BG61306B1 - Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt - Google Patents

Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt Download PDF

Info

Publication number
BG61306B1
BG61306B1 BG99639/95A BG9963995A BG61306B1 BG 61306 B1 BG61306 B1 BG 61306B1 BG 99639/95 A BG99639/95 A BG 99639/95A BG 9963995 A BG9963995 A BG 9963995A BG 61306 B1 BG61306 B1 BG 61306B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
organic solvent
solution
tertiary octylamine
Prior art date
Application number
BG99639/95A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99639A (bg
Inventor
Michael Allen Cook
Robert Bennett Wilkins
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61306(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of BG99639A publication Critical patent/BG99639A/bg
Publication of BG61306B1 publication Critical patent/BG61306B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина с формула I н
Lo ч /СН.ОН о \со,н или нейна фармацевтично приемлива сол, който намира приложение в химическата промишленост.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Клавулановата киселина при нормални условия се получава при ферментиране на микроорганизъм, който отделя клавуланова киселина, като например различни микроорганизми, принадлежащи към различните деформации на Streptomyces, като например S. clivuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 u Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, например както е описано в JP Kokai 80-162993. Полученият воден бульон може да се подложи на традиционните методи за пречистване и концентриране, например чрез използването на филтруване и хроматографско пречистване, както е описано в GB 1508977 u JP Kokai 80-62993, преди да се екстрахира от водния разтвор с органичен разтворител, за да се получи разтвор от необработена клавуланова киселина в органичния разтворител.
В патент GB 1508977 се описва inter alia, че солите на клавулановата киселина могат да се получат чрез абсорбиране на клавуланова анион във филтрирания бульон върху анионна обменна смола, откъдето се утаява с електролит, който обезсолява получения разтвор и след това отстранява разтворителя. Този метод може да се използва, за да се получат приемливи крайни продукти от пречистен материал, но използването на колони, съдържащи смоли, е свързано със значителни капиталов ложения и може да доведе до ограничения при широкомащабните производствени операции. Следователно е желателно да се намери алтернативен метод, при който само в някои етапи се използва смола.
В GB 1543563 е описан метод за получаване на соли на клавуланова киселина чрез утаяване на литиев клавуланат. В GB 1578739 са описани различни аминови соли на клавуланова киселина като фармацевтични съединения. В ЕР 0026044 е описано използването на третична бутиламинова сол на клавулановата киселина като полезно междинно съединение при получаването на клавуланова киселина. Тази сол е описана в BE 862211, но само като подходяща съставка за фармацевтични състави. В РТ 94,908 е описано използването на три-(по-нисък алкил) аминови соли и диметиланилиновите соли на клавуланова киселина в процеса на пречистване на клавуланова киселина, при която се образува триетиламиновата сол на клавулановата киселина и след това се конвертира в силилов диестер на клавулановата киселина. В ЕР 0887178А е описан метод за пречистване на клавуланова киселина, при който органичните амини могат да се използват за образуването на междинна аминова сол с клавуланова киселина в непречистен разтвор.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Методът за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол се състои в следното:
i) включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с терциерен октиламин;
й) изолиране на образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина;
iii) превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал, например натриева или литиева сол. По същество се използва сух разтворител, който съдържа помалко от 6 g/I вода. За предпочитане е органичният разтворител да съдържа 0,25 - 0,60 g/ вода. Органичният разтворител се изсушава чрез обезводняването му чрез центрофугиране.
Непречистената клавуланова киселина се получава при ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща съответен микроорганизъм. При метода се използва бульон от непречистена клавуланова киселина, от който предварително са отделени суспендираните твърди частици. Твърдите частици се отделят чрез филтруване.
Водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди провеждане на екстракцията. Водният разтвор на клавулановата киселина предварително се концентрира до 10-100 mg/ml, за предпочитане до 10-40 mg/ ml, по-специално до 10-25 mg/ml. Процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява чрез елуиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит. Използваният електролит е натриев хлорид. Полученият концентрат е обезсолен. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди да се проведе селективната екстракция. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява до pH от 1 до 3, по-специално до pH от 1,5 до 2,5.
Екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С. Органичният разтворител, използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно, е избран от групата, включваща въглеводородни разтворители, етерни разтворители, халогенирани разтворители и кетонни разтворители. По-специално разтворителите са избрани от групата, включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорметан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от терциерен октиламин. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С. Терциерният октиламин се въвежда чрез смесването му в потока от клавуланова киселина с органичния разтворител.
Избирането на терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ терциерната октиламинова сол, с вода, за да се екстрахира солта, след което се извършва превръщане на терциерната октиламинова сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер. След това терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се рекристализира. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване. Йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от терциерна октиламинова сол през слой от катионобменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма. Йонното заместване се осъществява чрез протониране на терциерния октиламинов катион със сол на предшестващо съединение, например като такава сол се използва калиев етил хексаноат.
Разтворителят, който се използва при метода, може да бъде органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. Реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда, по-специално от 0 до 10°С, за предпочитане от 0 до 0,5°С.
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1. Сол на клавуланова киселина с амин се образува в разтвор на първи органичен разтворител и след това се отделя от разтвора под формата на твърда утайка чрез смесване с втори органичен разтворител.
1а. t-октиламин-приготвя се основен разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат, съдържащ приблизително 28 g/Ι от клавуланова киселина в непречистена форма, чрез екстракция на непречистен ферментационен бульон от S. clavuligerus с етилов ацетат. Към 46 ml от това вещество се прибавя t-октиламин (0,84 g). След 10 min в сместа се образува облак и солта кристализира под формата на фини кристалчета. Към допълнителна аликвотна част от разтвора се прибавя ацетон, в резултат на което отново се образуват игловидни кристалчета, които обаче са по-малки и се образуват по-бавно отколкото, ако се използва хлороформ. Към остатъка от разтвора се прибавя около 20 ml хлороформ, след това се прибавя известно количество толуен, което е в количество, приблизително равно на обема на първоначалния разтвор, в резултат на което се образува утайка под формата на значително количество игловидни кристалчета.
16. Дициклохексиламин- Към 46 ml изходен разтвор, получен по описания начин в 1а, се прибавя дициклохексиламин (1,18 g). В резултат на това се получава бистър разтвор. Към една аликвотна част се прибавя ацетон и се образува фина аморфна утайка.
1в. Амоняк - Към 500 ml изходен разтвор, получен по описания в 1а начин, се прибавя амоняк (21,1 ml от 2,5М амониев 2-етилксаноат в етилов ацетат, т.е. приблизително един еквивалент). Прибавя се 50 ml индустриален метилиран спирт (IMS), в резултат на което се образува готова утайка от фини иглички. Наблюдава се, че при използване на непречистен разтвор от клавуланова киселина, както личи от цвета на разтвора, значително количество цветни остатъци остават в разтвора. Добив 75 %.
1г. Ν,Ν-Диметилциклохексиламин - Към 500 ml изходен разтвор, получен по описания начин в 1а, се прибавя Ν,Ν-диметилциклохексиламин (6,7 ml). Още в началото на добавянето се образува маслоподобно вещество. Постепенно се прибавя ацетон (150 ml), в резултат на което се образува облак в разтвора, от който се взима една аликвотна част и към нея се прибавя диетилов етер, в резултат на което се извършва кристализиране. Към основния обем от разтвора се прибавя диетилов етер (100 ml), в резултат на което следва процес на непосредствено кристализиране. Кристалите (13,4 g) се филтруват и промиват с ацетон.
д. t-октиламин - Към 500 ml от изходния разтвор, получен по описания в 1а начин, се прибавя t-октиламин (6,7 g). Разтворът леко помътнява. Прибавя се ацетон (20 ml), който избистря разтвора. Към една аликвотна част от разтвора се прибавя диетилов етер, в резултат на което протича процес на непосредствено кристализиране. Към основния обем от разтвора се прибавя диетилов етер (55 ml), в резултат на което протича процес на кристализация. Кристалното вещество се филтрува и се промива с ацетон. Полученият продукт (12,9 g) представлява 77 % извличане на клавулановата киселина от разтвора.
1е. Бензатин -Бензатинов диацетат (9,16 g) се разбърква с воден разтвор на натриев хидроокис (5N, 10,15 ml). Водният разтвор се екстрахира с етилов ацетат (55 ml) и екстрактът се прибавя към изходния разтвор от клавуланова киселина, получен по описания начин в la (1,0 1). Първоначално се образува маслоподобно вещество. Прибавя се ацетон (600 ml) и се образуват кристалчета (прибавят се около 10 ml диетилов етер, който представлява утайка от опит, проведен в епруветка). Прибавя се метилизобутилов кетон (200 ml) и след това се долива ацетон до получаване на количество 2 I от сместа. Образуваните кристалчета се филтруват и се промиват с ацетон. Полученият продукт 11,5 g представлява 59,1 % извличане на клавулановата киселина.
Пример 2. Разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат (около 20 pg/ml) се разтваря в равно количество ацетон. След това се прибавя разтвор от t-октиламин (еквивалентен на 1,25 mol) под формата на капки в продължение на 0,5 h при температура 10°С. След допълнително разбъркване в продължение на 1 h утаените кристалчета се събират, промиват се с ацетон и се изсушават под вакуум.
Образува се доста лесно утайка с бял цвят. Добив (при коригирана чистота) = 76 %.
Пример 3. Към непречистен разтвор на клавуланова киселина, (500 ml, 21 pg/ml), съдържащ допълнително ацетон (20 ml), се прибавя t-октиламин (7,6 g), от което се получава леко помътняване. Прибавянето на диетилов етер (55 ml) води до отделяне на аминовата сол под формата на фини бели иглички, които се филтруват и промиват с ацетон. Добив - 12,9g, 77,2 % възстановяване, теоретично = 60,6 %.
Пример 4. Непречистен воден разтвор на клавуланова киселина, получен от ферментационен бульон на S. clavuligerus при предварително пречистване, включващо йонообменна хроматография или описания в общи линии по-горе начин, съдържащ около 17,1 g/Ι се подкислява до pH 2,0 с 25 % обемни сярна киселина и след това се подлага на продължителна екстракция с етилов ацетат. Екстрактът от етилов ацетат се охлажда до температура 2°С, от него се отстранява водата чрез центрофугиране, изсушава се с магнезиев сулфат и след това преминава през въглен, намиращ се в колона CPG. На този етап екстрактът от етилов ацетат съдържа 6,02 g/Ι клавуланова киселина и след това чрез изпаряване се концентрира до 25,7 g/Ι клавуланова киселина, като се използва при тази концентрация. Нивото на влажност на концентрата е около 0,26 % обемни.
7,8 ml от t-октиламин се смесва с 25 ml пресен етилов ацетат. Тази смес се прибавя бавно към 2 1 екстракт от етилов ацетат, богат на клавуланат, и отново се разрежда до получаване на титър от 23,0 g/Ι с пресен етилов ацетат, като се разбърква енергично. Кашата се разбърква в продължение на още 1 h при температура 5°С. t-октиламиновият клавуланат се изолира последователно чрез филтруване и се промива с етилов ацетат. Крайното изсушаване се извършва в продължение на една нощ във вакуумна пещ при температура 20°С чрез продухване с азот. Маса на продукта = 6,13 g.
Пример 5. Филтриран (RVF) S. clavuligerus от ферментационния бульон, съдържащ 2 g/Ι клавуланова киселина, се подкислява до pH 1,6 с 25 % обемни сярна киселина и се подлага на непрекъснато екстрахиране с етилов ацетат. Екстрактът от разтворител се охлажда до 3°С и след това от него се отстранява водата чрез центрофугиране, изсушава се с магнезиев сулфат и преминава през въглен, намиращ се в колона CPG. Обработеният с въглерод екстракт се концентрира чрез изпаряване до концентрация на клавуланова киселина около 20 g/Ι, със съдържание на влага около 0,06 % обемни.
13,5 ml от t-октиламин се смесва с 43 ml пресен етилов ацетат. Тази смес се прибавя бавно към 400 ml екстракт от етилов ацетат, богат на клавуланат, до получаването на титър от 20 g/Ι клавуланова киселина при енергично разбъркване. Кашата се разбърква допълнително още 1 h при температура 5°С. tоктиламинов клавуланат се изолира съответно чрез филтруване и се промива с етилов ацетат. Окончателното изсушаване се извършва в продължение на една нощ във вакуумна пещ, при температура 20°С, чрез продухване с азот. Маса на продукта = 12,44 g.

Claims (38)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че се състои от:
    i) включване на непречистена клавула нова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с терциерен октиламин;
    й) изолиране на образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина;
    iii) превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че солта на алкалния метал е натриева или литиева сол.
  4. 4. Метод съгласно всяка една от претенции 1-3, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е по същество сух.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичният разтворител съдържа по-малко от 6 g/Ι вода.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичният разтворител съдържа между 0,25 и 0,6 g/Ι вода.
  7. 7. Метод съгласно всяка една от претенции 4-6, характеризиращ се с това, че органичният разтворител е изсушен чрез обезводняването му чрез центрофугиране.
  8. 8. Метод съгласно всяка една от претенции 1-7, характеризиращ се с това, че непречистената клавуланова киселина е резултат от ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща микроорганизъм.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че се отделят поне суспендираните твърди частици от бульона от непречистена клавуланова киселина.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че твърдите частици се отделят чрез филтруване.
  11. 11. Метод съгласно всяка една от претенции 8-10, характеризиращ се с това, че водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди екстракцията.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10-100 mg/ml.
  13. 13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10-40 mg/ml.
  14. 14. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10-25 mg/ml.
  15. 15. Метод съгласно всяка една от претенции 11 - 14, характеризиращ се с това, че процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява чрез елуиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че електролитът е натриев хлорид.
  17. 17. Метод съгласно претенции 15 или 16, характеризиращ се с това, че полученият концентрат е обезсолен.
  18. 18. Метод съгласно всяка една от претенции 8-17, характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди селективната екстракция.
  19. 19. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява до pH от 1 до 3.
  20. 20. Метод съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява до pH от 1,5 до 2,5.
  21. 21. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 20, характеризиращ се с това, че екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С.
  22. 22. Метод съгласно всяка една от претенции 1-21, характеризиращ се с това, че органичният разтворител, използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно, е избран от групата, включваща въглеводородни, етерни, халогенирани и кетонни разтворители.
  23. 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че разтворителите са избрани от групата, включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорметан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
  24. 24. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 23, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от терциерен октиламин.
  25. 25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С.
  26. 26. Метод съгласно претенция 24 или 25, характеризиращ се с това, че терциерният октиламин се въвежда чрез смесването му в потока от клавуланова киселина с органичния разтворител.
  27. 27. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 26, характеризиращ се с това, че изолирането на терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ терциерната октиламинова сол, с вода, за да се екстрахира солта, след което се превръща терциерната октиламинова сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер.
  28. 28. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 27, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се рекристализира.
  29. 29. Метод съгласно претенция 28, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон.
  30. 30. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 29, характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване.
  31. 31. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от терциерна октиламинова сол през слой от катион-обменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма.
  32. 32. Метод съгласно претенция 30, характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез протониране на терциерния октиламинов катион със сол на предшестващо съединение.
  33. 33. Метод съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че солта на предшес6 тващото съединение е калиев етил хексаноат.
  34. 34. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33, характеризиращ се с това, че разтворителят е органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. 5
  35. 35. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда.
  36. 36. Метод съгласно претенция 35, ха рактеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от 0 до 10°С.
  37. 37. Метод съгласно претенция 36, характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от 0 до 0,5°С.
  38. 38. Клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, характеризираща се с това, че е получена и/или пречистена съгласно претендирания метод във всяка една от претенциите.
BG99639/95A 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt BG61306B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99639A BG99639A (bg) 1996-02-28
BG61306B1 true BG61306B1 (en) 1997-05-30

Family

ID=27450891

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid
BG99639/95A BG61306B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0747383A3 (bg)
JP (3) JPH07507324A (bg)
KR (1) KR0162264B1 (bg)
CN (3) CN1037967C (bg)
AP (3) AP474A (bg)
AT (3) ATE134192T1 (bg)
AU (3) AU4342793A (bg)
BG (3) BG60999B1 (bg)
CA (2) CA2117538A1 (bg)
CS (1) CS202194A3 (bg)
CY (1) CY1895A (bg)
CZ (5) CZ267594A3 (bg)
DE (6) DE4392664T1 (bg)
DK (5) DK0672669T3 (bg)
ES (3) ES2095059T3 (bg)
FI (7) FI944031A (bg)
GB (2) GB2287026B (bg)
GR (4) GR950300070T1 (bg)
HK (4) HK6996A (bg)
HU (3) HUT69374A (bg)
IL (1) IL105966A (bg)
LU (1) LU88567A1 (bg)
MA (1) MA22907A1 (bg)
MX (1) MX9303441A (bg)
MY (1) MY131501A (bg)
NL (1) NL9320037A (bg)
NO (3) NO943093L (bg)
PT (2) PT101710A (bg)
RO (3) RO111192B1 (bg)
RU (1) RU2081121C1 (bg)
SE (5) SE9404290L (bg)
SI (1) SI9300296B (bg)
SK (3) SK278367B6 (bg)
UY (1) UY24154A1 (bg)
WO (1) WO1993025557A1 (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
DK0658558T3 (da) 1993-11-17 2001-04-17 Biochemie Gmbh Adskillelse af cephalosporinisomere
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
PL321871A1 (en) * 1995-02-25 1997-12-22 Spurcourt Ltd Clavulanic salts and compositions containing them as well as method of obtaining such salts
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ZA975198B (en) * 1996-06-13 1997-12-15 Smithkline Beecham Corp Improved process for preparing potassium clavulanate.
EP0937084A1 (en) * 1996-11-11 1999-08-25 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DK1284978T4 (da) 2000-05-13 2009-01-05 Smithkline Beecham Plc Fremgangsmåde til oprensning af et salt af clavulansyre
ITMI20011764A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
EP3613866B1 (en) 2017-04-19 2022-12-14 Nippon Light Metal Company, Ltd. Al-si-fe aluminum alloy casting material and production method therefor
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0002312B1 (en) * 1977-11-26 1982-02-03 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
DE3063683D1 (en) 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
AR245221A1 (es) * 1984-10-27 1993-12-30 Beecham Group Plc Un metodo para la produccion de acido clavulanico por fermentacion de s. clavuligerus
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (bg) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
EP0719778A1 (en) * 1993-03-26 1996-07-03 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
FI951414A (fi) 1995-03-24
FI96952B (fi) 1996-06-14
BG60999B1 (en) 1996-08-30
GB2287025A (en) 1995-09-06
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
HUT68775A (en) 1995-07-28
HK6996A (en) 1996-01-19
NL9320037A (nl) 1995-06-01
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
CN1112928A (zh) 1995-12-06
FI103973B (fi) 1999-10-29
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
CN1041934C (zh) 1999-02-03
BG99639A (bg) 1996-02-28
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
AU665159B2 (en) 1995-12-14
AU680099B2 (en) 1997-07-17
FI980630A (fi) 1998-03-20
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
GB2287026A (en) 1995-09-06
SK278561B6 (en) 1997-10-08
PT101711A (pt) 1995-12-29
KR950700914A (ko) 1995-02-20
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
SK278520B6 (en) 1997-08-06
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
CN1036592C (zh) 1997-12-03
BG99131A (bg) 1995-08-28
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
SI9300296A (en) 1993-12-31
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
SE9501544L (sv) 1995-04-26
NO950758D0 (no) 1995-02-27
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
HU212583B (en) 1996-08-29
CN1037967C (zh) 1998-04-08
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
AU1473795A (en) 1995-06-22
MY131501A (en) 2007-08-30
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
SK153394A3 (en) 1995-05-10
SE9600797L (sv) 1996-02-29
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
CY1895A (en) 1996-09-27
SK153294A3 (en) 1995-05-10
PT101710A (pt) 1995-12-29
RO111192B1 (ro) 1996-07-30
FI104488B (fi) 2000-02-15
DK140694A (da) 1994-12-08
BG99640A (bg) 1996-02-28
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
AP474A (en) 1996-03-06
FI961739A (fi) 1996-04-22
SE9500718L (sv) 1995-02-27
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
FI944031A (fi) 1994-10-24
CN1113244A (zh) 1995-12-13
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
UY24154A1 (es) 1996-07-23
NO943093D0 (no) 1994-08-22
NO943093L (no) 1994-12-09
SI9300296B (sl) 1998-06-30
AU681569B3 (en) 1997-08-28
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
NO178499B (no) 1996-01-02
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
DK68595A (da) 1995-06-15
HUT69374A (en) 1995-09-28
FI980631A (fi) 1998-03-20
IL105966A0 (en) 1993-10-20
DK170569B1 (da) 1995-10-23
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
FI952820A (fi) 1995-06-08
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
IL105966A (en) 1997-09-30
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
AU1786595A (en) 1995-07-06
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
AU1471697A (en) 1997-05-22
SE9404290L (sv) 1995-01-16
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
FI96952C (fi) 1998-05-20
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
NO951725D0 (no) 1995-05-03
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
AP473A (en) 1996-03-06
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
AU4342793A (en) 1994-01-04
RU95112522A (ru) 1997-02-10
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
FI982790A (fi) 1998-12-23
SK99494A3 (en) 1995-04-12
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
EP0644887A1 (en) 1995-03-29
NO178499C (no) 1997-04-01
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
RU2081121C1 (ru) 1997-06-10
CN1095069A (zh) 1994-11-16
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
NO951725L (no) 1994-12-09
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
GB2287026B (en) 1995-11-01
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
MX9303441A (es) 1994-03-31
SK278367B6 (en) 1997-01-08
NO950758L (no) 1994-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61306B1 (en) Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
KR860000343B1 (ko) 클라불란산 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법
US4222942A (en) Isolation of organic acids
WO1994021647A1 (en) Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation
DE69633330T2 (de) Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch verträglichen salzen der clavulansäure
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
DE4395515C2 (de) Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Mevinolin
RU2088586C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров
KR0165179B1 (ko) 클라불란산의 제조 방법
AT1446U1 (de) Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
AT1447U1 (de) Neue salze von clavulansäure
AT475U1 (de) Verfahren zur herstellung von clavulansaeure
NL9500640A (nl) Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur.