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PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DIENIQUES DE STEROIDES ET NOUVEAUX
PRODUITS AINSI OBTENUS.
On sait que l'on peut déshydrogéner, à l'aide de l'acétate de mercure les stéroïdes présentant une double liaison en position 7,8 pour les transformer en composés 7,8,9, 11-diéiques. Toutefois, les rendements de cette réaction ne sont en général pas très satisfaisants. C'est pourquoi l'on a cherché à maintes reprises d'autres agents de déshydrogénation pour l'introduction de la double liaison supplémentaire en position 9,11: C'est ainsi que F.S.
Spring et fies collaborateurs (Chemistry and Industry 1951, page 1035), ont traité l'acétate de 5,6-dihydro-ergostérine par un excès de brome, et obtenu,par un traitement consécutif à l'iodure de sodium, le ¯ 7,8;9,11 -3ss-acétoxy-22, 23-dibromo-ergostadiéne; cependant ces auteurs n'indiquent pas les températures auxquelles ils travaillent ni les rendements obtenus. D'après les essais entrepris par la demanderesse, on nobtient à la température ordinaire que des traces du dibromure. Même en faisant réagir la solution de brome à très basse température, ainsi qu'opérant J. C. Eck et E.W.
Hollingsworth [Journal of the American Chemical Society, Vol. 64, page 140 (1942) J , et en versant la solution froide dans une solution d'iodure de sodium dans de l'alcool, on n'obtient le dibromure qu'avec un rendement d'environ 40%.
La présente invention concerne un procédé permettant d'obtenir des composés 7,8;9, 11-diéniques de la série des stéroïdes, avec un rendement bien meilleur, en faisant agir au moins une molécule de brome sur une molécule d'un stéroïde non saturé en 7,8, soit à des températures inférieures à - 30 , soit en présence d'un agent capable de lier les acides, et en traitant les produits formés, éventuellement après élimination à froid de l'acide bromhydrique encore présent, par le zinc et un acide faible.
La bromuration selon le présent procédé est effectuée dans des solvants ou des mélanges de solvants Inertes, par exemple dans des hydrocar-
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bures halogènes comme le chloroforme ou dans l'éther. On obtient des rendements particulièrement bons en utilisant une quantité de brome comprise entre 1 et 2 équivalents moléculaires, en particulier égale à 1,5 équivalent moléculaire, calculée par rapport à la double liaison située en position 7,8.
Pour chaque autre double liaison réactive présente, on ajoute un équivalent moléculaire supplémentaire de brome.
Dans la bromuration sans addition d'agents capables de lier les acides, on refroidit la solution de la substance de départ à une température inférieure à - 30 , de préférence comprise entre - 60 et - 65 .
L'acide bromhydrique formé au cours de la réaction peut être éliminé à froid, par exemple par addition d'acétate de sodium ou de poudre de zinc.
Si la réaction avec le brome est effectuée en présence d'un agent capable de lier les acides, on peut travailler par exemple à la tentpératur.e ambiante ou à 0 . Comme agents capables de lier les acides, on utilise par exemple des bases organiques ou des sels d'acides faibles, no- tamment des amines tertiaires, comme la pyridine, ou des acétates ou des carbonates, comme l'acétate de potassium ou le carbonate de potassium.
On traite finalement les produits formés par le zinc et un acide faible, par exemple un acide carboxylique, comme l'acide acétique.
Si l'acide bromhydrique n'a pas été éliminé avant ce traitement, ou ne l'a été que partiellement, ce traitement doit débuter à froid.
Les stéroïdes non saturés en position 7,8, utilisés comme substances de départ appartiennent par exemple à la série du cholestane, du- coprostane, du sitostane, du stigmastane, du spirostane, du cholane, de l'allocholane, du prégnane, de l'androstane et de l'étiocholane.
Par ailleurs, les substances de départ peuvent être substituées sur le noyau ou sur la chaîne latérale, par exemple en position 3 -, 5-, 17-, 20- et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes acyloxy-, par exemple acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy, ou tosyloxy, par des groupes alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, par des groupes qxo acétalisés, par un groupe carboxy libre ou fonctionnellement modifié, comme un groupe nitrile ou un groupe carboxylique estérifié, par un groupe acyle substitué ou non substitué, par exemple par un groupe acétyle ou hydroxyacétyle, ou par un groupe lactone, par exemple par le groupe buténolide.
Les substances de départ indiquées peuvent présenter n'importe quelle configuration et peuvent renfermer d'autres doubles liaisons, par exemple en position 22,23.
La présente invention concerne également, à titre de produit s industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits peuvent être employés comme produits Jntermé- diaires pour préparer d'autres composés précieux; ils ne sont pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs suivants. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il existe le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
Dans 60 parties en volume de chloroforme, on dissout 2 parties en poids de ¯ 7,8;22,23 -3ss -acétoxy-ergostadiène brut, préparépar hydrogénation dans l'éther d'acétate d'ergostérine en présence de nickel Rupe, et on ajoute entre - 65 et - 60 , en 15 minutes, en agitant et à l'abri de l'humidité, 17,1 parties en volume d'une solution de brome dans le chloroforme (renfermant 0,106 partie en poids de brome par partie en volume, ce qui correspond à 2,5 mol de brome par mol de substance de départ).
La solution réactionnelle présente aussitôt une réaction fortement acide et prend rapidement une teinte jaune à orange jaune. L'addition de brome terminée, on laisse reposer 45 minutes à une température de - 65 à - 60 , puis on
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ajoute 2 parties en poids de poudre de zinc tout en agitant énergiquement, on enlève le bain de refroidissement et laisse réchauffer jusqu'aux envircn de + 100. On ajoute alors 10 parties en volume d'acide acétique glacial, agi- te encore 10 minutes à + 20 , puis chauffe 30 minutes entre 60 et 70 . La solution devenue bleu-clair après l'addition de la poudre de zinc et de l'a- cide acétique, vire alors au vert clair.
Après refroidissement à + 20 , on sépare par décantation du zinc non dissous, lave ensuite au chloroforme, puis lave bien la solution à l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. De la solution dans le chloroforme, jaune clair, on obtient, après séchage et évaporation, 2,2 parties en poids d'un résidu jau- ne, solide. On dissout ce résidu dans 50 parties en volume d'éther environ, concentre jusqu'à début de cristallisation, ajoute environ 20 parties en vo- lume de méthanol, puis chasse presque entièrement l'éther par chauffage Après avoir filtre et séché, on obtient 1,5 partie en poids de ¯ 7,8;9,11;
22,23 -3ss-acétoxy-ergostatriène fondant à 164 - 167 ; (#) d = + 18 (dans le chloroforme).
Cette substance présente la courbe d'absorption type, dans l'ultraviolet, des diènes hétéro-annulaires avec un maximum principal à
243 mtA. (log # = 4,20).
Exemple 2.
On dissout 1 partie en poids de ¯ 7,8;22,23 -3ss-acétoxy- ergostadiène dans 20 parties en volume de chloroforme, puis on ajoute à - 60 et en agitant, à l'abri de l'humidité et en 5 minutes, 4,55 parties en vo- lume d'une solution de brome dans le chloroforme, renfermant 0,16 partie en poids de brome par partie en volume. La quantité de brome correspond exac- tement à 2 mol de brome par mol de substance de départ. L'addition achevée, on agite encore la solution jaune pendant 40 minutes à - 60 , puis on ré- chauffe à - 50 et ajoute une solution de 1 partie en poids d'acétate de po- tassium dans 40 parties en volume d'acide acétique glacial. Le mélange réac- tionnel se prend immédiatement en une masse solide et devient totalement inco- lore.
Dès que le mélange s'est réchauffé à + 20 , on ajoute un peu de pou- dre de zinc, plonge dans un bain d'huile à 80 et fait bouillir 30 minutes à reflux. Pendant les 10 premières minutes, on ajoute par petites portions 5 parties en poids de poudre de zinc, puis on refroidit la solution verte, sépare par filtration le zinc non dissous, dilue à l'aide de chloroforme, lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche, et concentre par évaporation. On obtient 1,01 partie en poids d'un résidu jaune, solide, que l'on dissout dans le pentane; on sépare un peu de substance insoluble, concentre et laisse cristalliser.
Après avoir fil- tré et séché le produit cristallin, on obtient 0,70 partie en poids du ¯ 7,8;9,11;22,23 -3ss -acétoxy-ergostatriène décrit à l'exemple 1 (Acé- tate d'ergostérine D).
Exemple
A une solution de 0,5 partie en poids de ¯ 7,8 -3ss, 17ss - diacétoxy-androstène, on ajoute goutte à goutte, à une température de - 65 à - 60 , en employant une fermeture au chlorure de calcium et en agitant, 5,3 parties en volume d'une solution de brome dans le chloroforme gitant, (renfer- mant 0,0815 partie en poids de brome par partie en volume). On agite encore 45 minutes à une température de - 60 à - 65 la solution jaune formée, puis en agitant fortement, on ajoute 0,5 partie en poids de poudre de zinc et laisse réchauffer à 20 la solution devenue alors incolore, ajoute 1 partie en poids de poudre de zinc et 5 parties en volume d'acide acétique glacial, puis fait bouillir 30 minutes à reflux à 65 - 70 .
Après refroidissement, on sépare par décantation le zinc non dissous, lave ensuite au chloroforme, puis lave la solution chloroformique plusieurs fois à l'eau, puis avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et concentre
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par évaporation sous pression réduite-. On obtient un résidu cristallisé in- colore renfermant calculé d'après le spectre dans l'ultra-violet, 85% de ¯ 7,8; 9,11 -3ss 17,ss -diacétoxy-androstadiène. Par recristallisation dans le mé- thanolou l'éther isopropylique, on obtient 0,39 partie en poids de diène pur d'un point de fusion de 127 - 129 ; (#)D =o dans le chloroforme; log # 242 m#= 4,13. On obtient encore à partir de la solution mère 0,06 partie en poids de diène impur, d'un point de fusion de 110 - 1130.
Exemple 4.
On dissout 1 partie en poids de A 7,8 -3ss ,17ss -diacétoxy- androstène dans 25 parties en volume de chlorqforme, puis on ajoute à - 60 , en agitant, en 15 minutes et à l'abri de l'humidité, 3 ,25 parties en volume d'une solution de brome dans le chloroforme (correspondant à 1 mol de brome par mol de substance de départ). On agite ensuite 15 minutes à - 60 et laisse monter la température en 30 minutes à - 400, la teinte jaune de la solution disparaissant alors peu à peu. Ds que le mélange est complètemen t décoloré, on ajoute une solution de 0,5 partie en poids d'acétate de potas- sium dans 50 parties en volume d'acide acétique cristallisable; il se sépare un fin précipité de bromure de potassium.
On ajoute un peu de poudre de zinc, on plonge dans un bain à 80 et chauffe de façon à faire bouillir doucement le mélange pendant une demi-heure. Au cours des 5 premières minu- tes, on ajoute par petites portions 5 parties en poids de poudre de zinc.
On sépare par filtration la solution refroidie du zinc non dissous, dilue avec 150 parties en volume d'éther, puis lave à l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On sèche et concentre par évapora- tion la solution éthérée incolore et l'on obtient 1,1 partie en poids d'un produit brut cristallisé incolore renfermant, calculé d'après le spectre dans l'ultra-violet, 65% de ¯ 7,8;9, 11 renfer -3 ss ,17ss -djacétoxy-androstadiène.
Exemple 5.
On dissout 0,5 partie en poids de ¯ 7,8 -3ss, 17ss -diacétoxy- androstèné dans 10 parties en volume de chloroforme, ajoute 0,5 partie en volume de pyridine absolue, puis fait couler goutta goutte en 10 minutes, à 0 et en agitant, 5 parties en volume d'une solution de brome dans le chloroforme, renfermant 0,09 partie en poids de brome par partie en volume.
On maintient la solution jaune orange 30 minutes à 0 , puis ajoute 1 partie en pois de poudre de zinc en agitant vivement, dilue avec 5 parties en volume d'acide acétique cristallisable et laisse réchauffer à la température ambiante. On fait ensuite bouillir le mélange 30 minutes à reflux; sépare la solution par décantation du zinc non dissous, dilue à l'aide de chloro- forme et lave à l'eau, à l'acide sulfurique normal, avec une solution di- luée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. La solution presque incolore laisse par évaporation un résidu cristallin incolore à partir.duquel on peut isoler, par recristallisation dans le méthanol, 0,32 partie en poids de ¯ 7,8;9,11 -3ss ,17ss -diacétoxy-androstadiène d'un point de fusion de 125,5 - 1270.
Exemple 6.
A partir de 1 partie en poids de ¯ 7,8;9,11 -3ss -acétoxy- ergostadiène on obtient, par bromuration à l'aide de 12,0 parties en volume de la solution de brome utilisée à l'exemple 5, traitement par le zinc comme à l'exemple précédent et recristallisation dans un mélange d'éther et de méthanol :
0,7 partie en poids de ¯ 7,8;9,11;22, 23 -3ss -acétoxy-ergosta- triène, d'un point de fusion de 164 - 167 , dont le spectre présente, dans l'ultra-violet, un maximum à 242 m# (log # = 4,16).
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Exemple7.
EMI5.1
A partir de 2 parties en ppids de A 7,8 -3 -acétoxy-chô- lestène brut préparé par hydrogénation de l'acétate de 7-déhydrocholestérine, on obtient, dans les conditions décrites à l'exemple 5, 1,2 partie en
EMI5.2
poids de A 7'$'9'l' 3 -acétoxycholestadiéne d'un point de fusion de 110 - 1120, dont le spectre d'absorption dans l'ultraviolet présente un maximum à
EMI5.3
242 m. (long = 4.14).
REVENDICATIONS.
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1) Un procédé pour la préparation de composés diéniques de stéroïdes, caractérisé par le fait qu'on fait agir au moins 1 mol de brome sur 1 mol d'un stéroïde non saturé en position 7,8, soit à des températures inférieures à - 30 soit en présence d'un agent capable de lier les acides, et que l'on traite à froid les produits formés, éventuellement après élimi- nation de l'acide bromhydrique encore présent, par du zinc et un acide faible. a) On fait agir environ 1,5 mol de brome sur 1 mol d'un stéroide non saturé en 7,8. b) On fait agjr un équivalent moléculaire supplémentaire de brome par double liaison réactive supplémentaire présente dans les substances de départ.
c) On traite les produits formés directement par le zinc à froid et par un acide faible, sans éliminer l'acide bromhydrique présent.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.