PL167136B1 - Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych PL PLInfo
- Publication number
- PL167136B1 PL167136B1 PL91303753A PL30375391A PL167136B1 PL 167136 B1 PL167136 B1 PL 167136B1 PL 91303753 A PL91303753 A PL 91303753A PL 30375391 A PL30375391 A PL 30375391A PL 167136 B1 PL167136 B1 PL 167136B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alpha
- carbon atoms
- carboxylic acid
- solvent
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 34
- -1 vinyl alpha-amino acid Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 10
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical group CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 12
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 abstract description 11
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 6
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 abstract description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 abstract description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 7
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N (6r,7s)-7-azaniumyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@H]([NH3+])[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-MHTLYPKNSA-N 0.000 description 4
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGLDYFGHJWMJJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-aminoanilino)-6-chloro-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)N=C(N)N)=NC(Cl)=C1NC1=CC=CC(N)=C1 DMGLDYFGHJWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical class OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical class CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 HZOREEUASZHZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych o wzorze 1: R-CH(CO-O-C O-R4)-NH-CR1 =CR 2-C 0 R 3 w którym R oznacza lancuch boczny, taki jak grupa fenylowa, 4-hydroksyfenylow a lub 1,4-cykloheksadien-1-ylowa, R 1 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R 2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, R 3 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupe alkoksylowa, R 4 oznacza grupe alifatyczna, alicykliczna lub aromatyczna, w reakcji winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu z odpowiednim srodkiem acyluja- cym w rozpuszczalniku, znam ienny tym , ze jako rozpuszczalnik stosuje sie rozpuszczalnik, który nie miesza sie z woda lub trudna rozpuszcza sie w wodzie oraz nie zaw iera atomów chlorowców. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych o wysokiej czystości, służącego do wytwarzania ó-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacztzksyczf9lospzryn. Sposób jest ekonomiczny w skali przemysłowej i dopuszczalny z uwagi na środowisko naturalne, gdyż nie stosuje się w nim rozpuszczalników zawierających chlorowce, takich jak chlorek metylenu.
Badano wiele procesów wytwarzania ó-alfa-amino9cylzpenicylin i 7-9lfa-aminzacylzdeacetzksyczfalzsporyn pod kątem ich przydatności do produkcji przemysłowej. Takie procesy muszą spełniać pewne warunki, które są niezbędne dla zaadaptowania ich na skalę przemysłową, np. wysoka wydajność, ekonomiczność i łatwość prowadzenia operacji, w tym łatwy i skuteczny sposób oczyszczania produktu końcowego i mała liczba etapów reakcji. Procesy przeprowadzane na dużą skalę wymagały użycia rozpuszczalników zawierających chlorowiec, takich jak chlorek metylenu, mimo faktu, że ich regeneracja lub unieszkodliwienie w sposób dopuszczalny z uwagi na środowisko naturalne są trudne do przeprowadzenia. Wytwarzane ó-alfa-aminoacylopenicyliny i 7-alfa-amino9cylzdz9cetoksyczf9losporyny zawierają także śladowe ilości rozpuszczalników, co w przypadku rozpuszczalników zawierających chlorowiec jest niedopuszczalne, ponieważ istnieje obawa, że takie rozpuszczalniki mogłyby być rakotwórcze.
W literaturze nie ma żadnych wskazówek, jak zmiana warunków reakcji, reagentów, rozpuszczalników i innych czynników w syntezie 6-alfa-9minzacylopznicylin i 7-alfaamino9cylzde9cztzksyczf9losporyn wpływa na wydajność, czystość itd. Może to wynika z faktu, że pierścień penicyliny i cefalosporyny jest bardzo nietrwały i zawiera kilka reaktywnych grup, stan techniki jest zatem bardzo empiryczny.
Ampicylinę i amoksycylinę, dobrze znane reperezentatywne związki z grupy 6-alfa9misz9cylzpznicylin, obecnie wytwarza się przemysłowo na dużą skalę z użyciem chlorku metylenu.
Ampicylinę i amoksycylinę zwykle wytwarza się tzw. sposobem z chlorkiem kwasowym, opartym na użyciu chlorowodorku chlorku D-fenyloglicyny jako środka do 9cylzwania 6-APA lub tzw. sposobem z solą Dane, w którym sól D-fenyloglicyny, zawierającą zabezpieczaną grupę aminową w postaci enaminy, poddaje się reakcji z reaktywną pochodną kwasu, taką jak ester kwasu chloromrówkowego lub z chlorkiem kwasu organicznego w celu wytworzenia mieszanego bezwodnika, którego używa się do 9cylzw9nia 6-APA.
Sposób z chlorkiem kwasowym obejmuje zastosowanie chlorowodorku chlorku kwasowego, który jest bardzo reaktywny. Dobre wydajności osiąga się w chlorku metylenu, zwłaszcza gdy pierścień beta-laktamowy jest sililzw9ny. W sposobie z solą Dane najlepsze wydajności uzyskiwano także w chlorku metylenu.
Dla przykładu poniżej podane są niektóre ze sposobów syntezy 6-alfa-aminz9cylzpznicylin:
Według europejskiego opisu patentowego nr 1133 najwyższa wydajność amoksycyliny wytworzonej w procesie z solą Dane w chlorku metylenu i z zastosowaniem sililowanego 6-APA wynosi 82,7%.
Według opisu wyłożeniowego RFN DOS nr 2520647, wydajność syntezy amoksycyliny prowadzonej w mieszaninie chlorku metylenu i ketonu mztylzizzbutylzwzgo dochodzi do 78,7%, a toksylanu ampicyliny wynosi 81,7%.
167 136
Według opisu wyłożeniowego RFN DOS nr 2822876, sól Dane p-hydroksyfenyloglicyny najpierw jest sililowana w chlorku metylenu, a potem poddawana reakcji z estrem trimetylosililowym 6-APA lub solą trietyloaminy i 6-APA. Wydajność amoksycyliny wynosi 82,6%.
W opisie wyłożeniowym RFN DOS nr 2612172 opisanajest synteza ampicyliny sposobem z solą Dane w mieszaninie acetonu i wody, z wydajnością 80-82%. Synteza ta ma poważną wadę, która polega na konieczności usunięcia acetonu pod próżnią w niskiej temperaturze przed wydzieleniem składnika czynnego. W produkcji na skalę przemysłową produkty są nietrwale, a ich jakość może być niezadawalająca.
W austriackim opisie patentowym pr 255647 opisana jest analogiczna synteza, ale z wydajnością, obliczoną na podstawie aktywności, 66-72%, a otrzymana ampicylina jest zanieczyszczona.
W japońskim opisie patentowym nr 54059296 opisana jest synteza amoksycyliny w octanie etylu, w której najpierw sililuje się pierścień penicyliny i wytwarza się mieszany bezwodnik z estru kwasu chloromrówkowego i soli Dane. Wydajność jest niska i wynosi 71,2%.
Chlorek metylenu jest szeroko stosowanym rozpuszczalnikiem z uwagi na jego własności fizyczne, np. niską temperaturę wrzenia, i w związku z tym łatwość usuwania. Mimo tych zalet stosowanie chlorku metylenu i innych rozpuszczalników zawierających chlorowiec krytykowano przez wiele lat. Ze stosowaniem chlorku metylenu związane są problemy środowiskowe, ponieważ chlorek nie ulega biologicznej degradacji. Rozważa się przeprowadzenie kontroli emisji z zakładów produkcyjnych stosujących chlorowane węglowodory. Różne zalecenia Farmakopei rozważają możliwość zmniejszenia pozostałości chlorku metylenu w środkach farmaceutycznych. Problem jest szczególnie poważny w odniesieniu do antybiotyków, ponieważ dopuszczalne granice pozostałości chlorku metylenu w antybiotykach w zakresie 100-500 ppm są znacznie przekraczane (zwykle są w zakresie 1000-3000 ppm).
Istnieje zatem wyraźnie zapotrzebowanie na alternatywną przemysłową syntezę 6-alfaaminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn. Taką nową syntezą jest sposób wytwarzania tych związków poprzez związki pośrednie wytwarzane sposobem według wynalazku, który w zastosowaniu przemysłowym daje znaczne praktyczne i ekonomiczne korzyści.
W sposobie stosuje się tylko rozpuszczalniki, które nie zawierają atomów chlorowców i są dopuszczalne z uwagi na środowisko naturalne i uzyskuje się bardzo czyste produkty z wysoką wydajnością rzędu co najmniej 80-85% lub, w niektórych przypadkach, nawet powyżej 90%. Stosując sposób według wynalazku unika się potrzeby urządzeń do wytwarzania próżni, problemów związanych z uszczelnieniem i bezpieczeństwem, co wynika z zastosowania acetonu jako rozpuszczalnika. Ponadto przeprowadzane operacje są ekonomiczne i zbędna jest skomplikowana technika oczyszczania.
Dzięki zastosowaniu związków pośrednich otrzymanych bez użycia rozpuszczalnika zawierającego chlorowiec, uzyskuje się wydajność większą od 80%, np. większą niż 83 lub 85% i stopień czystości co najmniej 97%, np. co najmniej 98%.
Sposób według wynalazku wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych o wzorze 1:
R-CH(CQ-Q-CQ-R4)-NH-CR,=CR2-CQR3, w którym R oznacza odpowiedni łańcuch boczny, taki jak grupa fenylowa, 4-hydroksyfenylowa lub 1,4-cyyioheksadien-l-yIowa, R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, korzystnie metylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, a korzystnie atom wodoru, R3 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, korzystnie metylową lub etylową, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, korzystnie metoksylową lub etoksylową, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową, R4 oznacza grupę alifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną, np. grupę alkilową o 3-8 atomach węgla lub korzystnie grupę fenylową lub 1-etylopentylową lub zwłaszcza tert-butylową, i w którym korzystnie grupa aminowa i karbonylowa przyłączone do podwójnego wiązania mają konfigurację cis, w reakcji winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu, z odpowiednim środkiem acylującym w rozpusz167 136 czalniku, polega na tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik, który nie zawiera atomów chlorowca i który nie miesza się z wodą lub jest trudno rozpuszczalny w wodzie.
W przypadku wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych o wzorze 1a p-H(O)-C6H4-CH(CO-O-CO-R4-NH-CR1=CR2-C0R3 w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, Ri oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R1 oznacza grupę alkilową o 3-8 atomach węgla i w którym grupa aminowa i karbonylowa, przyłączone do podwójnego wiązania, mają konfigurację cis, winylowo N-podstawiony alfaaminokwas w postaci soli Dane poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu (C4-9)alkanowego w obecności pochodnej pirydyny w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ester (Ci-4)a1kilowy kwasu octowego lub keton o 4-5 atomach węgla lub ich mieszaninę.
Wytworzony mieszany bezwodnik nadaje się do wytwarzania wielu różnych 6-alfa-aminoacylopenicylin i 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalosporyn, np. podstawionych pochodnych kwasu 6-acetamidopenicylanowego i pochodnych kwasu 7-acetamido-3-deacetoksycefemo-4karboksylowego. Grupa acetamidowa może być np. podstawiona grupą fenylową, hydroksyfenylową lub cykloheksadien-1-ylową.
Przykładem winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu są alfa-aminokwasy, w których grupa aminowa jest zabezpieczona taką grupą jak np. 1-metoksykarbonylo-propen-2-ylową, 1-etoksykarbonylo-propen-2-ylowa, 1-acetylopropen-2-ylowa, 1-benzoilopropen-2-ylowa, 1/4-metoksybenzoilo/-propen-2-ylowa lub 1 -/2,6-dimetoksybenzoilo/-propen-2-ylowa.
Winylowo N-podstawiony alfa-aminokwas może być stosowany w postaci soli. Przykładem jest sól potasowa, sodowa, dicykloheksyloamoniowa, N-metylopiperydyniowa lub N-metylomorfoliniowa. Korzystne jest stosowanie soli, a zwłaszcza soli Dane.
Przykłady soli Dane nadających się do wytwarzania poprzez mieszany bezwodnik ampicyliny, amoksycyliny, epicyliny lub cefradyny obejmują sól sodową lub potasową D-N/1-metoksykarbonylopropen-2-ylo/-alfa-aminofenylooctanu,
D-N-/1-etoksykarbonylopropen-2-ylo/-alfa-aminofenylooctanu, D-N-/1-metoksykarbonylopropen-2-ylo/-alfa-amino-p-hydroksyfenylooctanu lub sól sodową lub potasową D-N-/1-etoksykarbonylopropen-2-ylo/-alfa-amino-p-hydroksyfenylooctanu i D-N-/1-metoksykarbomylopropen-2-ylo/-alfa-amino-2-/1,4-cykloheksadien-1 -ylo/octanu.
Jako środek acylujący stosuje się np. reaktywną pochodną kwasu zawierającego 4-9 atomów węgla. Odpowiednie pochodne reaktywne obejmują halogenki kwasowe, np. chlorek kwasowy. Kwas może być alifatyczny, alicykliczny lub aromatyczny. Może to być np. kwas alkanowy taki jak piwalinowy lub 2-etyloheksanowy. W razie potrzeby kwas może zawierać pierścień aromatyczny, np. może być kwas benzoesowy. Korzystnym środkiem acylującym jest chlorek piwaloilowy, chlorek 2-etyloheksanoilowy i benzoilowy. Alternatywnym środkiem acylującym może być ester alkilowy kwasu chloromrówkowego, np. chloromrówczan etylu.
W wytworzonym mieszanym bezwodniku może być także obecna mała ilość wolnego kwasu o 4-9 atomach węgla. Może to być np. kwas alkanowy taki jak piwalinowy lub 2-etyloheksanowy. W razie potrzeby kwas może zawierać pierścień aromatyczny, np. kwas benzoesowy.
Łańcuch boczny w wolnym kwasie może być taki sam lub inny niż w środku acylującym. Korzystnie wolnym kwasem jest kwas 2-etyloheksanowy lub piwalinowy.
Jak przedstawiono powyżej stosuje się rozpuszczalniki, które nie zawierają żadnych atomów chlorowca.
Termin trudno rozpuszczalny oznacza rozpuszczalniki, które są nierozpuszczalne w wodzie lub są nieznacznie rozpuszczalne. Przykłady takich rozpuszczalników, które nie mieszają się z wodą lub trudno rozpuszczają się w wodzie, obejmują rozpuszczalniki o niskiej stałej dielektrycznej, np. odpowiednie ketony, estry i węglowodory aromatyczne. Przykłady obejmują ketony metylo-/C2-4/alkilowe, takie jak keton metylo-izobutylowy (MIBK), ketony di-/C2-4/ alkilowe, estry butylowe kwasów/ci-3/alkanowych, takie jak octan n-butylu (NBA) lub octan izobutylu (IBA) i toluen. Korzystne rozpuszczalniki obejmują MIBK, NBA i IBA. Zwykle układ
167 136 rozpuszczalników może zawierać więcej niż jeden rozpuszczalnik, z zastrzeżeniem, że nie stosuje się rozpuszczalników zawierających chlorowiec.
W sposobie wytwarzania mieszanego bezwodnika można stosować jeden lub więcej rozpuszczalników, pod warunkiem, że cały układ nie miesza się z wodą lub trudno rozpuszcza się w wodzie.
Zatem, w razie potrzeby, w procesie może być mała ilość ko-rozpuszczalnika, który poprawia lub aktywuje reakcję soli Dane z halogenkiem kwasowym lub innym środkiem acylującym.
Zaleca się stosowanie amidu organicznego takiego jak formamid lub acetamid lub ich mono- lub N,N-dimetylowe pochodne, np. dimetyloformamid lub korzystnie N-metylz9cztamia, N,N-dimztylzacetamia lub N-metylzpirzlidyny lub tetrametylomzcznik9.
Do wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych korzystnie stosuje się jako katalizator zasadę, np. trzeciorzędową aminę. Korzystne katalizatory obejmują pirydyny, np. pikolinę, np. 3- lub 4-pikolisę lub lutydynę.
Wytwarzanie mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych można prowadzić np. w temperaturze od -50°C do 50°C, a korzystnie od -40°C do 0°C.
Produkt z procesu jest zwykle roztworem lub zawiesiną mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego, które mogą być stosowane dalej jako takie. W razie potrzeby bezwodnik ten może być utrzymywany w temperaturze od około -80°C do -20°C.
Jeśli w opisie nie jest konkretnie opisany sposób wytwarzania stosowanych substancji wyjściowych, np. soli Dane, to znaczy, że sposób ten jest znany lub substancje mogą być wytworzone analogicznie do znanych sposobów.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza i nie są korygowane.
W przykładach stosuje się następujące skróty:
NBA = ocaan n-butyto
IBA = ocaan żło-^u^^uj
IPA = izopsopsnoI
MIBK = keoon metyloizobutylowy sól Dane A = só 1 potasowa D-N-/1-eSok$ykałbonylopsopen-2tylo/tal9atyminzfenylooctanu sól Dane B = só 1 poaasowa D-N-al-meSoksykarbonylopsopen-2tylo/tal9atamSno-phydrzksyfesylzzct9su sól Dane C = sólsodowaD-N-/1-meSoksykarbonylopsopen-2-ylo/tal9atamSno-2-al,4cyklzheksadizs-1 -ylo/-octasu
DBU d t,8-diazabicykto/Z,4,0/udenc-7-en
Wydajność podas9jzst w przeliczeniu na 6-APA lub 7-ADCA. Czystość określona jest na drodze HPLC.
Przykłady ilustrują w etapie a) wytwarzanie mieszanego bezwodnika kwasowego, w etapie b) 9cylowasie beta-1aktamu z użyciem mieszaniny wytworzonej w etapie a) bez wydzielania produktu i w etapie c) obróbkę, obejmującą usuwanie grup zabezpieczających, w celu uzyskania produktu końcowego.
Przykład I.
a) Do zawiesiny 61,3g soli Dane A w 124,9 ml NBA dodaje się 0,03 ml 4-pikoliny. Wytworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej', po czym oziębia się do -33°C i dodaje się 24,1 ml chlorku piwaloilu. Wytworzoną mleczną, zielonkawą zawiesinę miesza się w -20°C w ciągu 90 minut i oziębia się do -45°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych.
b) 40g 6-APA rozpuszcza się w mieszaninie 48,6 ml IPA, 10,4 ml wody i 29,4 ml trietylz9misy i roztwór ten wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w temperaturze -45°C do -3Ó°C w ciągu 45 minut, po czym miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu dalszych 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C.
c) Wytworzoną surową mieszaninę zabezpieczonej ampicyliny poddaje się obróbce traktując ją mieszaniną 298 ml wody z lodem i 39,6 ml stężonego HC1 i miesza się w ciągu 30
167 136 minut chłodząc za pomocą lodu. Oddziela się fazę wodną i fazę organiczną ekstrahuje się mieszaniną 5,4 ml stężonego HCl i 44,5 ml wody. Połączone fazy wodne sączy się przez środek filtrujący. pH doprowadza się do wartości 4,5 do 5,0 za pomocą dodatku stężonego wodnego roztworu amoniaku. Po odstaniu mieszaniny w lodowce w ciągu nocy, wydzieleniu kryształów i przemyciu ich 60 ml wody z lodem i 3-krotnie 50 ml porcjami 90% acetonu i wysuszeniu uzyskuje się 61,6g trihydratu ampicyliny o czystości 98,8% z wydajnością 82,4%.
Przykład II.
a) Do zawiesiny 60,2g soli Dane A w 128,6 ml NBA dodaje się 0,03 ml 4-pikoliny i 0,51g kwasu piwalinowego. Wytworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, oziębia się do -30°C i dodaje się 24,1 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut w -20°C. Dodaje się do roztworu 5,1g kwasu piwalinowego w 14,3 ml NBA. Mieszaninę reakcyjną zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych oziębia się do -45°C.
b) 40g 6-APA rozpuszcza się w mieszaninie 48,6 ml IBA, 10,3 ml wody i 31,4 ml trietyloaminy i roztwór ten wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w temperaturze -45°C do -40°C w ciągu 30 minut, po czym miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu następnych 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C.
c) Wytworzoną surową mieszaninę zabezpieczonej ampicyliny poddaje się obróbce traktując ją mieszaniną wody z lodem i stężonego HC1. Po rozdzieleniu faz pH fazy wodnej doprowadza się do 4,5. Po przesączeniu i przemyciu 90% wodnym roztworem acetonu i wysuszeniu otrzymano 68,34g trihydratu ampicyliny o czystości 98,8%, z wydajnością 89%.
Powtarza się przykład II wprowadzając następujące zmiany:
1) w etapie a) zamiast NBA stosuje się taką samą ilość octanu izobutylu.
Wydajność 65,4g = 88%. Czystość 98,9%.
2) W etapie a) zamiast 4-pikoliny stosuje się taką samą ilość 3,5-1utydyny, a zamiast NBA taką samą ilość octanu izobutylu. Wydajność 65,Og = 87%. Czystość 98,6%.
3) W etapie a) zamiast NBA stosuje się taką samą ilość octanu tert-butylu.
Wydajność 64,1g = 86%. Czystość 99,0%.
4) W etapie a) zamiast NBA stosuje się taką samą ilość octanu izopropylu.
Wydajność 65,9g = 88%. Czystość 98,7%.
5) W etapie a) zamiast kwasu piwalinowego stosuje się taką samą ilość kwasu 2-etyloheksanowego. Wydajność 65,2g = 87%. Czystość 99,1%.
Przykład III.
a) Do zawiesiny 62,1g soli Dane A w 150 ml MIBK dodaje się 0,035 ml 4-pikoliny. Utrzymując temperaturę od -12 do -15°C wkrapla się 24,5 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu następnych 20 minut w -15°C, po czym oziębia się do -35°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych.
b) Do 40g 6-APS w mieszaninie 25 ml MIBK, 25 ml IPA, 14 ml wody i 29,3 ml trietyloaminy dodaje się 0,8 ml kwasu 2-etyloheksanowego i mieszaninę wkrapla się do mieszaniny mieszanego bezwodnika wytworzonej w etapie a) z taką prędkością, aby temperatura nie przekroczyła -25°C. Wytworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 90 minut -30°C.
c) Temperaturę mieszaniny z etapu b) doprowadza się do 0°C, po czym dodaje się do mieszaniny 400 ml wody z lodem i 35 ml stężonego HCl i utrzymuje się w 5°C w ciągu 30 minut. Rozdziela się fazy i do zakwaszonej fazy wodnej dodaje się powoli stężonego wodnego roztworu amoniaku, aby doprowadzić pH do 4,8. Wydzielony trihydrat ampicyliny odsącza się, przemywa, po czym suszy się jak w przykładzie I. Wydajność 63,1g = 83%. Czystość 99%.
Przykład IV.
a) Do 200 1 MIBK dodaje się 7 8,1 kg soli Dane C, po czym dodaje się e 3/7 kg N,N-dimetyloacetamidu, a następnie 175 ml 3-pikoliny i dalej 1,41 kwasu 2-7tyloheksanow7go. Wytworzoną zawiesinę miesza się w ciągu 15 minut w 20-22°C, po czym oziębia się do -30°C. Dodaje się 30,8 1 chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut w -13°C do -20°C, po czym oziębia się do -45°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych.
167 136
b) Do 62,5 l IPA, 13 l wody i 36,8 1 trietyloaminy w reaktorze dodaje się 50 kg r-APA. Do mieszaniny wytworzonej w etapie a) dodaje się mieszaninę w postaci rozcieńczonej zawiesiny, w temperaturze -34°C do -40°C. Reaktor zawierający zawiesinę 6-APA przemywa się za pomocą 201 MIBK, a popłuczyny dodaje się do mieszaniny reakcyjnej. Acylowanie prowadzi się w ciągu 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C.
c) Mieszaninę reakcyjną z etapu b) dodaje się do mieszaniny 653 l wody i 50 l stężonego HC1. Reaktor, w którym przeprowadzało się acylowanie przemywa się za pomocą 30 l MIBK, a popłuczyny dodaje się do wodnej mieszaniny. Dwufazową mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w 5°C i rozdziela się fazy. Fazę wodną, zawierającą związek tytułowy, sączy się. Wartość pH doprowadza się do zakresu 4-5 dodatkiem stężonego wodnego roztworu amoniaku w temperaturze około 10°C. Zawiesinę kryształów pozostawia się do odstania przez noc. Trihydrat amoksycyliny odwirowuje się, przemywa i suszy jak w przykładzie I.
Wydajność 81,7 kg = 84,1%. Czystość 100%.
Przykład V.
a) Do mieszaniny 1000 ml NBA i 71 ml N,N-dimetyloacetamidu dodaje się 312,6g soli Dane B. Następnie dodaje się 0,8 ml 3-pikoliny, a potem 2,6g kwasu piwalinowego i oziębia się wytworzoną zawiesinę do -30°C. Dodaje się 123 ml chlorku piwaloilu i miesza się mieszaninę reakcyjną w ciągu 1 godziny w -20°C. Dodaje się 25,6g kwasu piwalinowego i oziębia się zawiesinę do -50°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych.
b) Do mieszaniny wytworzonej w etapie a) wkrapla się roztwór 200g 6-APA w mieszaninie 240 ml IPA, 147 ml trietyloaminy i 60 ml wody, utrzymując temperaturę w zakresie pomiędzy -50°C i -35°C. Następnie miesza się mieszaninę w ciągu 90 minut w -35°C.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie IV, otrzymując trihydrat amoksycyliny. Wydajność 343,7g = 88,5%. Czystość 97,7%.
Powtarza się przykład V z następującymi zmianami:
1) W etapie a) zamiast NBA stosuje się taką samą ilość MIBK.
Wydajność 333,8g = 87,3%. Czystość 98,7%.
2) Zamiast kwasu piwalinowego stosuje się taką samą ilość kwasu 2-etyloheksanowego. Wydajność 87,1%. Czystość 87,7%.
3) Jak w punkcie 2) ale zamiast NBA stosuje się taką samą ilość MIBK.
Wydajność 86,5%. Czystość 97,9%.
4) Bez dodatku kwasu piwalinowego. Wydajność 86,4%. Czystość 98,2%.
Przykład VI.
a) Miesza się 9,26g soli soli Dane C, 46 ml NBA, 0,74g N-metyloacetamidu i 0,002 ml
4-pikoliny i mieszaninę oziębia się do temperatury w zakresie -20° do -25°C. Dodaje się 3,74 ml chlorku benzoilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -20°C do -25°C i oziębia się do -55°C uzyskując mieszaninę zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych.
b) Miesza się 6g 7-ADCA, 11 ml NBA i 11m 1 IPA w temperaturee 20-25°C . Miesanninę oziębia się do 10°C, dodaje się 4,59 ml DBU. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 20-25°C i uzyskuje się żółty roztwór, który wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w ciągu około 20 minut w temperaturze -50°C do -55°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze w zakresie -40°C do -30°C.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do sposobu według przykładu II, otrzymując cefradynę. Wydajność 8,65g = 84,1%. Czystość 99,5%.
Przykład VII.
a) Miesza się 10,01 g soli Dane A, 45 ml NBA i 0,0046 ml 4-pikoliny i poddaje się reakcji z chlorkiem benzoilu sposobem analogicznym do etapu a) w przykładzie VI.
b) 6g 7-ADCA poddaje się reakcji z 3,69 ml tetrametyloguanidyny zamiast DBU sposobem analogicznym do etapu b) w przykładzie VI i analogicznie poddaje się reakcji z mieszaniną z etapu a).
c) Obróbkę prowadzi się analogicznym sposobem do etapu c) w przykładzie VI, otrzymując monohydrat cefaleksyny. Wydajność 8,82g = 86,2%. Czystość 99,0%.
167 136
Przykład VIII.
a) Miesza się 10,47g soli Dane B, 25 ml NBA 28 ml dimetyloformamidu, 0,096 ml
4-pikoliny i oziębia się mieszaninę do temperatury w zakresie -25 do -30°C. Dodaje się 3,77 ml chlorku benzoilu i uzyskuje się mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych analogicznie jak w etapie a) w przykładzie VI.
b) 6g 7-ADCA i 11 ml IPA miesza się w temperaturze 20-25°C. Mieszaninę oziębia się do 10°C. Dodaje się 3,69 ml tetrametyloguanidyny, miesza się roztwór w ciągu 5 minut w 20-25°C i uzyskuje się roztwór o żółtym zabarwieniu. Dodaje się 11 ml NBA i mieszaninę taką wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a), w sposób analogiczny do opisanego w etapie b) w przykładzie VI. Acylowanie prowadzi się także sposobem analogicznym do sposobu w etapie
b) w przykładzie VI. Analiza HPLC mieszaniny wykazała wydajność powyżej 85%.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do sposobu według przykładu I i wydziela się solwatowany dimetyloformamidem cefadroksyl. Solwat ten przeprowadza się w cefadroksyl działając wodnym roztworem metanolu. Czystość wydzielonego produktu wynosi 99,2%.
Przykład IX.
a) Do zawiesiny 9,8g soli Dane C w 22,5 ml NBA dodaje się 0,005 ml 4-pikoliny i 0,09g kwasu piwalinowego. Wy tworzoną zawiesinę oziębia się się do -20°C, dodaje się 4,44 ml chlorku piwaloilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 60 minut w -10°C. Dodaje się 0,895g roztworu kwasu piwalinowego w 2,5 ml NBA. Mieszaninę reakcyjną zawierającą mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych oziębia się do -45°C.
b) 7g 5-APA rozpuszcza się w mieszaninie 17 ml IPA, 3,6 ml wody i 11 ml trietyloaminy i roztwór ten wkrapla się do mieszaniny wytworzonej w etapie a) w temperaturze w zakresie -45°C do -40°C w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 90 minut w temperaturze -30°C do -35°C. HPLC wykazuje wydajność epicyliny powyżej 85%.
c) Mieszaninę poddaje się obróbce sposobem analogicznym do przykładu I. Czystość wydzielonej epicyliny wynosi 99,0%.
167 136
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych o wzorze 1:R-CH(CQ-O-CO-R4)-NH-CR1=CR2-C0R3 w którym R oznacza łańcuch boczny, taki jak grupa fenylowa, 4-hydroksyfenylowa lub1,4-cykloheksadien-1-ylowa, Ri oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R3 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę alkoksylową o 1 -4 atomach węgla, grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupę alkoksylową, R4 oznacza grupę alifatyczną, alicykliczną lub aromatyczną, w reakcji winylowo N-podstawionego alfa-aminokwasu z odpowiednim środkiem acylującym w rozpuszczalniku, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik, który nie miesza się z wodą lub trudną rozpuszcza się w wodzie oraz nie zawiera atomów chlorowców.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik wytwarza się w obecności pirydyn, zwłaszcza pikoliny.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się reaktywną pochodną kwasu alkanowanego o 4-9 atomach węgla lub kwasu benzoesowego.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się chlorek piwaloilu, chlorek 2-etyloheksanoilu lub chlorek benzoilu, a acylowanie ewentualnie prowadzi się w obecności wolnego kwasu karboksylowego (C4.9).
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik wytwarza się w rozpuszczalniku, który zawiera ester lub keton.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się octan N-butylu.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że rozpuszczalnik zawiera keton metyloizobutylowy.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych wytwarza się w obecności amidu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych o wzorze 1a p-H(Q)=C6H4-CH(CQ-Q-CQ-R1)-NH-CR1=CR2-C0R3 w którym Ri oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R3 oznacza grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R4 oznacza grupę alkilową o 3-8 atomach węgla i w którym grupa aminowa i karbonylowa, przyłączone do podwójnego wiązania, mają konfigurację cis, winylowo N-podstawiony alfaaminokwas poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem acylującym w rozpuszczalniku.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że mieszany bezwodnik kwasów karboksylowych o wzorze la określonym w zastrz. 9, wytwarza się przez reakcję soli Dane z chlorkiem kwasu (C4-9)alkanowego w obecności pochodnej pirydyny w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej ester (C1-4)alkilowy kwasu octowego lub keton o 4-5 atomach węgla lub ich mieszaninę.
- 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się chlorek piwalolilu.
- 12. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że stosuje się pikolinę lub lutydynę jako katalizator.16-7 136
- 13. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, żejako sól Dane stosuj e się só 1 sodową lub potasową D-N-/1-metoksykarbonylzprzpen-2-ylz/-9lf9-aminofenylooctanu, sól sodową lub potasową D-N-/1 -ztzksyk9rbonylopropzs-2-ylo/-9lf9-9minzfznylzzct9nu, sól sodową lub potasową D-N-/1 -mztoksyk9rbzsylopropzs-2-ylz/-9lf9-9minz-p-hydrzksyfznolozct9nu lub sól sodową lub potasową D-N-/1-ztoksyk9rbonylzpropen-2-ylo/-alf9-amino-p-hydroksyfenzlooct9su.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT12790 | 1990-01-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167136B1 true PL167136B1 (pl) | 1995-07-31 |
Family
ID=3482233
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91303753A PL167136B1 (pl) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych PL PL |
| PL91288790A PL167748B1 (pl) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91288790A PL167748B1 (pl) | 1990-01-22 | 1991-01-21 | Sposób wytwarzania 6-alfa-aminoacylopenicylin lub 7-alfa-aminoacylodeacetoksycefalo- sporyn PL PL |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840885A (pl) |
| EP (2) | EP0976755A1 (pl) |
| JP (1) | JPH089626B2 (pl) |
| KR (1) | KR0177176B1 (pl) |
| AT (1) | ATE256687T1 (pl) |
| DE (1) | DE69133346T2 (pl) |
| ES (1) | ES2213137T3 (pl) |
| GB (1) | GB2240102B (pl) |
| HK (1) | HK120196A (pl) |
| HU (1) | HU221200B1 (pl) |
| PL (2) | PL167136B1 (pl) |
| TW (1) | TW265344B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9115203D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Biochemie Gmbh | Improvements in or relating to beta lactam production |
| ES2050621B1 (es) * | 1992-11-06 | 1994-12-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento mejorado para la preparacion de 6-*-aminopenicilinas. |
| CN1035435C (zh) * | 1993-03-16 | 1997-07-16 | 沈阳医药工业研究所 | 半合成青霉素缩合新工艺 |
| CN1034177C (zh) * | 1993-12-02 | 1997-03-05 | 山东新华制药厂 | 头孢氨苄的制备方法 |
| GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
| GB9513115D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Biochemie Sa | Organic compounds |
| US5908929A (en) * | 1996-12-05 | 1999-06-01 | Vitara Chemicals Limited | Process for the manufacture of the antibiotic 7-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cephalexin) and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP0953569A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-03 | Gist-Brocades B.V. | Preparation of beta-lactam antibiotics in the presence of urea or amide |
| US7674791B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-03-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| EP1615930A2 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA, Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagonists |
| WO2004092173A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| CN101448842A (zh) * | 2006-05-19 | 2009-06-03 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB991586A (en) * | 1963-02-28 | 1965-05-12 | Beecham Res Lab | Process for the preparation of penicillins |
| US4123611A (en) * | 1970-10-21 | 1978-10-31 | President Of Osaka University | N-protected amino compounds |
| JPS5343597B1 (pl) * | 1970-12-25 | 1978-11-21 | ||
| IT1043957B (it) * | 1970-12-31 | 1980-02-29 | Lorenzini Sas Inst Biochim | Processo per la preparazione della forma anidra dell acido 6, d, meno alfa aminofenilacetamido penicillanico |
| JPS4826985A (pl) * | 1971-08-12 | 1973-04-09 | ||
| GB1459999A (en) * | 1972-12-27 | 1976-12-31 | Novo Industri As | Penicillin and cephalosporin intermediates |
| US3904606A (en) * | 1973-01-12 | 1975-09-09 | Upjohn Co | Process for preparing optically active 6-(' -amino-acetamido)penicillanic acids and 7-(' -aminoacetamido) cephalosporanic acids |
| FR2220531A1 (en) * | 1973-03-06 | 1974-10-04 | Aries Robert | Synthesis of penicillins from 6-amino penicillanic acid - by acylation with acid chlorides using hexamethylphosphotriamide as solvent |
| YU36733B (en) * | 1973-10-26 | 1984-08-31 | Krka Novo Mesto | Process for preparing pure anhydrous 6-zd-(-)-alfa-aminophenylacetamidoc-penicillanic acid |
| GB1494902A (en) * | 1974-05-09 | 1977-12-14 | Glaxo Lab Ltd | Penicillins |
| GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| DE2613172A1 (de) * | 1976-03-27 | 1977-10-06 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen |
| GB1532672A (en) * | 1976-07-20 | 1978-11-15 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of amoxicillin trihydrate |
| YU40474B (en) * | 1977-04-04 | 1986-02-28 | Glenika | Process for obtaining amoxicillin |
| ES459494A1 (es) * | 1977-06-04 | 1978-05-01 | Palomo Coll A Luis | Procedimiento de preparacion de hidrox-alfa-aminobencilpeni-cilina. |
| GB2001985B (en) * | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| JPS5459296A (en) * | 1977-10-14 | 1979-05-12 | Toshin Chemical Co | Production of alphaaaminoo paraahydroxybenzylpeniciline |
| DE2817228A1 (de) * | 1978-04-20 | 1979-10-31 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung halbsynthetischer beta-lactamantibiotika |
| GB2034695B (en) * | 1978-10-06 | 1982-10-27 | Glaxo Group Ltd | Acylation of 6-apa via silyl intermediates |
| CA1125745A (en) * | 1978-11-20 | 1982-06-15 | Joseph Kaspi | PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS |
| US4248780A (en) * | 1979-08-21 | 1981-02-03 | Canada Packers Limited | Process for preparing ampicillin |
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
| US5142043A (en) * | 1990-05-10 | 1992-08-25 | Biocraft Laboratories, Inc. | Process for preparing cephalexin monohydrate |
-
1991
- 1991-01-09 HU HU4/91A patent/HU221200B1/hu unknown
- 1991-01-09 GB GB9100404A patent/GB2240102B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 EP EP99120572A patent/EP0976755A1/en not_active Withdrawn
- 1991-01-21 PL PL91303753A patent/PL167136B1/pl unknown
- 1991-01-21 EP EP91100696A patent/EP0439096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 AT AT91100696T patent/ATE256687T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-21 JP JP3021681A patent/JPH089626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 DE DE69133346T patent/DE69133346T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 ES ES91100696T patent/ES2213137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 KR KR1019910000932A patent/KR0177176B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-21 PL PL91288790A patent/PL167748B1/pl unknown
- 1991-02-21 TW TW080101298A patent/TW265344B/zh active
-
1995
- 1995-06-06 US US08/468,148 patent/US5840885A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-11 HK HK120196A patent/HK120196A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0597865A (ja) | 1993-04-20 |
| HK120196A (en) | 1996-07-19 |
| GB2240102A (en) | 1991-07-24 |
| EP0439096B1 (en) | 2003-12-17 |
| TW265344B (pl) | 1995-12-11 |
| ATE256687T1 (de) | 2004-01-15 |
| KR0177176B1 (ko) | 1999-03-20 |
| JPH089626B2 (ja) | 1996-01-31 |
| PL288790A1 (en) | 1991-12-16 |
| EP0439096A2 (en) | 1991-07-31 |
| ES2213137T3 (es) | 2004-08-16 |
| KR910014381A (ko) | 1991-08-31 |
| EP0439096A3 (en) | 1992-06-10 |
| DE69133346T2 (de) | 2004-10-07 |
| GB2240102B (en) | 1993-10-20 |
| GB9100404D0 (en) | 1991-02-20 |
| PL167748B1 (pl) | 1995-10-31 |
| EP0976755A1 (en) | 2000-02-02 |
| HU910054D0 (en) | 1991-08-28 |
| US5840885A (en) | 1998-11-24 |
| DE69133346D1 (de) | 2004-01-29 |
| HU221200B1 (en) | 2002-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1111413A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A [D-.alpha.-AMIDO-(P- HYDROXYPHENYL)-ACETAMIDO] GROUP CONTAINING PENICILLANIC ACID AND CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES | |
| PL167136B1 (pl) | Sposób wytwarzania mieszanego bezwodnika kwasów karboksylowych PL PL | |
| KR920002869B1 (ko) | 7-아미노-3-치환된-메틸-3-세펨-4-카복실산 및 그의 저급 알킬실릴 유도체의 제조방법 | |
| EP1278754B1 (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US5608055A (en) | Beta lactam production | |
| KR0178280B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| US5998610A (en) | Silylation process | |
| JP3121903B2 (ja) | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 | |
| US4584371A (en) | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid | |
| US3928331A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
| KR100249627B1 (ko) | 세펨 유도체의 신규한 제조방법 | |
| ITMI960873A1 (it) | Processo per la preparazione di derivati ureidici e nuovi intermedi di sintesi | |
| JPS5965094A (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| IE42380B1 (en) | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement | |
| JPH0770126A (ja) | シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 | |
| US4231954A (en) | Dane salt and process for preparing aminopenicillins therefrom | |
| JPH01110689A (ja) | ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 | |
| JPH026357B2 (pl) | ||
| JPS6130679B2 (pl) | ||
| JPS624396B2 (pl) |