FI96952C - Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla - Google Patents

Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla Download PDF

Info

Publication number
FI96952C
FI96952C FI952820A FI952820A FI96952C FI 96952 C FI96952 C FI 96952C FI 952820 A FI952820 A FI 952820A FI 952820 A FI952820 A FI 952820A FI 96952 C FI96952 C FI 96952C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
amine
process according
alkyl
Prior art date
Application number
FI952820A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI952820A0 (fi
FI96952B (fi
FI952820A (fi
Inventor
Michael Allen Cook
Robert Bennett Wilkins
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI96952(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of FI952820A0 publication Critical patent/FI952820A0/fi
Publication of FI952820A publication Critical patent/FI952820A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96952B publication Critical patent/FI96952B/fi
Publication of FI96952C publication Critical patent/FI96952C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

96952
Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen poly-amiinien avulla - Förfarande för rengöring av klavulansyra med hjälp av vissa polyaminer 5 Tämä hakemus on jakamalla erotettu kantahakemuksesta 944031.
Tämä keksintö kohdistuu uuteen menetelmään epäpuhtaan klavulaanihapon (I) : 10
H
\__
\ ^CH?OH
% 'co2h ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja esterei-den puhdistamiseksi.
15
Klavulaanihappoa valmistetaan normaalisti fermentoimalla klavulaanihappoa tuottava mikro-organismi, kuten erilaiset mikro-organismit, jotka kuuluvat erilaisiin Streptomyces-kantoihin, kuten S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis 20 NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 ja Streptomyces sp.
P 6621 FERM P2804, esim. kuten JP Kokai 80-162993:ssa kuvataan. Saatu vesiliemi voidaan alistaa konventionaalisiin puhdistus- ja konsentrointimenetelmiin, joihin esimerkiksi kuuluu suodattaminen ja kromatografinen puhdistaminen, kuten 25 GB-1508977:ssä ja JP Kokai 80-626993:ssa selostetaan, ennen vesiliuoksen uuttamista orgaanisella liuottimena raa'an klavulaanihapon liuoksen tuottamiseksi orgaanisessa liuotti-messa.
30 GB-1 508 977:ssä selostetaan muun muassa, että klavulaanihapon suolat voidaan saada absorboimalla suodatetussa liemessä oleva klavulanaattianioni anioninvaihtohartsiin, eluoi-malla siitä elektrolyytillä, suolan poistamisella saadusta liuoksesta, levittämällä liuos, josta on poistettu suola 2 96952 toiseen anioninvaihtohartsiin, eluoimalla siitä kromatografisesta elektrolyytillä, poistamalla suola saadusta liuoksesta ja poistamalla sen jälkeen liuotin. Tätä menetelmää voidaan käyttää puhtaan materiaalin hyväksyttävien saantojen 5 saamiseen mutta hartsipylväiden käyttöön liittyy merkittäviä investointeja ja ne voivat johtaa rajoituksiin suuren skaalan tuotantotoiminnoissa. Siten olisi toivottavaa olla saatavissa vaihtoehtoinen menetelmä, johon liittyy vähän vaiheita, joissa käytetään hartsia.
10 GB-1 543 563:ssa selostetaan menetelmä klavulaanihapposuolo-jen valmistamiseksi saostamalla litiumklavulanaatti. GB-1 57 8739:ssä selostetaan erilaisia klavulaanihapon amiini-suoloja farmaseuttisina yhdisteinä. EP-0 026 044:ssä selos-15 tetaan klavulaanihapon tertiaarisen butyyliamiinisuolan käyttöä käyttökelpoisena välituotteena klavulaanihapon valmistuksessa. Suola on selostettu BE-862 211:ssä mutta vain sopivana aineosana farmaseuttisiin formulointeihin. PT-94 908:ssa selostetaan klavulaanihapon tri-(alempi alkyyli)-20 amiinisuolojen ja dimetyylianiliinisuolojen käyttö klavulaanihapon puhdistusmenetelmässä, jossa klavulaanihapon tri-etyyliamiinisuola muodostetaan ja muutetaan sitten klavulaanihapon silyylidiesteriksi. EP-0 887 178A:ssa selostetaan menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi, jossa voidaan 25 käyttää orgaanisia amiineja välituoteamiinisuolan muodosta-' ' miseksi klavulaanihapon kanssa epäpuhtaassa liuoksessa.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin puh-30 distamiseksi, joka menetelmä käsittää i) a) saadaan aikaan kasvatusliuoksessa oleva epäpuhdas klavulaanihappo klavulaanihappoa tuottavan mikro-organismin fermentoinnin tuloksena, b) poistetaan ainakin osa kasvatuslluokseen suspendoituneis-ta kiintoaineista, 35 96952 3 c) saatetaan saatu epäpuhdas klavulaanihapon tai sen labiilin johdannaisen liuos kosketukseen orgaanisessa liuottimes-sa kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa, 5 R1 \ N-R3
L
R2 (II) 10 jossa R1 on ryhmä, jolla on yleinen kaava R5 15 \ N-CH2CH2— R4 20 jossa R4 ja R^ ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-Cg- alkyyli ja R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-C6-alkyyli, ii) eristetään muodostunut klavulaanihapon amiinisuola, 25 iii) muutetaan täten muodostunut suola klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi.
R4 ja r5 voivat olla sopivasti vety tai toinen voi olla vety ! . 30 ja toinen alkyyli. R2 ja R3 voivat olla sopivasti vety tai alkyyli.
Esimerkit tällaisista amiineista käsittävät etyleenidiamii-nin, NN-dietyylietyleenidiamiinin, NN'-di-isopropyylietylee-35 nidiamiinin ja trietyleenitetramiinin.
Kun amiini (II) sisältää useamman kuin yhden typpiatomin, klavulaanihappo voi muodostaa suolan yhden tai useamman typpiatomin kanssa, kuten esimerkiksi NN'-di-isopropyylietylee-40 nidiamiinidiklavulanaatissa.
96952 4
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä klavulaani-hapon suolaa amiinin (II) kanssa voidaan käyttää epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseen sen valmistuksen aikana. Siksi suola voidaan muodostaa klavulaanihapon tai sen labiilin 5 johdannaisen liuoksessa, joka sisältää epäpuhtauksia, eristämällä suola erillisenä vaiheena, esim. kiinteänä sakkana, liuoksesta, joka sisältää jäännösepäpuhtauksia, muodostamalla sitten uudestaan klavulaanihappo tai muodostamalla sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai esteri.
10
Sopivat klavulaanihapon labiilit johdannaiset käsittävät suolat, esim. aikaiimetallisuolan, kuten litium- tai nat-riumklavulanaatin, tai esterit, kuten silyyliesterit. Sopivat amiinin (II) labiilit johdannaiset käsittävät suolat, 15 kuten fosfaatin, boraatin, kloridin, kloraatin, perkloraa-tin, bromidin, tolueenisulfonaatin tai alkanoaatit, kuten asetaatti- tai etyyliheksonoaatin. Sopivasti amiini (II) itsessään saatetaan kosketuksiin epäpuhtaan klavulaanihapon itsensä kanssa liuoksena orgaanisessa liuottimessa.
20
Edellä oleva menetelmä suoritetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa, joka vaikkakin se on edullisesti kuivaa, esimerkiksi sisältää alle 6 g/1, esim. 0,25-0,6 g/1 vettä, se voi sisältää hieman vettä liuottimena klavulaanihapolle ja 25 amiinille (II). Sopiva kuivuusaste saavutetaan konventionaalisella vedenpoistomenetelmällä, kuten sentrifugoimalla. Liuottimessa oleva vesi voi olla liuenneena tai se voi olla tippojen muodossa erillisenä faasina.
30 Klavulaanihapon liuos orgaanisessa liuottimessa voidaan saada uuttamalla happamaksi tehty klavulaanihapon vesiliuos, kuten edellä mainittu fermentointineste. Klavulaanihapon alkulähde on liemi, joka saadaan klavulaanihappoa tuottavan mikro-organismin, kuten aiemmin mainittujen, fermentoinnis-35 ta, sitten klavulaanihapon sopivan konsentraation liuotin- uutteen saamiseksi käytettäväksi tässä menetelmässä voi olla toivottavaa, ettei lientä itseään uuteta vaan poistetaan vähintään joitakin liemeen suspendoituneista kiintoaineista, 96952 5 esim. suodattamalla ennen uuttamista. Lisäksi voi olla myös toivottavaa esikonsentroida fermennoinnissa saatu klavulaa-nihapon vesiliuos siten, että esimerkiksi klavulaanihapon vesiliuos on useita kertoja useammin konsentroitu klavulaa-5 nihapolta kuin aloitusliemi, esimerkiksi esikonsentroitu konsentraatioon noin 10-100 mg/ml, esim. 10-40 mg/ml, kuten 10-25 g/1 klavulaanihappoa.
Sopivat esikonsentrointimenetelmät käsittävät klavulaaniha-10 pon absorboinnin anioninvaihtohartsiin, mitä seuraa klavulaanihapon eluointi siitä elektrolyytin, kuten natriumklori-din, vesiliuoksella ja optionaalisesti suolanpoisto. On myös edullista tehdä vesiliuos happamaksi, esimerkiksi liemi tai esikonsentroitu vesiliuos ennen liuotinuuttoa, esim. pH:hon 15 1-3, esim. noin pHrhon 1,5-2,5. On myös edullista kuivata orgaaninen liuotin tai poistaa siitä vesi ennen suolan muodostamista amiinin (II) kanssa, esim. alle 6 g litraan vettä. Uuttaminen suodatetaan edullisesti lämpötilassa 5-l5°C.
20 Sopivat orgaaniset liuottimet, joissa klavulaanihappo voidaan saattaa kosketuksiin amiinin (II) kanssa, käsittävät hiilivetyliuottimet, kuten tolueenin ja heksaanin, eetterit, kuten tetrahydrofuraanin, dioksaanin, dietyylieetterin, ha-logenoidut liuottimet, kuten dikloorimetaanin ja klorofor-25 min, ketonit, kuten asetonin ja metyyli-isobutyyliketonin, ja esterit, kuten etyyliasetaatin. Liuottimet, jotka käsittävät karbonyyliryhmät, esimerkiksi ne, joilla on kaava (III): 0
30 II
R8 - C - R9 (III) jossa R8 on Ci_g-alkyyliryhmä tai Ci_g-alkoksiryhmä ja R9 on Ci_g-alkyyliryhmä, ovat esimerkkejä sopivien liuottimien, 35 esimerkiksi ketonien tai orgaanisten alkanoaattiesterien alaluokasta. Esillä oleva keksintö käsittää myös tällaisten liuottimien seokset.
96952 6
Sopivimmin orgaaninen liuotin on sellainen, jota voidaan käyttää suoraan happamaksi tehdyn vesiliuoksen uuttamiseen, esimerkiksi orgaaniset alkyylialkanoaattiesterit, ketonit ja tietyt alifaattiset alkoholit tai niiden seokset, kuten 5 etyyliasetaatti, metyyliasetaatti, propyyliasetaatti, n-bu-tyyliasetaatti, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketo-ni, tetrahydrofuraani, butanoli ja tällaiset. Näistä sopivimmat näyttävät olevan metyyli-isobutyyliketöni, metyylietyyliketoni ja etyyliasetaatti. Sopivia liuotinseoksia ovat 10 metyylietyyliketoni/metyyli-isobutyyliketöni ja tetrahydro-furaani/metyyli-isobutyyliketoni. Edullinen liuotin on etyyliasetaatti .
Näyttää olevan erityisen toivottavaa sisällyttää liuotinjär-jestelmään ketoneja, kuten asetoni, koska ne näyttävät estä-15 vän klavulaanihapon suolan muodostumisen amiinin (II) kanssa muodostumisen öljynä.
Yleensä klavulaanihapon suolan valmistamiseen käytetään yksi ekvivalentti amiinia (II) tai lievä ylimäärä sitä moolia 20 klavulaanihappoa kohti. Klavulaanihapon ja amiinin (II) liuokset voidaan esimerkiksi sekoittaa hitaasti sekoittamalla ja seosta sekoitetaan jonkin aikaa lisäämisen loppumisen jälkeen. Klavuliinihapon tai sen labiilin johdannaisen välinen reaktio suoritetaan sopivasti lämpötilassa, joka on 25 alle ympäristön lämpötilan, esimerkiksi 0-15°C, esim. 0-10°C, esim. -5°C. Sopiva klavulaanihapon tai sen labiilin johdannaisen konsentraatio liuoksessa on vähintään 1,0 g/1, esimerkiksi alueella 1,0-4,0 g/1 klavulaanihappoa. Voi olla edullista konsentroida liuotinuute edelleen konsentraatioon 30 sen ylimääränä, esim. yli 20 g/1.
Esimerkiksi toisessa menetelmässä amiini (II) voidaan sisällyttää sekoittamalla klavuliinihapon liuoksen virtaan liuot-timessa siten, että suola muodostuu virtaan joko suolan liu-35 oksena tai partikkeleina tai suspendoituna liuonneen suolan tippoina suspensiossa. Tällä tavalla sisällytetty amiini (II) voi olla sisällytetty sekoittamattomana tai se voidaan 96952 7 sisällyttää liuoksena liuottimessa, esimerkiksi samassa orgaanisessa liuottimessa kuin johon klavulaanihappo on liuotettu.
5 Sitten haluttu klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa voidaan eristää. Tällä tavalla klavulaanihapon suola amiiniin (II) kanssa erotetaan melkein kaikista tai kaikista epäpuhtauksista. Eristäminen voidaan suorittaa konventionaalisella tavalla, esimerkiksi sentrifugoimalla tai suodatta-10 maila.
Vaihtoehtoisessa erotusmenetelmässä klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa voidaan eristää orgaanisesta liuottimes-ta, jos liuotin on kokonaan tai osittain veteen liukenematonta, saattamalla liuotin kosketukseen veden kanssa suolan 15 uuttamiseksi, joka voi olla liuoksena tai suspensiossa, orgaanisesta liuottimesta ja suolan vesiliuoksen muodostamiseksi. Koska klavulaanihapon suolat amiinin (II) kanssa ovat melko veteen liukenevia, tällainen vesiliuos voi olla hyvin konsentroitunutta, esim. noin 20-30 prosenttia painoipaino.
20 Tällä tavoin klavulaanihapon orgaanisessa liuottimessa oleva orgaanisten epäpuhtauksien massa jää orgaaniseen liuotti-meen, kun taas klavulaanihappo, joka on suolansa muodossa amiinin (II) kanssa, saadaan suhteellisen puhtaassa tilassa • 25 vesiliuoksena. Siten muodostuneen klavulaanihapon vesiliuos voidaan alistaa konventionaaliseen lisäkäsittelyyn, kuten puhdistus, tai klavuläänihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi muuttamiseen jäljempänä kuvatusti.
30 : Toisessa vaihtoehtoisessa tai lisämenetelmässä klavulaani happo ja amiini voidaan sekoittaa liuoksena ensimmäiseen orgaaniseen liuottimeen, sitten aiheutetaan suolan eroaminen liuoksesta lisäämällä toista orgaanista liuotinta. Ensimmäi-35 nen orgaaninen liuotin voi olla sopivasti orgaaninen esteri, kuten etyyliasetaatti, ja toinen liuotin voi olla esimerkiksi halogenoitu liuotin, kuten kloroformi, eetteri, kuten di- 96952 8 etyylieetteri, hiilivety, kuten tolueeni, alkoholi, kuten etanoli, tai edellä olevan kaavan (III) mukainen liuotin, kuten asetoni tai metyyli-isobutyyliketoni.
5 Klavulaanihapon suolan uudelleenkiteyttäminen voi olla edullista epäpuhtaustason vähentämiseksi edelleen. Uudelleenko-teyttämiseen sopiva liuotin on asetonin vesiliuos. Tällainen uudelleenkiteyttäminen suoritetaan konventionaalisella tavalla, esimerkiksi suola liuotetaan veteen, se käsitellään 10 pienellä määrällä asetonia, suodatetaan ja käsitellään sitten suuremmilla tilavuuksilla asetonia sekoittaen ja/tai jäähdyttäen optionaalisesti uudelleenkiteytyneen tuotteen saamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut klavu-15 laanihapon farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit käsittävät ne, jotka on kuvattu GB-1 508 977:ssä ja 1 508 978:ssa ja jotka sisällytetään tähän viitteeksi.
Erityisen sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kä-20 eittävät farmaseuttisesti hyväksyttävät alkali- ja maa-alka-limetallisuolat, esimerkiksi, natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat. Näistä suoloista natrium- ja kaliumsuolat ovat sopivimpia ja kalium on edullinen.
: 25 Sopivat esterit klavulaanihapon tai sen suolan aikaansaami seksi käsittävät ne, jotka ovat kemiallisilla menetelmillä, kuten vetyhajotuksella tai tai biologisilla menetelmillä, pilkkoutuvia.
30 Klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa, joka on optionaa-: lisesti asetonisolvaattinsa kanssa, voidaan muuttaa klavu- laanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi esimerkiksi ionikorvauksella vapaiden happojen tai suolojen tapauksessa tai esteröimällä.
35
Ionikorvaus voidaan suoritaa käyttämällä ioninvaihtohartse-ja, esimerkiksi viemällä suolaliuos natrium- kalium- tai 96952 9 kalsiummuodossa olevan kationinvaihtohartsinpatjan läpi. Sopivat kationinvaihtohartsit käsittävät Amberlite IR120:n ja ekvivalenttihartsit.
5 Vaihtoehtoisesti ionikorvaus voidaan suorittaa reagoittamal-la protonoitu amiinikationi suolaprekursoriyhdisteen kanssa, joka voi olla emäs, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävän alkali- tai maa-aikaiimetaiIin karbonaatti, bikarbonaat-ti tai hydroksidi, tai orgaanisen karboksyylihapon suola 10 farmaseuttisesti hyväksyttävän kationin kanssa, kuten alkali- tai maa-aikaiimetalli, esimerkiksi alkaanihapon suola, jolla on kaava (IV):
R10-C02H
15 jossa R10 on alkyyliryhmä, joka sisältää esimerkiksi 1-20 hiiliatomia, edullisesti noin 1-8 hiiliatomia. Esimerkit sopivista suoloista käsittävät asetaatti-, propionaatti- tai etyyliheksanoaattisuolat kalium-2-etyyliheksanoaatin ja natrium- 2-etyyliheksanoaatin ollessa edullinen. Tyypillisesti 20 klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa liuoksena voidaan reagoittaa aikaiimetalIin suolan kanssa, jossa on happoa (IV), liuoksena tai suspensiona sopivassa liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi orgaaninen liuotin, vesi tai veden ja orgaanisen liuottimen, kuten isopropanoli, seos. Klavulaani-25 hapon suolan, jossa on amiinia (II) , ja suolaprekursoriyhdisteen sopivat liuokset voidaan sekoittaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan annetaan kiteytyä. Sopiva reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on alle ympäristön lämpötilan, esim. 0-15°C, esim. 0-l0°C, sopivasti 0-0,5°C. Jos 30 klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa muodostetaan sopi-. · vasti vesiliuoksena, se voidaan saostaa sekoittamalla vesi- 1luokseen ylimäärä asetonia.
Sopivat esteröintimenetelmät käsittävät: 35 a) klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II), reagoitta-misen kaavan Q-R11 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Q on 96952 10 helposti syrjäytyvissä oleva ryhmä ja R11 on orgaaninen ryhmä.
b) klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II), reagoitta-5 misen alkoholin tai tiolin kanssa kondensaatiota edistävän aineen, kuten karbodi-imidin, läsnäollessa, ja c) klavulaanihapon suolan, jossa on amiinia (II) reagoitta-misen diatsoyhdisteen kanssa.
10
Edellä olevat menetelmät kattavat ne kohteet, joissa klavulaanihapon suola amiinin (II) kanssa muutetaan klavulaaniha-poksi tai sen toiseksi suolaksi ja sen jälkeen se muutetaan halutuksi esteriksi. Esteriröintimenetelmien lisäyksityis-15 kohtia on selostettu GB-1 508 977:ssä ja 1 508 978:ssa.
Esillä olevan keksinnön käyttö mahdollistaa klavulaanihapon suolojen ja estereiden saamisen helpommin puhtaassa muodossa kuin GB-1 508 977:n ja 1 543 563:n menetelmien toiminnossa.
20 Keksintöä selostetaan nyt esimerkin avulla.
Esimerkki 1
Esimerkissä amiini sekoitettiin klavulaanihappoon liuoksena THF:ssä ja havaittiin nopea kiteytyminen kiintoaineen muo-25 dostumiseksi.
Amiini Kommentti Suolan _stabiilius 30 trietyleenitetramiini kalpea keltainen pieni analyysi kiintoaine
Esimerkki 2 Käytettiin klavulaanihapon epäpuhdasta liuosta etyyliasetaa-35 tissa (1 1, 10,14 μg/ml), joka oli saatu uuttamalla S. cla-vuligeruksen fermentointiliuosta etyyliasetaatilla ja esi-puhdistamalla ioninvaihdolla. Tämän liuoksen l litran erien erottamiseksi lisättiin sekoittamalla ylimäärä puhdasta ety- 96952 11 leenidiamiinia, NN1-dietyylietyleenidiamiinia ja NN'-di-iso-propyylietyleenidiamiinia kunkin amiinin ollessa määrän ylimääränä, jota tarvitaan diammoniumsuolan muodostamiseksi klavulaanihapon kanssa. Jatkuvan sekoittamisen jälkeen muo-5 dostui suolan saos. Toinen kidesato saatiin lisäämällä ylimäärä asetonia. Saostunut diammoniumsuola suodatettiin pois ja pestiin asetonilla.
Jokaisen täten muodostuneen diammoniumsuolan kiteet muutet-10 tiin kaliumklavulanaatiksi liuottamalla suola minimimäärään vettä, mitä seurasi kalium-2-etyyliheksanoaatin ylimäärän liuoksen isopropyylialkoholissa lisääminen. Jatkuvan sekoittamisen jälkeen muodostui kaliumklavulanaatin sakka ja se suodatettiin, pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin.

Claims (9)

96952
1. Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin puhdistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet : i) a) saadaan aikaan kasvatusliuoksessa oleva epäpuhdas klavulaanihappo klavulaanihappoa tuottavan mikro-organismin fermentoinnin tuloksena, b) poistetaan suodattamalla ainakin osa kasvatusliuokseen suspendoituneista kiintoaineista, c) saatetaan saatu epäpuhdas klavulaanihappo kosketukseen orgaanisessa liuottimessa kaavan (II) mukaisen amiinin kanssa, R1 \ N—R3 L R2 (II) jossa R1 on ryhmä, jolla on yleinen kaava RS 2 . \ Nh-CH2CH2— / R4 jossa R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci_g-alkyyli ja R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai Cx-Cg-alkyyli, ii) eristetään muodostunut klavulaanihapon amiinisuola, iii) muutetaan täten muodostunut suola klavulaanihapoksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai esteriksi . 96952
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että epäpuhtaan klavulaanihapon kasvatusliuos, jonka suspendoituneista kiintoaineista ainakin osa on poistettu, esikonsentroidaan.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klavulaanihapon vesiliuos esikonsentroidaan kon-sentraatioon 10-100 mg/ml.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klavulaanihapon vesiliuos esikonsentroidaan kon-sentraatioon 10-40 mg/ml.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että klavulaanihapon vesiliuos esikonsentroidaan kon-sentraatioon 10-25 mg/ml.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 2-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että esikonsentrointimenetelmässä klavu-laanihappo absorboidaan anioninvaihtohartsiin, minkä jälkeen klavulaanihappo eluoidaan siitä elektrolyytin vesi-liuoksella.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu sii- j tä, että elektrolyytti on natriumkloridi.
8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tunnet-tu siitä, että eluentista poistetaan suola.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, • tunnettu siitä, että toinen ryhmistä R4 ja R5 on vety ja toinen on C^.g-alkyyli ja R2 ja R2 ovat vety tai Ci_g-al-kyyli. 96952
FI952820A 1992-06-11 1995-06-08 Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla FI96952C (fi)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9212379 1992-06-11
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB9222841 1992-10-31
GB9226061 1992-12-14
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
GB9226282 1992-12-17
GB9301206 1993-01-22
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI952820A0 FI952820A0 (fi) 1995-06-08
FI952820A FI952820A (fi) 1995-06-08
FI96952B FI96952B (fi) 1996-06-14
FI96952C true FI96952C (fi) 1998-05-20

Family

ID=27450891

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944031A FI944031A (fi) 1992-06-11 1994-09-02 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi
FI951414A FI103973B (fi) 1992-06-11 1995-03-24 Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi
FI952820A FI96952C (fi) 1992-06-11 1995-06-08 Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla
FI961739A FI104488B (fi) 1992-06-11 1996-04-22 Monoklavulanaattisuola polyamiinien kanssa
FI980631A FI980631A (fi) 1992-06-11 1998-03-20 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi
FI980630A FI980630A0 (fi) 1992-06-11 1998-03-20 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi
FI982790A FI982790A0 (fi) 1992-06-11 1998-12-23 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944031A FI944031A (fi) 1992-06-11 1994-09-02 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi
FI951414A FI103973B (fi) 1992-06-11 1995-03-24 Menetelmä epäpuhtaan klavulaanihapon puhdistamiseksi

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961739A FI104488B (fi) 1992-06-11 1996-04-22 Monoklavulanaattisuola polyamiinien kanssa
FI980631A FI980631A (fi) 1992-06-11 1998-03-20 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi
FI980630A FI980630A0 (fi) 1992-06-11 1998-03-20 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi
FI982790A FI982790A0 (fi) 1992-06-11 1998-12-23 Menetelmä klavulaanihapon valmistamiseksi

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0699682A1 (fi)
JP (3) JPH07507324A (fi)
KR (1) KR0162264B1 (fi)
CN (3) CN1037967C (fi)
AP (3) AP471A (fi)
AT (3) ATE134192T1 (fi)
AU (3) AU4342793A (fi)
BG (3) BG60999B1 (fi)
CA (2) CA2117538A1 (fi)
CS (1) CS202194A3 (fi)
CY (1) CY1895A (fi)
CZ (5) CZ267694A3 (fi)
DE (6) DE69306574T2 (fi)
DK (5) DK0672669T3 (fi)
ES (3) ES2080710T3 (fi)
FI (7) FI944031A (fi)
GB (2) GB2287025B (fi)
GR (4) GR950300070T1 (fi)
HK (4) HK6996A (fi)
HU (3) HUT69374A (fi)
IL (1) IL105966A (fi)
LU (1) LU88567A1 (fi)
MA (1) MA22907A1 (fi)
MX (1) MX9303441A (fi)
MY (1) MY131501A (fi)
NL (1) NL9320037A (fi)
NO (3) NO943093L (fi)
PT (2) PT101711A (fi)
RO (3) RO111192B1 (fi)
RU (1) RU2081121C1 (fi)
SE (5) SE9404290L (fi)
SI (1) SI9300296B (fi)
SK (3) SK278520B6 (fi)
UY (1) UY24154A1 (fi)
WO (1) WO1993025557A1 (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
ATE198892T1 (de) 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh Trennung von cephalosporinisomeren
SI9400107A (en) 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) * 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
WO1996026944A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Spurcourt Limited Clavulanic acid salts
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US6414142B1 (en) 1996-06-13 2002-07-02 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing potassium clavulanate
CN1238776A (zh) * 1996-11-11 1999-12-15 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 制备棒酸盐和酯的方法
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ES2225524T5 (es) 2000-05-13 2009-03-01 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico.
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
US11603582B2 (en) 2017-04-19 2023-03-14 Nippon Light Metal Company, Ltd. Al—Si—Fe-based aluminum alloy casting material and method for producing the same
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0002312B1 (en) * 1977-11-26 1982-02-03 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
EP0026044B1 (en) * 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
MX7417E (es) * 1984-10-27 1988-10-14 Antibioticos Sa Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (fi) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
SE9600797L (sv) 1996-02-29
AU665159B2 (en) 1995-12-14
HU212583B (en) 1996-08-29
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
GB2287025A (en) 1995-09-06
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
SK153294A3 (en) 1995-05-10
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
DK170569B1 (da) 1995-10-23
RO111192B1 (ro) 1996-07-30
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
NL9320037A (nl) 1995-06-01
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
HUT68775A (en) 1995-07-28
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
AU1786595A (en) 1995-07-06
BG99639A (bg) 1996-02-28
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
SK278367B6 (en) 1997-01-08
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
FI944031A (fi) 1994-10-24
CN1112928A (zh) 1995-12-06
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
FI980630A (fi) 1998-03-20
CY1895A (en) 1996-09-27
HK6996A (en) 1996-01-19
GB2287026B (en) 1995-11-01
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
AP473A (en) 1996-03-06
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
HUT69374A (en) 1995-09-28
IL105966A (en) 1997-09-30
SK153394A3 (en) 1995-05-10
NO951725L (no) 1994-12-09
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
AU4342793A (en) 1994-01-04
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
BG99131A (bg) 1995-08-28
SE9501544L (sv) 1995-04-26
NO178499C (no) 1997-04-01
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
CN1113244A (zh) 1995-12-13
NO951725D0 (no) 1995-05-03
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
SE9404290L (sv) 1995-01-16
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
RU2081121C1 (ru) 1997-06-10
FI103973B (fi) 1999-10-29
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
FI982790A (fi) 1998-12-23
AU681569B3 (en) 1997-08-28
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
FI96952B (fi) 1996-06-14
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
UY24154A1 (es) 1996-07-23
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
AU680099B2 (en) 1997-07-17
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
NO943093D0 (no) 1994-08-22
AU1473795A (en) 1995-06-22
NO950758L (no) 1994-12-09
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
DK68595A (da) 1995-06-15
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
AU1471697A (en) 1997-05-22
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
MY131501A (en) 2007-08-30
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
NO950758D0 (no) 1995-02-27
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
CN1041934C (zh) 1999-02-03
FI104488B (fi) 2000-02-15
FI961739A (fi) 1996-04-22
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
AP474A (en) 1996-03-06
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
MX9303441A (es) 1994-03-31
SK278561B6 (en) 1997-10-08
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
SI9300296A (en) 1993-12-31
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
SE9500718L (sv) 1995-02-27
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
CN1037967C (zh) 1998-04-08
RU95112522A (ru) 1997-02-10
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
IL105966A0 (en) 1993-10-20
KR950700914A (ko) 1995-02-20
BG61306B1 (en) 1997-05-30
PT101711A (pt) 1995-12-29
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
SI9300296B (sl) 1998-06-30
SK99494A3 (en) 1995-04-12
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
CN1036592C (zh) 1997-12-03
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
NO943093L (no) 1994-12-09
GB2287026A (en) 1995-09-06
FI952820A (fi) 1995-06-08
FI951414A (fi) 1995-03-24
NO178499B (no) 1996-01-02
CN1095069A (zh) 1994-11-16
SK278520B6 (en) 1997-08-06
FI980631A (fi) 1998-03-20
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
PT101710A (pt) 1995-12-29
BG60999B1 (en) 1996-08-30
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
BG99640A (bg) 1996-02-28
DK140694A (da) 1994-12-08
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
EP0644887A1 (en) 1995-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96952C (fi) Menetelmä klavulaanihapon puhdistamiseksi tiettyjen polyamiinien avulla
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
RU2088586C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров
RU2105768C1 (ru) Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с аминокислотой
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
NL9500641A (nl) Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur.
KR0165179B1 (ko) 클라불란산의 제조 방법
SI9500072A (sl) Postopek za pripravo in/ali čiščenje klavulanske kisline ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application