DE2521088B2 - Dihydro- und Tetrahydroabietinsaureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Dihydro- und Tetrahydroabietinsaureanilide und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Dihydro- und Tetrahydroabietinsäureanilide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dihydroabietinsäure oder
Tetrahydroabietinsäure oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie ein Säureanhydrid, Ester oder
Säurehalogenid, mit Anilin umsetzt. 2 >
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann noch ein Dehydratisierungsmittel,
wie ein Dicycloalkylcarbodiimid, und ein basischer Katalysator, wie ein Hydroxid, Alkoxid oder Amid eines
Alkalimetalls, anwesend sein. j»
Die erfindungsgemäß hergestellten Abietirsäureanilide
haben eine hohe Wirksamkeit zur Senkung des Blutcholesterinspiegels und sind wertvolle Mittel zur
Behandlung der Arteriosklerose.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als y,
Ausgangsstoffe verwendeten Diterpensäuren sind leicht verfügbar. Dihydroabietinsäure und Tetrahydroabietinsäure
können leicht durch Reduktion von Abietinsäure mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhalten werden.
Die Umwandlung der genannten Diterpensäuren in ihre reaktionsfähigen Derivate, wie Säureanhydride,
Ester oder Säurehalogenide, erfolgt nach gebräuchlichen Methoden. So werden die Säureanhydride im
allgemeinen durch Verwenden eines Dehydratisierungs- 4 ϊ mittels, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, die
Ester durch übliche Veresterungsmethoden, wie durch Methylierung mit Diazomethan, und die Säurehalogenide
durch Halogenierung mit Halogenierungsmitteln, wie PX5, PX3 oder SOX2 (wobei X ein Halogenatom ist) w
erhalten.
Als Lösungsmittel können Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie η-Hexan, Benzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, cyclische Äther, v,
wie Dioxan und Tetrahydrofuran, und aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin, eingesetzt
werden.
Die Ausgangsstoffe werden im allgemeinen in Mengen von 1,1 bis 3 Mol Anilin pro Mol Diterpensäure t>
<> oder ihres reaktionsfähigen Derivats, wie ihres Säureanhydrids, Esters oder Säurehalogenids, eingesetzt. Beim
Eingeben der Ausgangsstoffe kann gewünschtenfalls eine geeignete Menge der Säurekomponente in
gelöstem oder suspendiertem Zustand verwendet und das Amin nach und nach zu der Lösung oder Suspension
zugesetzt werden, erforderlichenfalls unter Kühlung und Rühren.
Die Umsetzung wird in geeigneter Weise untei
Eiskühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzer durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb von einigei
Stunden beendet. Die Beendigung der Reaktion kam leicht durch das Verschwinden der Flecken de:
Ausgangsstoffe durch Kieselsäuregel-Dünnschichtchro malographie unter Verwendung eines Entwicklers, wii
Chloroform, festgestellt werden.
Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünscht! Dihydro- oder Tetrahydroabielinsäureanilid aus den
Reaktionsgemisch durch übliche Methoden isolier werden. Wenn beispielsweise bei der Umsetzung ein mi
Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wordei ist, wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemiscl
unter vermindertem Druck abgezogen, und dei Rückstand wird in einem mit Wasser nicht mischbaret
Lösungsmittel, wie Äther oder Benzol, aufgenommen. Ir diesem Fall ist die Verwendung von Chloroform nicht zi
empfehlen, weil sich leicht eine Emulsion bildet, went eine Dihydro- oder Tetrahydroabietinsäureanilid ent
haltende Choroformschicht mit Wasser ausgeschüttet wird. Diese Emulsion ist so stabil, daß die vollständige
Flüssig-Flüssig-Trennung außerordentlich langwierig ist. Wenn bei der Umsetzung ein mit Wasser nich
mischbares Lösungsmittel, wie Benzol oder n-Hexan verwendet worden ist, wird das Reaktionsgemiscl·
entweder mit einer verdünnten 3- bis 5%igen Säure oder einer verdünnten wäßrigen 3- bis 5%iger
Alkalilösung und dann mit Wasser gewaschen unc getrocknet. Wenn das Lösungsmittel aus der gewasche
nen Schicht entfernt worden ist, wird das gewünschte Produkt im allgemeinen in Form eines kristalliner
Pulvers erhalten. In diesem Fall kann erforderlichenfalh
durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt werden. E; wird aus den üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert
Falls der Rückstand nach der Entfernung des Lösungs mittels ein öliges Produkt ist, wird durch Tonerde- odei
Kieselsäuregel-Säulenchromatographie oder durch prä parative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Die im Beispiel 1 und 3 verwendete Dihydroabietin säure ist die ^"-Dihydroabietinsäure, jedoch könner
auch die Δ7-, Δ'J- oder Δ 14-Isomeren verwendet werden.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispie len im einzelnen erläutert.
Beispiel 1
<48-Dihydroabietinsäureanilid
<48-Dihydroabietinsäureanilid
4,77 g (15 mMol) 48-Dihydroabietinsäuremethylester
hergestellt aus 48-Dihydroabietinsäure und einerr
Überschuß von Diazomethan, und 4,19 g (45 mMol Anilin wurden in 100 ml Xylol vermischt, und da!
flüssige Gemisch wurde mit 1,95 g (50 mMol) Natrium amid versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 3(
Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Reaktions gemisch wurde abgekühlt und filtriert und die
Xylolschicht als Filtrat mit 5%iger HCl und Wassei gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfa
getrocknet. Das Xylol wurde unter verminderten Druck abgezogen und der kristalline Pulverrückstanc
aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,45 g farblosei Nadeln (Fp. 150,5 bis 151,5°C) in einer Ausbeute vor
60,7% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C^H37ON:
Berechnet: C 82,27, H 9,83, N 3,69%;
gefunden: C 82,40, H 9,81, N 3,89%.
gefunden: C 82,40, H 9,81, N 3,89%.
io
Beispiel 2
Tetrahydroabietinsäureanilid
Tetrahydroabietinsäureanilid
2,33 g (25 mMol) Anilin wurden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3,25 g (10 mMol) Tetrahydroabietinsüurechlorid,
hergestellt aus Tetrahydroabietinsäure und einem Überschuß von Thionylchlorid, in 10 ml
Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand in 100 ml Äther
aufgenommen. Das Gemisch wurde mit 5%iger HCl, Wasser und 3%iger wäßriger NaOH-Lösung in dieser
Reihenfolge gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und der
Äther entfernt. Der kristalline Pulverrückstand wurde aus Äthanol umkristallisierl, wobei 3,15 g farbloser
Prismen (Fp. 143 bis 145°C) in einer Ausbeute von 83,7% erhalten wurden.
Elementaranalyse für C2bH wON:
Berechnet: C 81,83, H 10,30, N 3,67%;
gefunden: C 81,96, H 10,24, N 3,83%.
gefunden: C 81,96, H 10,24, N 3,83%.
2)
Beispiel 3
zl8-Dihydroabietinsäureanilid
zl8-Dihydroabietinsäureanilid
3,04 g (10 mMol) 48-Dihydroabietimsäure wurden in
50 ml Dioxan gelöst, und die Lösung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,47 g (12 mMol)
Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und tropfenweise bei
Raumtemperatur mit 1,02 g (11 mMol) Anilin versetzt.
Das flüssige Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 3r> Raumtemperatur und 30 Minuten lang bei 6O0C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Dioxans unter vermindertem Druck eingeengt und der
ölige Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridschicht wurde mit 3%iger
HCI und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und nitriert; das Filtrat
wurde auf ein Volumen von 25 ml eingeengt und das Konzentrat bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der pulverförmige
Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2,21 g farbloser Nadeln (Fp. 150 bis 151°C) in einer
Ausbeute von 58,3% erhalten wurden.
50 Elementaranalyse für C26H37ON:
Berechnet: C 82,27, H 9,83, N 3,69%;
gefunden: C 82,31, H 9,76, N 3,80%.
gefunden: C 82,31, H 9,76, N 3,80%.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine hohe Wirksamkeit bei der Senkung des
Blutcholesterinspiegels, wie durch die folgenden Versuche nachgewiesen wird:
Eine 1% Cholesterin, 0,25% Natriumcholat und 0,003%, 0,01%, 0,3% bzw. 0,1% der Testverbindung w>
enthaltende, vollständig synthetische Diät wurde einer
Scnkiingswirkung
Gruppe von 6 männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von etwa 50 g nacheinander 3 Tage lang
verabreicht, wobei man die Ratten über Nacht fasten ließ. Dann wurden die Ratten getötet, und ihr Blut
wurde zur Bestimmung der Cholesterinkonzentration aufgefangen. Die Blutcholesterinkonzentration wurde
mit einem automatischen An&lysegerät (Technicon, Methode File N-24a, vgl. CNn. Chim. Acta, 10 [1964],
Seiten 381 bis 384) gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindung
% Unterdrückung
Dosis in der Diät
0,0031X. 0,01% 0,03%
Dosis in der Diät
0,0031X. 0,01% 0,03%
0,1%
I-Dihydroabietinsäureanilid
56
93
Jeder Wert der vorstehenden Tabelle ist ein relativer Wert, der unter der Voraussetzung bestimmt wurde, daß
der Wert der Vergleichsgruppe, d. h. der Gruppe, der Cholesterin verabreicht worden war, mit Null und der
Wert der nurmalen Gruppe, d. h. der Gruppe, der kein Cholesterin verabreicht worden war, mit 100 angesetzt
wird.
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabelle zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
beträchtliche Wirkung bei der Senkung des Blutcholesterinspiegels haben, selbst wenn sie in äußerst geringen
Mengen verabreicht werden, und daß sie wertvolle Mittel zur Behandlung der Arteriosklerose sind.
Die nachstehenden Versuche zeigen die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen gegenüber bekannten
Verbindungen:
Vergleichsversuch 1
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in Gruppen von je sechs Tieren
eingeteilt. An eine Gruppe (Grundgruppe) wurde lediglich eine synthetische Normaldiät gegeben, während
einer anderen Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1% Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende
synthetische Diät gegeben wurde. Den restlichen Gruppen (Testgruppen) wurde eine 1% Cholesterin,
0,25% Natriumcholat und eine vorbestimmte Menge der jeweils zu prüfenden Verbindung enthaltenden
synthetische Diät gegeben.
Nachdem die Ratten in der vorstehend beschriebenen Weise drei Tage lang gefüttert worden waren, ließ man
sie über Nacht fasten und entnahm dann Blut. Das Blutserum wurde jeweils abgetrennt und der Cholesteringehalt
mit einem Technicon-Analyseautomaten (vgl. Clin. Chim. Acta 10[1964], Seiten 381 -384) bestimmt.
Die den Blutcholesterinspiegel senkende Wirksamkeit der Verbindungen wird nach der folgenden
Gleichung berechnet:
lnl,
I Durchschnittlicher Scrumcholcstcrinwert
(der Vcrgleichsgruppe J
Durchschnittlicher Serumcholeslerinwert \
der Vergleichsgruppi; j
f Durchschnittlicher Seiumcholesterinwert!
1 der Testgruppc J
1 der Testgruppc J
f Durchschnittlicher Serumcholcsterinwert 1
1 der Grundgriippe |
1 der Grundgriippe |
In der folgenden Tabelle sind die Testergebnisse zusammengestellt.
Hlul-.holcslerinsenkende Wirksamkeit
Dosis in der Diiit (':■'..)
0,003 0,01 0,03 0,1
r.rfindung
^-Dihydroabiclinsäureanilid
Tetrahydroabiclinsäiireanilid
Bekannt
N-ff-Phenylbcnzyllinolsäurcamid -3
Ν,Ν-Mcthylphenyllinolsäureamid
Älhyl-2-(p-chlorphcnoxy)-2-methylpropionat
./f-Sitostcrin
Älhyl-2-(p-chlorphcnoxy)-2-methylpropionat
./f-Sitostcrin
*) Der Scrumcholcslcrinwcrl ist gegenüber dem der Verglcichsgruppe mil einer I ehlergren/e von weniger als 5% (/i<0,()5i
behaltet.
**) Der Serumeholeslcnnwcrt ist gegenüber dem der Vcrgleidisgruppe mil einer I ehlergren/e von weniger als 1 % (/j<0.011
behaftet.
22*) | 56**) | 93**) |
20 | 60**) | 86**) |
_ | 18 | 38**) |
- | Il | -5 |
- | 2 | 32**) |
- | -3(1 % in Dial) |
Vergleichsversuch
Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 60 g wurden in sechs Gruppen aus jeweils 10 Tieren
eingeteilt. Einer Gruppe (Grundgruppe) wurde lediglich eine synthetische Normaldiät gegeben, während einer
weiteren Gruppe (Vergleichsgruppe) eine 1 % Cholesterin und 0,25% Natriumcholat enthaltende Cholesterinnahrung
gegeben wurde.
Den restlichen Gruppen (Testgruppen) wurde entweder die Cholesterindiät gegeben, die einen bestimmten
Prozentsatz an der jeweiligen Testverbindung enthielt, oder es wurdo die Cholesterindiät gegeben und peroral
mittels einer Magensonde einmal pro Tag die jeweilige Testverbindung verabreicht, die in einer 0,2%igen
Agarlösung suspendiert war. Nachdem die Ratten auf diese Weise drei Tage lang behandelt worden waren,
ließ man sie über Nacht fasten und nahm dann Blut ab. Der Serumcholesteringehalt und die blulcholesterinspiegelsenkende
Wirksamkeit wurden auf die im vorstehenden Vergleichsversuch 1 angegebene Weise berechnet bzw. bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Hlulcholeslcrinspicgelscnkcndc
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Erfindung
!"-Dihydroabietinsüurciinilid
Bekannt
N- -l'hcnylbenzyllinolsäureamid
N- -l'hcnylbenzyllinolsäureamid
0,1 % in der Diiit
100 mg/kg/Tag
100 mg/kg/Tag
0,3 % in der Diät
300 mg/kg/Tag
300 mg/kg/Tag
96**)
73**)
73**)
60**)
-13
-13
**) Der Blutcholcstcrinwert ist gegenüber dem der Vcrglciehsgruppc mit einer l'chlergrcnzc von
weniger als 1 % (;><(),()]) behaftet.
Diese Vergleichsversuche sichern die folgenden Erkenntnisse:
In bezug auf die durch cholesterinhaltige Nahrung verursachte Hypercholcsterolämie haben die Verbindungen
nach der Erfindung, wenn sie im Gemisch mit Nahrung gegeben werden, eine bessere Wirkung bei
kleinerer Dosierung als die Linolsäureamidc, die als
gleichartig wirkend zu betrachten sind, oder als i'i-Sitostcrin. Außerdem bleiben die Verbindungen nach
der Erfindung auch dann noch wirksam, wenn sie den Versuchstieren einmal pro Tag peroral verabreicht
werden, während die bekannten Linolsäureamide dann nicht mehr wirksam sind, so daß auch in dieser Hinsicht
die erfindungsgernäßen Verbindungen den bekannten deutlich überlegen sind.
Die LD50-Werte der erfindur.gsgemäßcn Verbindungen
entsprechen etwa dem LDw-Wcrt des bekannten N-nc-Phcnylbenzyllinolsäurcamids. Sie betragen über
10 g/kg Ratte oder Maus.
Claims (3)
1. Dihydroabietinsäureanilide.
2. Tetrahydroabietinsä jreanilid. ■>
3. Verfahren zur Herstellung der Diterpensäurcanilide nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Dihydroabietinsäure oder Tetrahydroabietinsäure
oder eines ihrer reaktionsfähigen Derivate, wie eines i<> Säureanhydrids, Esters oder Säurehalogenids, mit
Anilin umsetzt.
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