BG99640A - Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер - Google Patents

Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер Download PDF

Info

Publication number
BG99640A
BG99640A BG99640A BG9964095A BG99640A BG 99640 A BG99640 A BG 99640A BG 99640 A BG99640 A BG 99640A BG 9964095 A BG9964095 A BG 9964095A BG 99640 A BG99640 A BG 99640A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
amine
organic solvent
solution
Prior art date
Application number
BG99640A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61190B1 (bg
Inventor
Michael Cook
Robert Wilkins
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG99640(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG99640A publication Critical patent/BG99640A/bg
Publication of BG61190B1 publication Critical patent/BG61190B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Методът намира приложение в химическата промишленост. По него се включва непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтворна органичен разтворител с амин с формула в която R1 е група с обща формула в която R4 и R5, независимо един от друг, са водород, алкил, аминозаместен алкил или заместен аминозаместен алкил, а R2и R3, независимо един от друг, са избрани от водород, алкил, амино- или хидроксизаместен алкил или заместен аминозаместен алкил и m е 0 или цяло число от 1 до 5. Образуваната аминова сол на клавулановата киселина се изолира и се превръща в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина с формула I Н
СН2ОН
О \СО2Н или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, който намира приложение в химическата промишленост.
Предшествувашо състояние на техниката
Клавулановата киселина при нормални условия се получава при ферментиране на микроорганизъм, който отделя клавуланова киселина, като например различни микроорганизми, принадлежащи към различните деформации на Streptomyces, като например S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 u Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, например както е описано в JP Kokai 80-162993. Полученият воден бульон може да се подложи на традиционните методи за пречистване и концентриране, например чрез използването на филтруване и хроматографно пречистване, както е описано в GB 1508977 и JP Kokai 802: ’ · ' 9 ««* ·· *· · · · ·« · · *
62993, npegu ga се екстрахира от водния разтвор с органичен разтворител, за да се получи разтвор от необработена клавуланова киселина в органичния разтворител.
В патентна заявка GB 1508977 се описва inter alia, че солите на клавулановата киселина могат да се получат чрез абсорбиране на клавулановия анион във филтрирания бульон върху анионна обменна смола, от където се утаява с електролит, който обезсолява получения разтвор и след това отстранява разтворителя. Този метод може да се използва, за да се получат приемливи крайни продукти от пречистен материал, но използването на колони съдържащи смоли е свързано със значителни капиталовложения и може да доведе до ограничения при широкомащабните производствени операции.
Следователно е желателно да се намери алтернативен метод, при който съществуват само някои етапи, при които се използва смола.
В GB 1543563 е описан метод за получаване на соли на клавуланова киселина чрез утаяване на литиев клавуланат. В GB 1578739 са описани различни аминови соли на клавуланова киселина, като фармацевтични съединения. В ЕР е описано използването на третична бутиламинова сол на клавулановата киселина, като полезно междинно съединение при получаването на клавуланова киселина. Тази сол е описана в BE 862211, но само като подходяща съставка за фармацевтични състави. В РТ 94.908 е описано използването на три-(понисък алкил) аминови соли и диметиланилиновите соли на клавуланова киселина в процеса на пречистване на
3: ·' κ ; η 9 9 ·· · · * ·· ·«» клавуланова киселина, при която се образува триетиламиновата сол на клавулановата киселина и след това се конвертира в силилов диестер на клавулановата киселина. В ЕР 0887178А е описан метод за пречистване на клавуланова киселина, при който органичните амини могат да се използват за образуването на междинна аминова сол с клавуланова киселина в непречистен разтвор.
Техническа същност на изобретението
Методът за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер се състои в следното:
i - включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула II;
N
R3
() където R1 е група с обща формула
[ СН2 СН2 NH ]т— СН2СН2 в която R4 и R5 са независимо един от друг водород, алкил, амино-заместен алкил или заместен амино-заместен
4* , .. · *
•« « ·· · · · · · · · · · · алкил, a R2u R3ca независимо един om друг избрани om водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместен амино-заместен алкил и т е нула или цяло число от 1 до 5;
Н - изолиране на образуваната аминова сол на клавулановата киселина;
iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал, например натриева или литиева сол. По същество се използва сух разтворител, който съдържа по-малко от 6 гр/л вода. За предпочитане е органичният разтворител да съдържа от 0.25 до 0.60 гр/л вода. Органичният разтворител се изсушава чрез обезводняването му посредством центрофугиране.
Непречистената клавуланова киселина се получава при ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща съответен микроорганизъм. При метода се използва бульон от непречистена клавуланова киселина, от който предварително са отделени суспендираните твърди частици. Твърдите частици се отделят чрез филтруване.
Водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди провеждане на екстракцията. Водният разтвор на клавулановата киселина предварително се концентрира до 10-100 мг/мл, за предпочитане до 10-40 мг/мл и по-специално до 10-25 мг/мл. Процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява посредством елюиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит. Използваният електролит е натриев хлорид. Получения концентрат е обезсолен. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди да се проведе селективната екстракция. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1 до 3, по-специално go pH от 1.5 до
2.5.
Екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15С. Органичният разтворител използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно е избран от групата включваща въглеводородни разтворители, етерни разтворители, халогенирани разтворители и кетонни разтворители. По-специално разтворителите са избрани от групата включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорометан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
Аминова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от амин с формула II, както е определен в претенция 1. Аминова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15С. Аминът се въвежда чрез смесването му, в потока от клавуланова киселина, органичния разтворител.
Изолирането на аминовата сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ аминовата сол, с вода за да се екстрахира солта и след това следва превръщане на аминовата сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер. След това аминовата сол на клавулановата киселина се рекристализира. Аминовата сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон. Аминовата сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване. Йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от аминова сол през слой от катион обменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма. Йонното заместване се осъществява чрез протониране на аминовия катион със сол на предшествуващо съединение. Като сол на предшествуващото съединение се използва калиев етил хексаноат.
Разтворителят, който се използва при метода, може да бъде органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. Реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда по-специално от 0 до 10С, за предпочитане от 0 до 0.5С.
Амина с формула II представлява триетилен тетрамин. Получава се сол на клавуланова киселина с амин с формула II. Аминът който се използва за получаване на солта на клавулановата киселина е триетил тетрамин.
« « ' * : : ’ * * :
• ·· · · ·· ··· ·· *»*
Изобретението се илюстрира от следният пример:
Пример:
Непречистеният влажен ( около 1% вода ) разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат ( 1л, 10.14 мкгр/мл ), получен чрез екстрахиране на ферментационен бульон на S. clavuligerus с етилов ацетат и предварително пречистен чрез йоно-обмен се смесва с ацетон ( 600 мл ) и след това се обработва с бензатин ( 6.15 гр ) в етилов ацетат ( 55 мл ). За да се отделят един литър порции от този разтвор се прибавя чрез разбъркване излишъка от чист етиленов диамин, NN* - диетилетиленов диамин и NN* - диизопропилетилен диамин, като количеството от всеки амин е в излишък спрямо количеството, което е необходимо, за да се образува диамониева сол с клавулановата киселина. След непрекъснато разбъркване от солта се образува утайка. Чрез прибавяне на излишък от ацетона се получава допълнителен продукт от кристали. Утаената диамониева сол се филтрува и се промива с ацетон. Кристалите от всяка една от така образуваните диамониеви соли се преобразува в калиев клавуланат чрез разтваряне на солта в минимално количество вода, след което следва прибавяне на разтвор от излишък от калиев 2-етилхексаноат в изопропилов алкохол. След непрекъснато разбъркване се образува утайка от калиев клавуланат, който се филтрува, промива с изопропилов алкохол и изсушава.

Claims (40)

1. Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер характеризиращ се с това, че се състои от:
i - включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула II;
(И) където R1 е група с обща формула [CH2CH2NH]m— СН2СН2 в която R4 и R5 са независимо един от друг водород, алкил, амино-заместен алкил или заместен амино-заместен алкил, a R2u R3ca независимо един от друг избрани от водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместен амино-заместен алкил и т е нула или цяло число от 1 до 5;
Н - изолиране на образуваната аминова сол на клавулановата киселина;
iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
*«» ·· е· · · · · · · · ·
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че солта на алкалния метал е натриева или литиева сол.
4. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 3 характеризиращ се с това, че органичния разтворител е по същество сух.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичния разтворител съдържа по-малко от 6 гр/л вода.
6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичния разтворител съдържа между 0.25 и 0.6 гр/л вода.
7. Метод съгласно всяка една от претенции 4 - 6 характеризиращ се с това, че органичния разтворител е изсушен чрез обезводняването му посредством центрофугиране.
8. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 7 характеризиращ се с това, че непречистената клавуланова киселина е резултат от ферментацията на клавуланова киселина - произвеждаща микроорганизъм.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че поне суспендираните твърди частици в бульона от непречистена клавуланова киселина са отделени.
10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че твърдите частици са отделени чрез филтруване.
11. Метод съгласно всяка една от претенции 8-10 характеризиращ се с това, че водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди екстракцията.
12. Метод съгласно претенция 11 характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10 - 100 мг/мл.
13. Метод съгласно претенция 11 характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10 - 40 мг/мл.
14. Метод съгласно претенция 11 характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10 - 25 мг/мл.
15. Метод съгласно всяка една от претенции 11 - 14 характеризиращ се с това, че процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява посредством елюиране на клавулановата киселина, по тази причина, с воден разтвор на електролит.
16. Метод съгласно претенция 15 характеризиращ се с това, че електролитът е натриев хлорид.
17. Метод съгласно претенции 15 или 16 характеризиращ се с това, че получения концентрат е обезсолен.
18. Метод съгласно всяка една от претенции 8-17 характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди селективната екстракция.
it * - * ' * w -ч » ·· · « ·«· · · е·*
19. Memog съгласно претенция 18 характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1 до 3.
20. Метод съгласно претенция 18 характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1.5 до 2.5 .
21. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 20 характеризиращ се с това, че екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С.
22. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 21 характеризиращ се с това, че органичният разтворител използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно е избран от групата включваща въглеводородни разтворители, етерни разтворители, халогенирани разтворители и кетонни разтворители.
23. Метод съгласно претенция 22 характеризиращ се с това, че разтворителите са избрани от групата включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорометан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
24. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 23 характеризиращ се с това, че аминовата сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от амин с формула II, както е определен в претенция 1.
• · >' · · · • · * * r *
12. · : · * :
• · 4 ·· «· ··· · · · · *
25. Memog съгласно претенция 24 характеризиращ се с това, че аминовата сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С.
26. Метод съгласно претенция 24 или 25 характеризиращ се с това, че аминът се въвежда чрез смесването му, в потока от клавуланова киселина, с органичния разтворител.
27. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 26 характеризиращ се с това, че изолирането на аминовата сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ аминовата сол, с вода за да се екстрахира солта и след това следва превръщане на аминовата сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер.
28. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 27 характеризиращ се с това, че аминовата сол на клавулановата киселина се рекристализира.
29. Метод съгласно претенция 28 характеризиращ се с това, че аминовата сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон.
30. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 29 характеризиращ се с това, че аминовата сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване.
31. Метод съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от аминовата сол през слой от • · · катион обменна смола go образуване на натриева, калиева или калциева форма.
32. Метод съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез протониране на аминовият катион със сол на предшествуващо съединение.
33. Метод съгласно претенция 32 характеризиращ се с това, че солта на предшествуващото съединение е калиев етил хексаноат.
34. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33 характеризиращ се с това, че разтворителят е органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител.
35. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33 характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда.
36. Метод съгласно претенция 35 характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от Одо 10С.
37. Метод съгласно претенция 36 характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от 0 до 0.5ИС.
38. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че аминът с формула II е триетилен тетрамин.
39. Сол на клавуланова киселина с амин с формула II, така както е определена в претенция 1.
40. Сол на клавуланова киселина, както е определена в претенция 39, характеризираща се с това, че аминът е триетил тетрамин.
BG99640A 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер BG61190B1 (bg)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99640A true BG99640A (bg) 1996-02-28
BG61190B1 BG61190B1 (bg) 1997-02-28

Family

ID=27450891

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99639/95A BG61306B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99639/95A BG61306B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0747383A3 (bg)
JP (3) JPH07507324A (bg)
KR (1) KR0162264B1 (bg)
CN (3) CN1037967C (bg)
AP (3) AP471A (bg)
AT (3) ATE134192T1 (bg)
AU (3) AU4342793A (bg)
BG (3) BG61306B1 (bg)
CA (2) CA2160768A1 (bg)
CS (1) CS202194A3 (bg)
CY (1) CY1895A (bg)
CZ (5) CZ19396A3 (bg)
DE (6) DE4345286A1 (bg)
DK (5) DK0644887T3 (bg)
ES (3) ES2106615T3 (bg)
FI (7) FI944031A (bg)
GB (2) GB2287026B (bg)
GR (4) GR950300070T1 (bg)
HK (4) HK6996A (bg)
HU (3) HU9501214D0 (bg)
IL (1) IL105966A (bg)
LU (1) LU88567A1 (bg)
MA (1) MA22907A1 (bg)
MX (1) MX9303441A (bg)
MY (1) MY131501A (bg)
NL (1) NL9320037A (bg)
NO (3) NO943093L (bg)
PT (2) PT101711A (bg)
RO (3) RO111192B1 (bg)
RU (1) RU2081121C1 (bg)
SE (5) SE9404290L (bg)
SI (1) SI9300296B (bg)
SK (3) SK278561B6 (bg)
UY (1) UY24154A1 (bg)
WO (1) WO1993025557A1 (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
ATE198892T1 (de) 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh Trennung von cephalosporinisomeren
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) * 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
TR199700828T1 (xx) * 1995-02-25 1998-04-21 Spurcourt Limited .Klavulanik asit tuzlar�.
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US6414142B1 (en) 1996-06-13 2002-07-02 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing potassium clavulanate
AU5551698A (en) * 1996-11-11 1998-06-03 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
AU5411099A (en) * 1998-07-16 2000-02-07 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) * 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ATE273982T1 (de) 2000-05-13 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc Verfahren zur reinigung eines salzes der clavulansäure
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
WO2018193543A1 (ja) 2017-04-19 2018-10-25 日本軽金属株式会社 Ａｌ－Ｓｉ－Ｆｅ系アルミニウム合金鋳造材及びその製造方法
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法
CN116283498A (zh) * 2023-03-07 2023-06-23 国药集团威奇达药业有限公司 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
DE2861607D1 (en) * 1977-11-26 1982-03-11 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) * 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
DE3063683D1 (en) 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
MX7417E (es) * 1984-10-27 1988-10-14 Antibioticos Sa Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (bg) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
MY131501A (en) 2007-08-30
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
CN1041934C (zh) 1999-02-03
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
SK278561B6 (en) 1997-10-08
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
FI980630A (fi) 1998-03-20
SK153294A3 (en) 1995-05-10
UY24154A1 (es) 1996-07-23
AU1473795A (en) 1995-06-22
FI96952B (fi) 1996-06-14
GB2287026A (en) 1995-09-06
NO950758D0 (no) 1995-02-27
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
FI103973B (fi) 1999-10-29
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
KR950700914A (ko) 1995-02-20
FI952820A (fi) 1995-06-08
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
SI9300296A (en) 1993-12-31
SE9500718L (sv) 1995-02-27
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
MX9303441A (es) 1994-03-31
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
CN1095069A (zh) 1994-11-16
HU212583B (en) 1996-08-29
SK278520B6 (en) 1997-08-06
IL105966A0 (en) 1993-10-20
BG61306B1 (en) 1997-05-30
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
FI961739A (fi) 1996-04-22
CN1037967C (zh) 1998-04-08
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
HUT68775A (en) 1995-07-28
AU681569B3 (en) 1997-08-28
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
SK99494A3 (en) 1995-04-12
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
AU1471697A (en) 1997-05-22
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
CN1036592C (zh) 1997-12-03
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
SI9300296B (sl) 1998-06-30
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
RU95112522A (ru) 1997-02-10
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
SK153394A3 (en) 1995-05-10
CN1113244A (zh) 1995-12-13
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
FI104488B (fi) 2000-02-15
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
NO943093D0 (no) 1994-08-22
RU2081121C1 (ru) 1997-06-10
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
NO951725L (no) 1994-12-09
SE9501544L (sv) 1995-04-26
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
BG60999B1 (en) 1996-08-30
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
NL9320037A (nl) 1995-06-01
NO178499B (no) 1996-01-02
GB2287026B (en) 1995-11-01
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
AP473A (en) 1996-03-06
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
FI944031A (fi) 1994-10-24
PT101711A (pt) 1995-12-29
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
AU665159B2 (en) 1995-12-14
AU1786595A (en) 1995-07-06
NO943093L (no) 1994-12-09
SK278367B6 (en) 1997-01-08
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
FI96952C (fi) 1998-05-20
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
SE9600797L (sv) 1996-02-29
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
NO178499C (no) 1997-04-01
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
HK6996A (en) 1996-01-19
AU4342793A (en) 1994-01-04
IL105966A (en) 1997-09-30
FI982790A (fi) 1998-12-23
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
BG99639A (bg) 1996-02-28
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
PT101710A (pt) 1995-12-29
AU680099B2 (en) 1997-07-17
CN1112928A (zh) 1995-12-06
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
GB2287025A (en) 1995-09-06
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
EP0644887A1 (en) 1995-03-29
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
CY1895A (en) 1996-09-27
DK170569B1 (da) 1995-10-23
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
RO111192B1 (ro) 1996-07-30
BG99131A (bg) 1995-08-28
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
NO950758L (no) 1994-12-09
FI951414A (fi) 1995-03-24
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
DK68595A (da) 1995-06-15
SE9404290L (sv) 1995-01-16
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
DK140694A (da) 1994-12-08
AP474A (en) 1996-03-06
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
FI980631A (fi) 1998-03-20
NO951725D0 (no) 1995-05-03
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
HUT69374A (en) 1995-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99640A (bg) Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер
US5859238A (en) Alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof
SK279780B6 (sk) Spôsob izolácie kyseliny klavulánovej a jej farmac
DE69615204T2 (de) Verfahren zur herstellung von kaliumclavulanat
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
US4168268A (en) Process for isolating thienamycin
RU2088586C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
PL172021B1 (pl) Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL
JPS60120993A (ja) ノシヘプタイドの分離回収方法
JPS58198422A (ja) 新規蛋白質ｋｕｄ−ｐｃおよびその製造法