomeric thioxanthenes |
| NL103196C (de) * | 1959-06-19 | |||
| US3310553A (en) * | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
| US3514449A (en) * | 1967-01-16 | 1970-05-26 | Pfizer & Co C | Process for separating the cis isomer from a mixture of cis and trans n-(3 - (2 - chlorodibenz(b,e)oxepin - 11(6h)-ylidene)-propyl)piperazine |
| US3681346A (en) * | 1969-06-20 | 1972-08-01 | Kefalas As | {60 -isomer of the decanoic acid ester of 10-{8 3,-(4-hydroxyethyl-1-piperazinyl)propylidene{9 -2-trifluoro-methyl thiaxanthene, acid addition salts thereof, method of use and compositions |
| SU540867A1 (ru) * | 1975-06-16 | 1976-12-30 | Предприятие П/Я М-5927 | Способ получени цис- -диметил9-/3-(4-метил-1-пиперазинил)-пропилиден/-тиоксантен-2-сульфонамида |
-
1976
- 1976-10-20 US US05/734,081 patent/US4107430A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-04-19 AU AU29690/77A patent/AU499048B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 SE SE7710759A patent/SE437828B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-10-03 IN IN286/DEL/77A patent/IN146954B/en unknown
- 1977-10-04 GR GR54504A patent/GR69786B/el unknown
- 1977-10-05 IL IL53056A patent/IL53056A/xx unknown
- 1977-10-07 PH PH20316A patent/PH13941A/en unknown
- 1977-10-10 YU YU2438/77A patent/YU40978B/xx unknown
- 1977-10-13 AT AT732077A patent/AT360025B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-14 MX MX776482U patent/MX4843E/es unknown
- 1977-10-17 FI FI773073A patent/FI63939C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-17 RO RO7791862A patent/RO74135A/ro unknown
- 1977-10-17 JP JP12437277A patent/JPS5353674A/ja active Granted
- 1977-10-18 NZ NZ185461A patent/NZ185461A/xx unknown
- 1977-10-18 PT PT67171A patent/PT67171B/pt unknown
- 1977-10-18 DE DE2746762A patent/DE2746762C3/de not_active Expired
- 1977-10-18 PL PL1977201585A patent/PL106962B1/pl unknown
- 1977-10-18 LU LU78336A patent/LU78336A1/xx unknown
- 1977-10-18 BG BG037599A patent/BG32852A3/xx unknown
- 1977-10-18 CA CA288,928A patent/CA1085399A/en not_active Expired
- 1977-10-18 CH CH1271377A patent/CH625519A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 GB GB7743542A patent/GB1542004A/en not_active Expired
- 1977-10-19 HU HU77PI595A patent/HU173644B/hu unknown
- 1977-10-19 BE BE181889A patent/BE859907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 NO NO773588A patent/NO148713C/no unknown
- 1977-10-19 SU SU772531950A patent/SU831078A3/ru active
- 1977-10-19 FR FR7731487A patent/FR2368485A1/fr active Granted
- 1977-10-19 NL NLAANVRAGE7711471,A patent/NL172062C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 DK DK465377A patent/DK159314C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 ES ES463343A patent/ES463343A1/es not_active Expired
- 1977-10-19 IE IE2134/77A patent/IE45715B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-10-19 ZA ZA00776216A patent/ZA776216B/xx unknown
- 1977-10-19 CS CS776800A patent/CS192494B2/cs unknown
- 1977-10-20 AR AR269655A patent/AR213867A1/es active
- 1977-10-20 DD DD77201628A patent/DD133438A5/de unknown
-
1981
- 1981-07-02 HK HK310/81A patent/HK31081A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY275/81A patent/MY8100275A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2902438C2 (de) | ||
| DE2746762C3 (de) | Verfahren zur Umwandlung von trans- in cis-N,N-Dimethyl-9- [3-(4-methyl-1 -piperazinyD-propyliden] -thioxanthen-2-sulfonamid | |
| DE2600668A1 (de) | Adamantanderivate und diese derivate enthaltender cerebral-vasodilatator | |
| DE2003486B2 (de) | Verfahren zur Spaltung von racemischen organischen Aminen durch die (-)-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure | |
| DE3004700C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Tryptaminderivaten | |
| DE1545607A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrofuran-Derivate | |
| DE2539027A1 (de) | Verfahren zum reinigen von diaminomaleinsaeuredinitril | |
| DE1620522A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen | |
| CH417630A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen 2,3-O-Acetalen und 2,3-O-Ketalen von Butantetrolestern | |
| DE2328277A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-oxo4-hydroxypyrrolin-3-ium n.n-disubstituierten salzen | |
| DE2521088B2 (de) | Dihydro- und Tetrahydroabietinsaureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT204705B (de) | Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden bzw. -hydraziden | |
| DE857501C (de) | Verfahren zur Herstellung von Disulfiden | |
| AT269886B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzomorphanderivate und ihrer Salze | |
| AT215597B (de) | Verfahren zur Gewinnung von Tetracyclin aus angesäuerten Gärbrühen | |
| DE481733C (de) | Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursaeure | |
| AT218493B (de) | Verfahren zur Herstellung von ß-Aminocarbonsäurelactamen | |
| AT211821B (de) | Verfahren zur Herstellung Alkylaminoacetaryliden | |
| AT349025B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen naphthyridinderivaten und von deren saeureadditionssalzen | |
| AT226379B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrierungsprodukten der Lysergsäure-Reihe | |
| AT225196B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 2,4-Diamino-1-p-chlorphenyl-6,6-3'-methylpentamethylen-1,6-dihydro-s-triazins und seiner Säureadditionssalze | |
| AT241461B (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Isonicotinsäure-thioamiden | |
| AT298469B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen DL-, D- und L-β-Phenylalaninderivaten | |
| AT226724B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Aza-thioxanthen-Derivaten | |
| AT239778B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und ihren Salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |