<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Hwveaux g,l0a-stérades et procédé pour les préparer.
La présente invention concerne de nouveaux 9ss, 10[alpha]- stéroides répondant à la farmule générale
EMI1.2
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dans laquelle
EMI2.1
R3 représente ut .8tè#8 ,-o4to-4-d'hdro ou , un ayotème '-o'to-4,6-bied4hdro et R6 un atome d'hydrogène ou de chlore.
Dans cette formule
EMI2.2
EMI2.3
représente le squelette d'un g.l,0a-stéroide.Aux atomes de carbone 9 et 10, la configuration de ces stéfoides diffère de celle des stéroïdes normaux. Les stéroïdes normaux ont la
EMI2.4
configuration 9 pu. 10/3 alors que les composes aonformea à . l'invention ont la configuration 9ss. 10 et. Du reste, les nouveau stéroïdes ne présentent pas d'autres différences, de qui veut dire que, sauf indication contraire, ils portent également un groupe méthyle lié aux atomes de carbone 10 et 13 et de plus, des atomes d'hydrogène liée aux autres atomes de carbone.
EMI2.5
Comme exemples, on peut citers la 16 a., 17oc, -méthylène...
6 f3 ..chloro-9 3. 10 -prbgnaie-no-3."0-dione, la 16 oG , 17 a. -mé- thylene-9/3< 10cG -prdgna-q.-ne-3.20-dione, la 16tc, 17a.-méthyléne- 9p 10c-prégna¯4,6-diène-j.24-dione et la 16 OE , 17t4-méthy,lbna- 6-ohloro-9/3, IQcG -prêgna-46-diéna-j.20dione,
Les composes comformes à l'invention présentent d'intéressantes activités endocrinologiques, C'est ainsi que les substances mentionnées ci-dessus présentent les activités suivantes
EMI2.6
non utérotrope, mais anii-utérotropet non glyco-cortolde, pro- gestatif (suivant l'essai-Clauberg), non oestrogène, mais anti- oestrogène, non androgène, non anabolique et faiblement anti- androgène.
De plus, on a trouvé que ces substances inhibent la sécrétion de gonadotropine par l'hypophyse sans affecter le pouvoir de production dudit organe.
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En raison de ces propriétés, les substances conforme$' l'invention peuvent être utilisées pour le réglage du début ùe la période de fécondité dea animaux femelles. Une telle possibilité de réglage est d'importance, entre autres afin de permettre la naissance d'animaux, tels que des moutons, en dehors de la saison naturelle. De plus, l'utilisation de ces substances permet de synchroniser l'époque des chaleurs par exemple dans un cheptel,
Les propriétés mentionnées ci-dessus sont surtout sensi-
EMI3.1
bles pour la l6a.l?'a-thylène-6-chloro-9, l0aprégna.4-ne-3.20-dione .
Les composés conformes à l'invention sont de nouveaux composés, tout comme un nombre déterminé de produite de départ à utiliser pour la préparation des dits composés.
Les composés peuvent se préparer par introduction d'Un
EMI3.2
groupe 16 oG .17 x -méthylène dans des 20-o6to..9 (d.'!0 -prégnnea appropries ou par introduction d'une double liaison 6-déhydro uu un atome chlore en 6 dans des lba.l7a-méthylne.-20-céto- 9p.10a-prégnènes appropriés. Ces procédés sont c annus ensor.
L'invention concerne en particulier les procédés suivants pour la préparation des composée conformes à l'invention.
EMI3.3
Procédé de préparation de nouveaux 9 ( .10 -stéraïdes, principalement caractérisé en ce que a) un composé répondant à la formule générale
EMI3.4
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dans laquelle
R3 représente un système 3-céto-4-déhydrc ou un système 3-céto-4.--bisdéhydro et
R6 un atome d'hydrogène ou de chlore est préparé suivant dea techniques connues pour la pré- paration de composés analogues, b) un composé répondant à la formule générale
EMI4.1
dans laquelle
R3 représente un système 3-céto-4-déhydro ou un système 3-céto-4.6-bisdéhydro,
@et transformé en le composé 16[alpha].17[alpha]-méthylène correspondant par réaction de la substance de départ avec le diazométhane, par suite de laquelle il se forme, comme produit intermédiaire, un compose contenant le groupement
EMI4.2
après quoi le produit de réaction primaire est transformé, à l'aide d'un acide concentra, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou un acide Lewis, tel que l'éthérate de trifluoruro de bore, en le composé 16[alpha],17[alpha]-méthylène requis, ou
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c)
un composé répondant & la formule générale
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dans laquelle
R4 représente un système 3-céto-4-déhydro ou un système 3-céto-4.6-bisdéhydro est mis à réagir avec du méthylide de diméthyl sulfoxonium pour la préparation du oomposé 16[alpha]-17[alpha]-méthylène correspon- dant, ou d) un composa répondant à la formule
EMI5.2
est soumis à une réaotion avec la 2.3-dichloro-5.6-dicyanobenzo- quinone (D.D.Q) en présence de l'acide ohlorhydrique, ou aveo la 2.3.5.6-tétrachlorobenzoquinone (ohloranil), pour la propagation du composé 6-déhydro correspondants ou e)
un composé répondant à la formule générale
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
dans laquelle
R3 représente un système 3-alcoxy-3.5-bisdéhydro et
R6 un atome d'hydrogène ou de ss-chlore, est soumis 4 une réaction Avec du chlore on du brome, suivie par la déhydro-chloruration ou -bromuration ou est aoumia à une réaction avec du bioxyde de manganèse pour la préparation du composé 3-acéto-4,6bisdéhydro correspondant, ou f) un composé répondant à la formule générale
EMI6.2
dans laquelle
R3 représente un système 3-acyloxy-3,5-bisdéhydro ou un système 3-alcoxy-3.5-biedéhydro, est soumis à une réaction avec du chlore pour la préparation du composé 3-céto-4-déhydro-6-chloro correspondant, ou g)
un composé répondant à la formule
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EMI7.1
EMI7.2
est hydrogéd au moyen dlhydrogène sous l'influence d'un oatalyeeurt
EMI7.3
h) un oompoeé répondant à la formule
EMI7.4
est soumis 4 une réaction avec du chlorure de ohromyle, suivie d'une déshydratation du composé 7-hydroxy formé comme
EMI7.5
produit intermédiaire# pour la préparation du composé 3-oéto - 4.6-bieddh,yclro-6-ohlorc-.oorrespondant.
Pour plusieurs de ces réactions mentionnées sous a à h, il y a lieu de noter ce qui suit (lea paragraphea a à h- concernent chacun lea réactions précitées a à h respectivement).
Le composé de départ de cette réaction,tout comme son mode de préparation sont décrits par la Demanderesse dautre part.
L'introduction d'un groupe 1601: .170(. -méthylène dans
EMI7.6
les etérotdes normaux, également à partir d'un etérotde 16ddhydrc' et à l'aide de diazométhane est connue suivant Chem. Ber.
93,1710 (1960).,
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c) La [alpha]ss-méthylation de [alpha]sscétones insaturées à l'aide de méthylide de diméthyl-sulfoxonium est connue suivant J.Am.Chem.
Soc. 84, page et suivantes 867 (1962). e) Les substances de départ pour cette réaction se divisent en deux groupes, 4 savoir celles portant un atome do chlore lié à l'atome de carbone 6 et celles ne comportant pas un tel atome.
Four la préparation des substances de départ du premier groupe, on peut partir des composes 3-céto-4-déhydro correspondants, alors que pour le second groupe, on peut partir des composés 3-céto-4-déhydro-6-chloro, Les composés des deux groupes peuvent être transformés par réaction avec un ester de l'acide orthofor- mique, par exemple l'ester éthylique, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide p-toluènesulfonique, en le compose 3-alooxy- 3,5-bisdéhydro-(6-chloro) correspondant,
Pour la préparation des substances de départ pour la réaction e, dans lesquelles R6 = atome d'hydrogène, d'autres réactions entrent peuvent également être envisagées.
Par exemple, on fait réagir un composé 3-céto-4-déhydro avec un alcool primaire aliphatique comptant 1 à 6 atomes de oarbone,tel que le méthanol ou l'éthanol, ou avec de l'alcool benzylique, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide p-toluènesulfonique. Suivant une autre réaction, l'énol-éthérification est effectuée à l'aide'd'un propane di-alooxylique dans un mélange de méthanol et diméthyl- formamide, en présence d'acide p-toluène-sulfonique comme catalyseur, f)
Les composés 3-acyloxy-3.5-bisdéhydro peuvent se préparer par un traitement des composes 3-céto-4-déhydro correspondants au moyen d'un excès d'acétate d'isopropényle dans du benzène et présence diacide p-toluène sulfonique corme catalyseur ou au moyen d'anhydride d'acide acétique en présence d'acide- p-toluène sulfonique.
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g) Des catalyseurs appropriés, sont par exemple, le platine à l'état finement divisé, ou le palladium aur du carbonate de calcium,
Il y a lieu de noter que les campons répondant à la formule générale
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dans laquelle
R3 représente un système 3-alcoxy-3.5-bisdéhydro ou un système 3-acyloxy-3.5-bisdéhydro et
R6 un atome d'hydrogène ou un atome de chlore (cette dernière possibilité dans le cas où R3 est un système 3-alcoxy- 3.5-bisdéhydro) sont des produite intermédiaires importants pour la préparation des composas conformes à l'invention et faisant à ce titre aussi l'objet de la présente invention.
Les composés à activité endocrinologique peuvent être mis, de façon usuelle, sous forme de produits pharmaceutiques qui sont appropriée entre autres à l'usage vétérinaire. C'est ainsi qu'on peut former des comprimés en mélangeant les com- poses aveo des véhicules inertes, tels que la fécule de pomme de terre et le lactose, avec des excipientset ou des liants ou des lubrifiants solides, tels que le stéarate de magnésium et la carboxyméthyl-cellulose, Pour préparer des liquides injectables, on peut dissoudre dans de l'huile d'arachide une solution d'un compose conforme à l'invention dans du chlorure de méthylène, et évaporer ensuite le chlorure de méthylène.
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EXEMPLE 1
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(i7t,16-a)1 f-pyrnzaliae.g f3.lQOC..prêgna-4-ne-3.20-dione, Une solution de diazométhane dans de llitherb s'obtenant à parti d'une aolutioa de 25 8 de p.tQlubne4ultonviméthyl. nitroiamide dans 376 ml d'éther selon Th. J, de Boer et E,J.3aaker, Rec. Trav. Chim. 11, 229 (1954)est distillée dans une solution de 10 g de 9p,10a-pPégna-4,16-diéne-3.20-dione,que décrit le brevet belge n 667.123, dans un mélange de 60 ml de chlorure de méthylène et de 1 litre d'éther.maintenu à une température de 0 C. Le mélange est chauffé à la température ambiante normale et conservé pendant un jour. Ensuite, on élimine l'excès de diazométhane en ajoutant 7,5 ml d'acide acétique au
EMI10.2
ui6ltuibe refroidi (00).
Le mélange est versé dans une solution aqueuse de chlorure de sodium et le produit est extrait à l'aide de chlorure de méthylène avec un rendement de 11,1 g de cristaux qui sont recristallisée à partir d'un mélange de chlorure de
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méthylène et d'6ther et fournissent 10 g de (17.16-a)-1'- pyrazoline-910.10M-prégna-4-êne-3-20-dione d'un point de fusion 1 compris entre 177 et 178*01 24Os5, nm- 17.600, [aG 5 . -52,6"..; EXEMPLE 2 16a.17a-méthylène-9(3,10 o-prégna-4-éne-j.20-dione Une solution de 5 mg de (lfix.l6c.-o)-1'-pyrazoline-9,.
10 ...prdgna-4-éne-3.20-dione dans 500 ml d'acétone est traitée avec 0,3 ml dlàthérate de $F3 3 à la température ambiante normale.
Le mélange est agité pendant 30 minutes et ensuite refroidi à 0 C. En ajoutant de l'eau de façon à provoquer un trouble, on
EMI10.4
obtient la 16r .170-méthylbne-9t3. l'O C4 -prégna-4-ène-3.20-dione qui est purifiée à l'aide d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole et fournit 0,26 g d'aiguilles d'un point de fusioncompris entre 124 et 127 C. Un échantillon analytique fond à une tem- pérature comprise entre 126,5 et 128'C.
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242,5,nm - 16.600 CC41 25 . ..25,3'.
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EXEMPLE 3
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(17 .16 0-0)-1 ..pyrazollne-9 h ,io OE -pr4gna-4.6-àiéne-3.20-àionè Ce composé est préparé à partir de 9 (à .10 -prégrsa-4.6.
16-triène-3.20-dione comme décrit dans l'exemple 1.
Rendement 82,5%.
EMI11.2
Point de fusion 185 à 186. (avec décomposition), 285, mn . 26,330, C7 5 - -502 .
EXEMPLE 4 16 0 .17 oc -méthylène-9 3 .10 oG -prégna-. 6-di.éne-3.20-diane Ce composé est obtenu à partir de (lqoo.l6cc-c)-1'- pyrazoline-9/3.10o-prégna-4.6-diéne3.20-dione . comrae décrit dans l'exemple 2. 'Après purification ohromato- graphique sur gel de silice et recristallisation dans un mélange
EMI11.3
éther-éther de pétrole, on obtient la 16 ..1'jx -méthylène- 9 3 .10 a,-prégna-4.6-düsne-3.20-dione (rendement 57%) d'un point de fusion compris entre 158,5 et 159 C.
285,5, Mi - 26.600 Cet] 5 . -437 .
EXEMPLE 5
EMI11.4
16 DG .17 C -méthyléne.9 .10 oC -prégna-4.6-diéne.3.20-dione
On ajoute 6 g d'hydrure de sodium à une solution de 50 g d'iodure de triméthylsulfoxonium dans litre de diméthyl- sulfoxide. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Après addi-
EMI11.5
tion de 50 g do 9{3 .100l..-prégna-4.6.16-triène-3.20-dione à la solution de méthylide de diméthyloxoeulfonium, le mélange est agité pendant 2 heures à. la température ambiante normale.
Ensuite, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on procède à l'extraction à l'aide de chlorure de méthylène. Après purification chromatographiquc sur gel de silice, on obtient
EMI11.6
36 g de 16 .1 q -méthyléne-9 .10 Cc.-prégna-q..6-diéne-3.20- d i o n e d'un point de fusion compris entre 158,5 et 160 C.
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EXEMPLE 6
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16 t4 17C4-méthylène-913 ,10 OG -prégna-4-ne-3, 20-dione
On ajoute 3,75 g de 5% palladium sur du carbonate de
EMI12.2
obloium à une solution de 25 g de l6oC .l7oC -méthylne-9!? ,10c - rém-4.6-di'ene-3.20-dione dans 750 ml de tuluène.La suspension est agitée en atmosphère d'hydrogène jusqu'à l'absorption de 1,02 équivalent d'hydrogène. Le mélange est filtre et le solvant est chasse sous vide; rendement 25,4 g d'un résidu, qui est dissous dans 500 ml de méthanol. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution de 83 g de métabisulfite de sodium dans 400 ml d'eau. Après un temps de réaction de 5 minutes à la température ambiante normale, on ajoute 200 ml d'eau.
La 16[alpha]17[alpha] -méthylène-
EMI12.3
9 j3 .lOoG -prégna-4-éne-3.20-dione est séparée du dérivé bisul- tique de 160t .170(. -méthylène-56.9 (j .10 a-prégna-3.20-dione par extraction à l'aide de chlorure de méthylène. L'extrait dans le chlorure de méthylène est lavé avec une solution à 2% de métabi sulfite de sodium (2x), à l'eau (2), avec une solution à 5% de carbonate de sodium et ensuite à l'eau. La solution anhydre est évaporée et le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétone
EMI12.4
et d'éther. Rendement 21.2 g de 16 et 17ci -méthylène-9/3 .101> - présna-4-éne-µ.20-dione d'un point de fusion compris entre 126,5 et 128 C..' EXEMPLE 7
EMI12.5
6 . chloro-16 0 1 x -méth 1 ne- .10 - ré a- -ne- .20-diox.
Onait bouillir au reflux pendant /4 heureslt7,8gde 164f.,1Ta.-méthylbne-9/3.10.-prégna-4-ne-j.20-diane et 10,3 g d'acide P-toluèneaulfonique dans un mélange de 305 ml de benzène et 16,2 ml d'acétate dijoopropényle, tout en chassant lentement, par distillation, 240 ml du solvant. Ensuite, le mélange refroidi ont versé sur de la glace en morceaux et le produit est extrait à l'aide d'éther. La couche organique est lavée avec une
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solution glacée saturée de bicarbonate de sodium (3x) et à l'eau glacée (5 x). Après séchage, on ajoute de la pyridine (1% du volume total), après quoi lea aolvanta sont distillés sous une pression réduite, à une température inférieure à 60*Ci Le résidu (12,2 g) cet dissous dans 195 ml d'éther.
On ajoute au mélange une solution de 22,1 g d'acétate de potassium dans
EMI13.1
un mélange de 83 ml d'eau et 475 cl d'acide acitique,à une température de -5 C, et ensuit., en 10 minutes, une aolution ùe 2,7 g de chlore dana 85 ml d'acide acétique. Le mélange est agité pendant 15 minutes, puis.Tersé dans de l'eau, après quoi le produit est extrait à l'aide d'éther. Après purification
EMI13.2
chromatographique sur gel de ailioe et recriatallïeation dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient 4,43 g de 6 -ohloro-16 OE ,17 fà -mékhyléne-9/3 olOct-pré6ma-4-ène-3.20-dionob L'échantillon analytique fond à une température comprise entre 157 et 158,5 C.
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Co n5 . + 12,5; E236, nm 14.800. EXEMPLE 8 Liquide injectable
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Des liquides injectables de 1 EY .17 a méthylène-6(b ohloro-g ,10c6-prdgna-4-ne-j.20-dione sont préparés de la manière suivante!
On fait dissoudre 5,00 g de la substance active dans 90 ml d'une solution contenant, en poids/volume, 2% d'aloool. benzylique et 46% de benzoate de benzyle dans de l'huile de
EMI13.5
ricin,à une température de 6000. La solution est refoidio a la temperature ambiante normale et ensuite complétée avec de l'huile de ricin jusqu'à 100 ml. Le mélange est homogénéisé par agitation et ensuite filtré. Le liquide est introduit dans des ampoules, qui sont ensuite scellées et stérilisées par chauffage pendant une heure à 120 C.
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EXEMPLE 9
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Préparation de comprimée à partir do 6 ohloro-16àl17,Y - m4Sthylène-9 /3.1 Ott.. prégna.-4 .6diène...20-dione.
On fait dissoudre 2 g de 6 ohloro-1GAG .17" -1II'thylène...
9.10 .prégna-t.6dibne-3.20dione dans du chloroforme. Ensuite, on mélange la solution ainsi obtenue avec 194 g de lactose de façon 1 obtenir une mélange homogène. Le mélange est péché pendant 1 heure à 40 C et ensuite humecte à l'aide d'une solution aqueuse à 10% de 2 g de gélatine, Le mélange est tamisé ensuite à l'aide d'un tamis à mailles de 1-.25 mm, sèche pendant 24 haurea à 40 C et tamise à nouveau de la même manière. Le mélange est pesé puis additionné de la quantité requise de tale et de . stéarate de magnésium, à savoir 25 mg et 2 mg respectivement, Le mélange ainsi obtenu est homogénéisé et façonné en comprimas pesant chacun 225 mg.
L'utilisation des composés conformes à l'invention n'eat pas limitée aux femelles d'animaux; ils peuvent également être utilisée pour combattre, chez les femmes, un avortemement imminent ou habituel ainsi que des troubles, de menstruation,
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Hwveaux g, 10α-steraids and process for their preparation.
The present invention relates to novel 9ss, 10 [alpha] - steroids responding to the general farmule
EMI1.2
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in which
EMI2.1
R3 represents ut .8tè # 8, -o4to-4-d'hdro or, an ayoteme '-o'to-4,6-bied4hdro and R6 a hydrogen or chlorine atom.
In this formula
EMI2.2
EMI2.3
represents the backbone of a g.1, 0a-steroid. At carbon atoms 9 and 10, the configuration of these stefoids differs from that of normal steroids. Normal steroids have the
EMI2.4
configuration 9 pu. 10/3 whereas the compounds aonformea to. the invention have the 9ss configuration. 10 and. Moreover, the new steroids have no other differences, which means that, unless otherwise indicated, they also carry a methyl group bonded to carbon atoms 10 and 13 and moreover, hydrogen atoms bonded to the others. carbon atoms.
EMI2.5
As examples, we can cite 16 a., 17oc, -methylene ...
6 f3 .chloro-9 3.10 -prbgnaie-no-3. "0-dione, 16oG, 17a. -Metylene-9/3 <10cG -prdgna-q.-ne-3.20-dione , 16tc, 17a.-methylene-9p 10c-prégnā4,6-diene-j.24-dione and 16 EO, 17t4-methyl, lbna- 6-ohloro-9/3, IQcG -prêgna-46- diena-j.20dione,
The compounds conforming to the invention exhibit valuable endocrinological activities, thus the substances mentioned above exhibit the following activities
EMI2.6
non-uterotropic, but anii-uterotropet not glyco-cortolde, progestative (according to the Clauberg test), non-estrogenic, but anti-estrogen, non-androgen, non-anabolic and weakly anti-androgen.
In addition, it has been found that these substances inhibit the secretion of gonadotropin by the pituitary gland without affecting the productive power of said organ.
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Due to these properties, the substances according to the invention can be used for controlling the onset of the fertility period of female animals. Such an adjustment possibility is of importance, inter alia in order to allow the birth of animals, such as sheep, outside the natural season. In addition, the use of these substances makes it possible to synchronize the heat season, for example in a herd,
The properties mentioned above are especially sensitive
EMI3.1
bles for l6a.l? 'a-thylene-6-chloro-9, l0apregna.4-ne-3.20-dione.
The compounds in accordance with the invention are new compounds, just like a determined number of starting material to be used for the preparation of said compounds.
The compounds can be prepared by the introduction of A
EMI3.2
16 oG. 17 x -methylene group in appropriate 20-o6to..9 (d.! O -pregnea or by introduction of a 6-dehydro double bond or a 6-chlorine atom in lba.l7a-methylne. Suitable -20-keto-9p.10α-pregnenes These methods are well known.
The invention relates in particular to the following processes for the preparation of the compounds according to the invention.
EMI3.3
Process for the preparation of new 9 (.10 -steraids, mainly characterized in that a) a compound corresponding to the general formula
EMI3.4
<Desc / Clms Page number 4>
in which
R3 represents a 3-keto-4-dehydrc system or a 3-keto-4 .-- bisdehydro system and
R6 hydrogen or chlorine is prepared according to techniques known for the preparation of analogous compounds, b) a compound of the general formula
EMI4.1
in which
R3 represents a 3-keto-4-dehydro system or a 3-keto-4.6-bisdehydro system,
@and converted into the corresponding compound 16 [alpha] .17 [alpha] -methylene by reaction of the starting substance with diazomethane, whereby a compound containing the moiety is formed as an intermediate
EMI4.2
after which the primary reaction product is converted, with the aid of a concentrated acid, for example hydrochloric acid, sulfuric acid or a Lewis acid, such as boron trifluoride etherate, into compound 16 [alpha], 17 [alpha] -methylene required, or
<Desc / Clms Page number 5>
vs)
a compound responding & the general formula
EMI5.1
in which
R4 represents a 3-keto-4-dehydro system or a 3-keto-4.6-bisdehydro system is reacted with dimethyl sulfoxonium methylide to prepare the corresponding 16 [alpha] -17 [alpha] -methylene compound , or d) a compound corresponding to the formula
EMI5.2
is reacted with 2.3-dichloro-5.6-dicyanobenzoquinone (DDQ) in the presence of ohlorhydric acid, or with 2.3.5.6-tetrachlorobenzoquinone (ohloranil), for the propagation of the corresponding 6-dehydro compound or e )
a compound corresponding to the general formula
<Desc / Clms Page number 6>
EMI6.1
in which
R3 represents a 3-alkoxy-3.5-bisdehydro system and
R6 an atom of hydrogen or ss-chlorine, is subjected 4 a reaction with chlorine or bromine, followed by dehydro-chlorination or -bromination or is aoumia to a reaction with manganese dioxide for the preparation of compound 3 -aceto-4,6bisdehydro corresponding, or f) a compound corresponding to the general formula
EMI6.2
in which
R3 represents a 3-acyloxy-3,5-bisdehydro system or a 3-alkoxy-3.5-biedéhydro system, is subjected to a reaction with chlorine to prepare the corresponding 3-keto-4-dehydro-6-chloro compound, or g)
a compound corresponding to the formula
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EMI7.1
EMI7.2
is hydrogenated by means of hydrogen under the influence of an oatalyeeurt
EMI7.3
h) an oompoee corresponding to the formula
EMI7.4
is subjected to a reaction with ohromyl chloride, followed by dehydration of the 7-hydroxy compound formed as
EMI7.5
intermediate product # for the preparation of the corresponding compound 3-oeto - 4.6-bieddh, yclro-6-ohlorc-.oor.
For several of these reactions mentioned under a to h, the following should be noted (paragraphs a to h- each relate to the aforementioned reactions a to h respectively).
The starting compound for this reaction, as well as its method of preparation, are described by the Applicant on the other hand.
The introduction of a group 1601:. 170 (. -Methylene in
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normal eters, also from a 16ddhydrc etérotde and using diazomethane is known according to Chem. Ber.
93, 1710 (1960).,
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c) The [alpha] ss-methylation of unsaturated [alpha] sscetones using dimethyl-sulfoxonium methylide is known according to J. Am.Chem.
Soc. 84, page and following 867 (1962). e) The starting substances for this reaction fall into two groups, namely those having a chlorine atom bonded to the carbon atom 6 and those having no such atom.
For the preparation of the starting substances of the first group, one can start from the corresponding 3-keto-4-dehydro compounds, while for the second group, one can start from the 3-keto-4-dehydro-6-chloro compounds, compounds of both groups can be converted by reaction with an ester of orthoformic acid, for example ethyl ester, in the presence of a catalyst, such as p-toluenesulfonic acid, to the compound 3-alooxy- 3,5-bisdehydro- (6-chloro) corresponding,
For the preparation of the starting substances for reaction e, in which R6 = hydrogen atom, other reactions can also be considered.
For example, a 3-keto-4-dehydro compound is reacted with an aliphatic primary alcohol having 1 to 6 carbon atoms, such as methanol or ethanol, or with benzyl alcohol, in the presence of a catalyst, such as p-toluenesulfonic acid. According to another reaction, the enol-etherification is carried out using a di-alooxylic propane in a mixture of methanol and dimethylformamide, in the presence of p-toluenesulfonic acid as catalyst, f)
The 3-acyloxy-3.5-bisdehydro compounds can be prepared by treatment of the corresponding 3-keto-4-dehydro compounds by means of an excess of isopropenyl acetate in benzene and the presence of p-toluene sulfonic acid as a catalyst or by means of acetic acid anhydride in the presence of p-toluenesulfonic acid.
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g) Suitable catalysts are, for example, platinum in the finely divided state, or palladium or calcium carbonate,
It should be noted that the campons corresponding to the general formula
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in which
R3 represents a 3-alkoxy-3.5-bisdehydro system or a 3-acyloxy-3.5-bisdehydro system and
R6 a hydrogen atom or a chlorine atom (the latter possibility in the case where R3 is a 3-alkoxy-3.5-bisdehydro system) are important intermediates for the preparation of the compounds in accordance with the invention and making this also the subject of the present invention.
The endocrinologically active compounds can be formulated in the usual manner into pharmaceutical products which are suitable inter alia for veterinary use. Thus, tablets can be formed by mixing the compounds with inert carriers, such as potato starch and lactose, with excipients and or solid binders or lubricants, such as sodium stearate. magnesium and carboxymethyl cellulose. To prepare injectable liquids, a solution of a compound according to the invention in methylene chloride can be dissolved in peanut oil, and the methylene chloride then evaporated.
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EXAMPLE 1
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(i7t, 16-a) 1 f-pyrnzaliae.g f3.lQOC..prêgna-4-ne-3.20-dione, A solution of diazomethane in llitherb obtained from an aolutioa of 25 8 p. tQlubne4ultonvimethyl. nitroiamide in 376 ml of ether according to Th. J, de Boer and E, J. 3aaker, Rec. Trav. Chim. 11, 229 (1954) is distilled in a solution of 10 g of 9p, 10a-pPégna-4,16-diene-3.20-dione, as described in Belgian Patent No. 667,123, in a mixture of 60 ml of methylene chloride and of 1 liter of ether. maintained at a temperature of 0 C. The mixture is heated to normal room temperature and stored for one day. Then, the excess diazomethane is removed by adding 7.5 ml of acetic acid to the
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ui6ltuibe cooled (00).
The mixture is poured into an aqueous solution of sodium chloride and the product is extracted with methylene chloride with a yield of 11.1 g of crystals which are recrystallized from a mixture of sodium chloride.
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methylene and ether and provide 10 g of (17.16-a) -1'-pyrazoline-910.10M-prégna-4-en-3-20-dione with a melting point 1 between 177 and 178 * 01 24Os5 , nm-17,600, [aG 5. -52.6 "..; EXAMPLE 2 16a.17a-methylene-9 (3,10 o-Pregna-4-en-j.20-dione A solution of 5 mg of (lfix.l6c.-o) -1 '-pyrazoline-9 ,.
10 ... prdgna-4-en-3.20-dione in 500 ml of acetone is treated with 0.3 ml of $ F3 3 therate at normal room temperature.
The mixture is stirred for 30 minutes and then cooled to 0 C. By adding water so as to cause cloudiness, it is
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obtains 16r. 170-methylbne-9t3. O C4 -Pregna-4-ene-3.20-dione which is purified using a mixture of acetone and petroleum ether and provides 0.26 g of needles with a melting point between 124 and 127 C. An analytical sample melts at a temperature between 126.5 and 128 ° C.
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242.5, nm - 16,600 CC41 25. . 25.3 '.
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EXAMPLE 3
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(17.16 0-0) -1 .pyrazollne-9 h, io OE -pr4gna-4.6-αiéne-3.20-àionè This compound is prepared from 9 (to .10 -pregrsa-4.6.
16-triene-3.20-dione as described in Example 1.
Yield 82.5%.
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Melting point 185-186 (with decomposition), 285, min. 26.330, C7 5 - -502.
EXAMPLE 4 16 0 .17 oc-9-methylene 3 .10 oG -prregna-. 6-di.ene-3.20-diane This compound is obtained from (lqoo.l6cc-c) -1'-pyrazoline-9 / 3.10o-prégna-4.6-diene3.20-dione. comrae described in Example 2. 'After ohromatographic purification on silica gel and recrystallization from a mixture
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petroleum ether-ether, 16 ..1'jx -methylene-9 3 .10 a, -prégna-4.6-düsne-3.20-dione (yield 57%) with a melting point of between 158.5 and 159 C.
285.5, Mi - 26,600 Cet] 5. -437.
EXAMPLE 5
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16 DG .17 C -methylene.9 .10 oC -prregna-4.6-diene.3.20-dione
6 g of sodium hydride are added to a solution of 50 g of trimethylsulfoxonium iodide in liter of dimethylsulfoxide. The mixture is stirred for 30 minutes. After addi-
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tion of 50 g of 9 {3 .100l ..- prégna-4.6.16-triene-3.20-dione to the solution of dimethyloxoeulfonium methylide, the mixture is stirred for 2 hours at. normal room temperature.
Then, the mixture is poured into ice-water and extraction is carried out using methylene chloride. After chromatographic purification on silica gel, one obtains
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36 g of 16 .1 q -methylene-9 .10 Cc.-prégna-q..6-dene-3.20- d i o n e with a melting point between 158.5 and 160 C.
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EXAMPLE 6
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16 t4 17C4-methylene-913,10 OG -pregna-4-ne-3, 20-dione
3.75 g of 5% palladium on carbonate of
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obloium to a solution of 25 g of 16oC. 17oC -methylene-9 !? 10c - rem-4.6-di'ene-3.20-dione in 750 ml of tuluene. The suspension is stirred in a hydrogen atmosphere until absorption of 1.02 equivalent of hydrogen. The mixture is filtered and the solvent is removed under vacuum; yield 25.4 g of a residue, which is dissolved in 500 ml of methanol. To the solution thus obtained, a solution of 83 g of sodium metabisulphite in 400 ml of water is added. After a reaction time of 5 minutes at normal room temperature, 200 ml of water are added.
16 [alpha] 17 [alpha] -methylene-
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9 j3 .10oG -prregna-4-en-3.20-dione is separated from the bisul- tic derivative of 160t .170 (. -Methylene-56.9 (j .10 a-prégna-3.20-dione by extraction with chloride The methylene chloride extract is washed with a 2% solution of sodium metabi sulfite (2x), with water (2), with a 5% solution of sodium carbonate and then with l water. The anhydrous solution is evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of acetone
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and ether. Yield 21.2 g of 16 and 17ci -methylene-9/3 .101> - presna-4-en-µ.20-dione with a melting point between 126.5 and 128 ° C. EXAMPLE 7
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6. 16-chloro 1 x -meth 1 ne- .10 - re a- -ne- .20-diox.
Lt7.8g of 164f., 1Ta.-methylbne-9 / 3.10.-prégna-4-ne-j.20-diane and 10.3 g of P-tolueneaulfonic acid in a mixture of 305 were boiled under reflux for / 4 hours. ml of benzene and 16.2 ml of dijoopropenyl acetate, while slowly distilling off 240 ml of the solvent. Then the cooled mixture is poured onto ice in pieces and the product is extracted with ether. The organic layer is washed with a
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ice-cold solution saturated with sodium bicarbonate (3x) and ice-water (5x). After drying, pyridine (1% of the total volume) is added, after which the alcohol is distilled off under reduced pressure, at a temperature below 60 ° C. The residue (12.2 g) is dissolved in 195 ml of water. ether.
A solution of 22.1 g of potassium acetate in
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a mixture of 83 ml of water and 475 cl of acitic acid, at a temperature of -5 C, and then, in 10 minutes, aolution of 2.7 g of chlorine in 85 ml of acetic acid. The mixture is stirred for 15 minutes, then. Then mixed into water, after which the product is extracted with ether. After purification
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chromatography on alioe gel and recriatalleation in a mixture of acetone and ether, 4.43 g of 6 -ohloro-16 EO, 17 alpha -mékhyléne-9/3 olOct-pré6ma-4-en-3.20- are obtained. dionob The analytical sample melts at a temperature between 157 and 158.5 C.
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Co n5. + 12.5; E236, 14,800 nm. EXAMPLE 8 Liquid for injection
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Injectable liquids of 1 EY .17 a methylene-6 (b ohloro-g, 10c6-prdgna-4-ne-j.20-dione are prepared as follows!
5.00 g of the active substance are dissolved in 90 ml of a solution containing, by weight / volume, 2% aloool. benzyl and 46% benzyl benzoate in oil of
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castor, at a temperature of 6000. The solution is cooled to normal room temperature and then made up with castor oil to 100 ml. The mixture is homogenized by stirring and then filtered. The liquid is introduced into ampoules, which are then sealed and sterilized by heating for one hour at 120 C.
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EXAMPLE 9
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Preparation of a tablet from 6 ohloro-16 to 17, Y - m4Sthylene-9 /3.1 Ott .. prégna.-4 .6diene ... 20-dione.
We dissolve 2 g of 6 ohloro-1GAG. 17 "-1II'thylene ...
9.10 .Pregna-t.6dibne-3.20dione in chloroform. Then, the solution thus obtained is mixed with 194 g of lactose so as to obtain a homogeneous mixture. The mixture is fished for 1 hour at 40 ° C. and then moistened with a 10% aqueous solution of 2 g of gelatin. The mixture is then sieved using a sieve with a 1- mesh size. 25 mm, dry for 24 hours at 40 C and sieve again in the same way. The mixture is weighed and then added with the required amount of tale and. magnesium stearate, namely 25 mg and 2 mg respectively. The mixture thus obtained is homogenized and shaped into tablets each weighing 225 mg.
The use of the compounds in accordance with the invention is not limited to female animals; they can also be used to fight, in women, an imminent or usual abortion as well as disorders, menstruation,