CN1447800A - 制备噻唑衍生物的催化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了制备游离形式或盐形式的式(I)化合物的方法，其中：Q是CH或N；Y是NO2或CN；Z是CHR3、O、NR3或S；R1和R2例如是C1－C8烷基，或者是两者结合在一起形成亚烷基桥；R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1－C12烷基，R4是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基；其中：a)使式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式或盐形式的式(III)化合物；其中，X是离去基团；b)使由此得到的式(III)化合物与式(IV)化合物反应，其中，R1、R2、Y、Z和Q的定义如式(I)化合物的定义；在该方法中，工艺步骤a)的氯化作用在催化量的SO2存在下使用氯化剂进行。本发明还描述了根据上文中的方法a)制备式(III)化合物的方法以及式(II)、(III)和(IV)化合物在上文所述方法中的用途。

Description

制备噻唑衍生物的催化方法
本发明涉及：
(A)制备游离形式或盐形式的式(I)化合物和(如果适当的话)其E/Z异构体、E/Z异构体的混合物和/或其互变体的方法，
Figure A0181448600041
其中：
Q是CH或N；
Y是NO2或CN；
Z是CHR3、O、NR3或S；
R1和R2彼此独立地是氢，或者是未被取代或被R4取代的C1-C8烷基，或者是两者结合在一起形成含有两个或三个碳原子的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5、O和S的杂原子，
R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，
R4是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，和
R5是H或C1-C12烷基；其中
a)使式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式或盐形式的式(III)化合物或者(如果适当的话)其互变体；
Figure A0181448600042
该式(II)化合物是已知的或者通过已知方法制备，其中X是离去基团，
b)使由此得到的式(III)化合物与已知的或通过本领域已知的方法制备的式(IV)化合物反应，
Figure A0181448600051
其中，R1、R2、Y、Z和Q的定义如上文中对于式(I)化合物的定义；
在该方法中，工艺步骤a)的氯化作用在催化量的SO2存在下使用氯化剂进行；
本发明还涉及根据上文中的工艺步骤a)制备式(III)化合物的方法，以及式(II)、(III)和(IV)化合物在上文所述方法中的用途。
式(I)化合物作为有价值的杀虫剂是已知的，这些化合物的合成方法已记载于文献中。但是，已经发现，文献中公开的那些方法出现了明显的安全性问题。此外，还发现按照已知方法制备的式(III)化合物没有满足纯度的要求(可能因为那些杂质)，这是热力学不稳定的，由此在生产装置中产生严重的问题，还发现已知的方法明显不利于进一步的参数，例如收率、合成周期的持续时间、体积收率、生态和毒物性废料如溶剂、SO2的处理等。
因此，已知的制备方法在所有方面都不令人满意，这就是需要提供改进的制备式(I)化合物、特别是式(III)化合物的方法的原因。
在EP-A-446 913的实施例1中，将上文中式(II)化合物与氯反应，得到上式(III)的2-氯-5-氯甲基-噻唑的粗收率为73％。在EP-A-446913的实施例2中，进行相同的反应，但用SO2Cl2代替氯。在该实施例中的粗收率为82％。在EP-A-446 913的实施例1中没有提到2-氯-5-氯甲基-噻唑的含量。在实施例2中，提到2-氯-5-氯甲基-噻唑的含量稍微大于90％，从该含量能够推断理论收率约为74％。然而，对于工业规模的大生产，在使用SO2Cl的方法的情况下提高收率本身是主要的优点：采用利用SO2Cl2进行的方法，在相同的时间单位内能够比使用Cl2时制备更多的物质，通过该方法产生了更少量的某些废物质，并且还具有除此之外的更多优点。但是，使用SO2Cl2具有非常不利的缺点：生成了化学计量量的SO2，或者使用Cl2将SO2再循环回到SO2Cl2，或者通过氧化将SO2转化成SO4 2从而除去SO2。但是，尽管SO4 2-是生态无害的，但它是严重化学侵蚀废水净化系统的混凝土工事的废料，因此也是非常不想要的物质。另一方面，用Cl2将SO2转化成SO2Cl2自然需要建立具体的生产系统。因此，需要改进从式(II)化合物生成式(III)化合物的反应步骤，以至于能够开发出利用SO2Cl2所进行的方法的优点而没有上面提到的废料问题。出人意料地，本发明能够通过简单的方法解决这些问题。
在该方面，EP-A-446 913的实施例1提到，当将式(IIa)化合物在氯仿中进行氯化时，首先形成中间体的混合物，该中间体的结构可以假定为：和
随着在约+40℃冷却，中间体的混合物可完全反应形成式(III)化合物。现已发现，在该步骤的情况下，特别增大了危险的热潜能，该热潜能在不利的情况下可导致严重的事故。在本发明方法的特殊实施方案中，通过连续进行反应避免了该问题，每单位时间内仅有少量的所述中间体积聚，此外，减少了在个别反应器内的停留时间。
式(I)至(IV)的某些化合物含有不对称碳原子，结果，化合物可以旋光形式存在。式(I)至(IV)的化合物包括所有那些可能的同分异构形式及其混合物，例如外消旋体或E/Z异构体的混合物。
除非另有定义，在上下文中使用的常用术语具有如下含义：
除非另有定义，含碳基团和化合物都含有1至8个并且包括8个、优选1至6个并且包括6个、特别优选1至4个并且包括4个、更加特别优选1或2个碳原子。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代烷基、芳基烷基和羟基烷基)的构成元素的烷基在所有适当考虑讨论中的基团或化合物所含碳原子的具体数目的情况下或者是直链的(即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或者是支链的(如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基)。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代链烯基和芳基链烯基)的构成元素的链烯基在所有适当考虑讨论中的基团或化合物所含碳原子的具体数目的情况下或者是直链的(如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基)或者是支链的(如异丙烯基)。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代炔基)的构成元素的炔基在所有适当考虑讨论中的基团或化合物所含碳原子的具体数目的情况下或者是直链的(如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基)或者是支链的(如2-乙炔基-丙基或2-炔丙基异丙基)。
C3-C6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，特别是环己基。
芳基是苯基或萘基，特别是苯基。
杂芳基应该理解为是含有1至3个选自N、O和S、特别是N和S的杂原子的5至7元单环芳环，或者是仅在一个环如在喹啉基、喹喔啉基、二氢吲哚基、苯并硫苯基或苯并呋喃基中、或者在两个环如在蝶啶基或嘌呤基中彼此独立地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的二环杂芳基。优选吡啶基、嘧啶基、噻唑基和苯并噻唑基。
本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代烷基、卤代链烯基和卤代炔基)的构成元素的卤素基团是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，更加优选氯或溴，最优选氯。
卤素取代的含碳基团和化合物，例如卤代烷基和卤代链烯基，可以是部分卤代的或全卤代的，在多卤代的情况下，卤素取代基可相同或不同。本身作为一个基团以及作为其它基团和化合物(例如卤代链烯基)的构成元素的卤代烷基的例子是用氟、氯和/或溴进行一至三次取代的甲基，例如CHF2或CF3；用氟、氯和/或溴进行一至五次取代的乙基，例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；用氟、氯和/或溴进行一至七次取代的丙基或异丙基，例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2，用氟、氯和/或溴进行一至九次取代的丁基或其一个异构体，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。卤代链烯基例如是CH2CH＝CHCl、CH2CH＝CCl2、CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。
在上文和下文中的离去基团X应该理解为化学反应通常考虑的任何可除去的基团，如本领域的技术人员所已知的，特别是卤素如氟、氯、溴或碘、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-Si(C1-C8烷基)3、-O-(C1-C8烷基)、-O-芳基、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S-(C1-C8烷基)、-S-芳基、-S(＝O)A、-S(＝O)2A或-O-C(＝O)-A，其中A是未被取代的或被取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的苄基、C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺(其中烷基相互独立)、NO3、NO2、或硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、羧酸盐、亚氨基酯、N2或氨基甲酸酯。
式(I)至(IV)的某些化合物可以是互变体的形式。因此，在上下文中的那些化合物应该理解为包括相应的互变体，即使在所有的情况下都没有具体地提到互变体。
例如，具有至少一个碱性中心的式(I)至(IV)化合物能够形成酸加成盐。例如，用强无机酸(例如高氯酸、硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸或氢卤酸等无机酸)、用强有机羧酸(如未被取代的或被取代的(例如卤代的)C1-C4链烷羧酸(例如乙酸)、饱和或不饱和的二羧酸(如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和邻苯二甲酸)、羟基羧酸(如抗坏血酸、乳酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸或苯甲酸))、或用有机磺酸(如未被取代的或被取代的(例如卤代的)C1-C4链烷磺酸或芳基磺酸(例如甲磺酸或对甲苯磺酸))来形成那些酸加成盐。此外，含有至少一个酸基的式(I)至(IV)化合物能够形成碱性盐。例如，适当的碱性盐是金属盐如碱金属和碱土金属盐，例如钠、钾和镁盐，以及铵盐或有机胺盐如吗啉、哌啶、吡咯烷、一-、二-或三-低级烷基胺如乙基-、二乙基-、三乙基-或二甲基-丙基胺，或一-、二-或三-羟基-低级烷基胺例如一-、二-或三乙醇胺。另外，还可以任选地形成相应的内盐。在上下文中式(I)至(IV)化合物应该理解为包括游离形式的式(I)至(IV)化合物和相应的盐。相应地，对于式(I)至(IV)化合物及其盐的互变体也是这样。在式(I)和(III)化合物的情况下，在所有情况下通常优选制备游离形式的方法。
在本发明的范围内，优选制备式(I)化合物的方法：
(1)其中式(I)和(IV)化合物中的R1和R2彼此独立地是氢或C1-C4烷基，或者是两者结合在一起形成二或三元的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5、O和S的杂原子，R5是H或C1-C4烷基；
优选是氢，或者结合在一起形成二或三元的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5和O的杂原子，R5是C1-C4烷基；
更加优选R1和R2结合在一起形成-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；
(2)其中Q是N；
(3)其中Y是NO2；
(4)其中Z是NR3，R3是H或C1-C4烷基；
(5)其中，在工艺步骤a)中，反应温度为-30℃至100℃，优选0℃至50℃，特别优选20℃至45℃；
(6)其中，工艺步骤a)的反应在乙腈中在0℃至30℃、优选在20℃下进行；
(7)其中，式(II)化合物中的X是卤素(如氟、氯、溴或碘)、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S(＝O)A或-S(＝O)2A，其中A是未被取代的或被取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8炔基、未被取代的或被取代的芳基、未被取代的或被取代的苄基、C1-C8烷氧基或二(C1-C8烷基)胺(其中烷基彼此相互独立)；特别地，其中X是氯、溴或碘，更加优选氯或溴；最优选其中X是氯；
(8)其中SO2的用量为1mol％至50mol％，优选10mol％至40mol％，特别优选15mol％至30mol％，按照式(II)的原料计；
(9)其中，以SO2气体的形式或以SO2释放剂、优选以SO2Cl2的形式使用SO2；
(10)其中，在工艺步骤a)中采用连续步骤。
特别合适的工艺条件可以参见实施例。
该方法特别适于制备WO 98/32747记载的赛速安(thiamethoxam)和EP-A-446 913记载的Ti-435(可尼丁(clothianidin))。
工艺步骤a)：
如果需要，可以在封闭容器中、在压力下在惰性气体气氛中和/或在无水条件下进行上下文所述的工艺步骤a)的反应。特别有利的反应条件可以参见实施例。
例如以熔融形式将反应物本身相互反应，也就是没有加入溶剂或稀释剂。但是，在多数情况下，加入溶剂或稀释剂是有利的。适当的溶剂包括非质子溶剂，特别是例如脂肪烃、芳香烃和脂环烃如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氢化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯和四氯乙烯；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙氧乙酯和乙酸甲氧乙酯；醚如二乙醚、二丙醚、二异丙基醚、二丁醚、叔丁基甲醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃和二噁烷；酮如乙酮、甲基·乙基酮、甲基·异丙基酮和甲基·异丁基酮；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三酰胺；腈如乙腈和丙腈；亚砜如二甲基亚砜；硝基链烷和芳族硝基化合物如硝基甲烷、硝基乙烷和硝基苯；或上述溶剂的混合物。优选极性非质子溶剂，特别是羧酸衍生物如酰胺和腈；特别优选的溶剂可以参见实施例。
适当的氯化剂特别包括氯、POCl3、PCl3、PCl5和SO2Cl2；更加优选氯或SO2Cl2，最优选氯和SO2Cl2的混合物。
按照式(II)的原料计，催化量应该理解成小于化学计量的量。SO2或者以自身气体形式加入，或者以能释放出SO2的化合物的形式加入。SO2Cl2特别适于该目的。
在优选的工艺步骤a)的变型中，首先加入进行催化所需的一些或全部的SO2Cl2，然后仅仅加入氯化剂、优选Cl2。
工艺步骤b)：
例如以熔融形式将反应物本身相互反应，也就是没有加入溶剂或稀释剂。但是，在多数情况下，惰性溶剂或稀释剂或其混合物的加入是有利的。尽管另外的质子溶剂如醇类和质子酰胺也是适当的，但是可以提到的该溶剂或稀释剂的例子或多或少地与工艺步骤a)中提到的相同。当讨论中的反应在碱存在下进行时，过量使用的碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶剂或稀释剂。
反应优选在约0℃至约+180℃、特别是约+10℃至约+80℃、多数情况下在室温至溶剂的回流温度之间的一个温度下进行。在工艺步骤b)的特别优选的实施方案中，使式(IV)化合物在0℃至120℃、特别是20℃至80℃、优选30℃至60℃在酯中、特别是在碳酸二甲酯中且优选在碱、特别是在K2CO3存在下反应。
反应优选在常压下进行。
反应时间不是关键；优选反应时间为0.1至48小时，特别优选0.5至12小时。
通过常规方法如过滤、结晶、蒸馏或色谱法或所述方法的任何适当组合来分离产物。
得到的收率通常良好。经常能够得到的收率为理论值的80％。
反应进行的优选条件可以参见实施例。
按照本领域已知的方式制备式(I)至(IV)化合物的盐。例如，通过用适当的酸或适当的离子交换试剂进行处理可得到酸加成盐，通过用适当的碱或适当的离子交换剂进行处理可得到碱性盐。
按照常规方式将式(I)至(IV)化合物的盐转化成式(I)至(IV)的游离化合物；例如，通过用适当的碱性介质或适当的离子交换试剂进行处理来转化酸加成盐，例如通过用适当的酸或适当的离子交换试剂进行处理来转化碱性盐。
按照本领域已知的方式将式(I)至(IV)化合物的盐转化成式(I)至(IV)化合物的不同盐类；例如，通过用无机酸盐如盐酸盐与酸的适当金属盐如钠、钡或银盐(例如乙酸银)在适当的溶剂中进行处理可以将酸加成盐转化成不同的酸加成盐，其中形成的无机盐如氯化银是不溶的并因此从反应混合物中沉淀析出。
取决于步骤和/或反应条件，可以得到游离形式的或盐形式的具有成盐性能的式(I)至(IV)化合物。
游离形式或盐形式的式(I)至(IV)的化合物和(如果适当的话)其互变体都可以是一种可能的异构体的形式或其混合物的形式，例如取决于分子及其绝对和相对构型中的不对称碳原子数和/或取决于分子中的非芳香族双键的构型，可为纯异构体的形式如对映体和/或非对映异构体、或者是异构体混合物的形式如外消旋体例如对映体的混合物、非对映异构体的混合物或外消旋体的混合物；本发明涉及纯异构体和所有可能的异构体混合物，根据上下文可以理解这一点，甚至在所有情况下都没有具体提到立体化学的细节时。
基于组分之间的物理化学差别以已知的方式例如通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法可以将根据该方法(取决于原料和选择的步骤)或者通过其它方法得到的式(I)至(IV)化合物的非对映异构体混合物或外消旋体混合物或其盐分离成纯的非对映异构体或外消旋体。
将所得到的对映体如外消旋体的混合物通过已知方法分离成旋光对映体，例如通过由旋光性溶剂的重结晶、通过手性吸附剂上的色谱法例如乙酰纤维素上的高压液相色谱(HPLC)、在适当微生物的帮助下通过用具体固定化酶进行分裂、通过包合物的形成例如使用手性冠醚(在该种情况下只络合一种对映体)，或者通过转化成非对映异构的盐类例如通过使碱性终产物外消旋体与旋光性的酸如羧酸(例如樟脑酸、酒石酸或苹果酸)或者磺酸(例如樟脑磺酸)反应，并且在它们的不同溶解度的基础上通过分步结晶将按照该方式得到的非对映异构体的混合物分离成非对映异构体，通过适当的例如碱性介质的作用从该非对映异构体可以得到想要的对映体。
根据本发明，不仅通过分离相应的异构体混合物能够得到纯的非对映异构体和对映体，而且通过非对映选择性或对映选择性合成的常用已知方法例如通过用具有适当的立体化学的原料进行本发明的方法也可以得到纯的非对映异构体和对映体。
还可以水合物的形式得到式(I)至(IV)化合物及其盐，和/或可以包括其它溶剂例如任选地用于固体形式化合物的结晶的溶剂。
本发明涉及该方法的所有实施方案，根据该方法，在该方法的任何阶段得到的原料或中间体都可以用作原料并进行所有的或一些剩余步骤，或其中将原料以衍生物或盐的形式使用，和/或特别是在反应条件下形成其外消旋体或对映体。
按照本领域已知的方式将通过该方法或其它方法得到的式(I)、(III)和(IV)化合物转化成不同的相应化合物。
在本发明的方法中，优选使用游离形式的或盐形式的那些原料和中间体，该原料和中间体能生成开头所述的具有特殊价值的式(I)化合物或其盐。
本发明特别涉及实施例中所述的制备方法。
本发明还涉及由上文所定义的工艺步骤a)的式(II)化合物制备式(III)化合物的方法。
式(IV)化合物的取代基优选与上文在制备式(I)化合物的方法中提到的相同。
例如，式(II)和(IV)化合物作为制备杀虫剂的中间体是已知的，它们可以使用本领域的已知方法制备。
制备实施例
A) 2-氯-5-氯甲基-噻唑的制备
实施例P1：在20℃下，将10g SO2引入到73g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的133g氯苯溶液中。然后在6小时内将45g氯引入到表面下。然后将反应混合物加热至50℃，并维持在该温度直到停止放出气体。根据气相色谱分析得到232g含有29.4重量％2-氯-5-氯甲基噻唑的溶液。收率为理论值的81.3％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P2：在类似的实验中，使用49g氯而没有使用催化剂，其它化学物质的用量和反应参数与实施例1的相同。根据气相色谱分析得到236g含有20.9重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的溶液。收率为理论值的58.5％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P3：在30℃下，将35g SO2引入到509g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的931g氯苯溶液中。然后在6小时内将290g氯引入到表面下。然后将反应混合物加热至50℃并搅拌，直到停止放出气体。然后施加120毫巴的真空并维持1小时。根据气相色谱分析，通过该方法得到1589g含有30.8重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的溶液。收率为理论值的83.2％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
在75℃在5毫巴的内压下将1571g获得的粗溶液蒸馏得到488.2g含有94.5重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的物质。
实施例P4：在20℃下，将21g SO2Cl2引入到146g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的266g氯苯溶液中。然后在40℃下在5小时内将69g氯引入到表面下。然后将反应混合物加热至50℃并搅拌，直到停止放出气体。然后施加120毫巴的真空并维持1小时。根据气相色谱分析，得到441g含有31.2重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的溶液。收率为理论值的81.9％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P5：在20℃下，在6小时内将11g SO2以及随后将82g氯从表面下引入到146g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的266g乙腈溶液中。然后将反应混合物加热至50℃并搅拌，直到停止放出气体。然后施加580毫巴的真空并维持1小时。根据气相色谱分析，通过该方法得到467g含有32.7重量％2-氯-5-氯甲基噻唑的溶液。收率为理论值的90.8％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P6：(连续反应步骤)在20℃至22℃，每小时将925g含有33％(重量)的2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的乙腈溶液、177.5g氯和24.7g SO2连续地同时引入到体积为370ml的环管反应器。反应混合物流入内部温度为50℃的后反应器。每小时从后反应器得到1086g含有32.2重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑的反应溶液，其对应的收率为理论值的91.1％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
B)3-(2-氯-噻唑-5-基-甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基-全氢 -1，3，5-噁二嗪
实施例P7：在磺化烧瓶中，将184g 3-甲基-4-硝基亚氨基-全氢-1，3，5-噁二嗪100％引入到400g碳酸二甲酯中，加入168g 2-氯-5-氯甲基-噻唑100％。将混合物加热至65℃。在62℃至68℃进行搅拌的同时，在60分钟内加入由350g碳酸二甲酯、4g四甲基氢氧化铵五水合物和242g碳酸钾粉末组成的混合物，一直维持混合物的彻底搅拌，直到超过99％的2-氯-5-氯甲基噻唑被转化。
然后将反应混合物冷却并加入600g水。使用约260g 32％盐酸将pH调节至6.5；将混合物静置直到各相分离，然后分离出有机相。将有机相在60℃在真空中浓缩得到最后的重量为600g。将混合物缓慢冷却至0-5℃并维持1小时。然后将生成的悬浮液过滤。
得到218g纯度为98至99％的标题产物(理论值的74％，按照2-氯-5-氯甲基噻唑100％计)。
本发明还涉及：
(B)制备上文(A)中所定义的式(I)化合物的方法，其中
c)使上文(A)中所定义的式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式的或盐形式的式(III)化合物或(如果适当的话)其互变体；
d)使由此得到的式(III)化合物与上文(A)中所定义的式(IV)化合物反应；
在该方法中将式(III)化合物在熔融结晶过程中进行中间体的纯化；
本发明涉及根据上文中的方法c)制备式(III)化合物的方法以及式(II)、(III)和(IV)化合物在上文所述的方法中的用途。
式(I)化合物作为有价值的杀虫剂是已知的，这些化合物的合成方法及在于文献中。但是，已经发现，特别是按照文献中的已知方法制备的式(III)化合物没有满足纯度的要求(可能因那些杂质)，这是热力学不稳定的，由此在生产装置中产生严重的安全性问题，还发现已知的方法明显不利于进一步的参数，例如收率、上述式(I)终产物的质量等。
因此，已知的制备方法在所有方面都不令人满意，这是需要提供改进的制备式(I)化合物、特别是式(III)化合物的方法的原因。现在已发现，使用本发明所要求的纯化方法可以制备具有更高纯度的式(III)化合物，并且还发现，与文献中公开的方法相比，加工、储存化合物2-氯-5-氯甲基噻唑具有明显降低的危险性。
通过2-氯-5-氯甲基噻唑的熔融结晶进行的纯化具有多个胜过其它纯化方法的优点。因为2-氯-5-氯甲基噻唑对热不稳定，另外还具有“热存储”，这是指随着热应力的提高，化合物更不稳定，所以应该尽量避免任何种类的热应力。此外，例如在蒸馏纯化的情况下，不能够轻易地分离出所有的副产物。蒸馏纯化需要具有大量塔板数的蒸馏塔并需要更高的蒸馏温度，同时相应地增大了产物损失，减小了蒸馏方法的热安全性。
熔融结晶通常得到至少98％纯度的2-氯-5-氯甲基噻唑。还可以将母液再循环以回收其中存在的2-氯-5-氯甲基噻唑。此外，熔融结晶的优点在于：腐蚀装置的危险性因较低的工作温度而降至最小，而且，在该方法中既不使用溶剂也不使用其它的添加剂。
在本发明(B)的范围内，优选制备式(I)化合物的方法。
(1)其中式(I)和(IV)化合物中的R1和R2结在一起形成-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；
(2)其中Q是N；
(3)其中Y是NO2；
(4)其中Z是NR3，R3是H或C1-C4烷基；
(5)其中，在工艺步骤a)中的纯化步骤在0℃至+25℃、特别是在+5℃至+15℃下进行；
(6)其中，式(II)化合物中的X是卤素如氟、氯或溴，特别是氯或溴，更加优选其中X是氯；
(7)其中，在工艺步骤c)中，使用介电常数大于10、特别是大于20、更优选大于25、最优选大于30的非质子极性溶剂。
(8)其中，在工艺步骤c)中，使用羧酸腈溶剂如乙腈、丙腈或丁腈；羧酸酰胺如甲酰胺、N-甲基-甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮；碳酸酯如碳酸亚丙酯；硝基链烷如硝基甲烷或硝基乙烷；硝基苯；亚砜如二甲基亚砜；环丁砜；六甲基磷酸三酰胺；1，3-二甲基咪唑啉-2-酮；脲衍生物如四甲基脲或醚如二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甲氧基二乙醚；或所述溶剂的混合物；
(9)其中，将Cl2、Cl2和SO2的混合物或Cl2和SO2Cl2的混合物用作卤化剂；特别是，其中使用Cl2进行氯化作用，将SO2或SO2Cl2以催化量使用，更加优选其中以10至40mol％的量使用SO2或SO2Cl2，按照式(11)的原料计；
(10)其中，在工艺步骤c)中，为了制备式(III)的粗化合物而使用连续步骤。
该方法特别适于制备WO 98/32747公开的赛速安(thiamethoxam)和EP-A-446 913公开的Ti-435(可尼丁(clothianidin))。
例如，合适溶剂的介电常数可参见C.Reichardt，Solvents和Solvent Effects，VCH Verlagsgesellschaft，Weinheim，1988，表A-1，第408至410页。那些数值的应用温度也可参见所述表。
另外，工艺步骤c)和d)的条件与本发明的(A)中列出的关于工艺步骤a)和b)的相同。
按照本发明的(A)中提到的本领域的已知方式可以制备式(I)至(IV)化合物的盐。
按照本发明的(A)中提到的常规方式可以将式(I)至(IV)化合物的盐转化成游离的式(I)至(IV)化合物。
按照本领域已知的方式可以将式(I)至(IV)化合物的盐转化成式(I)至(IV)化合物的不同盐类。
还可以以水合物的形式得到式(I)至(IV)化合物及其盐，和/或可以包括其它溶剂例如任选地用于固体形式的化合物的结晶的溶剂。
本发明涉及该方法的所有实施方案，根据该方法，在该方法的任何阶段得到的原料或中间体都可以用作原料并进行所有的或其中的一些剩余步骤，其中将原料以衍生物或盐的形式使用和/和特别是在反应条件下形成外消旋体或对映体。
按照本领域已知的方式会将通过该方法或其它方法得到的式(I)、(III)和(IV)化合物转化成不同的相应化合物。
在本发明的方法中，优选使用游离形式的或盐形式的那些原料和中间体，该原料和中间体能生成开头所述的具有特殊价值的式(I)化合物或其盐。
本发明还涉及纯化式(III)化合物的熔融结晶法。
本发明特别优选的方面是对式(III)化合物进行连续纯化的方法，例如通过具有温度梯度的流化床。
本发明特别涉及实施例中所述的制备方法。
式(IV)化合物的取代基优选与上文在制备式(I)化合物的方法中提到的相同。
例如，式(II)和(IV)化合物作为制备杀虫剂的中间体是已知的，它们可以使用本领域的已知方法制备。
制备实施例
实施例P8:在20℃下，在约2小时内将143.2g磺酰氯加入到147.5g2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯的150g乙腈溶液中。反应轻度放热。为了终止反应，将溶液加热至40℃并在该温度维持1小时，在该过程中可明显观察到有气体放出。将溶剂与盐酸一起在真空中浓缩。得到187.0g 77％2-氯-5-氯甲基-噻唑的溶液，其对应的收率为理论值的86％，按照2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯计。
实施例P9：在20℃下，将67.5g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯引入到75ml二甲基甲酰胺中，向反应混合物中加入6.8g磺酰氯(0.05mol)。然后在约2小时内引入32.5g氯，直到再也检测不到过量原料。加入完成后，将反应溶液加热至50℃并在该温度维持1小时。最后在真空中取出形成的HCl和溶剂。得到含量为72％的2-氯-5-氯甲基-噻唑。
实施例P10：在20℃下，将87.7g 2-氯-3-异氰硫基-1-丙烯引入到100ml硝基甲烷中。然后在约2小时内引入41.5g氯，直到再也检测不到过量原料。然后将反应溶液在40℃搅拌1小时并再次冷却。真空取出HCl并蒸出硝基甲烷。得到含量为91％的2-氯-5-氯甲基-噻唑。该产物含有大约1％的下式副产物
实施例P11：在双层壁反应器中将166.6g 2-氯-3-异氰硫基-丙烯引入到300g 1，2-二氯乙烷中。在30℃下在4-5小时内引入78g氯。然后将反应混合物加热至60℃，并在该温度维持60分钟，直到停止放出气体(HCl)。然后将反应混合物冷却至室温，在搅拌下加入200g 37％盐酸。进行各相分离，然后将有机相每次用100g 37％盐酸萃取四次。合并含有产物的萃取液水溶液，加入800g水，然后用五份1，2二氯乙烷(总共500g)进行萃取。合并萃取液并蒸出溶剂。得到含量为92％的粗熔化物。
实施例P12：在玻璃烧杯中将2.5kg含量为95％的液体2-氯-5-氯甲基-噻唑冷却至10℃，提供晶种并在10℃放置5小时。形成上相为褐色液体、下相为结晶的两相混合物。分离出液相，将固相转移到过滤器中并抽滤1小时。得到2.3kg白色针状形式的标题产物，含量大于99％，熔点为28℃至29℃。
实施例P13：3-(2-氯-噻唑-5-基-甲基)-5-甲基-4-硝基亚氨基- 全氢-1，3，5-噁二嗪：在磺化烧瓶中将184g 3-甲基-4-硝基亚氨基-全氢-1，3，5-噁二嗪100％引入到400g碳酸二甲酯中，并加入170g含量为99％的2-氯-5-氯甲基噻唑。将混合物加热至65℃。在62℃至68℃进行搅拌的同时，在60分钟内加入由350g碳酸二甲酯、4g四甲基氢氧化铵五水合物和242g碳酸钾粉末组成的混合物，一直维持反应混合物的彻底搅拌，直到超过99％的2-氯-5-氯甲基噻唑被转化(通过LC监测)。
然后将反应混合物冷却并加入600g水。使用约260g 32％盐酸将pH调节至6.5；将混合物静置，直到各相分离，分离出有机相。将有机相在60℃在真空中浓缩至最后的重量为600g。将混合物缓慢冷却至0-5℃并在该温度维持1小时。然后将生成的悬浮液过滤。
得到218g纯度为98至99％的标题产物(收率为理论值的74％，按照2-氯-5-氯甲基噻唑100％计)。

Claims (6)

1、一种制备游离形式或盐形式的式(I)化合物、和如果适当的话其E/Z异构体，E/Z异构体的混合物和/或其互变体的方法，
Figure A0181448600021
其中：
Q是CH或N；
Y是NO2或CN；
Z是CHR3、O、NR3或S；
R1和R2彼此独立地是氢，或者是未被取代或被R4取代的C1-C8烷基，或者是两者结合在一起形成含有两个或三个碳原子的亚烷基桥，所述亚烷基桥任选地含有选自NR5、O和S的杂原子，
R3是H，或者是未被取代或被R4取代的C1-C12烷基，
R4是未被取代的或被取代的芳基或杂芳基，
R5是H或C1-C12烷基；其中
a)使式(II)化合物与氯化剂反应形成游离形式或盐形式的式(III)化合物、或如果适当的话其互变体；
其中X是离去基团，
b)使由此得到的式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
Figure A0181448600023
其中，R1、R2、Y、Z和Q的定义如上文关于式(I)化合物的定义；
在该方法中，工艺步骤a)的氯化作用在催化量的SO2存在下使用氯化剂进行。
2、权利要求1的方法，其中工艺步骤a)在乙腈中进行。
3、权利要求1或2的方法，其中在工艺步骤a)中采用连续步骤。
4、权利要求1至3的任何一项的方法，其中在工艺步骤a)中SO2的用量为1mol％至50mol％，按照式(II)的原料计。
5、一种制备式(III)化合物的方法，其中，使游离形式或盐形式的式(II)化合物、或如果适当的话其互变体与氯化剂反应，
Figure A0181448600032
其中，X是离去基团；其中，在催化量的SO2存在下进行氯化作用。
6、一种制备权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，其中
c)使权利要求1中所定义的式(II)化合物与氯化剂反应生成游离形式或盐形式的式(III)化合物、或如果适当的话其互变体；和
d)使由此得到的式(III)化合物与权利要求1所定义的式(IV)化合物反应；
在该方法中，将式(III)化合物在熔融结晶过程中进行中间体的纯化。
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