TWI305205B

TWI305205B - Catalytic process for the preparation of thiazole derivatives

Info

Publication number: TWI305205B
Application number: TW090120480A
Authority: TW
Inventors: Olivier Desponds; Dominik Faber; Remy Gressly; Thomas Rapold; Marco Passafaro
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2000-08-23
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2009-01-11
Also published as: CN1229359C; CZ301866B6; ATE487705T1; EP1311495A2; HUP0300804A2; HU230141B1; EP1311495B1; US7230111B2; JP2004506725A; US20040030148A1; CN1447800A; CZ2003524A3; PL363221A1; DE60143437D1; BR0113424B1; BR0113424A; JP5090608B2; IL154464A; CA2420302A1; CA2420302C

Description

A7 1305205 ____B7 五、發明說明（/ ) 本發明係關於 (A) —種製備下式化合物之方法，

及，其中適當者，其E/Z異構物，E/Z異樽物之混合物及/ 或互變異構物，於每一情況中係呈游離形式或鹽形式；，_ 中、 Q爲CH或N ; Y 爲 N02 或 CN ; Z 爲 CHR3，Ο，NH3 或 S ; R!與R2彼此獨立地各爲氫或CrCs烷基其爲未經取代爲經R·4取代者或彼等一起爲烷擦(alkylene)橋聯，該橋職具有2或3個碳原子且視情況含有一個選自NR， 5 U和ς 之中的雜原子， R3爲Η或CrC2烷基，其爲未經取代者或經&取代 R4爲未經取代者或經取代之芳基或雜芳基；且 ^ 5 R5爲Η或C1-C2院基；其中 a)將式(II)化合物

X 其爲已知者或可用已知方法製成考且其中x爲離氯化劑反應形成式(III)化合物 ^ ;與本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠 1 ~~---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -警------- —訂---------線· A7 1305205 __B7 五、發明說明（>)

或，其中適當者，其互變異構物’於每一情況中係呈游離形式或鹽形式；及 b)將由此所得式(ΠΙ)化合物與式(IV)化合物反應。

該式(IV)化合物爲已知者或可用本身已知方法製備者且其中R!，R2，Y，Z和Q皆爲前文對式⑴化合物所定義者；於該方法中，根據程序步驟a)的氯化反應係使用氯化劑在催化量的S02存在中實施；有關根據上述程序步驟a)的式(III)化合物之製備方法，及有關式(II)、（III)和(IV)諸化合物在前文所述方法中的用途。式⑴化合物爲已知的有用除害劑，且彼等化合物的合成方法都在文獻中有記載。不過，業經發現於得自文獻的彼#已知方法之情況中都會發生顯著的安全性問題。再者也發現根據已知方法製得之式(III)化合物不能滿足純度方面的要求，使得其--可能因爲彼等雜質--呈現熱不安定性，其轉而可能導致在製造工廠中的顯著問題，且也使得已知方法在其他參數方面具有明顯缺點，例如產率，合成循環本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線-^1^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 a7 ___B7____ 五、發明說明（$ ) 的持續期，體積產率，生態學上和毒物學上有問題的廢棄物之棄置，例如溶劑，so2，和類似者。因此，已知的製備方法在每一方面上都不能令人滿意，此爲有需要提出針對式⑴且特別者式(III)化合物的改良製備方法之需要。於EP-A_446 913的實施例1中，係將前述式(II)化合物與氯反應，而以73%的粗產率得到式(111)2-氯-5-氯甲基-噻唑。於EP-A-446 913的實施例2中，進行相同的反應，但使用S02C12取代氯。該實施例的粗產率爲82%，於EP-A-446 913的實施例1中沒有提及2-氯-5-氯甲基-噻唑的含量。於實施例2中，則提及稍微超過90%的2-氯-5-氯甲基 -噻唑含量，由此可導出約74%理論値之產率。無論如何，於使用S02C12的方法之情況中產率增加本身就是大規模工業製造上的一項大優點：使用以S02C12進行的方法時，可以在相同的時間單位內製得比採用Cl2時更多的物質，以該手段可以產生明顯較少量的某些廢棄物資，且另外有其他優點。不過，S02C12的使用具有明顯的缺點，亦即其會產生化學計算量的so2，此爲必須脫除掉者，可以使用Cl2 再將so2再生成S02C12，或以氧化反應將so2轉化成 S042_。不過，8〇42_爲一種廢棄物質，雖則不具生態危害性，卻會對廢水純化系統的混凝土牆壁嚴重地侵害因而爲極端不佳者。另一方面，使用Cl2，將S02轉化成S02C12之舉自然地需要建立起特定的製造系統。所以有需要改良從式(Π)化合物到式(III)化合物的反應步驟，使用S02C12進行 _ R_ -_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 B7 五、發明說明（$) 該方法的優點可以利用到而不會面對前述廢棄物問題。根據本發明，令人訝異地，可以經由簡單手段解決該問題。於此方面，在ΕΡ·Α-446 913，實施例1中提及，在式 (11a)化合物 H2C\ N=C=S (Ha)

Cl 於氯仿中氯化時，首先形成中間體混合物，彼等的構造經推論爲

CI /S、（v)

Cl 和 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ci- s- 'Cl

、CI (VI). 經由在約+40°c下冷却使該中間體混合物完全反應以形成式(III)化合物。傾發現，於該程序的情況中，會蓄積 ’與其他一起者，危險性加熱潛在性，其在不利情況中可能導致重大事故。於本發明方法的一特別具體實例中，係系莖由連續地進行反應，每單位時間只蓄積少量該等中間體且’再者，於個別反應器中的滯留時間也短，而避免掉該問題。某些式(I)至(IV)化合物含有不對稱碳原子，其結果該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1305205 A7 !_______B7_ _ 五、發明說明（f) 等化合物可能出現光學活性形式。式⑴至(1¥)意欲包括所有彼等可能的異構物形式，及彼等的混合物，例如外消旋物或E/Z異構的混合物。前文和後文所用一般術語除非另外有定義，否則都具有下列意義：除非另外定義’否則含碳基和化合物各含1到高達且包括8個碳原子，較佳者1到多達且包括6個，特別者1 到多達且包括4個，且更特別者1或2個碳原子。院基’包括該基本身及作爲其他基和化合物的結構單元者’例如鹵烷基’芳烷基和羥烷基，於每一情況中都計及標的基或化合物中所含特別碳原子數目，其可爲直鏈型者，亦即，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，或爲支鏈型者，如異丙基，異丁基，第二丁基，第三丁基，異戊基，新戊基或異己基。嫌基’包括本身的基及作爲其他基和化合物的結構單兀者’例如鹵烯基和芳烷基，於每一情況中都計及在該基或化合物中所含特別的碳原子數，其可爲直鏈者，例如乙烯基，1-甲基乙烯基，烯丙基，；!_丁烯基或2_己烯基；或爲支鏈型者，例如異丙稀基。炔基’包括基本身及作爲其他基和化合物的結構單元者，例如鹵炔基，於每一情況中都計及該基或化合物中所含特別的碳原子數，其可爲直鏈型者，例如炔丙基，2-丁炔基或己炔基’·或爲支鏈型者，例如2_乙炔基_丙基或 2-炔丙基異丙基。 W尺度適元中國國家標準(Cns)a7St^.-;29;0 )-—" --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 --—_____B7______ 五、發明說明（L) C3-C6環烷基爲環丙基，環丁基，環戊基或環己基，特別是環己基。芳基爲苯基或萘基，特別是苯基。雜芳基要了解者爲5至7 —員單環狀芳環，其具有1 至3個選自N，〇和S，特別是N和S中的雜原子，或爲雙環狀雜方基，其可以只在一環中—例如’在喹啉基，喹暗啉基，吲哚啉基，苯并噻吩基或苯并呋喃基中者。或在兩環中一如’在喋啶基或嘌呤基中者一含有一或多個彼此獨立地自N，〇，s中的雜原子。較佳者爲吡啶基，嘧啶基 ’ _哩基和苯幷噬ti坐基。鹵素’包括該基本身及作爲其他基和化合物的結構單元者’例如鹵烷基，鹵烯基和鹵炔基，爲氟，氯，溴或碘 ’尤其是氧’氯或溴，更特別者爲氯或溴，且非常特別者爲氯。經鹵素取代，含碳基和化合物，例如鹵烷基和鹵烯基 ’可爲經部份鹵化或全鹵化者，於多鹵化情況中的鹵素取代基可相同或相異。鹵烷基的例子，包括該基本身及作爲其他基和化合物的結構單元者，例如鹵烯基，爲含有i至 3個氟、氯，及/或溴取代基之甲基，例如<：111?2或cF3 ;含有1至5個氟，氯及/或溴取代基之乙基，例如ch2CF3， CF2CF3，CF2CC13，CF2CHC12，CF2CHF2，CF2CFC12， CF2CHBr2 ’ CF2CHC1F，CF2CHBrF 或 CC1FCHC1F ;各含 1 至7個氟，氯及/或溴取代基的丙基或異丙基，例如， CHiCHBrCHer，CFsCHFCFs，CH2CF2CF3，或 CH(CF3)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 29^ϋ-~— -- ------- - I-----I 1 I II ^ ' ί I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305205 ---_____B7___ 五、發明說明（j ) ;及含有1至9個氟，氯及/或溴取代基的丁基，或其諸異構物之一，例如 cf(cf3)chfcf3 或 ch2(cf2)2cf3。鹵烯基爲，例如，CH2CH=CHC卜 CH2CH=CC12，CH2CF=CF2 或 CH2CH=CHCH2Br。離去基X要了者於前文和後文中爲習慣上認爲對化學反應而言的任何可脫除基，如諳於此技者所知悉者，特別是鹵素例如，氟，氯，溴或碘，-0-C(=0)-A，-0-P(=0)(-A)2 ’ -O—SHCVCs)烷基）3，-o-(c丨_c8 烷基），-Ο-芳基，-〇-s(=o)2A，-s_p(=o)(-a)2，-S-P(-S)(-A)2，-SJCVCs 烷基）， _S-方基，-S^C^A ’ -S(=0)2A 或-0-C(=0)-A ’ 其中 A 爲未經取代或經取代的cvc8烷基，c2-c8烯基或C2-C8炔基，未經取代或經取代的芳基，未經取代或經取代的苄基，cr C8院氧基或二(CrC8院基)胺，其中諸院基係被此獨立者； no3，no2，或硫酸根，亞硫酸根，磷酸根，亞磷酸根，羧酸根，亞胺基酯，N2或胺基甲酸根。某些式⑴至(IV)化合物可爲互變異構物形式。因而彼等化合物在前文和後文中要了解者係包括相應的互變異構物，即使於後文中每一情況中都未特定地提及。具有一至少一個鹼性中心的式(I)至(IV)化合物都能夠，例如，形成酸加成鹽類。彼等酸加成鹽係與，例如強無機酸’例如礦酸’如過氯酸，硫酸，硝酸，亞硝酸，憐酸或氫鹵酸；與強有機羧酸，例如未經取代或經取代考，如經鹵素取代的Q-C4烷羧峻，如乙酸，飽和或不飽和二户酸，如草酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸，反丁烯二^ ________12___ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) '^-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ________^______ 線. A7 1305205 _____B7_____ 五、發明說明（f) 和酞酸，羥基羧酸，如抗壞血酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸和檸檬酸，或苯甲酸；或與有機磺酸，例如未取代或經取代，如經鹵素取代的Q-C4烷或芳基-磺酸，例如，甲烷-或對-甲苯-磺酸等形成者。再者，具有至少一個酸基的式(I) 至(IV)化合物都能夠與鹼形成鹽。適當的酸鹽爲，例如，金屬鹽，如鹼金屬和鹼土金屬鹽，如鈉，鉀和鎂鹽，及與氨或有機胺的鹽，例如嗎咐，顿啶，毗咯烷，一-二-或三-低級烷基胺，例如乙基-，二乙基-，三乙基-或二甲基-丙基 -胺，或一-二-或三-羥基-低級烷基胺，如一-，二-或三-乙醇胺。此外，也可視情況形成相應的內鹽。式(I)至(IV)化合物要了解者於前文和後文中係包括呈游離形式和呈相應鹽兩種形式的式⑴至(IV)化合物。對於式(I)至(IV)化合物或其鹽的互變異構物也同樣地有相應地了解。於式⑴和 (III)化合物的情況中，於各情況通常較佳者爲游離形式的製備方法。於本發明範圍內，較佳之製備式(I)化合物的方法 (1)其中式(I)和(IV)化合物中的心和R2各彼此獨立地爲氫或Crc4烷基，或一起爲2或3-員烷撐橋聯，該橋聯可視情況含有選自NR5，Ο和S中的雜原子，且115爲Η或 C1-C4院基；且特別是爲氫或一起爲2-或3-員烷撐橋聯，其視情況含有一選自NR5和〇之中的雜原子，且尺5爲C「C4烷基；且更特別者 R!與 R2 —起爲-CH2-〇-CH2_，-CH2-CH2- ch2，或-ch2-ch2-; _______η _______- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） —-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I3〇52〇5 at —------B7___ 五、發明說明) (2) 其中Q爲N ; (3) 其中Y爲N02 ; (4) 其中Z爲NR3且R3爲11或CVC4烷基； (5) 其中，於程序步驟⑷中，反應溫度係在-3〇°C至 100°c，較佳者0°c至50°c，尤其是20°c至45°C的範圍內者； (6) 其中根據程序步驟(a)的反應係在乙腈內於0°C至3〇 °C，較佳者20°C的溫度下進行者； (7) 其中在式(II)化合物中的X爲鹵素例如氟，氯，溴或碘，-〇-(：(=0)-八，-〇-?(=〇)(-人)2，-0-8(=0)2入，-8-P(=0)(-A)2，-S_P(=S)(-A)2，-S(=0)A 或-S(=0)2A，其中 A 爲未經取代或經取代的C^-Cs烷基，C2-C8烯基或（：2-(：8炔基，未經取代或經取代的芳基，未經取代或經取代的苄基 ’ Ci-Cs院氧基或二(C^-Cs院基)胺，其中該等院基係彼此獨立者；特別者爲其中X係氯，溴或碘，更特別者爲氯或溴；非常特別者爲其中X爲氯.； (8) 其中S02的用量爲以式(II)起始物計之1莫耳％至 50莫耳％，較佳者1〇莫耳％至40莫耳％，特別者爲15莫耳％至30莫耳。/〇 ; (9) 其中S02係以S02氣體的形式或以S02-釋出劑’較佳者S02C12的形式使用； (1〇)其中於程序步驟(a)中係採用連續程序。特別適當的程序條件可參看實施例。

該方法特別適合用來製備thiamethoxam，載於WO I 1 i 1111--訂- - -----I "線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1305205 A7 ______B7______ 五、發明說明（Ιϋ) 98/32747 中者；及 Ti-435(clothianidin)，載於 ΕΡ-Α-446 913之中者。程序步驟(a): 前文和後文中所述的程序步驟a)之反應於需要時，係在密閉容器內，於壓力下，惰性氣團及/或在無水條件下進行。特別有利的反應條件可參看實施例。。諸反應均可以其本身彼此反應，亦即，沒有溶劑或烯釋劑之下者，例如，以熔融形式者。不過，於大部份情況中，溶劑或稀釋劑的添加係有利者。適當的溶劑包括非質子型溶劑’特別者爲例如：脂族，芳族和脂環族烴，例如苯，甲基’二甲苯，1，3,5_三甲基苯，萘滿，氯苯，二氯苯 ’溴苯，石油醚’己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烷和四氯乙烷；酯類，例如乙酸乙酯’乙酸甲酯，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸乙氧基乙酯，及乙酸甲氧基乙酯；醚類，例如乙醚，丙醚，異丙醚，丁醚，第三丁基甲基醚，乙二醇二甲基醚’二甲氧基二乙基醚，四氫呋喃和二噁烷 :酮類，例如丙酮，甲基乙基酮，甲基異丙基酮和甲基異丁基酮；醯胺類，例如N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二乙基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺，N_甲基吡咯烷酮和六甲基磷酸三醯胺；腈類，例如乙腈和丙腈；及亞硼類，例如二甲亞楓；硝基烷類和芳族硝基化合物，例如硝基甲烷，硝基乙烷和硝基苯；或此等溶劑的混合物。較佳者爲極性非質子溶劑’尤其是羧酸衍生物例如醯胺類和腈類；特別較佳的 _______________L5-- ------- -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ------ --------------訂·---1----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305205 ------------- B7_ 一五、發明說明（// ) 溶劑可參看實施例。適當的氯化劑包括特別者氯，p〇ci3，pci3，pci5和 S〇2Cl2 ;更特別者爲氯或s〇2ci2，非常特別者爲氯和 s〇2Ci2的混合物。催化量要了解者爲以式(II)起始物爲基準低於化學計算量者。S02可用氣體形式，或能夠釋放s〇2的化合物之形式加入。so2ci2爲特別適合該目的者。於程序步驟(a)的較佳變異方式中，係將催化所需的某些S〇2Cl2或其全部計量入，然後才加入氯化劑，較佳者爲 Cl2。程序步驟b): 諸反應物可以其本身形式彼此反應，亦即，不加入溶劑或稀釋劑，例如以熔融形式。不過，於大部份情況中，添加惰性溶劑或稀釋劑，或其混合物係有利者。可以提及的此等溶劑或稀釋劑之例子或多或少係與程序步驟a)下所提及者相同，雖則另外的質子性溶劑。例如醇類和質子性醯胺，也是適用者。當該標的反應係在鹼存在中進行時，過量使用的鹼，例如三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉或Ν,Ν-二乙基苯胺，也可以用爲溶劑或烯釋劑。該反應較佳者係在約〇°C至約+ 180°C，特別者約+ 10°C 至約+80°C溫度下進行，於許多情況中係在室溫與溶劑的回流溫度之間進行。於程序步驟b)的一特別較佳具體實例中，式(IV)化合物係在0°C至120°C，特別者20°C至80°C，較佳者30°C至60°C下，於酯中，尤其是碳酸二甲酯中，且 ___16 _ 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------費------- 丨訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305205 一 _B7_____ 五、發明說明（11) 較佳者於鹼，尤其是k2co3的存在中反應，該反應較佳者係在常壓下進行。反應時間不具關鍵性；較佳者爲0.1至48小時’特別者0.5至12小時之反應時間。產物係以常用方法分離出，例如過濾，結晶’蒸餾或層析術或此等方法的任何適當組合。所達到的產率通常是良好者。常可得到80%理論値之產率。進行反應的較佳條件可參看實施例。式⑴至(IV)化合物的鹽可用本身爲已知的方式製備。例如，酸加成鹽可經由用適當的酸或適當的離子交換劑處理而得而與鹼形成的鹽可經由用適當的鹼或適當的離子交換劑處理而得。式（I)至（IV)化合物的鹽可用習用方式轉化成式（I)到 (IV)游離化合物；酸加成鹽可經由，例如用適當的鹼性介質或適當的離子交換劑處理而轉化而鹼鹽可經由，例如用適當的酸或適當的離子交換劑處理而轉化。式(I)至(IV)化合物的鹽可用本身爲已知的方式轉化成式⑴至(IV)化合物的不同鹽；例如，酸加成鹽可以經由，例如，對無機酸的鹽’例如氫氯化物，用酸的適當金屬鹽，例如鈉，鋇或銀鹽’例如用乙酸銀，在適當溶劑內處理而轉化成不同的酸加成鹽’其中於該溶劑中，所形成的無機鹽’例如氯化銀，係不可溶者因而會從反應混合物沈澱出來。 —_____—17_______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------訂-- -------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 I______ B7 ___ 五、發明說明（f，）依程序及/或反應條件而定，具有鹽形成性質的式⑴至 (IV)化合物可製得爲游離形式或鹽形式。式(I)至(IV)化合物和，於每一情況中，可用其中適當者’其互變異構物，於每一情況中呈游離形式或鹽形式，可爲多種可能異構物中的一者之形式或其混合物之形式，例如決定於分子中所含不對稱碳原子的數目及其絕對和相對組態’及/或決定於分子中所含非芳族雙鍵的構型；呈純異構物形式，例如對映體(antipodes)及/或非鏡像異構物，或呈異構物混合物的形式，例如鏡像異構物的混合物，如外消旋物，非鏡像異構物爲混合物或外消旋物的混合物；本發明同時有關純異構物及所有可能的異構物混合物且此爲前文和後文中據而了解者，即使於每一情況中沒有特定地提及化學計算細節亦然。根據本發明方法--決定於起始物和所選程序__或用其他手段可得到的式(I)至(IV)化合物，或其鹽的非鏡像異構物混合物或外消旋物混合物可用已知方式以各組成分之間的物理化學差異爲基礎分離成純非鏡像異構物或外消旋物，例如經由分部結晶，蒸餾及/或層析術。可如此得到的鏡像異構物混合物可以經由已知方法分離或光學對映物，例如用光學活性溶劑再結晶；經由在對掌性吸附劑上實行層析術，如在乙醯纖維學上進行高壓液體層析術(HPLC);藉助於適當的微生物；用特異性固定化酵素切斷；透過包涵型化合物(inclusion compounds)的形成，例如使用對掌性冠醚，於此情況中只一種鏡像異構均會本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 a7 ___B7_ 五、發明說明（/ f) 被複合；或經由轉化成非鏡像異構物鹽，例如經由將鹼性終端產物外消旋物與光學活性酸，例如羧酸，如樟腦酸，酒石酸或蘋果酸，或擴酸，例如樟腦礦酸，相反應，及將以該方式得到的非鏡像異構的混合物分離，例如根據彼等所具不同溶解度而以分部結晶分離或非鏡像異構物，由此可由適當的，例如鹼性介質的作用使合意的鏡像異構物自由化。純非鏡像異構物和鏡像異構物不僅可經由將對應的異構物混合物予以分離而得到，而且，根據本發明，可用一般已知的非鏡像選擇性或鏡像選擇性合成方法得到，例如經由具有恰當立體化學的起始物進行本發明方法。式⑴至(IV)化合物，及其鹽，也可以得到呈水合物及/ 或可包括其他溶劑之形式，例如可視情況用於固體形式的化合物之結晶的溶劑。本發明係有關彼等方法實例，根據彼等，可在該方法的任何階段得到作爲起始物或中間體的化合物即用爲起始物並用以進行全部或某些剩餘步驟，或其中起始物係以衍 I物/或鹽及/或其外旋物或對映物之形式使用，或特別者係在反應條件下形成者。可根據該方法或其他手段得到的式(I)，（III)和(IV)化合物可經已知方式轉化成不同的對應化合物。於本發明方法中，較佳者係使用於每一情況中呈游離形式或鹽形式的彼等起始物和中間體，其可導致在本文開頭所述式(I)化合物或其鹽成爲特別有用。本紙張尺度^ f國國家標準（(:ν3)\4規格（210 x 2jq公） - --------------------訂---------^ ^_wl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 ___B7 ___ 五、發明說明 (ί5) 本發明特別有關於在諸實施例中所述製備方法。本發明也有關根據上文所定義的程序步驟a)從式(π)化合物製備式(III)化合物之方法。應用於式(IV)化合物所含取代基的較佳性也與前文對式⑴化合物製備方法所提及者相同。式(II)和(IV)化合物皆爲已知者，例如可用的除害劑製備所用的中間體，或爲可用已知方法製得者。製備實施例 A)2-氯-5-氯甲某唑之製備實施例P1 ··將10克S02於2(TC下導到73克2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯/133克氯苯溶液中。然後，於6小時期間’將 45克氯導入表面之下。然後將反應混合物加熱到50°C ’將其保持到氣體停止冒出爲止。得到232克溶液，其根據氣體層析分析，含有29.4重量％2-氯_5_氯甲基噻唑。產率： 81.3%理論値，以2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯爲基準。實施例P2 ：於一類似實驗中，使用49克氯而不用觸媒’ 而其他化學品的用量和反應參數都與實施例P1相同。得到 236克溶液，其根據氣體層析分析，含有20.9重量％2-氯_ 5-氯甲基-噻唑。產率：58.5%理論値’以2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯爲基準。實施例Ρ3 ••將35克S02在30°C下導到509克2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯/931克氯苯溶液中。然後，經6小時期間’將 290克氯氣導到表面之下。將反應混合物加熱到50°C並攪拌到氣體的冒出停止爲止。接著施以120毫巴的真空並保 _1〇 _________- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 ^ _Β7___ 五、發明說明dL) 持1小時。經由該手段得到1589克的溶液，其根據氣體層析分析，含有30.8重量％2-氯_5-氯甲基-噻唑。產率： 83.2%理g命値，以2-氯-3-異硫氛基-1-丙嫌爲基準。將1571克所得到粗溶液置於75°C及5毫巴的內壓下蒸餾得到488.2克含有94.5重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑之物質。實施例P4 ：將21克S02C12於20°C下導到146克2·氯-3-異硫氰基-1-丙烯/266克氯苯溶液中。然後，於5小時期間，在40t下，將69克氯氣導到表面下。將反應混合物加熱到50°C然後攪拌到氣體停止冒出爲止。接著施加12〇毫巴真空並維持1小時，得到441克溶液，其根據氣體層析分析含有31.2重量％的2-氯-5-氯甲基_噻唑。產率：81.9% 理論値，以2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯爲基準。實施例P5 ：在20°C下，將11克S02及接著，在6小時期間，將82克氯氣導到146克2-氯-3-異硫氰基-1-丙稀/266 克乙腈溶液的表面下。將反應混合物加熱到50°〇後保持氣體停止冒出爲止。施加580毫巴的真空保持1小時。利用此種手段得到467克的溶液，其根據氣體層析分析’含有 32.7重量％2-氯-5-氯甲基-噻唑。產率：90.8%理論値’以 2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯爲基準。實施例P6 ：(連續反應程序)於2〇t至22°C下’每小時將 925克含有33重量％2-氯·3-異硫氰基-1-丙烯的乙腈溶液’ 177.5克的氯氣和24.7克的802連續且同時地導到具有 370毫升容積的迴圈型反應器內。將反應混合物流入一內本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------I --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305205 B7____ — 五、發明說明（ij) 部溫度50°C的後-反應器。每小時可從該後-反應器得到 1086克含有32.2重量％2-氯-5-氯甲基唑的反應溶液，對應於以2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯的基準的91.1°/。理論値之產率。 B)3-(2-氯-瞭哗-5-某-甲基）-5-甲基-4-硝基亞胺基-全氣 rl,3,5-膘二唪之製備實施例P7 ：於磺酸化燒瓶所裝400克碳酸二甲酯中導入 184克100%的3·甲基-4-硝基亞胺基-全氣_ 1，3—嚷並加入168克100%的2-氯-5_氯甲基唑。將混合物加熱到 65t。於62至68°C下攪拌之同時，在60分鐘期間’計量入含有350克碳酸二甲酯，4克氫氧化四甲銨五水合物和 242克碳酸鉀粉末的混合物，維持反應混合物的充分攪拌直到已轉化99%2-氯-5-氯甲基噻唑爲止。然後將反應混合物冷却並加入600克的水。使用約 260克32%鹽酸將pH調到6.5 ;讓混合物靜置到液相分開爲止，並分離出有機相。將該有機相置於6〇°C真空濃縮到 600克之最後重量。將混合物慢慢冷却到〇_5°C，並維持1 小時。然後將所得懸浮液過濾。得到218克純度爲98至99%的標題產物(74%理論値，以100%2-氯-5-氯甲基噻唑爲基準）。本發明也有關 B) 如前文(A)下所定義的式(I)化合物之製備方法，其中 C) 將前文(A)下所定義的式(II)化合物與氯化劑反應形成式(III)化合物 __________2? ___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂 ----I---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305205 _____B7 五、發明說明（// )

或其中適當者’其互變異構物，於每一情況中皆呈游離形式或鹽形式；及 d)將由此所得式(III)化合物與前文(A)下定義的式(IV) 化合物反應；於該方法中，係在一熔融結晶方法中對該式(III)化合物施以中間純化；有關根據上述程序C)的式(III)化合物之製備方法，及式(ΙΐχΐΙΙ)和(IV)諸化合物在上文所述方法中之用途。式⑴化合物爲已知的有價値除害劑，且彼等化合物的合成方法都載於文獻中。不過，業經發現根據文獻的已知方法所製備之’特別者，式(III)化合物不能在純度上滿足要求’使得其--可能因彼等雜質之故--呈現熱不安定性，而可能導致在製造工廠中導致顯著的安全性問題，且也發現已知方法在其他參數方面具有明顯的缺點，例如在上述⑴ 終端產物的產率和品質上，和類似者。已知製備方法因而不能在每一方面都令人滿意，此爲有需要提出式(I)且特別者式(III)化合物的改良製備方法之原因。頃發現使用根據本發明的純化方法可以製備具有，例如’高純度的式(III)化合物，且化合物2-氯_5_氯甲基噻哩的處理和貯存都伴隨著比文獻中已知的方法明顯減低的 ----------—_22_一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 29Γ公釐） ---- --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1305205 -- 0 五、發明說明（) 安全危險性。經由將2-氯-5-氯甲基__熔融結晶的純化比其他純化方法具有數項優點。因爲2_氯_5_氯甲基噻嗤不具熱安定性且，此外，具有“熱記憶性(thermal memory)” ，亦即該化合物隨著增加的熱應力會變得更不安定’因此要儘可能避開任何類別的熱應力。再者’於例如蒸餾純化的情況中’ 不能輕易地分離出所有副產物。蒸餾純化需要具有高板數之蒸餾塔，其需要更高的蒸餾溫度’伴隨著相應的更大產物損失及蒸餾程序的減低熱安全性。熔融結晶通常可產生至少98%的純2·氯_5_氯甲基噻唑。也可以將母液再循環以回收其中所含的氯-5-氯甲基噻唑。熔融結晶更可提供下述優點：因爲低操作溫度之故且方法中既未用到溶劑也未用到其他添加劑。所以對設備的腐蝕危險性得以減低。於本發明範圍(B)內較佳者爲一種製備式(I)化合物的方法： ⑴其中在式(I)和(IV)化合物中的心和R2—起爲-CH2-o-ch2，-ch2-ch2-ch2-或-CH2-CH2-; (2) 其中Q爲N ; (3) 其中Y爲N〇2 ; (4) 其中Z爲NR3且R3爲11或（VC4烷基； (5) 其中程序步驟a)中的純化步驟係在0°C至+25°C，特別是在十5°(：至+ 15°C下進行； (6) 其中在式(II)化合物中的X爲鹵素例如氟、氯或溴 -—丨· ___24_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1305205 _____B7___ 五、發明說明（>乂） :特別者爲氯或溴，更特別者其中X爲氯； (7) 其中，在程序步驟(C)中，使用具有介電常數大於之非質子型極性溶劑；特別是大於20者；更特別者大於25 ;非常特別者大於30者； (8) 其中，於程序步驟C)中，使用的溶劑爲羧酸腈，例如乙腈，丙腈或丁腈；羧酸醯胺’例如甲醯胺，N-甲基甲醯胺，N，N-二甲基甲醯胺，N-甲基乙醯胺，N，N-二甲基乙醯胺或1-甲基毗咯烷_2_酮；碳酸酯，如碳酸丙烯酯；硝基烷；如硝基甲烷或硝基乙烷；硝基苯；亞楓，如二甲亞硼 •，四氫噬吩楓；六甲基磷酸三醯胺；1，3_二甲基咪唑啶-2-酮；脲衍生物，如四甲基脲；或醚，如二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚或二甲氧基二乙基醚；或彼等溶劑的混合物。 (9) 其中所用的鹵化劑爲Cl2，Cl2和S02的混合物或 Cl2和S02C12的混合物；特別者其中該氯化係使用Cl2及催化量S02或S02C12進行，更特別者其中S02或S02C12的用量以式(π)起始物爲基準之10至40莫耳％。 (10) 其中於程序步驟C)中，採用連續程序來製備粗式 (III)化合物。該方法特別適合用來製備thiamethoxam，其係載於 WO 98/32747 ;及 Ti-435(clothianidin)，載於 EP-A-446 913 之中者。適當溶劑的介電常數可參看，例如C. Reichardt， "Solvents and Salvent Effects", VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim > ____25_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂—------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 at ____B7____ 五、發明說明（y ) 1988, Table A-l,第408至419頁。彼等所應用的溫度也可參看該表。其他方面，應用到程序步驟c)和d)的條件都與發明敘述(A)中對程序步驟a)和b)所列述者相同。式(I)至(IV)化合物的鹽可用本身爲已知的方式製得，如在前文發明敘述(A)中所提及者。式⑴至(IV)化合物的鹽也可以用傳統方式轉化成式(I) 或(IV)游離化合物，如前文在發明敘述(A)下所提及者。式⑴至(IV)化合物的鹽可用已知方式轉化成不同的式 (I)至(IV)化合物之鹽。式(I)至(IV)化合物，及其鹽也可以製成水合物形式及/ 或可包括其他溶劑，例如可視情況用來將呈固體形式的化合物予以結晶之溶劑。本發明係有關於該方法的所有具體實例，其中在任何程序階段可得到爲起始物或中間體的化合物也用於所有或某些剩餘步驟的起始物，或其中一起始物係以衍生物或鹽形式使用及/或其外消旋物或對映物係在反應條件下形成者〇根據本發明方法或其他手段可得到之式（I)、（III)和 (IV)化合物可用已知方式轉化成不同的相應化合物。於本發明方法中，係使用每一情況中爲游離形式或鹽形式的彼等起始物和中間體，其可導致在本文開頭所述式 (I)化合物或其鹽成爲特別有用。本發明也有關用以純化式(ΠΙ)化合物的熔融結晶方法 —- ____2ά_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4蜆格（210 X 297公釐） —-----訂—------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 _____B7 五、發明說明（>>) 本發明一特別較佳方面爲式(III)化合物的連續純化方法，例如利用具有溫度梯度的流體床。本發明特別有關實施例中所述製備方法。應用於式(IV)化合物所含取代基的較佳者與前文對式 (I)化合物製備方法所提者相同。式(II)和(IV)化合物爲已知可作爲製備除害劑所用的中間體，或彼等爲可用已知方法製備者。製備實施例實施例_P8 :於20°C下，將143.2克硫醯氯於約2小時期間計量到147.5克2-氣-3-異硫氛基-1-丙稀在150克乙睛中的溶液。該反應稍微放熱。於反應結束時，將該溶液加熱到 40°C並保持在該溫度下1小時，於其間可以觀察到顯著的氣體冒出。將該溶劑，與鹽酸一起真空濃縮。得到187.0 克77%2-氯-5-氯甲基-噻唑溶液，其相當於以2-氯-3-異硫氰基-1-丙烯爲基準的86%理論値之產率。實施例P9 :於20°C下，將67.5克2-氯-3-異硫氰基-1·丙烯導到75毫升二甲基甲醯胺中，並將6.8克硫醯氯(0.05莫耳)加到反應混合物內。然後，在約2小時期間導入32.5 克的氯直到不能再偵檢到過量的起始物爲止。於添加完畢後，將反應溶液加到50°C並保持在該溫度1小時。最後，將形成的HC1和溶劑真空蒸除。得到72%含量的2_氯_5_氯甲基-噻唑。實施例P10 :於2〇°C下，將87.7克的2·氯-3-異硫氰基-1- ____22__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305205 A7 —______B7__ 五、發明說明（yj) 丙儲導到100毫升硝基甲烷內，然後在約2小時期間導入 41.5克的氯直到不能再偵檢到過量的起始物質。接著在4〇 °(：下攪拌反應溶液1小時’再予以冷却。將HC1和硝基甲烷真空抽除掉。得到91°/。含量的2-氯-5-氯甲基唑。該產物含有約1%具有下式的輔產物

實施例P11 :於雙壁式反應器中所裝300克1,2-二氯乙烷內導入166.6克2_氯-3-異硫氰基-丙烯。於3〇t下，在4-5 小時期間導入78克的氯氣。然後將反應混合物加熱到60 °C ’將其保持60分鐘直到氣體(HC1)的冒出停止爲止。之後，將反應混合物冷却到室溫且攪拌加入200克37%鹽酸。於液相分開之後，每次使用100克37%鹽酸萃取有機相四次。將含有產物的水萃取液合倂，加入800克的水並用 5份合計500克的1，2-二氯乙烷進行萃取。將萃取液合併並蒸掉溶劑。得到含量約92%的粗熔融物。實施例P12 ·將2.5公斤含量爲95%的液態2-氯-5-氯甲基 _唑置於玻璃燒杯中冷却到io°c，加入種晶並在1〇。<：下靜置5小時。形成具有棕色液體上層相及結晶下層相之雙-相混合物。分出液相並將固相轉移到濾器並使共洩液1小時。得到2.3公斤含量大於99%及28°C至29°C熔點的白色針 __2^____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------變--------訂---------線f (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 1305205 ----------- Β7 ____ 五、發明說明（j) 狀形式標題產物。寬施A_Z13 : 3-(2-氯啤-5-某-甲基）-5-甲基-4-硝基亞胺墓逢氣-Μ，5·臞二η奉：在一磺化燒瓶所裝4〇〇克碳酸二甲酯中導入184克100%的3-甲基冰硝基亞胺基-全氫-1,3,5-聘二嗪並加入170克具有99%含量的2_氯-5-氯甲基噻唑。將該混合物加熱到65°C，於在62°C至68°C攪拌之下，在 6〇分鐘期間計量入包括350克碳酸二甲酯，4克氫氧化四甲銨五水合物和242克碳酸鉀粉末之混合物，保持反應混合物的充分攪拌直到有99%2-氯-5-氯甲基噻唑已轉化爲止( 以LC監測）。之後，將反應混合物冷却並加入600克的水。使用約 260克32%鹽酸將pH値調整到6.5 ;將該混合物靜置到液相分開爲’再分出有機相。將有機相置於60°C下真空濃縮到600克的最後重量。將混合物慢慢冷却到〇_5°c，將其保持1小時。然後過濾所得懸浮液。得到具有98至99%純度的218克標題產物(以1〇〇%2-氯_5_氯甲基噻唑爲基準爲74%理論値。） L.__29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- --訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

1305205 六、申請專利範園 1. 一種製備下式化合物之方法，

及，其中適當者，其E/Z異構物，E/Z異構物之混合物及/ 或互變異構物，於每一情況中呈游離形式或鹽形式，其中 Q爲CH或N ; Y 爲 N〇2 或 CN ; Z 爲 CHR3，0，NR3 或 S ; R!與R2彼此獨立地各爲氫或CrC8烷基，其爲未經取代者或經R4取代者；或彼等一起爲具有2或3個碳原子的烷撐(alkylene)橋聯，其視情況含有選自NR_5，〇和s所組成之族群中的雜原子， R3爲Η或CVCn烷基，其爲未經取代者或經&取代者， FU爲未經取代或經取代的芳基或雜芳基，且 R5爲HS CVCu烷基；其中 a)將下式化合物 HzC^Y^n=c=s (II), X 其中X爲離去基；與氯反應形成下式化合物 1 ........-.............------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1T: 本紙張尺度通用T國國冢標準（CNS)A4規格(210x297公釐） A8 B8 C8 D8 1305205 申請專利範圍

(III), 或，其中適當者，其互變異構物，於每一情況中係呈游離形式或鹽形式；及 b)將由此所得式(III)化合物與下式化合物反應， cr (IV), 其中R!，R2，Y，Z和Q如前述對式(I)化合物所定義者；於該方法中，根據程序步驟a)的氯化反應係使用氯在量爲自1莫耳％至50莫耳％(基於式(II)起始物)的S02存在中實施。 ....................·裝.…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-ff 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)