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MEMOIRE DESCRIPTIF
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à l'appui à'une demande de BREVET D8NVENTION
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it PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU OTCLOPENTANOPOLYHXDRO- BHENABTHRENE n
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La d,enaMera!3!S6 a. trouvé qu'on peut obtenir des dérivas du ara.xxa.caaai.3d.-oo..,ag lorsqu'on fait agir sur les composas. ,p'3lyoay'bGByliqu<sa saturés ou non saturas de la aëria (\1.1 y'68.GY7PYt"89.'?o'l'A'J4bJdropàn.'h'ée contenant des groupes oton1Ilu.81!1 nucléaires on :
prée1'l0ê d'agents de erAe..-iag les éthers-sels dosa acides cmmrxsaloccsa.a.arr...qnex de .formuJ.a générale 1
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@ dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2 un atome
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d'hydrogène, R3 un groupe carboxylique estérîfé, R un atome d'hydrogène, un reste alcoyle, un reste alooyle substitué, par exemple un reste aralcoyle, oxre.leoyle, aoyloxyalaoylep alooxy- alooylep a.ryloxyalooyle, ara.ooxya.l.ooyl, oétoalcoyle, amino- alcoyle ou un reste correspondant substitue à l'azote, le reste d'un acide a,looylcarboxyliqua ou d'un de ses dérives, par exemple un reste éther-selq amide ou nitrile correspondant, puis un reste aryle,un groupe carboxylique estérifié,
un grou- po aoide-amide substitué ou non substitué ou une fonction nitri- le. Les produits obtenus peuvent être traités avec des agents
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saponifissnts et les acides oarboxyliques résultant peuvent être ddoarboxyléfi. On obtient ainsi des ozo-compobés de la série du oyolopentanopo1yhydrophénanthrèn#J possédant un nouveau groupe oarbonylique fixé en dehors du aqueletto cyclique.
Comme produits initiaux on emploiera les composés poly-
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oarbonyliqu8s saturés ou non saturée de la série du cyolopenta- nopolyhydrophdnanthxbne contenant des groupes oétoniques nu- oléairesp par exemple les andzstènedioraes9 les androatan- dionesp les prêgnênediones, les prégnanedionesp les adr6noetène- diones ou les tricctpnes telles que les allepranemjo11.20 trioétones ainsi que les composés de la série des hormones oortioo-éaurr4neleù, Les composés polyoarbonyliques dans les- quels les groupes oarbonyliques sont partiellement transformés en groupes énoliques, par exemple en éthers-sels énoliques tels
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que 1 acata-t ou le benzoate, ou en éthers-oxyde" énoliques tels que les éthers-oxydes méthylïqueâ, Il éthyliques, trityliques, etc.entrent en particulier en ligne de compte.
Comme éthers- sels des acides carboxyliques a-monohalogénés on emploiera
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notamment les éthers-sels de l'acide monoohloraoétique l'éther- @ sel méthylique de l'acide [alpha]-bromo-ss-acétoxy-propionique, les éthers-sels de l'acide bromomalonique, les éthers-sels de l'aci- de [alpha]-chloropropionique et les composés analogues.
Les agents de condensation approprias sont par exemple les métaux tels que le sodium,, le potassium, le lithium, en par- ticulier sous forme de leurs alcoolates, de leurs amides!, de leurs amalgames et sous formes analogues.
On effectue la réaction suivant le procède de la présente invention avantageusement en présence de dissolvants. Les dis- solvants entrant en ligne de dompte sont par exemple les hydro- carbures tels que l'essence minéral, le benzène, le toluène et les produits analogues, les alcools, les éthers tels que l'éther éthylique, l'anisol, les éthers-sels tels que l'éther- sel éthylique de l'acide acétique, ainsi que le cas échéant les composes contenant de l'halogène employés eux-mêmes pour la réaction par exemple les éthers-sels de l'acide [alpha]-chloropro- pionique.
La réaction peut avoir lieu à température élevée et le cas échéant sous pression.'
En faisant réagir par exemple le benzoate 3-énolique de la #4-androstène-3.17-dions avec l'éther-sel éthylique de l'acide [alpha]-chloracétique en présence d'un alcoolats alcalin la réaction a lion d'après le schéma suivant :
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118. réaction du procède de la présente invention donne donc un êther-sel glyoidiqua d'une oétone dans laquelle les groupes oé- toniques - peuvent être énolîbés et substitues comme tels par des restes, par exemple par le reste de llncîde benzoïque.
Par traitement avec des agents saponifiant par exemple avec une solution aqueuaa-aloool3que d'hydroxyde de potassium, il se forme un acide o6to-glyoidïquo. En le chauffante de pré-
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férence en présence d'une base tertiaire organique, il perd de
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l'anhydride carbonique et se "transforme en 4-androstn-3- one-20-aJLdél3yde qui se précipite sous forme d'un mélange de ses at6r6oîoombres.
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Si 10 on a employa comme produit initial un dth er-o:2!;Yda énolj.qu d'une polycétone, on le soînd ensuite de préférence par un traitement avec un acide dilué.
' Dans la réaction selon le procédé de la présente invention
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un autre groupe carbonylique 1;1.bre par exemple en position 3 ou 20 peut aussi réagir avec un éther-sel (x'-monohalogènsoarbo- xylique.
Les produits obtenus par le procédé de la présente inven-
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tion sont les uns des composés thérapeutiques de grande *.aleur les autres des produits intermédiaires permettant de préparer des produits thérapeutiques de grande valeur.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On dissout 4 parties de benzoate 3-énolique de la #4-
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androxtént-5017-àione dans de l'éther,, ajoute 13 parties d'éther- sel ëthylique de l'acide monoohioraoétique et 7,5 parties dedt1vlate de sodium pulvérise. Lorsque la réaction a eu lieu, on chauffe quelques heures à l'ébullition au réfrigérant à re-
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±lux, ptils on ajoute de la glace et de l'acide acétique dilué.
On évapore la couche éthérée qui s'est séparée,, Il reste alors
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l'éther-sel benzoïque 3-él101ique de l'éther-sel de l'aoiâe ,él-andoeosténe-3-one-17n20-glyeidiqne àe formule II. Cet éther- sel est saponifié par traitement avec de l'hydroxyde de sodium
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en un acide glyoidique (formule III) qui perd de 1" anhydride GarboNiqu@ lorsqu'on le chauffée 9 en donnant un mélange des y -prégr1èn"'3-o1-20-8ldéhyde8 isomèraet1 (formule IV).
A partir des êtlierg-sels ou des éthers-oxydes de 1 v a.ndi.rostérona on ob- tient de analogue les ép:l""prGg,."Wma-3-o120-aJ¯d.éh;vdes" Lorsqu'on fait réagir de nouveau cet aldéhyde, son éther-sel ou son éther-oxyde 3-énclique avec Ildlher-Bal éthylique de l'acide mOl'J!.oohloracétiql1lt";1 \'Sn présence de méthylate de 8odi'tm! oomma on
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l'a décrit ci-dessus, on obtient la ,,4-prégnèn-.3e20-dione aprèe saponification.
A la place du benzoate 3-énolique de la #4-androstène-
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31"--ü3.ono on peut aussi employer d'autres éthers-vels 6noii- ques, par exemple l'acétate, le propionate, les butyrates, les valériates ou aussi les éthers-oxydes 3-énoliques de la
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.4-andxostns-3.1?-dione par exemple les éthers-oxydes ,l- coylique, oyoloalooyiique, aralooyiique ou arylique, par exem- ple l'4th@t-OXyàe méthylique, éthylique ou tritylique. Dans ces derniers cas, on obtient comme produit final les éthers- oxydes 5-éno14ques ocxxeepondan du -androstLne-.3-one-20- aldéhyde, qu'on peut transformer par exemple en aldéhydes- cétoniques libres par l'action d'acides.
On peut aussi préparer de manière analogue le #4-andros-
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tne-3.20-dione.21-0l, Exemple¯2¯
A 2,3 parties de sodium pulvérisé, reoouvert de 75 partiee de benzène, on ajoute goutte à goutte, en remuant, une solution de 5,3 parties d'éther-oxyde éthylique 3-nolique de la #4-
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endro9têrze-o.7-ci.c. et 18 parties d'éther-sel éthylique de l'acide a-byomoproplonique dans 25 parties de bonzëna.
Lors- que la réaction a. eu lieu, on chauffe encore modéremment pendant quelques heures, puis on coule sur de la glaça et acidifie., On sépare la couche benzénique, évapore le 'benzène et saponifie le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium dans de l'alcool
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métbyliqu<3. En acidulant, l'éther-oX0Tde éthylique 3-énolique de T aade '-"-.d osténe.e2-.yrs.dc2D-eaxboay.iq,ua se pré- cipite; lorsqu'on chauffe ce composé de préférence en présence d'un dissolvant tel que la quinoléïne,il perd de l'anhydride carbonique et se transforme en éther-oxyde éthylique 3-énolique
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de la .prg.aéns-a3o20-d.one.
En saponifiant aveo un acide,
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par exemple en chauffant avec de l'acide sulfurique dilué dans de l'alcool il se forme la #4-prégnène-3.20-dione.
Revendications La présente invention a pour objet 1.) 'Un procède de préparation de dérivés du cyclopentanopoly- hydrophénanthrène, consistant à faire agir sur les composas polycarbonyliques saturas ou non saturas de la série du oyelo- pentanopolyhydrophénanthrène, contenant des groupes cétoniques nucléaires, en présence d'agents de condensation,, les éthers- sels des acides [alpha]-monohalogènecarboxyliques et à traiter le cas échéant les produits ainsi obtenus avec des agents saponi- fiants ainsi que le cas échéant avec des agents décarboxylants.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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DESCRIPTIVE MEMORY
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in support of a patent application for the invention
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it PROCESS FOR PREPARATION OF OTCLOPENTANOPOLYHXDRO- BHENABTHRENE DERIVATIVES n
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The d, enaMera! 3! S6 a. found that one can obtain derivatives of ara.xxa.caaai.3d.-oo .., ag when acting on the compounds. , p'3lyoay'bGByliqu <sa saturated or unsaturated air (\ 1.1 y'68.GY7PYt "89. '? o'l'J4bJdropàn.'h'ée containing nuclear oton1Ilu.81! 1 groups on :
prée1'l0ê agents of erAe ..- iag the ethers-salts dosa acids cmmrxsaloccsa.a.arr ... qnex of .formuJ.a general 1
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@ in which R1 represents a halogen atom, R2 an atom
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hydrogen, R3 an esterified carboxylic group, R a hydrogen atom, an alkyl residue, a substituted alooyl residue, for example an aralkyl, oxre.leoyl, aoyloxyalaoylep alooxy-alooylp a.ryloxyalooyl, ara.ooxya.l residue. ooyl, oetoalkyl, aminoalkyl or a corresponding residue substitutes for nitrogen, the residue of an α, looylcarboxyliqua acid or of one of its derivatives, for example an ether-selq amide or corresponding nitrile residue, then an aryl residue , an esterified carboxylic group,
a substituted or unsubstituted acid-amide group or a nitric function. The products obtained can be treated with agents
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saponifiers and the resulting arboxylic acids can be ddoarboxylated. In this way, ozo-compounds of the oyolopentanopo1yhydrophenanthren # J series having a new oarbonyl group attached outside the cyclic aqueletto are obtained.
As initial products, the poly-
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saturated or unsaturated oarbonyliqu8s of the series of cyolopentanopolyhydrophdnanthxbne containing nuclear oetonic groupsp for example andzstenedioraes9 androatandionesp the prêgnênediones, the prégnanedionesp the adr6noetene- dnantones as well as the tripetanones or the tripetanones.20 of the series of oortioo-aurr4neleù hormones, Polyoarbonyl compounds in which the oarbonyl groups are partially converted into enolic groups, for example enol ethers-salts such
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that 1 acata or benzoate, or enolic ethers such as methyl, ethyl, trityl ether oxides, etc. are particularly relevant.
As ethers- salts of α-monohalogenated carboxylic acids, one will use
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in particular the ethers-salts of monoohloraoetic acid the ether- @ methyl salt of [alpha] -bromo-ss-acetoxy-propionic acid, the ethers-salts of bromomalonic acid, the ethers-salts of [alpha] -chloropropionic acid and the like.
Suitable condensing agents are, for example, metals such as sodium, potassium, lithium, in particular in the form of their alcoholates, their amides, their amalgams, and the like.
The reaction is carried out according to the procedure of the present invention, advantageously in the presence of solvents. The dissolvents entering the control line are, for example, hydrocarbons such as mineral spirits, benzene, toluene and the like, alcohols, ethers such as ethyl ether, anisol, ether-salts such as the ether-ethyl salt of acetic acid, as well as, where appropriate, the halogen-containing compounds themselves used for the reaction, for example the ethers-salts of [alpha] - acid chloropropionic.
The reaction can take place at elevated temperature and optionally under pressure.
By reacting, for example, the 3-enolic benzoate of # 4-androstene-3.17-dions with the ether-ethyl salt of [alpha] -chloroacetic acid in the presence of an alkaline alcoholate the reaction has lion according to the following diagram:
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118. The reaction of the process of the present invention therefore gives an ether-glycoidal salt of an oetone in which the oetonic groups - can be enolized and substituted as such by residues, for example by the residue of benzoic acid.
By treatment with saponifying agents, for example with an aqueous solution of potassium hydroxide, an o6to-glyoidïquo acid is formed. By pre-heating it
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ference in the presence of an organic tertiary base, it loses
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carbon dioxide and converts to 4-androstn-3-one-20-aldehyde which precipitates as a mixture of its atoms.
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If a dth er-o: 2!; Yda enolq of a polyketone was employed as the starting product, it is then preferably treated by treatment with dilute acid.
'In the reaction according to the process of the present invention
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another carbonyl group 1; 1.bre, for example in position 3 or 20 can also react with an ether-salt (x'-monohalogensoarboxyl.
The products obtained by the process of the present invention
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Some are therapeutic compounds of great value and others are intermediates for the preparation of therapeutic products of great value.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
Example 1
4 parts of 3-enolic benzoate of # 4- are dissolved
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androxtent-5017-aione in ether, add 13 parts of ether-ethyl salt of monoohioraoetic acid and 7.5 parts of powdered sodium acetate. When the reaction has taken place, the mixture is heated to the boiling point for a few hours in a refrigerant.
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± lux, ptils ice and dilute acetic acid are added.
The ethereal layer which has separated is evaporated, It then remains
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el-andoeostene-3-one-17n20-glycidide ether-salt 3-el101ique, el-andoeostene-3-one-17n20-glycidin of formula II. This ether-salt is saponified by treatment with sodium hydroxide
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to a glyoidic acid (formula III) which loses Garbonic anhydride when heated to give a mixture of the γ-pregren "'3-01-20-8dehyde8 isomer and 1 (formula IV).
From etlierg-salts or ether-oxides of 1 v a.ndi.rosterona, the ep: 1 "" prGg,. "Wma-3-o120-aJ¯d.éh; vdes" is obtained as an analog. This aldehyde, its ether-salt or its 3-enclic ether-oxide is reacted again with ethyl ester-Bal of mol'J! .oohloracétiqllt "; 1 \ 'Sn presence of 8odi'tm methoxide! where are we
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described above, the ,, 4-pregnen-.3e20-dione is obtained after saponification.
In place of the 3-enolic benzoate of # 4-androstene-
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31 "- ü3.ono other 6nole ethers-vels can also be used, for example acetate, propionate, butyrates, valerates or also 3-enol ethers-oxides.
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.4-andxostns-3.1? -Dione, for example the ethers-oxides, l-coyl, oyoloalooylique, aralooylique or arylique, for example methyl, ethyl or tritylique 4-ethyl, ethyl or trityl. In the latter cases, the final product of the ocxxeepondan 5-eno-ethers-oxides of -androstLne-.3-one-20-aldehyde is obtained, which can, for example, be converted into free aldehydes-ketones by the action of acids. .
The # 4-andros-
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tne-3.20-dione.21-0l, Exampleē2¯
To 2.3 parts of powdered sodium, reopened with 75 parts of benzene, is added dropwise, with stirring, a solution of 5.3 parts of # 4- 3-nol ethyl ether-ethyl oxide.
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endro9têrze-o.7-ci.c. and 18 parts of α-byomoproplonic acid ether-ethyl salt in 25 parts of bonzëna.
When the reaction a. took place, it is still heated moderately for a few hours, then poured over ice and acidified., The benzene layer is separated, the benzene evaporated and the residue saponified with a solution of sodium hydroxide in alcohol
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metbyl <3. By acidulating, the 3-enol ethyl ether-oX0T of T aade '- "-. Ostene.e2-.yrs.dc2D-eaxboay.iq, ua precipitates; when this compound is heated preferably in the presence from a solvent such as quinoline, it loses carbon dioxide and turns into 3-enol ethyl ether
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of .prg.aéns-a3o20-d.one.
By saponifying with an acid,
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for example by heating with sulfuric acid diluted in alcohol it forms # 4-pregnene-3.20-dione.
The present invention relates to 1.) 'A process for the preparation of cyclopentanopolyhydrophenanthrene derivatives, consisting in causing the saturated or unsaturated polycarbonyl compounds of the oyelo-pentanopolyhydrophenanthrene series to act, containing nuclear ketone groups, in the presence of condensing agents, ethers-salts of [alpha] -monohalogenecarboxylic acids and treating the products thus obtained, where appropriate, with saponifying agents as well as, where appropriate, with decarboxylating agents.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.