RO111193B1

RO111193B1 - Procedeu pentru prepararea si/sau purificarea acidului clavulanic si intermediar de preparare

Info

Publication number: RO111193B1
Application number: RO95-00880A
Authority: RO
Inventors: Michael Allen Cook; Robert Bennett Wilkins
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-06-07
Publication date: 1996-07-30
Also published as: SK278367B6; CA2160768A1; DK140694A; DE4392664T1; DE69313869D1; AU1471697A; EP0672669B1; SE503077C2; HK6996A; FI961739L; WO1993025557A1; FI96952B; DK170569B1; GR3024666T3; NO951725D0; SK153394A3; GB9508496D0; AU4342793A; FI952820L; SK99494A3

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu și intermediar pentru prepararea și/sau purificarea acidului clavulanic, cu formula generală I:

VERSIUNE CORECTATĂ - CORRECTED VERSION

Semnalat în: / Reffered to in: BOPÎ 10/1997

sau a unei sări sau a unui ester al io acestuia, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, utilizabili ca agenți antibacteriali, capabili să sporească eficiența penicilinelor și cefalosporinelor împotriva bacteriilor producătoare de B- 15 lactamază.

Este cunoscută prepararea acidului clavulanic prin fermentarea de către microorganisme care produc acid clavulanic, cum ar fi diferite mico- 20 organisme aparținând diferitelor rețele de Streptomyces ca: S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 și Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804 25 (JP Kokai 80-162993). Zeama apoasă rezultată poate fi supusă la o purificare convențională și la procedee de concentrare, care implică, de exemplu, filtrarea și purificarea cromatografică, 30 înaintea extracției soluției apoase cu un solvent organic, care produce o soluție brută de acid clavulanic în solvent organic (GB 1508977 si JP Kokai 8062993). ’ 35

Sărurile acidului clavulanic pot fi obținute prin absorbția anionului clavulanat din zeama filtrată pe o rășină schimbătoare de anioni, eluarea acestuia cu un electrolit, desalinizarea soluției 40 rezultate, supunerea soluției desalinizate la o altă rășină schimbătoare de anioni, eluarea cromatografică cu un electrolit, desalinizarea soluției rezultate și apoi înlăturarea solventului. Acest procedeu 45 poate fi utilizat pentru a da randamente acceptabile de material pur, dar folosirea coloanelor de rășini implică multe dificultăți, care pot limita producția la scară mare. Este de dorit un procedeu 50 alternativ care să implice mai puține etape de utilizare a rășinilor.

Este cunoscută prepararea sărurilor acidului clavulanic prin precipitarea clavulanatului de litiu (GB 1543563). Se cunosc diferite săruri aminice ale acidului clavulanic, ca produs farmaceutic (GB 1578739). Este cunoscută sarea de butilamină terțiară a acidului clavulanic (BE 862211) ca ingredient corespunzător pentru formulări farmaceutice, dar și ca un intermediar util în prepararea acidului clavulanic (EP 0026044). Se cunoaște, de asemenea, utilizarea sărurilor de tri(alchil inferiorj-amină și a sărurilor de dimetilamină a acidului clavulanic, într-un procedeu de purificare pentru acidul clavulanic, în care se formează sarea de trietilamină a acidului clavulanic, care apoi este transformată în diesterul sililic al acidului clavulanic (PT 94908). Este cunoscut, de asemenea, un procedeu pentru purificarea acidului clavulanic, în care se pot folosi amine organice pentru formarea unei sări de amină, intermediară, cu acid clavulanic, într-o soluție impură (EP, A, 00378178).

Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele menționate mai sus, prin aceea că, cuprinzând următoarele faze: i) contactarea acidului clavulanic impur sau a unui derivat labil al acestuia în soluție de solvent organic, cu o amină; ii) izolarea sării de amină a acidului clavulanic, formate; iii) transformarea sării astfel formate în acid clavulanic sau o sare sau ester al acestuia, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se folosește o amină cu formula generală II:

în care, R¹ este o grupare cu formula generală:

RO 111193 Bl

N -(CH CH NH) -CH CH

2 m 2 :

în care, R⁴ și R⁵ sunt, în mod 5 independent, hidrogen, alchil, aminoalchil substituit sau amino substituit-alchil substituit, iar R² și R³ sunt aleși independent dintre hidrogen, alchil, amino- sau hidroxialchil substituit sau io amino substituit-alchil substituit, iar m este O sau un număr întreg de la 1 la 5.

Invenția constă și în intermediarul de sinteză, sare de acid clavulanic cu amina cu formula II. 15

Procedeul, conform invenției, prezintă avantajul obținerii unei purități superioare a acidului clavulanic.

Substituenții R⁴ și R⁵ pot fi corespunzător, ambii hidrogen, sau unul 20 poate fi hidrogen și celălalt alchil, iar R²și R³ pot fi, corespunzător, hidrogen sau alchil.

Exemple de astfel de amine includ etilendiamina, N,N‘-diizopropilendiamina și 25 trietilentetraamina.

Când amina cu formula generală II conține mai mult de 1 atom de azot, acidul clavulanic poate forma o sare cu unul sau mai mulți atomi de azot, de 30 exemplu, ca în N,N'-diizopropildiaminoetilenclavulant.

în procedeul din prezenta invenție, sarea acidului clavulanic cu amina II poate fi folosită pentru purificarea 35 acidului clavulanic impur, în timpul preparării sale. De aceea, sarea poare fi formată în soluție de acid clavulanic sau derivați instabili ai acestuia, conținând impurități, izolând sarea ca o fază 40 separată, de exemplu, ca precipitat solid, din soluția conținând impurități reziduale, apoi reformând acidul clavulanic sau formând o sare sau un ester al acestuia, acceptabile farmaceutic. 45

Derivații instabili, corespunzători, ai acidului clavulanic includ, de exemplu, săruri ale metalelor alcaline, cum este clavulanatul de litiu sau de sodiu sau esteri, ca sililesterii. Derivații instabili, 5o corespunzători, ai aminei cu formula generală II includ săruri ca: fosfat, borat, clorură, clorat, perclorat, bromură, toluensulfonat sau alcanoați ca acetatul sau hexanoatul de etil. Este avantajos ca însăși amina cu formula generală II să vină în contact cu însuși acidul clavulanic impur, în soluție de solvent organic.

Procedeul, conform invenției, se desfășoară corespunzător într-un solvent organic, care de altfel trebuie să fie uscat, de exemplu, conținând mai puțin de 6 g/l, de exemplu, 0,25 - 0,6 g/l apă sau poate conține ceva apă ca solvent al acidului clavulanic și al aminei cu formula

II. Un grad corespunzător de uscare poate fi atins printr-un procedeu convențional de eliminare a apei, cum ar fi centrifugarea. Apa prezentă în solvent poate fi dizolvată sau poate fi sub formă de picături, ca fază separată.

Soluția de acid clavulanic în solvent organic poate fi obținută prin extracția unei soluții apoase, acidulate, de acid clavulanic, cum ar fi lichidul de fermentație menționat mai sus. Dacă sursa inițială de acid clavulanic este o zeamă rezultată din fermentația cu microorganisme producătoare de acid clavulanic, așa cum s-a menționat mai sus, atunci pentru obținerea unei anumite concentrații de acid clavulanic utilizând extracția cu solvent, este de dorit să nu se extragă chiar din zeamă ci să se îndepărteze măcar suspensiile solide din aceasta, de exemplu, prin filtrare înaintea extracției. Este, de asemenea, de dorit, suplimentar, o preconcentrare a soluției apoase de acid clavulanic obținut prin fermentație, astfel încât, de exemplu, soluția apoasă de acid clavulanic să fie de mai multe ori concentrată în acid decât zeama inițială, de exemplu, preconcentrare la o concentrație de circa 10100 mg/ml, de exemplu, 10-40 mg/ml, ca și 10-25 g/l acid clavulanic.

Procedeele corespunzătoare de preconcentrare includ absorbția acidului clavulanic într-o rășină schimbătoare de anioni, urmată de eluția acidului clavulanic din acestea, cu o soluție apoasă de electrolit, cum ar fi clorură de sodiu și îndepărtarea opțională a sării. Este, de asemenea, preferată acidularea

RO 111193 Bl soluției apoase, de exemplu, zeama sau soluția apoasă preconcentrată, înaintea extracției cu solvent, de exemplu, la pH = 1 până la 3, în jurul a pH = 1,5 la 2,5. Se preferă, de asemenea, uscarea sau eliminarea apei din solventul organic de extracție, înaintea formării sării cu amina cu formula II, de exemplu, la mai puțin de 6 g/l apă. De preferință, extracția se desfășoară la o temperatură de la 5 la 15°C.

Solvenții organic corespunzători, în care acidul clavulanic impur este adus în contact cu amina cu formula II, includ solvenți hidrocarbonați cum ar fi: toluenul și hexanul, eterii ca: tetrahidrofuranul, dioxanul, dietileterul, solvenți halogenați ca: diclormetanul și cloroformul, cetone ca acetona și metilizobutilcetona și esterii ca acetatul de etil. Solvenții care includ o grupă carbonii, de exemplu, cei cu formula III: Π

Π Q

R C - R⁹ (III) în care, R⁹ este o grupare alchil C/₆sau o grupare alcoxi C₁₄₃ și R⁹ este o grupare alchil ¢/.5 sau o subclasă adecvată de solvenți, de exemplu, cetone organice sau esteri organici de alcanoați. Prezente invenție presupune, de asemenea, utilizarea amestecurilor unor astfel de solvenți. Un solvent organic mai adecvat este unul care poate fi utilizat direct la extracția soluției apoase acidulate, de exemplu, esteri organici, alcanoați de alchil, cetone și anumiți alcooli alifatici sau amestecuri ale acestora, cum ar fi acetatul de etil, acetatul de metil, acetatul de propil, acetatul de n-butil, metiletilcetona, metilizobutilcetona, tetrahidrofuranul, butanolul și amestecurile acestor solvenți. Dintre aceștia cei mai adecvați pot fi metilizobutilcetona, metiletilcetona și acetatul de etil. Amestecurile corespunzătoare de solvenți includ metiletilcetona/metilizobutilcetona și tetrahidrofuranul/metilizobutilcetona. Un solvent preferat este acetatul de etil.

Solvenți corespunzători pentru amina cu formula II includ pe cei prezentați mai sus, în care acidul clavulanic poate fi dizolvat sau extras, de exemplu, acetona, acetatul de etil, metilizobutilcetona și metiletilcetona.

Pare să fie, cu deosebire, preferată includerea cetonelor, cum ar fi acetona, în sistemul de solvent, pentru că aceasta pare să inhibe formarea sării acidului clavulanic cu amina cu formula II, ca ulei.

în general, este utilizat un echivalent din amina cu formula II sau un mic exces al acesteia per mol de acid clavulanic pentru producerea sării acidului clavulanic. Soluțiile de acid clavulanic și amina cu formula II pot fi, de exemplu, amestecate ușor, cu agitare și amestecul se agită un timp până ce adiția este completă. Reacția dintre acidul clavulanic și deriyații lui instabili este recomnadat să se desfășoare la o temperatură sub cea ambiantă, de exemplu, de la O la 15°C, de exemplu, □ la 1D°C sau O la 5°C. □ concentrație corespunzătoare de acid clavulanic sau a derivaților săi instabili, în soluție, este de preferință, cel puțin 1g/l, de exemplu, intervalul de la 1 ,□ la 4,0 g/l acid clavulanic. Poate fi avantajoasă concentrarea în continuare a extractului de solvent la o concentrație în exces a acestuia, de exemplu, mai mult de 20g/l.

De asemenea, amina cu formula II poate fi introdusă prin amestecare într-un jet al unei soluții de acid clavulanic în solvent, astfe.l încât sarea să formeze un flux, fie în soluție sau ca particule sau ca picături suspendate de sare dizolvată, în suspensie. Amina cu formula generală II, introdusă în acest mod, poate fi introdusă ca atare sau sub formă de soluție cu solvent, de exemplu, în același solvent organic în care s-a dizolvat acidul clavulanic.

Sarea dorită a acidului clavulanic cu amina cu formula II poate fi apoi izolată. Pe această cale, sarea de acid clavulanic cu amina cu formula II este separată de majoritatea sau de toate impuritățile. Izolarea poate fi efectuată într-un mod convențional, de exemplu, prin centrifugare sau filtrare.

*

RO111193 Bl

Sarea acidului clavulanic cu amina cu formula generală II poate fi, de asemenea, izolată din solventul organic, dacă solventul este total sau parțial imiscibil cu apa, prin aducerea solventului în contact cu apa, astfel încât să se extragă sarea care poate fi în soluție sau în suspensie, din solventul organic și să formeze o soluție apoasă a sării. Cum sărurile acidului clavulanic cu amina II sunt ușor solubile în apă, o astfel de soluție apoasă paote fi foarte concentrată, de exemplu, în jur de 20 30 %, în greutate. Pe această cale, cantitatea de impurități organice în soluția de solvent organic rămâne în solventul organic, în timp ce acidul clavulanic, sub forma sărurilor sale cu amina II se obține într-o stare relativ pură în soluție apoasă. Soluția apoasă de sare a acidului clavulanic, astfel format, poate fi supusă unui tratement ulterior, obișnuit, de exemplu, purificare sau conversie în acid clavulanic sau sare acceptabilă farmaceutic sau ester.

în procedeul, conform invenției, sarea acidului clavulanic cu amina cu formula II se poate prezenta sub formă de solvat al acetonei. Solvații acetonei au în unele cazuri avantajul stabilității și caracteristici de puritate comparabile cu sărurile acidului clavulanic cu aminele însele. Astfel de solvați, pot fi izolați ca un compus de înalta puritate și cristalin stabili. în timpul izolării și/sau uscării, o parte din acetonă poate fi pierdută, deci puterea de solvatare poate să nu fie mare, dar cantitatea de acetonă în produs nu devine critică.

Solvatul acetonei se poate forma prin contactarea acidului clavulanic cu amina cu formula II, în prezența acetonei, în general, o soluție care conține acid clavulanic poate fi amestecată cu cel puțin același volum de acetonă, împreună cu amina II, când are loc precipitarea sării.

Amina cu formula generală II poate fi dizolvată în acetonă și amestecată cu o soluție de acid clavulanic într-un solvent organic. Solvenții organici preferați includ: acetatul de etil, tetrahidrofuranul, metietilcetona și amestecurile unor astfel de solvenți, dintre care se preferă acetatul de etil. Alternativ, o soluție apoasă a sării acidului clavulanic cu amina II, obținută prin extracție în apă, poate fi amestecată cu acetona pentru a forma solvatul. Corespunzător, o soluție apoasă concentrată a sării poate fi amestecată cu exces de acetonă, pentru a forma solvatul.

Recristalizarea sării acidului clavulanic sau a solvatului acetonei poate fi avantajoasă prin reducerea, în continuare, a nivelului de impurități. Un solvent adecvat pentru recristalizare este acetona în soluție apoasă. □ astfel de recristalizare se desfășoară într-un mod obișnuit, de exemplu, sarea sau solvatul se dizolvă în apă, se tratează cu o mică cantitate de acetonă, se filtrează și apoi se tratează cu volume mai mari de acetonă, prin agitare și/sau răcire opțională, pentru obținerea produsului recristalizat.

Un alt aspect al prezentei invenții se referă la prepararea acidului clavulanic sau a unei sări sau ester al acestuia, farmaceutic acceptabile, care consta în transformarea sării acidului clavulanic cu o amină cu formula II, în acid clavulanic sau sare sau esterul său acceptabil farmaceutic. Sărurile acceptabile farmaceutic le includ pe cele ale metalelor alcaline sau alcalino-pământoase, acceptate farmaceutic, de exemplu, săruri de sodiu, potasiu și magneziu. Dintre aceste săruri, cele mai corespunzătoare sunt cele de sodiu și de potasiu, dar se preferă cele de potasiu.

Esterii corespunzători îi cuprind pe cei scindabili, capabili să formeze acid clavulanic sau sarea acestuia, prin metode chimice, cum ar fi hidrogenoliza sau metode biologice.

Sarea acidului clavulanic cu amuna cu formula II, opțional sub forma solvatului în acetonă, poate fi transformată în acid clavulanic sau sare sau ester, acceptabile farmaceutic, de exemplu, prin substituție ionică, în cazul acidului liber sau ă sărurilor sau prin esterificare.

Substituția ionică poate fi produsă

RO 111193 Bl folosind rășini schimbătoare de ioni, de exemplu, prin trecerea unei soluții a sării printr-un pat de rășină schimbătoare de cationi, sub formă de sodiu, potasiu sau calciu. Rășinile potrivite, schimbătoare de cationi includ Amberlite IR 20 sau rășini echivalente.

Substituția alternativă de ioni poate fi efectuată prin reacția cationului amino protonat cu un compus precursor al sării, care poate fi o bază, de exemplu, un bicarbonat sau hidroxid de metal alcalin sau alcalino-pământos, acceptabil farmaceutic sau o sare de acid organic, carboxilic, cu un cation, acceptabilă farmaceutic, cum ar fi un metal alcalin sau alcalino-pământos, de exemplu, o sare a acidului alcanoic cu formula:

R - CO₂H în care, R¹⁰ este o grupare alchil conținând de exemplu, de la 1 la 20 atomi de carbon, de preferință, de la 1 la 8 atomi de carbon. Exemple de săruri adecvate includ săruri cum sunt: acetat, propionat sau etilhexanoat, de preferință 2-etilhexanoatol de potasiu sau 2etilhexanoatul de sodiu. în mod specific, sarea acidului clavulanic cu amina cu formula II, în soluție, poate să reacționeze cu o sare de metal alcalin, cu un acid menționat mai sus, în soluție sau în suspensie, într-un solvent corespunzător, cum poate fi, de exemplu, un solvent organic, apă sau amestec de apă cu solvent organic, cum ar fi izopropanolul. Soluții corespunzătoare ale acidului clavulanic cu amina cu formula II și sarea compusului anterior pot fi amestecate și sarea, acceptabilă farmaceutic, poate cristaliza. Reacția poate să se desfășoare corespunzător, la o temperatură subambiantă, de exemplu, de la O°C la 15°C, de exemplu, de la □ la 1O°C, recomandat la D°C până la 5°C. Este de preferat, ca sarea acidului clavulanic cu amina cu formula II, formată în soluție apoasă să fie precipitată prin amestecarea soluției apoase, cu un exces de acetonă.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a procedeului, conform invenției.

Exemplul 1.în fiecare caz, amina se amestecă cu acid clavulanic, în soluție de solvent uscat, ales dintre toluen, hexan, tetrahidrofuran, dioxan, eter dietilic, diclormetan, cloroform, acetonă, metilizobutilcetonă, acetat de etil și se observă o cristalizare rapidă, cu formare de sare solidă.

Când amina este trietiltetramina, în soluție de tetrahidrofuran, se obține o sare solidă, de culoare galben pal.

Exemplul 2. O soluție impură umedă (circa 1% apă) de acid clavulanic în acetat de etil, este obținută prin extracția de zeamă de fermentare cu S. clavuligerus, prin acetat de etil și prepurificată cu schimbători de ioni.

La o cantitate separată, de câte 1 I din această soluție se adaugă, sub agitare, un exces de etilendiamină pură, Ν,Ν'-dietilenamină și N.N'-diizopropilendiamină, cantitatea din fiecare amină fiind în exces față de cantitatea necesară formării sării diamoniacale, cu acidul clavulanic. Se obține o grupare ulterioară a cristalelor, prin adăugarea excesului de acetonă. Sarea diamoniacală precipitată se filtrează și se spală cu acetonă.

Cristalele din fiecare dintre aceste săruri diamoniacale se transformă în clavulanat de potasiu, prin adăugarea unei soluții în exces de 2-etilhexanoat de potasiu, în alcool izopropilic. După continuarea agitării, se formează precipitatul de clavulanat de potasiu, care se filtrează, se spală cu alcool izopropilic și de usucă.

Claims

1 .Procedeu pentru prepararea și/sau purificarea acidului clavulanic impur, obținut prin fermentarea unor microorganisme, producătoare de acid clavulanic sau a unei sări sau ester ale acestuia, acceptabil din punct de vedere farmaceutic, proces care cuprinde: i) contactarea acidului clavulanic impur sau a unui derivat labil al acestuia în soluție de solvent organic, cu o amină; ii) izolarea sării de amină a acidului clavulanic, formate; iii) transformarea sării astfel formate în acid clavulanic sau

RO 111193 Bl o sare sau ester al acestuia, acceptabile caracterizat prin aceea că, amina este din punct de vedere farmaceutic, o amină cu formula generală II:

R¹

IM -R ³ (||)

R² în care, R¹ este o grupare cu formula generală:

N - (CH CH NH)-CH_OCH a 2 2 m 2 2 în care, R⁴ și R⁵ sunt, în mod independent, hidrogen, alchil, aminoalchil substituit sau amino substituit-alchil substituit, iar R² și R³ sunt aleși independent dintre hidrogen, alchil, aminosau hidroxialchil substituit sau amino substituit-alchil substituit, iar m este O sau un număr întreg de la 1 la 5.

2. Procedeu, conform revendicării

1, caracterizat prin aceea că derivatul labil al acidului clavulanic este o sare de metal alcalin.

3. Procedeu, conform revendicării

2, caracterizat prin aceea că sarea de metal alcalin este o sare de sodiu sau de 15 litiu.

4. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările de la 1 la 3, caracterizat prin aceea că solventul organic este substanțial uscat. 20

5. Procedeu, conform revendicării

4, caracterizat prin aceea că, solventul organic conține mai puțin de 6 g/l apă.

6. Procedeu, conform revendicării

4, caracterizat prin aceea că solventul 25 organic conține între 0,25 și 0,6 g/l apă.

7. Procedeu, conform revendicărilor 4 ... 6, caracterizat prin aceea că,solventul organic este uscat prin 30 deshidratare centrifugală.

8. Procedeu, conform revendicărilor 1 ... 7, caracterizat prin aceea că, cel puțin unele dintre solidele sus- . pendate în bulionul de acid clavulanic se 35 separă.

9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că solidele se separă prin filtrare.

10. Procedeu, conform reven- 40 dicării 8 sau 9, caracterizat prin aceea că soluția apoasă de acid clavulanic obținută prin fermentare este preconcentrată înainte de extracție.

11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că soluția apoasă de.pcid clavulanic este preconcentrată la o concentrație de 10 ... 100 mg/ml.

12. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că soluția apoasă de acid clavulanic este preconcentrată la o concentrație de 10 ...40 mg/ml.

13. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că soluția apoasă de acid clavulanic este preconcentrată la o concentrație de 10 ...25 mg/ml.

14. Procedeu, conform revendicărilor 10 ... 13, caracterizat prin aceea că preconcentrarea se efectuează prin absorbția acidului clavulanic pe o rășină schimbătoare de ioni, urmată de eluția acidului clavulanic din aceasta, cu o soluție apoasă de electrolit.

15. Procedeu, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că electrolitul este clorură de sodiu.

16. Procedeu, conform uneia din revendicările 14 sau 15, caracterizat prin aceea că concentratul rezultat este desalifiat.

17. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 7 ... 16, caracterizat prin aceea că bulionul sau soluția apoasă de acid clavulanic se acidulează înainte de extracția cu solvent.

18. Procedeu, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că bulionul sau soluția apoasă de acid clavulanic se acidulează la un pH între 1 și 3.

19. Procedeu, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că

RO111193 Bl bulionul sau soluția apoasă de acid clavulanic se acidulează la un pH între

1,5 și 2,5.

20. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 19, caracterizat prin aceea că extracția acidului clavulanic impur sau a unui derivat labil al acestuia, într-un solvent organic se efectuează la o temperatură între 5 și 15°C.

21. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 20, caracterizat prin aceea că solventul utilizat pentru extracția acidului clavulanic impur sau a derivatului labil al acestuia este ales dintr-un grup constând din solvenți hidrocarbonați, solvenți pe bază de eteri, solvenți halogenați și solvenți cetonici.

22. Procedeu, conform revendicării 21, caracterizat prin aceea că solventul este ales dintr-un grup constând din toluen, hexan, tetrahidrofuran, dioxan, dietileter, diclormetan, cloroform, acetonă, metilizobutilcetonă și acetat de etil.

23. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 la 22, caracterizat prin aceea că sarea de amină a acidului clavulanic se formează prin tratarea acidului clavulanic sau al derivatului labil al acestuia, într-un solvent organic, cu 1 echivalent per mol sau cu un slab exces de amină cu formula generală II.

24. Procedeu, conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că sarea de amină a acidului clavulanic este formată la o temperatură între O ... 15°C.

25. Procedeu, conform revendicării 23 sau 24 , caracterizat prin aceea că amina se introduce prin amestecare într-un curent de acid clavulanic în solvent organic.

26. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările de la 1 ... 25, caracterizat prin aceea că izolarea sării de amină a acidului clavulanic se realizează prin extracția solventului organic care conține sarea de amină cu apă pentru a extrage sarea și după aceea se transformă sarea de amină în acid clavulanic sau o sare sau un ester al acestuia, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

27. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 ... 26, caracterizat prin aceea că, sarea de amină a acidului clavulanic se recristalizează.

28. Procedeu, conform revendicării 27, caracterizat prin aceea că sarea de amină a acidului clavulanic este recristalizată, utilizând acetonă cu apă.

29. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 ... 28, caracterizat prin aceea că sarea de amină a acidului clavulanic este transformată întRO sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, prin schimb de ioni.

30. Procedeu, conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că schimbul de ioni este realizat prin trecerea unei soluții de sare de amină printr-o baie cu rășină schimbătoare de cationi, sub formă de sodiu, potasiu sau calciu.

31. Procedeu, conform revendicării 29, caracterizat prin aceea că schimbul de ioni este realizat prin protonarea cationului aminic cu o sare de compus precursor.

32. Procedeu, conform revendicării 31, caracterizat prin aceea că sarea de compus precursor este etilhexanoatul de potasiu.

33. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 29 ... 32, caracterizat prin aceea că, solventul este un solvent organic, apă sau amestec de apă și un solvent organic.

34. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 29 ... 32, caracterizat prin aceea că. reacția este efectuată la o temperatură sub cea a mediului ambiant.

35. Procedeu, conform revendicării 34, caracterizat prin aceea că reacția este efectuată la o temperatură de la O la 10°C.

36. Procedeu, conform revenRO111193B1 dicării 35, caracterizat prin aceea că reacția este efectuată la o temperatură de la O la O,5°C.

37. Procedeu, conform revendicării 35, caracterizat prin aceea 5 că amina cu formula II este trietilentetramina.

38. Procedeu, conform oricăreia dintre revendicările 1 ... 37.

caracterizat prin aceea că în amina cu io formula generală II, unul dintre substituenții R⁴ și R⁵ este hidrogen, iar celălalt este alchil C^g, iar R² și R³ sunt hidrogen sau alchil β_Ί._Β.

39. Intermediar sub formă de 15 sare de acid clavulanic, caracterizat prin aceea că este o sare cu o amină cu formula generală II.

40. Sarea de acid clavulanic, conform revendicării 39, caracterizată prin aceea că este o sare cu o amină cu formula generală II, în care unul dintre R⁴și R⁵ este hidrogen, iar celălalt este alchil iar R² și R³ sunt hidrogen sau alchil ^1-6-

41. Sarea de acid clavulanic, conform revendicărilor 39 și 40, caracterizată prin aceea că, amina este trietiltetramina.