JPH08157480A - クラブラン酸の製造方法 - Google Patents
クラブラン酸の製造方法Info
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- JPH08157480A JPH08157480A JP7121206A JP12120695A JPH08157480A JP H08157480 A JPH08157480 A JP H08157480A JP 7121206 A JP7121206 A JP 7121206A JP 12120695 A JP12120695 A JP 12120695A JP H08157480 A JPH08157480 A JP H08157480A
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- JP
- Japan
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- clavulanic acid
- amino
- alkyl
- substituted
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B60—VEHICLES IN GENERAL
- B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
- B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
- B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 効率のよい、かつ簡便なクラブラン酸の製造
方法を提供する。 【構成】 有機溶媒中の不純なクラブラン酸またはその
アルカリ金属塩を、式（II）： 【化１】 で示されるアミンと接触させ；ii）生成したクラブラン
酸のアミン塩を単離し；iii）かくして得られた塩をク
ラブラン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエス
テルに変換することからなる、クラブラン酸またはその
医薬上許容される塩もしくはエステルの製造および／ま
たは精製方法。 【効果】 クラブラン酸またはその医薬上許容される塩
もしくはエステルを、効率よく、簡便に製造および／ま
たは精製する方法が提供される。
方法を提供する。 【構成】 有機溶媒中の不純なクラブラン酸またはその
アルカリ金属塩を、式（II）： 【化１】 で示されるアミンと接触させ；ii）生成したクラブラン
酸のアミン塩を単離し；iii）かくして得られた塩をク
ラブラン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエス
テルに変換することからなる、クラブラン酸またはその
医薬上許容される塩もしくはエステルの製造および／ま
たは精製方法。 【効果】 クラブラン酸またはその医薬上許容される塩
もしくはエステルを、効率よく、簡便に製造および／ま
たは精製する方法が提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、クラブラン酸（Ｉ）：
【０００２】
【化２１】
【０００３】およびその医薬上許容される塩ならびにエ
ステルの新規製造方法に関する。
ステルの新規製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】クラブラン酸は、通常、ストレプトミセ
ス・クラブリゲルス（Streptomycesclavuligerus）ＮＲ
ＲＬ３５８５、エス・ジュモニネンシス（S.jumoninens
is）ＮＲＲＬ５７４１、エス・カツラハマヌス（S.kats
urahamanus）ＩＦＯ１３７１６およびストレプトミセス
・スピーシズＰ６６２１ ＦＥＲＭ Ｐ２８０４（例え
ばＪＰコーカイ（Kokai）第８０−１６２９９３号に記
載されている）のような種々のストレプトミセス株に属
する種々の微生物のごときクラブラン酸生産微生物の発
酵により製造される。得られた水性ブロスを慣用的な精
製および濃縮工程、例えば、ＧＢ第１５０８９７７号お
よびＪＰコーカイ第８０−６２９９３号に記載されてい
るような濾過およびクロマトグラフィーによる精製に供
し、ついで、得られた水溶液を有機溶媒で抽出して有機
溶媒中の粗クラブラン酸溶液を得る。
ス・クラブリゲルス（Streptomycesclavuligerus）ＮＲ
ＲＬ３５８５、エス・ジュモニネンシス（S.jumoninens
is）ＮＲＲＬ５７４１、エス・カツラハマヌス（S.kats
urahamanus）ＩＦＯ１３７１６およびストレプトミセス
・スピーシズＰ６６２１ ＦＥＲＭ Ｐ２８０４（例え
ばＪＰコーカイ（Kokai）第８０−１６２９９３号に記
載されている）のような種々のストレプトミセス株に属
する種々の微生物のごときクラブラン酸生産微生物の発
酵により製造される。得られた水性ブロスを慣用的な精
製および濃縮工程、例えば、ＧＢ第１５０８９７７号お
よびＪＰコーカイ第８０−６２９９３号に記載されてい
るような濾過およびクロマトグラフィーによる精製に供
し、ついで、得られた水溶液を有機溶媒で抽出して有機
溶媒中の粗クラブラン酸溶液を得る。
【０００５】ＧＢ第１５０８９７７号には、濾過された
ブロス中のクラブラン酸アニオンをアニオン交換樹脂に
吸着させ、電解質で溶離し、得られた溶液を脱塩し、脱
塩した溶液をさらにアニオン交換樹脂に供し、電解質で
クロマトグラフィー的に溶離し、得られた溶液を脱塩
し、ついで、溶媒を除去することによりクラブラン酸塩
が得られることが特に開示されている。この方法を用い
て許容される収量の純粋物質が得られるが、樹脂カラム
の使用は多大な投資を必要とし、それにより大量生産に
限界がある。それゆえ、樹脂を使用する段階の少ない別
法が望ましい。
ブロス中のクラブラン酸アニオンをアニオン交換樹脂に
吸着させ、電解質で溶離し、得られた溶液を脱塩し、脱
塩した溶液をさらにアニオン交換樹脂に供し、電解質で
クロマトグラフィー的に溶離し、得られた溶液を脱塩
し、ついで、溶媒を除去することによりクラブラン酸塩
が得られることが特に開示されている。この方法を用い
て許容される収量の純粋物質が得られるが、樹脂カラム
の使用は多大な投資を必要とし、それにより大量生産に
限界がある。それゆえ、樹脂を使用する段階の少ない別
法が望ましい。
【０００６】ＧＢ第１５４２５６３号には、クラブラン
酸リチウムの沈澱を経由するクラブラン酸塩の製造方法
が開示されている。ＥＰ第００２６０４４号には、クラ
ブラン酸製造の中間体として有用なクラブラン酸の４級
ブチルアミン塩の使用が開示されている。その塩はＢＥ
第８６２２１１号に開示されているが、単に医薬製剤に
適した成分として開示されているに過ぎない。ＰＴ.９
４.９０８には、クラブラン酸のトリエチルアミン塩を
得、ついで、クラブラン酸のシリルジエステルに変換す
るクラブラン酸の精製方法におけるクラブラン酸のトリ
−（低級アルキル）アミン塩およびジメチルアニリン塩
の使用が記載されている。ＥＰ第０８８７１７８Ａ号に
は、純粋でない溶液中で有機アミンを用いてクラブラン
酸とともに中間体アミン塩を形成させうるクラブラン酸
の精製方法が開示されている。しかしながら、効率よ
く、かつ簡便なクラブラン酸の製造および／または精製
方法はまだ開発されていない。
酸リチウムの沈澱を経由するクラブラン酸塩の製造方法
が開示されている。ＥＰ第００２６０４４号には、クラ
ブラン酸製造の中間体として有用なクラブラン酸の４級
ブチルアミン塩の使用が開示されている。その塩はＢＥ
第８６２２１１号に開示されているが、単に医薬製剤に
適した成分として開示されているに過ぎない。ＰＴ.９
４.９０８には、クラブラン酸のトリエチルアミン塩を
得、ついで、クラブラン酸のシリルジエステルに変換す
るクラブラン酸の精製方法におけるクラブラン酸のトリ
−（低級アルキル）アミン塩およびジメチルアニリン塩
の使用が記載されている。ＥＰ第０８８７１７８Ａ号に
は、純粋でない溶液中で有機アミンを用いてクラブラン
酸とともに中間体アミン塩を形成させうるクラブラン酸
の精製方法が開示されている。しかしながら、効率よ
く、かつ簡便なクラブラン酸の製造および／または精製
方法はまだ開発されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】かかる事情に鑑み、本
発明は、効率のよい、かつ簡便なクラブラン酸の製造お
よび／または精製方法を提供することを目的とする。
発明は、効率のよい、かつ簡便なクラブラン酸の製造お
よび／または精製方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明らは、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、以外にも、ｔ−
オクチルアミンをはじめとするある種のアミンとクラブ
ラン酸との塩を中間体とた場合に、クラブラン酸または
その医薬上許容される塩もしくはエステルを、効率よ
く、簡便に製造および／または精製することができるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。
解決するために鋭意研究を重ねた結果、以外にも、ｔ−
オクチルアミンをはじめとするある種のアミンとクラブ
ラン酸との塩を中間体とた場合に、クラブラン酸または
その医薬上許容される塩もしくはエステルを、効率よ
く、簡便に製造および／または精製することができるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】すなわち、本発明は、本発明は、クラブラ
ン酸またはその医薬上許容される塩ならびにエステルの
製造における中間体としての式（II）：
ン酸またはその医薬上許容される塩ならびにエステルの
製造における中間体としての式（II）：
【００１０】
【化２２】
【００１１】（II） ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以下より適宜選択され
る： （１）Ｒ1は一般式：Ｒ−(ＣＨＲ4)m− で示される所望により置換されていてもよい環状の基で
あってもよく、ここにｍは０または１ないし５の数、Ｒ
は所望により３ないし８個の環の炭素原子を含む脂肪族
環システムであってもよく、Ｒ4は水素またはアルキ
ル、アミノ−あるいはヒドロキシ−で置換されたアルキ
ルであるか、置換アミノ−で置換されたアルキルである
か、もしくは上記Ｒ1と同じ一般式の基であり、Ｒ2およ
びＲ3は、Ｒ1が選択されるのと同じ基または水素、アル
キル、アルケニル、アミノ−あるいはヒドロキシ−で置
換されたアルキルもしくはアルケニル、あるいは置換ア
ミノ−で置換されたアルキルもしくはアルケニルから選
択されうる；しかし、シクロヘキシルアミンは除外され
る：または
る： （１）Ｒ1は一般式：Ｒ−(ＣＨＲ4)m− で示される所望により置換されていてもよい環状の基で
あってもよく、ここにｍは０または１ないし５の数、Ｒ
は所望により３ないし８個の環の炭素原子を含む脂肪族
環システムであってもよく、Ｒ4は水素またはアルキ
ル、アミノ−あるいはヒドロキシ−で置換されたアルキ
ルであるか、置換アミノ−で置換されたアルキルである
か、もしくは上記Ｒ1と同じ一般式の基であり、Ｒ2およ
びＲ3は、Ｒ1が選択されるのと同じ基または水素、アル
キル、アルケニル、アミノ−あるいはヒドロキシ−で置
換されたアルキルもしくはアルケニル、あるいは置換ア
ミノ−で置換されたアルキルもしくはアルケニルから選
択されうる；しかし、シクロヘキシルアミンは除外され
る：または
【００１２】（２）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同じ
または異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、
アミノ−またはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−で置
換されたアルキルまたはアルケニル、あるいは置換アミ
ノ−で置換されたアルキルまたはアルケニルから選択さ
れるが、ｔ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルエチルアミン、１,２−ジメチルプロピルア
ミン、ネオペンチルアミンおよび２−アミノ−３,３−
ジメチルブタンは除外される；ただし、アミン（II）が
トリメチルアミンまたはトリエチルアミンである場合、
有機溶媒中におけるクラブラン酸またはその不安定な誘
導体とアミン（II）またはその不安定な誘導体との反応
によりアミン（II）とクラブラン酸との塩が生成し、つ
いで、該塩を有機溶媒として、あるいは有機溶媒から分
離した層として、あるいは該層中に単離する：または
または異なり、独立して水素、アルキル、アルケニル、
アミノ−またはヒドロキシ−あるいはアルコキシ−で置
換されたアルキルまたはアルケニル、あるいは置換アミ
ノ−で置換されたアルキルまたはアルケニルから選択さ
れるが、ｔ−ブチルアミン、ｓ−ブチルアミン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルエチルアミン、１,２−ジメチルプロピルア
ミン、ネオペンチルアミンおよび２−アミノ−３,３−
ジメチルブタンは除外される；ただし、アミン（II）が
トリメチルアミンまたはトリエチルアミンである場合、
有機溶媒中におけるクラブラン酸またはその不安定な誘
導体とアミン（II）またはその不安定な誘導体との反応
によりアミン（II）とクラブラン酸との塩が生成し、つ
いで、該塩を有機溶媒として、あるいは有機溶媒から分
離した層として、あるいは該層中に単離する：または
【００１３】（３）Ｒ1は一般式：
【００１４】
【化２３】
【００１５】で示される所望により置換されていてもよ
いアリール基であって、ここにＲ4は水素または１個ま
たはそれ以上の置換基、ｍは０または１ないし５の数、
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、アミノ−また
はヒドロキシ−で置換されたアルキル、あるいは置換ア
ミノ−で置換されたアルキル、もしくはＲ1と同じ一般
式の基から選択される；ただし、Ｒ4が水素であってｍ
が０の場合、Ｒ2およびＲ3の両方ともがメチルではな
い；しかし、ベンジルｔｅｒｔブチルアミンは除外され
る：または
いアリール基であって、ここにＲ4は水素または１個ま
たはそれ以上の置換基、ｍは０または１ないし５の数、
Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、アミノ−また
はヒドロキシ−で置換されたアルキル、あるいは置換ア
ミノ−で置換されたアルキル、もしくはＲ1と同じ一般
式の基から選択される；ただし、Ｒ4が水素であってｍ
が０の場合、Ｒ2およびＲ3の両方ともがメチルではな
い；しかし、ベンジルｔｅｒｔブチルアミンは除外され
る：または
【００１６】（４）Ｒ1およびＲ2、ならびに所望により
Ｒ3は示された窒素原子と一緒になって、環の構成員と
して窒素原子を含み、所望により１個またはそれ以上の
さらなる環のヘテロ原子を含んでいてもよい、所望によ
り置換されていてもよい複素環システムの残基となり、
Ｒ3が環システムの一部でない場合には、Ｒ3は独立して
水素、アルキル、アミノ−またはヒドロキシ−で置換さ
れたアルキルあるいは置換アミノ−で置換されたアルキ
ルから選択される；しかし、ピペリジンは除外される：
または
Ｒ3は示された窒素原子と一緒になって、環の構成員と
して窒素原子を含み、所望により１個またはそれ以上の
さらなる環のヘテロ原子を含んでいてもよい、所望によ
り置換されていてもよい複素環システムの残基となり、
Ｒ3が環システムの一部でない場合には、Ｒ3は独立して
水素、アルキル、アミノ−またはヒドロキシ−で置換さ
れたアルキルあるいは置換アミノ−で置換されたアルキ
ルから選択される；しかし、ピペリジンは除外される：
または
【００１７】（５）Ｒ1は一般式：
【００１８】
【化２４】
【００１９】で示される基であって、ここにＲ4および
Ｒ5は独立して水素、アミノ−で置換されたアルキルま
たは置換アミノ−で置換されたアルキルであり、Ｒ2お
よびＲ3は独立して水素、アルキル、アミノ−またはヒ
ドロキシ−で置換されたアルキルあるいは置換アミノ−
で置換されたアルキルから選択され、ｍは０または１な
いし５の数を意味する：または
Ｒ5は独立して水素、アミノ−で置換されたアルキルま
たは置換アミノ−で置換されたアルキルであり、Ｒ2お
よびＲ3は独立して水素、アルキル、アミノ−またはヒ
ドロキシ−で置換されたアルキルあるいは置換アミノ−
で置換されたアルキルから選択され、ｍは０または１な
いし５の数を意味する：または
【００２０】（６）Ｒ1およびＲ2の一方または両方が水
素であって、Ｒ3はカルボキシル基がエステル化されて
いてもよく、あるいはアミドの形であってもよいアミノ
酸残基を意味する］で示されるアミンとクラブラン酸と
の塩の使用を提供する。
素であって、Ｒ3はカルボキシル基がエステル化されて
いてもよく、あるいはアミドの形であってもよいアミノ
酸残基を意味する］で示されるアミンとクラブラン酸と
の塩の使用を提供する。
【００２１】特に断らない限り、本明細書においてはア
ルキル基または置換アルキル基は、そのアルキルシステ
ム中に適当には１ないし６個の原子を含んでいてもよ
い。アミノ基上の適当な置換基としてはアルキルが挙げ
られる。
ルキル基または置換アルキル基は、そのアルキルシステ
ム中に適当には１ないし６個の原子を含んでいてもよ
い。アミノ基上の適当な置換基としてはアルキルが挙げ
られる。
【００２２】上記（１）において、適当には、アミン
（II）はＲ1がシクロアルキル基、ｍが０、Ｒ2およびＲ
3がともにシクロアルキルまたは水素あるいはＣnＨ2n+1
（ｎは１ないし７）から選択されるアミン以外である。
（II）はＲ1がシクロアルキル基、ｍが０、Ｒ2およびＲ
3がともにシクロアルキルまたは水素あるいはＣnＨ2n+1
（ｎは１ないし７）から選択されるアミン以外である。
【００２３】上記（１）において、適当には、環状の基
Ｒは飽和であり、適当にはｍは０である。基Ｒは単環ま
たは多環式であり、適当には、それぞれの環は縮合また
は架橋した環システムにおける環にまたがる５、６また
は７個の環の炭素原子を含んでいてもよい。適当には、
環システムは未置換である。
Ｒは飽和であり、適当にはｍは０である。基Ｒは単環ま
たは多環式であり、適当には、それぞれの環は縮合また
は架橋した環システムにおける環にまたがる５、６また
は７個の環の炭素原子を含んでいてもよい。適当には、
環システムは未置換である。
【００２４】適当には、アミン（II）は２個またはそれ
以上の環状の基Ｒ1または１個の縮合環システムＲ1ある
いは１個の置換された環システムＲ（例えばメチルのよ
うな１個またはそれ以上のアルキル置換基を有する）を
含んでいる。適当には、Ｒ2およびＲ3は水素以外であ
り、例えばそれらの一方または両方がアルキルまたは置
換アルキルである。
以上の環状の基Ｒ1または１個の縮合環システムＲ1ある
いは１個の置換された環システムＲ（例えばメチルのよ
うな１個またはそれ以上のアルキル置換基を有する）を
含んでいる。適当には、Ｒ2およびＲ3は水素以外であ
り、例えばそれらの一方または両方がアルキルまたは置
換アルキルである。
【００２５】かかるアミンの例としては、シクロペンチ
ルアミン、シクロヘプチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルシ
クロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、アダマ
ンチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シク
ロブチルアミン、ノルボルニルアミンおよびデヒドロア
ビエチルアミンが挙げられる。
ルアミン、シクロヘプチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルシ
クロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、アダマ
ンチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミン、シクロプロピルアミン、シク
ロブチルアミン、ノルボルニルアミンおよびデヒドロア
ビエチルアミンが挙げられる。
【００２６】上記（２）において、適当には、アミン
（II）は、Ｒ1が水素またはＣnＨ2n+1（ｎは１ないし
７）、さらにＲ2およびＲ3もともに水素またはＣnＨ
2n+1（ｎは１ないし７）からから選択されるアミン以外
である。
（II）は、Ｒ1が水素またはＣnＨ2n+1（ｎは１ないし
７）、さらにＲ2およびＲ3もともに水素またはＣnＨ
2n+1（ｎは１ないし７）からから選択されるアミン以外
である。
【００２７】上記（２）において、適当には、Ｒ1はア
ルキルまたは一般式：
ルキルまたは一般式：
【００２８】
【化２５】
【００２９】［式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立してＣ
1〜10アルキルあるいはアミノ−またはヒドロキシ−で
置換されたアルキルもしくは置換アミノ−で置換された
アルキルを意味する］で示される置換アルキル基であ
る。
1〜10アルキルあるいはアミノ−またはヒドロキシ−で
置換されたアルキルもしくは置換アミノ−で置換された
アルキルを意味する］で示される置換アルキル基であ
る。
【００３０】適当には、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はすべてア
ルキルであってもよく、適当には、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6
のうち２つがメチルである。かかるアミンの例として
は、ｔ−オクチルアミン（すなわち２−アミノ−２,４,
４−トリメチルペンタン）およびｔ−アミルアミンが挙
げられる。また、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6のうち２つがアル
キルであって１つがヒドロキシ−で置換されたアルキル
であってもよい。かかるアミンの例としては、１−ヒド
ロキシ−２−メチル−２−プロピルアミンが挙げられ
る。
ルキルであってもよく、適当には、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6
のうち２つがメチルである。かかるアミンの例として
は、ｔ−オクチルアミン（すなわち２−アミノ−２,４,
４−トリメチルペンタン）およびｔ−アミルアミンが挙
げられる。また、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6のうち２つがアル
キルであって１つがヒドロキシ−で置換されたアルキル
であってもよい。かかるアミンの例としては、１−ヒド
ロキシ−２−メチル−２−プロピルアミンが挙げられ
る。
【００３１】上記（２）において、適当には、Ｒ1はＣ
1〜20アルキル（例えばＣ8〜20アルキル）、Ｃ1〜20ア
ルケニル、Ｃ1〜20ヒドロキシアルキルまたはＣ1〜20ア
ミノアルキルである。
1〜20アルキル（例えばＣ8〜20アルキル）、Ｃ1〜20ア
ルケニル、Ｃ1〜20ヒドロキシアルキルまたはＣ1〜20ア
ミノアルキルである。
【００３２】かかるアミンの例としては、トリ−ｎ−プ
ロピルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、トリ−ｎ−
ブチルアミン、ジメチルアミン、ｉ−プロピルアミン、
ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジエ
チルアミン、２−アミノエタノール、Ｎ,Ｎ−ジエチル
エタノールアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、エタノールアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシ
ルアミン、ｎ−オクタデシルアミン、Ｎ−エチルエタノ
ールアミン、１−ヒドロキシエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−エ
チルジエタノールアミン、１,６−ジアミノヘキサン、
トリエタノールアミン、ジイソブチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、２−メトキシエチルアミン、ヒドロキシ
ルアミン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、
ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチル
アミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ
−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミ
ン、ｎ−ウンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−
プロピル−２−イルアミン、ｎ−ペンチル−２−イルア
ミン、ｎ−ヘキシル−２−イルアミン、ｎ−ヘプチル−
２−イルアミン、ｎ−オクチル−２−イルアミン、ｎ−
ノニル−２−イルアミン、ｎ−デシル−２−イルアミ
ン、ｎ−ウンデシル−２−イルアミン、ｎ−ドデシル−
２−イルアミン、ｎ−ヘキシル−３−イルアミン、ｎ−
ヘプチル−３−イルアミン、ｎ−オクチル−３−イルア
ミン、ｎ−ノニル−３−イルアミン、ｎ−デシル−３−
イルアミン、ｎ−ウンデシル−３−イルアミン、ｎ−ド
デシル−３−イルアミン、ｎ−オクチル−４−イルアミ
ン、ｎ−ノニル−４−イルアミン、ｎ−デシル−４−イ
ルアミン、ｎ−ウンデシル−４−イルアミン、ｎ−ドデ
シル−４−イルアミン、、ｎ−ノニル−５−イルアミ
ン、ｎ−ウンデシル−５−イルアミン、ｎ−ドデシル−
５−イルアミン、およびｎ−オクタデシルアミンが挙げ
られる。
ロピルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、トリ−ｎ−
ブチルアミン、ジメチルアミン、ｉ−プロピルアミン、
ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジエ
チルアミン、２−アミノエタノール、Ｎ,Ｎ−ジエチル
エタノールアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン、エタノールアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシ
ルアミン、ｎ−オクタデシルアミン、Ｎ−エチルエタノ
ールアミン、１−ヒドロキシエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−エ
チルジエタノールアミン、１,６−ジアミノヘキサン、
トリエタノールアミン、ジイソブチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、２−メトキシエチルアミン、ヒドロキシ
ルアミン、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、
ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチル
アミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ
−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミ
ン、ｎ−ウンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−
プロピル−２−イルアミン、ｎ−ペンチル−２−イルア
ミン、ｎ−ヘキシル−２−イルアミン、ｎ−ヘプチル−
２−イルアミン、ｎ−オクチル−２−イルアミン、ｎ−
ノニル−２−イルアミン、ｎ−デシル−２−イルアミ
ン、ｎ−ウンデシル−２−イルアミン、ｎ−ドデシル−
２−イルアミン、ｎ−ヘキシル−３−イルアミン、ｎ−
ヘプチル−３−イルアミン、ｎ−オクチル−３−イルア
ミン、ｎ−ノニル−３−イルアミン、ｎ−デシル−３−
イルアミン、ｎ−ウンデシル−３−イルアミン、ｎ−ド
デシル−３−イルアミン、ｎ−オクチル−４−イルアミ
ン、ｎ−ノニル−４−イルアミン、ｎ−デシル−４−イ
ルアミン、ｎ−ウンデシル−４−イルアミン、ｎ−ドデ
シル−４−イルアミン、、ｎ−ノニル−５−イルアミ
ン、ｎ−ウンデシル−５−イルアミン、ｎ−ドデシル−
５−イルアミン、およびｎ−オクタデシルアミンが挙げ
られる。
【００３３】上記（３）において、適当には、アミン
（II）は、Ｒ2およびＲ3が水素またはＣnＨ2n+1（ｎは
１ないし７）あるいはベンジルもしくは置換ベンジルか
ら選択されるアミン以外である。
（II）は、Ｒ2およびＲ3が水素またはＣnＨ2n+1（ｎは
１ないし７）あるいはベンジルもしくは置換ベンジルか
ら選択されるアミン以外である。
【００３４】上記（３）において、適当な置換基Ｒ4と
しては、メチル、フェニルまたは所望により置換されて
いてもよいフェニルのごときＣ1〜6アルキル、カルボキ
シルあるいはスルホン酸基およびエステルのようなかか
る酸基の誘導体（例えばＣ1〜6アルキルエステル）およ
びアミド、ニトロならびに臭素のごときハロゲンが挙げ
られる。適当には、ｍは１または２、Ｒ5は水素または
メチルであってもよい。適当には、Ｒ2およびＲ3は水素
であるかまたはＲ2およびＲ3の一方は水素であってもよ
く他方はＲ1と同じ一般式の芳香族基であってもよい。
しては、メチル、フェニルまたは所望により置換されて
いてもよいフェニルのごときＣ1〜6アルキル、カルボキ
シルあるいはスルホン酸基およびエステルのようなかか
る酸基の誘導体（例えばＣ1〜6アルキルエステル）およ
びアミド、ニトロならびに臭素のごときハロゲンが挙げ
られる。適当には、ｍは１または２、Ｒ5は水素または
メチルであってもよい。適当には、Ｒ2およびＲ3は水素
であるかまたはＲ2およびＲ3の一方は水素であってもよ
く他方はＲ1と同じ一般式の芳香族基であってもよい。
【００３５】かかるアミンの例としては、１−フェニル
エチルアミン、ｐ−トルイジン、ｐ−アミノ安息香酸、
ｐ−ブロモアニリン、エチル−４−アミノ安息香酸（す
なわちベンゾカイン）、ベンジルアミン、ジフェニルア
ミン、ｐ−メチルアミノベンゼンスルホンアミド、ｍ−
ニトリアニリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン
（すなわちベンザチン）、ジフェニルメチルアミン、４
−メチルベンジルアミンおよび４−フェニルブチルアミ
ンが挙げられる。
エチルアミン、ｐ−トルイジン、ｐ−アミノ安息香酸、
ｐ−ブロモアニリン、エチル−４−アミノ安息香酸（す
なわちベンゾカイン）、ベンジルアミン、ジフェニルア
ミン、ｐ−メチルアミノベンゼンスルホンアミド、ｍ−
ニトリアニリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン
（すなわちベンザチン）、ジフェニルメチルアミン、４
−メチルベンジルアミンおよび４−フェニルブチルアミ
ンが挙げられる。
【００３６】上記（４）において、環システムが芳香族
または脂肪族であってもよく、単環または多環式であっ
てもよい。適当には、システム中のそれぞれの環が環の
窒素原子を含めて、そして間にまたがる原子を含めて５
または６個の環の原子を含んでいてもよい。環システム
上の適当な任意の置換基としては、アルキル、アミノ、
置換アミノ、オキソおよびハロゲンが挙げられる。環シ
ステムが示された窒素原子に結合したさらなる環のヘテ
ロ原子を有する場合には、適当には、かかるヘテロ原子
は窒素および酸素から選択される。
または脂肪族であってもよく、単環または多環式であっ
てもよい。適当には、システム中のそれぞれの環が環の
窒素原子を含めて、そして間にまたがる原子を含めて５
または６個の環の原子を含んでいてもよい。環システム
上の適当な任意の置換基としては、アルキル、アミノ、
置換アミノ、オキソおよびハロゲンが挙げられる。環シ
ステムが示された窒素原子に結合したさらなる環のヘテ
ロ原子を有する場合には、適当には、かかるヘテロ原子
は窒素および酸素から選択される。
【００３７】かかるアミンのクラスの例としては、置換
ピペリジンおよび所望により置換されていてもよいピペ
リジン（例えば置換基がアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロゲン、アミノ、置換アミノおよびアミノ−で置
換されたアルキルから選択される）が挙げられる。かか
るアミンの例としては、特に、Ｎ−エチルピペリジン、
２,６−ジメチルピペリジン、２−メチル−Ｎ−ヒドロ
キシプロピルピペリジン（すなわちシクロ−メチカ
ン）、４−メチルピペラジン、１−メチル−４−フェニ
ルピペラジン、Ｎ−エチルモルホルアミン、ヘキサメチ
レンイミン、ピリジン、２−プロピルピリジン、３−ク
ロロ−２−アミノピリジン、モルホルアミン、１,５−
ジアザビシクロ［４,３,０］ノン−５−エン、１,４−
ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン、ピロリドン、キ
ヌクリジンおよびキサンチノールが挙げられる。
ピペリジンおよび所望により置換されていてもよいピペ
リジン（例えば置換基がアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、ハロゲン、アミノ、置換アミノおよびアミノ−で置
換されたアルキルから選択される）が挙げられる。かか
るアミンの例としては、特に、Ｎ−エチルピペリジン、
２,６−ジメチルピペリジン、２−メチル−Ｎ−ヒドロ
キシプロピルピペリジン（すなわちシクロ−メチカ
ン）、４−メチルピペラジン、１−メチル−４−フェニ
ルピペラジン、Ｎ−エチルモルホルアミン、ヘキサメチ
レンイミン、ピリジン、２−プロピルピリジン、３−ク
ロロ−２−アミノピリジン、モルホルアミン、１,５−
ジアザビシクロ［４,３,０］ノン−５−エン、１,４−
ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン、ピロリドン、キ
ヌクリジンおよびキサンチノールが挙げられる。
【００３８】上記（５）において、適当には、Ｒ4およ
びＲ5はともに水素であるか、または一方が水素で他方
がアルキルである。適当にはＲ2およびＲ3は水素または
アルキルである。
びＲ5はともに水素であるか、または一方が水素で他方
がアルキルである。適当にはＲ2およびＲ3は水素または
アルキルである。
【００３９】かかるアミンの例としては、エチレンジア
ミン、Ｎ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジ
イソプロピルエチレンジアミンおよびトリエチレンテト
ラアミンが挙げられる。
ミン、Ｎ,Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジ
イソプロピルエチレンジアミンおよびトリエチレンテト
ラアミンが挙げられる。
【００４０】上記（６）において、アミノ酸は天然に存
在するアミノ酸である。アミノ酸エステルがアルキル基
またはベンジルのごとき置換アルキル基とのエステルで
あってもよい。
在するアミノ酸である。アミノ酸エステルがアルキル基
またはベンジルのごとき置換アルキル基とのエステルで
あってもよい。
【００４１】かかるアミンの例としては、アルギニン、
オルニチン、ヒスチジン、リジン、ベンジルグリシン、
３−アミノ−３−メチル酪酸、Ｌ−リジン酸エチル、Ｌ
−ヒスチジン酸メチル、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−リジン酸メチル、Ｌ−フェニルアラニン酸メチル、グ
リシルグリシン酸エチル、ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン酸エチル、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン酸エチ
ル、グリシン酸エチル、Ｌ−チロシン酸エチル、α−ア
ミノフェニル酢酸ｐ−メトキシベンジル、α−アミノフ
ェニル酢酸ｎ−ブチル、アルギン酸メチル、ベンジルグ
リシン、ベンジルフェニルグリシン、１−ニトロベンジ
ルフェニルグリシン、ｎ−ブチルフェニルグリシン、ｐ
−メトキシベンジルフェニルグリシン、エチルフェニル
グリシン、ｐ−ニトロベンジルｐ−ヒドロキシフェニル
−グリシン、ｐ−ニトロベンジルセリン、ｎ−ブチルセ
リン、メチルアルギニン、グルタミン酸ジメチル、チロ
シン酸ｐ−ニトロベンジル、グリシン酸ｐ−ニトロベン
ジル、グリシン酸ベンジル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキ
シフェニル酢酸エチル、α−アミノフェニル酢酸ｐ−ニ
トロベンジル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸エチル、Ｌ−チロシン酸エチルが挙げられる。
オルニチン、ヒスチジン、リジン、ベンジルグリシン、
３−アミノ−３−メチル酪酸、Ｌ−リジン酸エチル、Ｌ
−ヒスチジン酸メチル、Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ
−リジン酸メチル、Ｌ−フェニルアラニン酸メチル、グ
リシルグリシン酸エチル、ｐ−ヒドロキシフェニルグリ
シン酸エチル、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン酸エチ
ル、グリシン酸エチル、Ｌ−チロシン酸エチル、α−ア
ミノフェニル酢酸ｐ−メトキシベンジル、α−アミノフ
ェニル酢酸ｎ−ブチル、アルギン酸メチル、ベンジルグ
リシン、ベンジルフェニルグリシン、１−ニトロベンジ
ルフェニルグリシン、ｎ−ブチルフェニルグリシン、ｐ
−メトキシベンジルフェニルグリシン、エチルフェニル
グリシン、ｐ−ニトロベンジルｐ−ヒドロキシフェニル
−グリシン、ｐ−ニトロベンジルセリン、ｎ−ブチルセ
リン、メチルアルギニン、グルタミン酸ジメチル、チロ
シン酸ｐ−ニトロベンジル、グリシン酸ｐ−ニトロベン
ジル、グリシン酸ベンジル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキ
シフェニル酢酸エチル、α−アミノフェニル酢酸ｐ−ニ
トロベンジル、α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢
酸エチル、Ｌ−チロシン酸エチルが挙げられる。
【００４２】アミン（II）が１個より多い窒素原子を含
む場合、クラブラン酸は１個またはそれ以上の窒素原子
と塩を形成しうる（例えばＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチ
レンジアミン二クラブラン酸塩）。
む場合、クラブラン酸は１個またはそれ以上の窒素原子
と塩を形成しうる（例えばＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチ
レンジアミン二クラブラン酸塩）。
【００４３】上記アミンのうち、好ましいアミンは：フ
ェニルエチルアミン、ｔ−アミルアミン、ｔ−オクチル
アミン、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピルア
ミン、シクロペンチルアミン、シクロヘプチルアミン、
１−アダマンタンアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ,
Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミンおよびＮ,Ｎ−ジ
メチルシクロヘキシルアミンである。
ェニルエチルアミン、ｔ−アミルアミン、ｔ−オクチル
アミン、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピルア
ミン、シクロペンチルアミン、シクロヘプチルアミン、
１−アダマンタンアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ,
Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミンおよびＮ,Ｎ−ジ
メチルシクロヘキシルアミンである。
【００４４】さらなる態様において、本発明は、クラブ
ラン酸またはその医薬上許容される塩あるいはエステル
の製造および／または精製方法であって、 i）有機溶媒中の溶液の状態にある純粋でないクラブラ
ン酸またはその不安定な誘導体を式（II）のアミンまた
はその不安定な誘導体と反応させ、 ii）生じた式（II）のアミンとクラブラン酸との塩を単
離し、ついで、 iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩あるいはエステルに変換することから
なる製造および／または精製方法を提供する。
ラン酸またはその医薬上許容される塩あるいはエステル
の製造および／または精製方法であって、 i）有機溶媒中の溶液の状態にある純粋でないクラブラ
ン酸またはその不安定な誘導体を式（II）のアミンまた
はその不安定な誘導体と反応させ、 ii）生じた式（II）のアミンとクラブラン酸との塩を単
離し、ついで、 iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩あるいはエステルに変換することから
なる製造および／または精製方法を提供する。
【００４５】本発明方法において、アミン（II）とクラ
ブラン酸との塩を用いて純粋でないクラブラン酸をその
製造過程において精製することができる。それゆえ、不
純物を含むクラブラン酸またはその不安定な誘導体の溶
液中に塩が生成し、その塩を、残存する不純物を含む溶
液から分離した層として（例えば固体沈澱として）単離
し、ついで、クラブラン酸を再生させるか、またはその
医薬上許容される塩またはエステルを得る。
ブラン酸との塩を用いて純粋でないクラブラン酸をその
製造過程において精製することができる。それゆえ、不
純物を含むクラブラン酸またはその不安定な誘導体の溶
液中に塩が生成し、その塩を、残存する不純物を含む溶
液から分離した層として（例えば固体沈澱として）単離
し、ついで、クラブラン酸を再生させるか、またはその
医薬上許容される塩またはエステルを得る。
【００４６】適当なクラブラン酸の不安定な誘導体とし
ては、例えばクラブラン酸リチウムまたはナトリウムの
ようなアルカリ金属塩のごとき塩あるいはシリルエステ
ルのごときエステルが挙げられる。適当なアミン（II）
の不安定な誘導体としては、リン酸塩、ホウ酸塩、塩化
物、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化物、トルエンスルホン
酸塩または酢酸塩のごときアルカン酸塩あるいはエチル
ヘキソン酸塩が挙げられる。適当には、上記方法を有機
溶媒中で行う。有機溶媒は実質的に乾燥しており、例え
ば６ｇ／Ｌより少ない（例えば０.２５〜０.６ｇ／Ｌ
の）水を含有するものであるが、クラブラン酸およびア
ミン（II）の溶媒としては幾分の水を含んでいてもよ
い。遠心分離のごとき慣用的な脱水法により、好ましい
程度の乾燥度が得られる。溶媒中に存在する水は溶解し
ていてもよく、あるいは分離した層の液滴の形態であっ
てもよい。
ては、例えばクラブラン酸リチウムまたはナトリウムの
ようなアルカリ金属塩のごとき塩あるいはシリルエステ
ルのごときエステルが挙げられる。適当なアミン（II）
の不安定な誘導体としては、リン酸塩、ホウ酸塩、塩化
物、塩素酸塩、過塩素酸塩、臭化物、トルエンスルホン
酸塩または酢酸塩のごときアルカン酸塩あるいはエチル
ヘキソン酸塩が挙げられる。適当には、上記方法を有機
溶媒中で行う。有機溶媒は実質的に乾燥しており、例え
ば６ｇ／Ｌより少ない（例えば０.２５〜０.６ｇ／Ｌ
の）水を含有するものであるが、クラブラン酸およびア
ミン（II）の溶媒としては幾分の水を含んでいてもよ
い。遠心分離のごとき慣用的な脱水法により、好ましい
程度の乾燥度が得られる。溶媒中に存在する水は溶解し
ていてもよく、あるいは分離した層の液滴の形態であっ
てもよい。
【００４７】有機溶媒中のクラブラン酸の溶液を、上記
発酵液のごとき酸性になったクラブラン酸の水溶液を抽
出することにより得ることができる。クラブラン酸の最
初の源が上記のごときクラブラン酸生産微生物の発酵に
よるブロスである場合には、本発明方法に用いる適当濃
度のクラブラン酸の溶媒抽出物を得るためにはブロスを
そのまま抽出しないのが望ましい。しかし、抽出の前
に、例えば、少なくともブロス中に懸濁している固体の
いくらかを濾過により除去しておくのが望ましい。さら
に、発酵により得られたクラブラン酸水溶液を、例えば
クラブラン酸水溶液を、初発ブロスの数倍の濃縮になる
ように前濃縮しておくのも好ましい（例えば前濃縮して
約１０〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜４０ｍｇ／ｍ
ｌ（クラブラン酸１０〜２５ｇ／Ｌ）とする）。
発酵液のごとき酸性になったクラブラン酸の水溶液を抽
出することにより得ることができる。クラブラン酸の最
初の源が上記のごときクラブラン酸生産微生物の発酵に
よるブロスである場合には、本発明方法に用いる適当濃
度のクラブラン酸の溶媒抽出物を得るためにはブロスを
そのまま抽出しないのが望ましい。しかし、抽出の前
に、例えば、少なくともブロス中に懸濁している固体の
いくらかを濾過により除去しておくのが望ましい。さら
に、発酵により得られたクラブラン酸水溶液を、例えば
クラブラン酸水溶液を、初発ブロスの数倍の濃縮になる
ように前濃縮しておくのも好ましい（例えば前濃縮して
約１０〜１００ｍｇ／ｍｌ、例えば１０〜４０ｍｇ／ｍ
ｌ（クラブラン酸１０〜２５ｇ／Ｌ）とする）。
【００４８】適当な前濃縮法には、アニオン交換樹脂上
へのクラブラン酸の吸着、ついで、塩化ナトリウムのご
とき電解質水溶液によるクラブラン酸の溶離、さらに所
望により脱塩が含まれる。例えばブロスまたは濃縮され
た水溶液のごとき水溶液を溶媒抽出する前に例えばｐＨ
１ないし３、例えばｐＨ約１.５ないし２.５程度の酸性
にしておくのも好ましい。アミン（II）との塩を生成さ
せる前に、有機溶媒抽出物を例えば６ｇ／Ｌを下回る水
分となるように乾燥または脱水しておくのも好ましい。
好ましくは、５ないし１５℃の温度において抽出を行
う。
へのクラブラン酸の吸着、ついで、塩化ナトリウムのご
とき電解質水溶液によるクラブラン酸の溶離、さらに所
望により脱塩が含まれる。例えばブロスまたは濃縮され
た水溶液のごとき水溶液を溶媒抽出する前に例えばｐＨ
１ないし３、例えばｐＨ約１.５ないし２.５程度の酸性
にしておくのも好ましい。アミン（II）との塩を生成さ
せる前に、有機溶媒抽出物を例えば６ｇ／Ｌを下回る水
分となるように乾燥または脱水しておくのも好ましい。
好ましくは、５ないし１５℃の温度において抽出を行
う。
【００４９】純粋でないクラブラン酸がアミン（II）と
接触する適当な有機溶媒としては、トルエンおよびヘキ
サンのごとき炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルのごときのごときエーテル、
ジクロロメタンおよびクロロホルムのごときハロゲン化
溶媒、アセトンおよびメチルイソブチルケトンのごとき
ケトン、ならびに酢酸エチルのごときエステルが挙げら
れる。例えば式（III）：
接触する適当な有機溶媒としては、トルエンおよびヘキ
サンのごとき炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチルエーテルのごときのごときエーテル、
ジクロロメタンおよびクロロホルムのごときハロゲン化
溶媒、アセトンおよびメチルイソブチルケトンのごとき
ケトン、ならびに酢酸エチルのごときエステルが挙げら
れる。例えば式（III）：
【００５０】
【化２６】
【００５１】（III） ［式中、Ｒ8はＣ1〜6アルキル基またはＣ1〜6アルコキ
シ基であって、Ｒ9はＣ1〜6アルキル基を意味する］の
ようなカルボニル基を有する溶媒は、適当な溶媒のサブ
クラスの例であり、例えば有機ケトンまたは有機アルカ
ン酸エステルである。本発明はまた、かかる溶媒の混合
をも包含する。
シ基であって、Ｒ9はＣ1〜6アルキル基を意味する］の
ようなカルボニル基を有する溶媒は、適当な溶媒のサブ
クラスの例であり、例えば有機ケトンまたは有機アルカ
ン酸エステルである。本発明はまた、かかる溶媒の混合
をも包含する。
【００５２】より適当には、有機溶媒は直接酸性水溶液
を抽出できる溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、
酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ブタノ
ールのごとき有機アルカン酸エステル、ケトンおよびあ
る種の脂肪族アルコールあるいはそれらの混合物であ
る。これらのうち、最も適当と考えられるのはメチルイ
ソブチルケトン、メチルエチルケトンおよび酢酸エチル
である。適当な溶媒混合物としては、メチルエチルケト
ン／メチルイソブチルケトンおよびテトラヒドロフラン
メチルイソブチルケトンが挙げられる。好ましい溶媒は
酢酸エチルである。
を抽出できる溶媒、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、
酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ブタノ
ールのごとき有機アルカン酸エステル、ケトンおよびあ
る種の脂肪族アルコールあるいはそれらの混合物であ
る。これらのうち、最も適当と考えられるのはメチルイ
ソブチルケトン、メチルエチルケトンおよび酢酸エチル
である。適当な溶媒混合物としては、メチルエチルケト
ン／メチルイソブチルケトンおよびテトラヒドロフラン
メチルイソブチルケトンが挙げられる。好ましい溶媒は
酢酸エチルである。
【００５３】アミン（II）に適する溶媒としては、クラ
ブラン酸を溶解し、あるいは抽出しうる上記溶媒、例え
ば、アセトン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンお
よびメチルエチルケトンが挙げられる。
ブラン酸を溶解し、あるいは抽出しうる上記溶媒、例え
ば、アセトン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトンお
よびメチルエチルケトンが挙げられる。
【００５４】アセトンのごときケトンが溶媒系に含まれ
ているのが特に望ましいと考えられる。なぜならば、ケ
トンは、アミン（II）とクラブラン酸との塩が油状物質
として生成するのを抑制するからである。
ているのが特に望ましいと考えられる。なぜならば、ケ
トンは、アミン（II）とクラブラン酸との塩が油状物質
として生成するのを抑制するからである。
【００５５】一般的に、クラブラン酸１モルあたり１当
量またはそれよりわずかに過剰のアミン（II）を用いて
クラブラン酸塩を得る。クラブラン酸とアミン（II）と
の溶液を、例えば撹拌しながらゆっくりと混合し、添加
完了後しばらくの間混合物を撹拌する。周囲温度、例え
ば０ないし１５℃、例えば０ないし１０℃、例えば０な
いし５℃において、クラブラン酸またはその不安定な誘
導体間の反応が適当に起こる。溶液中のクラブラン酸ま
たはその不安定な誘導体の適当な濃度は少なくとも１.
０ｇ／Ｌ、例えばクラブラン酸１.０〜４.０ｇ／Ｌの範
囲である。溶媒抽出物をさらに濃縮して、例えば２０ｇ
／Ｌを越える濃度とするのが有利でありうる。
量またはそれよりわずかに過剰のアミン（II）を用いて
クラブラン酸塩を得る。クラブラン酸とアミン（II）と
の溶液を、例えば撹拌しながらゆっくりと混合し、添加
完了後しばらくの間混合物を撹拌する。周囲温度、例え
ば０ないし１５℃、例えば０ないし１０℃、例えば０な
いし５℃において、クラブラン酸またはその不安定な誘
導体間の反応が適当に起こる。溶液中のクラブラン酸ま
たはその不安定な誘導体の適当な濃度は少なくとも１.
０ｇ／Ｌ、例えばクラブラン酸１.０〜４.０ｇ／Ｌの範
囲である。溶媒抽出物をさらに濃縮して、例えば２０ｇ
／Ｌを越える濃度とするのが有利でありうる。
【００５６】例えば別の方法において、アミン（II）
を、溶媒中のクラブラン酸溶液の流れの中に混合するこ
とによりアミン（II）導入することもでき、その結果、
塩が懸濁液中において溶液または溶解塩の粒子あるいは
懸濁液滴のいずれかとして流れ中に生じる。このように
して導入されたアミン（II）を、そのまま、あるいは溶
媒中（例えばクラブラン酸を溶解するのと同じ溶媒中）
の溶液として導入することができる。
を、溶媒中のクラブラン酸溶液の流れの中に混合するこ
とによりアミン（II）導入することもでき、その結果、
塩が懸濁液中において溶液または溶解塩の粒子あるいは
懸濁液滴のいずれかとして流れ中に生じる。このように
して導入されたアミン（II）を、そのまま、あるいは溶
媒中（例えばクラブラン酸を溶解するのと同じ溶媒中）
の溶液として導入することができる。
【００５７】ついで、アミン（II）とクラブラン酸との
所望の塩を単離する。このようにして、アミン（II）と
クラブラン酸との塩を、大部分あるいはすべての不純物
から分離する。慣用的方法、例えば遠心分離または濾過
により単離を行うことができる。
所望の塩を単離する。このようにして、アミン（II）と
クラブラン酸との塩を、大部分あるいはすべての不純物
から分離する。慣用的方法、例えば遠心分離または濾過
により単離を行うことができる。
【００５８】溶媒が、全くあるいは一部しか水と混合し
ない場合には、別の単離方法でアミン（II）とクラブラ
ン酸との塩を有機溶媒から単離してもよい。すなわち、
溶媒と水とを接触させて塩を抽出し、塩は有機溶媒から
溶液または懸濁液となって塩の水溶液が形成される。ア
ミン（II）とクラブラン酸との塩はかなり水に溶解する
ため、かかる水溶液を高度に濃縮することができる（例
えば約２０〜３０％（ｗ／ｗ））。
ない場合には、別の単離方法でアミン（II）とクラブラ
ン酸との塩を有機溶媒から単離してもよい。すなわち、
溶媒と水とを接触させて塩を抽出し、塩は有機溶媒から
溶液または懸濁液となって塩の水溶液が形成される。ア
ミン（II）とクラブラン酸との塩はかなり水に溶解する
ため、かかる水溶液を高度に濃縮することができる（例
えば約２０〜３０％（ｗ／ｗ））。
【００５９】この方法において、クラブラン酸の有機溶
媒溶液中の大部分の有機不純物が有機溶媒中に残り、一
方、アミン（II）との塩の形態のクラブラン酸は、相対
的に純粋な状態で水溶液中に得られる。かくして得られ
たクラブラン酸塩の水溶液を、さらに慣用的な処理（例
えば、下記のごとき精製あるいはクラブラン酸またはそ
の医薬上許容される塩もしくはエステルへの変換）に付
す。
媒溶液中の大部分の有機不純物が有機溶媒中に残り、一
方、アミン（II）との塩の形態のクラブラン酸は、相対
的に純粋な状態で水溶液中に得られる。かくして得られ
たクラブラン酸塩の水溶液を、さらに慣用的な処理（例
えば、下記のごとき精製あるいはクラブラン酸またはそ
の医薬上許容される塩もしくはエステルへの変換）に付
す。
【００６０】別法またはさらなる方法において、クラブ
ラン酸およびアミンを、最初は有機溶媒中で混合し、つ
いで、次の有機溶媒を添加することにより塩を溶液から
分離する。適当には、最初の有機溶媒は酢酸エチルのご
とき有機エステルであってもよく、次の溶媒は、例えば
クロロホルムのごときハロゲン化溶媒、ジエチルエーテ
ルのごときエーテル、トルエンのごとき炭化水素、エタ
ノールのごときアルコール、あるいはアセトンまたはメ
チルイソブチルケトンのごとき上記式（III）示される
溶媒であってもよい。
ラン酸およびアミンを、最初は有機溶媒中で混合し、つ
いで、次の有機溶媒を添加することにより塩を溶液から
分離する。適当には、最初の有機溶媒は酢酸エチルのご
とき有機エステルであってもよく、次の溶媒は、例えば
クロロホルムのごときハロゲン化溶媒、ジエチルエーテ
ルのごときエーテル、トルエンのごとき炭化水素、エタ
ノールのごときアルコール、あるいはアセトンまたはメ
チルイソブチルケトンのごとき上記式（III）示される
溶媒であってもよい。
【００６１】上記クラブラン酸塩のいくつかは、新規化
合物であると考えられ、それ自体本発明のさらなる態様
である。その例としては、フェニルエチルアミン、ｔ−
アミルアミン、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロ
ピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、１−アダマンタンアミン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンおよびＮ,
Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミンとクラブラン酸
との塩が挙げられる。
合物であると考えられ、それ自体本発明のさらなる態様
である。その例としては、フェニルエチルアミン、ｔ−
アミルアミン、１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロ
ピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、１−アダマンタンアミン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンおよびＮ,
Ｎ'−ジイソプロピルエチレンジアミンとクラブラン酸
との塩が挙げられる。
【００６２】本発明の１の具体例において、アミン（I
I）とクラブラン酸との塩をアセトン溶媒和物として用
いることができる。いくらかの場合において、アセトン
溶媒和物は安定性において有利であり、アミン類とクラ
ブラン酸との塩と比較してそれ自体純粋である。かかる
溶媒和物は本発明において特に有用である。なぜならば
かかる溶媒和物は、しばしば非常に純粋で安定な結晶化
合物として単離されるからである。
I）とクラブラン酸との塩をアセトン溶媒和物として用
いることができる。いくらかの場合において、アセトン
溶媒和物は安定性において有利であり、アミン類とクラ
ブラン酸との塩と比較してそれ自体純粋である。かかる
溶媒和物は本発明において特に有用である。なぜならば
かかる溶媒和物は、しばしば非常に純粋で安定な結晶化
合物として単離されるからである。
【００６３】したがって、本発明はまた、アセトン溶媒
和物の形態のアミン（II）とクラブラン酸との塩を提供
する。アセトンの溶媒和の強度が大きくないため、単離
および／または乾燥の間にいくらかのアセトンが失われ
る。しかし生成物中のアセトン量は厳密なものではな
い。
和物の形態のアミン（II）とクラブラン酸との塩を提供
する。アセトンの溶媒和の強度が大きくないため、単離
および／または乾燥の間にいくらかのアセトンが失われ
る。しかし生成物中のアセトン量は厳密なものではな
い。
【００６４】アセトンの存在下でクラブラン酸をアミン
（II）と接触させることによりアセトン溶媒和物を得る
ことができる。一般的には、クラブラン酸を含んでいる
溶液を、アミン（II）を含む少なくとも同体積のアセト
ンと混合すると塩が沈澱する。
（II）と接触させることによりアセトン溶媒和物を得る
ことができる。一般的には、クラブラン酸を含んでいる
溶液を、アミン（II）を含む少なくとも同体積のアセト
ンと混合すると塩が沈澱する。
【００６５】アミン（II）をアセトンに溶解し、有機溶
媒中のクラブラン酸溶液と混合してもよい。好ましい有
機溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびかか
る溶媒の混合物が挙げられ、そのうち酢酸エチルが好ま
しい。別法として、水抽出により得られたアミン（II）
とクラブラン酸との塩の水溶液をアセトンと混合して溶
媒和物を得てもよい。適当には、濃縮された塩の水溶液
を過剰のアセトンと混合して溶媒和物を得る。
媒中のクラブラン酸溶液と混合してもよい。好ましい有
機溶媒としては、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびかか
る溶媒の混合物が挙げられ、そのうち酢酸エチルが好ま
しい。別法として、水抽出により得られたアミン（II）
とクラブラン酸との塩の水溶液をアセトンと混合して溶
媒和物を得てもよい。適当には、濃縮された塩の水溶液
を過剰のアセトンと混合して溶媒和物を得る。
【００６６】クラブラン酸塩またはアセトン溶媒和物の
再結晶は、不純物のレベルをさらに減じるのに有利であ
りうる。再結晶のための慣用的な溶媒は水性アセトンで
ある。かかる再結晶を慣用的な方法で行う。例えば、塩
または溶媒和物を水に溶解し、少量のアセトンで処理
し、濾過し、ついで、所望により撹拌しながら多量のア
セトンで処理し、そして／または冷却して再結晶生成物
を得る。
再結晶は、不純物のレベルをさらに減じるのに有利であ
りうる。再結晶のための慣用的な溶媒は水性アセトンで
ある。かかる再結晶を慣用的な方法で行う。例えば、塩
または溶媒和物を水に溶解し、少量のアセトンで処理
し、濾過し、ついで、所望により撹拌しながら多量のア
セトンで処理し、そして／または冷却して再結晶生成物
を得る。
【００６７】別の態様において、本発明は、クラブラン
酸またはその医薬上許容される塩あるいはエステルの製
造方法であって、アミン（II）とクラブラン酸との塩を
クラブラン酸またはその医薬上許容される塩あるいはエ
ステルに変換することからなる製造方法を提供する。
酸またはその医薬上許容される塩あるいはエステルの製
造方法であって、アミン（II）とクラブラン酸との塩を
クラブラン酸またはその医薬上許容される塩あるいはエ
ステルに変換することからなる製造方法を提供する。
【００６８】本発明方法により製造されるクラブラン酸
の医薬上許容される塩あるいはエステルとしては、ＧＢ
第１５０８９７７号および第１５０８９７８号に記載さ
れたものが挙げられる。これらの文献を出典明示により
本明細書に一体化させる。
の医薬上許容される塩あるいはエステルとしては、ＧＢ
第１５０８９７７号および第１５０８９７８号に記載さ
れたものが挙げられる。これらの文献を出典明示により
本明細書に一体化させる。
【００６９】特に適当な医薬上許容される塩としては、
例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属の医薬
上許容される塩が挙げられる。これらの塩のうち、ナト
リウムおよびカリウム塩が最適であり、カリウムが好ま
しい。
例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネ
シウムのようなアルカリおよびアルカリ土類金属の医薬
上許容される塩が挙げられる。これらの塩のうち、ナト
リウムおよびカリウム塩が最適であり、カリウムが好ま
しい。
【００７０】適当なエステルとしては、加水分解のごと
き化学的方法により、または生物学的方法により開裂さ
れてクラブラン酸またはその塩を生じるものが挙げられ
る。
き化学的方法により、または生物学的方法により開裂さ
れてクラブラン酸またはその塩を生じるものが挙げられ
る。
【００７１】所望によりアセトン溶媒和物の形態であっ
てもよいアミン（II）とクラブラン酸との塩を、例え
ば、遊離の酸または塩の場合にはイオン置換により、あ
るいはエステル化により、クラブラン酸またはその医薬
上許容される塩あるいはエステルに変換することができ
る。
てもよいアミン（II）とクラブラン酸との塩を、例え
ば、遊離の酸または塩の場合にはイオン置換により、あ
るいはエステル化により、クラブラン酸またはその医薬
上許容される塩あるいはエステルに変換することができ
る。
【００７２】イオン交換樹脂を用いて、例えば、ナトリ
ウム、カリウムまたはカルシウム型のカチオン交換樹脂
のベッドに塩の溶液を通すことによりイオン置換を行う
ことができる。適当なカチオン交換樹脂としては、アン
バーライト（Amberlite）ＩＲ１２０および同等の樹脂
が挙げられる。
ウム、カリウムまたはカルシウム型のカチオン交換樹脂
のベッドに塩の溶液を通すことによりイオン置換を行う
ことができる。適当なカチオン交換樹脂としては、アン
バーライト（Amberlite）ＩＲ１２０および同等の樹脂
が挙げられる。
【００７３】別法として、プロトン化したアミンカチオ
ンを塩前駆体化合物（例えば、医薬上許容されるアルカ
リまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水
酸化物のような塩基であってよい）または例えば式（I
V）： Ｒ10−ＣＯ2Ｈ （IV） ［式中、Ｒ10は例えば１ないし２０個、好ましくは１な
いし８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する］で
示される塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属の
ごとき医薬上許容されるカチオンとの有機カルボン酸塩
と反応させることによりイオン置換を行ってもよい。適
当な塩の例としては、酢酸塩、プロピオン酸塩またはエ
チルヘキサン酸塩、２−エチルヘキサン酸カリウムおよ
び２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましい。典型的
には、溶液中のアミン（II）とクラブラン酸との塩を、
溶液中または適当な溶媒中の懸濁液中の酸（IV）を伴っ
たアルカリ金属塩と反応させることができる。該適当な
溶媒は、例えば有機溶媒、水またはイソプロパノールの
ごとき有機溶媒と水との混合物であってもよい。適当に
は、アミン（II）とクラブラン酸との塩の溶液と塩前駆
体化合物の溶液とを混合し、ついで、医薬上許容される
塩を結晶化させる。適当には、周囲温度以下、例えば０
ないし１５℃、例えば０ないし１０℃、適当には０ない
し０.５℃で反応を行う。適当には、アミン（II）とク
ラブラン酸との塩が水溶液中に生成する場合、その水溶
液を過剰のアセトンと混合することにより、該塩を沈澱
させることができる。
ンを塩前駆体化合物（例えば、医薬上許容されるアルカ
リまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩または水
酸化物のような塩基であってよい）または例えば式（I
V）： Ｒ10−ＣＯ2Ｈ （IV） ［式中、Ｒ10は例えば１ないし２０個、好ましくは１な
いし８個の炭素原子を有するアルキル基を意味する］で
示される塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属の
ごとき医薬上許容されるカチオンとの有機カルボン酸塩
と反応させることによりイオン置換を行ってもよい。適
当な塩の例としては、酢酸塩、プロピオン酸塩またはエ
チルヘキサン酸塩、２−エチルヘキサン酸カリウムおよ
び２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましい。典型的
には、溶液中のアミン（II）とクラブラン酸との塩を、
溶液中または適当な溶媒中の懸濁液中の酸（IV）を伴っ
たアルカリ金属塩と反応させることができる。該適当な
溶媒は、例えば有機溶媒、水またはイソプロパノールの
ごとき有機溶媒と水との混合物であってもよい。適当に
は、アミン（II）とクラブラン酸との塩の溶液と塩前駆
体化合物の溶液とを混合し、ついで、医薬上許容される
塩を結晶化させる。適当には、周囲温度以下、例えば０
ないし１５℃、例えば０ないし１０℃、適当には０ない
し０.５℃で反応を行う。適当には、アミン（II）とク
ラブラン酸との塩が水溶液中に生成する場合、その水溶
液を過剰のアセトンと混合することにより、該塩を沈澱
させることができる。
【００７４】適当なエステル化法としては： ａ）アミン（II）とクラブラン酸との塩を、式Ｑ−Ｒ11
［式中、Ｑは容易に置換される基であって、Ｒ11は有機
基を意味する］で示される化合物と反応させる； ｂ）アミン（II）とクラブラン酸との塩を、カルボジイ
ミドのごとき縮合促進剤の存在下でアルコールまたはチ
オールと反応させる；および ｃ）アミン（II）とクラブラン酸との塩をジアゾ化合物
と反応させる が挙げられる。
［式中、Ｑは容易に置換される基であって、Ｒ11は有機
基を意味する］で示される化合物と反応させる； ｂ）アミン（II）とクラブラン酸との塩を、カルボジイ
ミドのごとき縮合促進剤の存在下でアルコールまたはチ
オールと反応させる；および ｃ）アミン（II）とクラブラン酸との塩をジアゾ化合物
と反応させる が挙げられる。
【００７５】上記方法は、アミン（II）とクラブラン酸
との塩を、まずクラブラン酸またはその別の塩に変換
し、ついで、所望のエステルに変換する態様を包含す
る。エステル化法のさらなる詳細はＧＢ第１５０８９７
７号および第１５０９８７８号に記載されている。本発
明を使用することにより、クラブラン酸の塩およびエス
テルを、ＧＢ第１５０８９７７号および第１５４３５６
３号の方法よりも容易に純粋な形で得ることができる。
との塩を、まずクラブラン酸またはその別の塩に変換
し、ついで、所望のエステルに変換する態様を包含す
る。エステル化法のさらなる詳細はＧＢ第１５０８９７
７号および第１５０９８７８号に記載されている。本発
明を使用することにより、クラブラン酸の塩およびエス
テルを、ＧＢ第１５０８９７７号および第１５４３５６
３号の方法よりも容易に純粋な形で得ることができる。
【００７６】
【実施例】本発明を実施例のみにより説明する。 実施例１ 以下のそれぞれにおいて、方法は同じであり、アミンを
ＴＨＦ中の溶液となっているクラブラン酸と混合する
と、固体を生じる速やかな結晶化が観察された。 アミン 注釈 塩の安定性 Ｄ−(＋)−α− 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ フェニルエチルアミン において７０時間以上安定 アミン 注釈 塩の安定性 ｔ−オクチルアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７０時間以上安定 １−ヒドロキシ−２− 結晶性固体 メチル−２−プロピルアミン シクロペンチルアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７２時間後に黒変 シクロヘプチルアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７２時間後に黒変 １−アダマンタンアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７０時間以上安定 Ｎ−エチルピペリジン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７０時間以上安定 Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシル 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ アミン において９０時間以上安定 アンモニア 結晶性固体 相対湿度５０％において ７０時間以上で幾分変色 キサンチノール 白色固体 吸湿性 トリエチレントリアミン うす黄色固体 少量 ｐ−メトキシベンジル−α− 固体塩 乾燥空気下、室温において アミノフェニル酢酸 １６時間後に白色、 相対湿度５０％室温に おいて１６時間後に黄色 α−アミノフェニル酢酸 固体塩 乾燥空気下、室温において アミン 注釈 塩の安定性 ｎ−ブチル １６時間後に黄色、 相対湿度５０％室温に おいて１６時間後に オレンジ色 アルギニン酸メチル 固体塩 乾燥空気下、室温において １６時間後に白色、 相対湿度５０％室温に おいて１６時間後に オレンジ色
ＴＨＦ中の溶液となっているクラブラン酸と混合する
と、固体を生じる速やかな結晶化が観察された。 アミン 注釈 塩の安定性 Ｄ−(＋)−α− 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ フェニルエチルアミン において７０時間以上安定 アミン 注釈 塩の安定性 ｔ−オクチルアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７０時間以上安定 １−ヒドロキシ−２− 結晶性固体 メチル−２−プロピルアミン シクロペンチルアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７２時間後に黒変 シクロヘプチルアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７２時間後に黒変 １−アダマンタンアミン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７０時間以上安定 Ｎ−エチルピペリジン 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ において７０時間以上安定 Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシル 結晶性固体 ２０℃,相対湿度５０％ アミン において９０時間以上安定 アンモニア 結晶性固体 相対湿度５０％において ７０時間以上で幾分変色 キサンチノール 白色固体 吸湿性 トリエチレントリアミン うす黄色固体 少量 ｐ−メトキシベンジル−α− 固体塩 乾燥空気下、室温において アミノフェニル酢酸 １６時間後に白色、 相対湿度５０％室温に おいて１６時間後に黄色 α−アミノフェニル酢酸 固体塩 乾燥空気下、室温において アミン 注釈 塩の安定性 ｎ−ブチル １６時間後に黄色、 相対湿度５０％室温に おいて１６時間後に オレンジ色 アルギニン酸メチル 固体塩 乾燥空気下、室温において １６時間後に白色、 相対湿度５０％室温に おいて１６時間後に オレンジ色
【００７７】実施例２ 以下において、アミンとクラブラン酸との塩を最初の有
機溶媒中で得、ついで、次の有機溶媒と混合することに
より溶液から固体結晶として分離した。
機溶媒中で得、ついで、次の有機溶媒と混合することに
より溶液から固体結晶として分離した。
【００７８】２ａ. ｔ−オクチルアミン 酢酸エチル
中のクラブラン酸のストック溶液を、純粋でないエス・
クラブリゲルスの発酵ブロスを酢酸エチルで抽出するこ
とにより純粋でない形態ののクラブラン酸２８ｇ／Ｌを
含むように調製した。この溶液４６ｍｌに、ｔ−オクチ
ルアミン（０.８４ｇ）を添加した。１０分後、混合物
が濁り、塩の細かい結晶が析出した。その溶液の一部に
クロロホルムを添加すると、大きな針状物が生成した。
さらにその溶液の一部にアセトンを添加すると、再び針
状物が生成したが、クロロホルムの場合よりも小さく、
遅く生成した。残りの溶液に約２０ｍｌのクロロホルム
を添加し、ついで、最初の溶液の体積と同じ体積のトル
エンを添加すると、多量の針状結晶が得られた。
中のクラブラン酸のストック溶液を、純粋でないエス・
クラブリゲルスの発酵ブロスを酢酸エチルで抽出するこ
とにより純粋でない形態ののクラブラン酸２８ｇ／Ｌを
含むように調製した。この溶液４６ｍｌに、ｔ−オクチ
ルアミン（０.８４ｇ）を添加した。１０分後、混合物
が濁り、塩の細かい結晶が析出した。その溶液の一部に
クロロホルムを添加すると、大きな針状物が生成した。
さらにその溶液の一部にアセトンを添加すると、再び針
状物が生成したが、クロロホルムの場合よりも小さく、
遅く生成した。残りの溶液に約２０ｍｌのクロロホルム
を添加し、ついで、最初の溶液の体積と同じ体積のトル
エンを添加すると、多量の針状結晶が得られた。
【００７９】２ｂ. ジシクロヘキシルアミン 上記２
ａで調製した４６ｍｌのストック溶液にジシクロヘキシ
ルアミン（１.１８ｇ）を添加した。これにより透明溶
液が得られた。その一部にアセトンを添加し、細かい非
結晶性残渣を得た。
ａで調製した４６ｍｌのストック溶液にジシクロヘキシ
ルアミン（１.１８ｇ）を添加した。これにより透明溶
液が得られた。その一部にアセトンを添加し、細かい非
結晶性残渣を得た。
【００８０】２ｃ. アンモニア 上記２ａで調製した
ストック溶液５００ｍｌにアンモニア（酢酸エチル中
２.５Ｍの２−エチルヘキサン酸アンモニウムを２１.１
ｍｌ、すなわち１当量）を添加した。工業用メチレーテ
ィッドスピリット（ＩＭＳ）５０ｍｌを添加して細かい
針状結晶の生成を容易にした。純粋でないクラブラン酸
溶液を用いる場合には、溶液の色により明らかなことで
あるが、かなりの量の着色した不純物が溶液に残ってい
る。収率７５％。
ストック溶液５００ｍｌにアンモニア（酢酸エチル中
２.５Ｍの２−エチルヘキサン酸アンモニウムを２１.１
ｍｌ、すなわち１当量）を添加した。工業用メチレーテ
ィッドスピリット（ＩＭＳ）５０ｍｌを添加して細かい
針状結晶の生成を容易にした。純粋でないクラブラン酸
溶液を用いる場合には、溶液の色により明らかなことで
あるが、かなりの量の着色した不純物が溶液に残ってい
る。収率７５％。
【００８１】２ｄ. Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルア
ミン 上記２ａで調製したストック溶液５００ｍｌに
Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（６.７ｍｌ）を
添加した。添加開始から油状物質が生成した。この濁っ
た溶液の一部を取り、これにジエチルエーテルを添加す
ると結晶化した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を溶
液の残りの大部分に添加するとすみやかに結晶化が起こ
った。結晶（１３.４ｇ）を濾過し、アセトンで洗浄し
た。
ミン 上記２ａで調製したストック溶液５００ｍｌに
Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（６.７ｍｌ）を
添加した。添加開始から油状物質が生成した。この濁っ
た溶液の一部を取り、これにジエチルエーテルを添加す
ると結晶化した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を溶
液の残りの大部分に添加するとすみやかに結晶化が起こ
った。結晶（１３.４ｇ）を濾過し、アセトンで洗浄し
た。
【００８２】２ｅ. ｔ−オクチルアミン 上記２ａで
調製したストック溶液５００ｍｌにｔ−オクチルアミン
（６.７ｇ）を添加した。溶液が僅かに濁った。アセト
ン（２０ｍｌ）を添加すると溶液が透明になった。その
溶液の一部にジエチルエーテルを添加するとすみやかに
結晶化した。ジエチルエーテル（５５ｍｌ）を溶液の残
りの大部分に添加するとすみやかに結晶化が起こった。
結晶を濾過し、アセトンで洗浄した。収量１２.９ｇ、
溶液からのクラブラン酸の回収率７７％。 ２ｆ. ベンザチン 二酢酸ベンザチン（９.１６ｇ）を
水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ,１０.１５ｍｌ）ととも
に撹拌した。得られた水溶液を酢酸エチル（５５ｍｌ）
で抽出し、抽出物を上記２ａで調製したクラブラン酸の
ストック溶液（１.０Ｌ）に添加した。すみやかに油状
物質が生成した。アセトン（６００ｍｌ）を添加すると
結晶が生成した（試験管での試験では約１０ｍｌのジエ
チルエーテルを添加）。ついで、メチルイソブチルケト
ン（２００ｍｌ）を添加し、そして混合物をアセトンで
２Ｌとした。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄し
た。収量は１１.５ｇで、クラブラン酸の回収率は５９.
１％であった。
調製したストック溶液５００ｍｌにｔ−オクチルアミン
（６.７ｇ）を添加した。溶液が僅かに濁った。アセト
ン（２０ｍｌ）を添加すると溶液が透明になった。その
溶液の一部にジエチルエーテルを添加するとすみやかに
結晶化した。ジエチルエーテル（５５ｍｌ）を溶液の残
りの大部分に添加するとすみやかに結晶化が起こった。
結晶を濾過し、アセトンで洗浄した。収量１２.９ｇ、
溶液からのクラブラン酸の回収率７７％。 ２ｆ. ベンザチン 二酢酸ベンザチン（９.１６ｇ）を
水酸化ナトリウム水溶液（５Ｎ,１０.１５ｍｌ）ととも
に撹拌した。得られた水溶液を酢酸エチル（５５ｍｌ）
で抽出し、抽出物を上記２ａで調製したクラブラン酸の
ストック溶液（１.０Ｌ）に添加した。すみやかに油状
物質が生成した。アセトン（６００ｍｌ）を添加すると
結晶が生成した（試験管での試験では約１０ｍｌのジエ
チルエーテルを添加）。ついで、メチルイソブチルケト
ン（２００ｍｌ）を添加し、そして混合物をアセトンで
２Ｌとした。生成した結晶を濾過し、アセトンで洗浄し
た。収量は１１.５ｇで、クラブラン酸の回収率は５９.
１％であった。
【００８３】実施例３ 酢酸エチル中のクラブラン酸溶液（約２０μｇ／ｍｌ）
を同体積のアセトンで希釈した。ついで、ｔ−オクチル
アミン（１.２５モル当量）のアセトン溶液を１０℃に
おいて半時間かけて滴下した。さらに１時間撹拌した
後、沈澱した結晶を集め、アセトンで洗浄し、真空乾燥
した。沈澱が極めて容易に生成し、白色であった。収率
＝７６％(純粋物質に換算）。
を同体積のアセトンで希釈した。ついで、ｔ−オクチル
アミン（１.２５モル当量）のアセトン溶液を１０℃に
おいて半時間かけて滴下した。さらに１時間撹拌した
後、沈澱した結晶を集め、アセトンで洗浄し、真空乾燥
した。沈澱が極めて容易に生成し、白色であった。収率
＝７６％(純粋物質に換算）。
【００８４】実施例４ ＴＨＦ中のクラブラン酸ベンジルの０.０１２Ｍ溶液
を、触媒を用いて水素化してＴＨＦ中のクラブラン酸溶
液を得た。この溶液（１００ｍｌ）に１−アミノアダマ
ンンタン（ＴＨＦ中０.０１２Ｍを２５ｍｌ）を周囲温
度にて添加した。すみやかに結晶化が起こった。つい
で、溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、そして、５℃で
２時間撹拌した。ついで、溶液を濾過し、結晶を洗浄
し、乾燥した。収率＝８３％。塩の融点１９０〜１９２
℃。
を、触媒を用いて水素化してＴＨＦ中のクラブラン酸溶
液を得た。この溶液（１００ｍｌ）に１−アミノアダマ
ンンタン（ＴＨＦ中０.０１２Ｍを２５ｍｌ）を周囲温
度にて添加した。すみやかに結晶化が起こった。つい
で、溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、そして、５℃で
２時間撹拌した。ついで、溶液を濾過し、結晶を洗浄
し、乾燥した。収率＝８３％。塩の融点１９０〜１９２
℃。
【００８５】実施例５ クラブラン酸ベンジル（２０ｇ,０.０７モル,セファデ
ックス（Sephadex）クロマトグラフィーにより精製）を
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ,水素化カルシウムか
ら蒸留）に溶解し、活性炭上１０％パラジウム触媒
（５.７ｇ）を添加した。混合物を撹拌しながら室温で
約１５ｐｓｉとして２０〜３０分間水素化した。反応の
状況を、シリカゲルプレートを用いて酢酸エチルで展開
する薄層クロマトグラフィー（塩化トリフェニルテトラ
ゾリウム噴霧剤を用いて発色）により判断した。クラブ
ラン酸のＲｆ０.０、ベンジルエステル０.４。反応混合
物を濾過し、フィルターパッドをよく洗浄した。合一し
たクラブラン酸を含む濾液（〜５００ｍｌ）を撹拌しな
がら乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−アミノ
−２,４−トリメチルペンタン（９.０ｇ,０.０７モル）
で処理した。１分以内に結晶化が観察された。混合物を
周囲温度で０.５時間撹拌し、ついで、５℃で２時間撹
拌した。生成物を濾別し、乾テトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、１２時間減圧乾燥して２３.０ｇを
得た。標記塩１００％。融点１６０〜１７０℃。
ックス（Sephadex）クロマトグラフィーにより精製）を
テトラヒドロフラン（４００ｍｌ,水素化カルシウムか
ら蒸留）に溶解し、活性炭上１０％パラジウム触媒
（５.７ｇ）を添加した。混合物を撹拌しながら室温で
約１５ｐｓｉとして２０〜３０分間水素化した。反応の
状況を、シリカゲルプレートを用いて酢酸エチルで展開
する薄層クロマトグラフィー（塩化トリフェニルテトラ
ゾリウム噴霧剤を用いて発色）により判断した。クラブ
ラン酸のＲｆ０.０、ベンジルエステル０.４。反応混合
物を濾過し、フィルターパッドをよく洗浄した。合一し
たクラブラン酸を含む濾液（〜５００ｍｌ）を撹拌しな
がら乾テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の２−アミノ
−２,４−トリメチルペンタン（９.０ｇ,０.０７モル）
で処理した。１分以内に結晶化が観察された。混合物を
周囲温度で０.５時間撹拌し、ついで、５℃で２時間撹
拌した。生成物を濾別し、乾テトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）で洗浄し、１２時間減圧乾燥して２３.０ｇを
得た。標記塩１００％。融点１６０〜１７０℃。
【００８６】実施例６ クラブラン酸ベンジル（０.９ｇ,０.００３モル）を用
い、得られたクラブラン酸溶液を乾テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン
（０.２２ｇ,０.００３モル）で処理して実施例５と同
様にして製造を行った。標記塩０.６ｇを得た。収率７
３％、融点１５０〜１５２℃。
い、得られたクラブラン酸溶液を乾テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中の２−アミノ−２−メチルプロパン
（０.２２ｇ,０.００３モル）で処理して実施例５と同
様にして製造を行った。標記塩０.６ｇを得た。収率７
３％、融点１５０〜１５２℃。
【００８７】実施例７ クラブラン酸ベンジル（０.９ｇ,０.００３モル）を用
い、得られたクラブラン酸溶液を乾テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中のＤ（＋）１−メチルベンジルアミンで
処理して実施例５と同様にして製造を行った。得られた
混合物を５℃で２日間保存し、この間ゆっくりと結晶化
が起こった。濾過により標記塩０.６ｇ（収率６２％）
を得た。融点１２５℃。
い、得られたクラブラン酸溶液を乾テトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中のＤ（＋）１−メチルベンジルアミンで
処理して実施例５と同様にして製造を行った。得られた
混合物を５℃で２日間保存し、この間ゆっくりと結晶化
が起こった。濾過により標記塩０.６ｇ（収率６２％）
を得た。融点１２５℃。
【００８８】実施例８ クラブラン酸リチウムの水溶液をリン酸アルキルアンモ
ニウムの水溶液と混合した。沈澱したリン酸リチウムを
濾別し、アセトンを添加することによりクラブラン酸ア
ミン塩を沈澱させた。クラブラン酸ナトリウムも使用で
きるが、リン酸ナトリウムの分離を促進するためにエタ
ノールの添加が必要であることが分かった。アミン塩酸
塩も使用可能であった。このようにクラブラン酸リチウ
ムを用いてクラブラン酸Ｎ−エチルピペリジンを製造す
る。またクラブラン酸ナトリウムを用いてクラブラン酸
Ｎ−エチルピペリジンを製造する。
ニウムの水溶液と混合した。沈澱したリン酸リチウムを
濾別し、アセトンを添加することによりクラブラン酸ア
ミン塩を沈澱させた。クラブラン酸ナトリウムも使用で
きるが、リン酸ナトリウムの分離を促進するためにエタ
ノールの添加が必要であることが分かった。アミン塩酸
塩も使用可能であった。このようにクラブラン酸リチウ
ムを用いてクラブラン酸Ｎ−エチルピペリジンを製造す
る。またクラブラン酸ナトリウムを用いてクラブラン酸
Ｎ−エチルピペリジンを製造する。
【００８９】実施例９ 前以てイオン交換により精製したエス・クラブリゲルス
発酵ブロスからの粗抽出物である純粋でないクラブラン
酸溶液（酢酸エチル中５００ｍｌ,２１μｇ／ｍｌ）を
アセトン（１５０ｍｌ）と混合し、アセトン（２５ｍ
ｌ）中のＮ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（６.７
ｍｌ）の溶液で徐々に処理を行った。その一部を取り、
ジエチルエーテルで処理するとすみやかに結晶化した。
得られた結晶を溶液の残りの大部分に種として添加して
白色板状物をすみやかに結晶化させ、エーテル（１１０
ｍｌ）を添加して結晶化を完全にした。得られたアミン
塩を濾別し、アセトン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、風
乾した。収量１３.４ｇ（収率８２％）、回収率６４.９
％（理論値６１.０％）。
発酵ブロスからの粗抽出物である純粋でないクラブラン
酸溶液（酢酸エチル中５００ｍｌ,２１μｇ／ｍｌ）を
アセトン（１５０ｍｌ）と混合し、アセトン（２５ｍ
ｌ）中のＮ,Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（６.７
ｍｌ）の溶液で徐々に処理を行った。その一部を取り、
ジエチルエーテルで処理するとすみやかに結晶化した。
得られた結晶を溶液の残りの大部分に種として添加して
白色板状物をすみやかに結晶化させ、エーテル（１１０
ｍｌ）を添加して結晶化を完全にした。得られたアミン
塩を濾別し、アセトン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、風
乾した。収量１３.４ｇ（収率８２％）、回収率６４.９
％（理論値６１.０％）。
【００９０】実施例１０ さらにアセトン（２０ｍｌ）を含む実施例９で用いた純
粋でないクラブラン酸の溶液（５００ｍｌ,２１μｇ／
ｍｌ）にｔ−オクチルアミン（７.６ｇ,１.０当量）を
添加すると僅かに濁った。ジエチルエーテル（５５ｍ
ｌ）を添加するとアミン塩が細かい白色針状物として分
離し、これを濾別し、アセトンで洗浄した。収量１２.
９ｇ、収率７７.２％、回収率６２.８％（理論値６０.
６％）。
粋でないクラブラン酸の溶液（５００ｍｌ,２１μｇ／
ｍｌ）にｔ−オクチルアミン（７.６ｇ,１.０当量）を
添加すると僅かに濁った。ジエチルエーテル（５５ｍ
ｌ）を添加するとアミン塩が細かい白色針状物として分
離し、これを濾別し、アセトンで洗浄した。収量１２.
９ｇ、収率７７.２％、回収率６２.８％（理論値６０.
６％）。
【００９１】実施例１１ エス・クラブリゲルスの発酵ブロスを酢酸エチルで抽出
し、前以てイオン交換により精製して得た酢酸エチル中
の純粋でないクラブラン酸溶液（１Ｌ,１０.１４μｇ／
ｍｌ）を、アセトン（６００ｍｌ）と混合し、ついで、
酢酸エチル（５５ｍｌ）中のベンザチン（６.１５ｇ）
で処理した。ベンザチンを添加すると混合物が結晶化し
始め、ほぼ結晶化が完了した。ついで、結晶化をより完
全にするためにメチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）
を添加した。結晶を濾別し、アセトン（３ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。収量１１.５ｇ、回収率６７.０ｇ。
し、前以てイオン交換により精製して得た酢酸エチル中
の純粋でないクラブラン酸溶液（１Ｌ,１０.１４μｇ／
ｍｌ）を、アセトン（６００ｍｌ）と混合し、ついで、
酢酸エチル（５５ｍｌ）中のベンザチン（６.１５ｇ）
で処理した。ベンザチンを添加すると混合物が結晶化し
始め、ほぼ結晶化が完了した。ついで、結晶化をより完
全にするためにメチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）
を添加した。結晶を濾別し、アセトン（３ｘ１００ｍ
ｌ）で洗浄した。収量１１.５ｇ、回収率６７.０ｇ。
【００９２】実施例１２ 酢酸エチル中の純粋でないクラブラン酸の湿溶液（水分
約１％）を用いて実施例１１の方法を繰り返した。クラ
ブラン酸とアンモニウム塩を形成するのに必要な量より
もそれぞれ過剰量のエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジエチ
ルエチレンジアミンおよびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチ
レンジアミンを撹拌しながらそのまま添加して、この溶
液の１Ｌのバッチを分離した。撹拌を続けた後、塩の沈
澱得られた。過剰のアセトンを添加することによりさら
なる結晶のクロップを得た。沈澱した二アンモニウム塩
を濾別し、アセトンで洗浄した。かくして得られたこれ
らの二アンモニウム塩それぞれの結晶を、塩を再少量の
水に溶解し、ついで、過剰のイソプロピルアルコール中
の２−エチルヘキサン酸の溶液を添加することによりク
ラブラン酸カリウムに変換した。撹拌を続けた後、クラ
ブラン酸カリウムの沈澱が得られ、これを濾別し、イソ
プロピルアルコールで洗浄し、乾燥させた。
約１％）を用いて実施例１１の方法を繰り返した。クラ
ブラン酸とアンモニウム塩を形成するのに必要な量より
もそれぞれ過剰量のエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジエチ
ルエチレンジアミンおよびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルエチ
レンジアミンを撹拌しながらそのまま添加して、この溶
液の１Ｌのバッチを分離した。撹拌を続けた後、塩の沈
澱得られた。過剰のアセトンを添加することによりさら
なる結晶のクロップを得た。沈澱した二アンモニウム塩
を濾別し、アセトンで洗浄した。かくして得られたこれ
らの二アンモニウム塩それぞれの結晶を、塩を再少量の
水に溶解し、ついで、過剰のイソプロピルアルコール中
の２−エチルヘキサン酸の溶液を添加することによりク
ラブラン酸カリウムに変換した。撹拌を続けた後、クラ
ブラン酸カリウムの沈澱が得られ、これを濾別し、イソ
プロピルアルコールで洗浄し、乾燥させた。
【００９３】実施例１３ テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のクラブラン酸
（０.００４６モル）の溶液をメタノール中のトリメチ
ルアミン溶液（２５％（ｗ／ｖ）溶液１.０ｍｌ）で処
理し、うす黄色溶液を得た。すみやかに結晶化が起こ
り、細かい針状物が得られ、これを４℃で一晩置くこと
により完全に結晶化させた。生成物を濾別し、少量の新
鮮な溶媒（約５ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。収量
０.９ｇ（収率７５％）、融点３１０℃以上、約１３０
℃以上でゆっくりと褐変。 アッセイ Ｂ２４６４１：実測値 Ｃ,５１.３２；Ｈ,
７.１５；Ｎ,１０.６８％ Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ5として、計算値 Ｃ,５１.１６；Ｈ,７.
０２；Ｎ,１０.８４％ アッセイ Ａ１５２３０：イミダゾール ７７.２；７
６.４％（計算値７７.１％,純度約９９.５％） 水分 １.１８；１.３４％ 化合物（クリーム色の細かい針状物）は、空気中に数日
間置くと劣化し、水分を吸収し、徐々に黄変した。
（０.００４６モル）の溶液をメタノール中のトリメチ
ルアミン溶液（２５％（ｗ／ｖ）溶液１.０ｍｌ）で処
理し、うす黄色溶液を得た。すみやかに結晶化が起こ
り、細かい針状物が得られ、これを４℃で一晩置くこと
により完全に結晶化させた。生成物を濾別し、少量の新
鮮な溶媒（約５ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥した。収量
０.９ｇ（収率７５％）、融点３１０℃以上、約１３０
℃以上でゆっくりと褐変。 アッセイ Ｂ２４６４１：実測値 Ｃ,５１.３２；Ｈ,
７.１５；Ｎ,１０.６８％ Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ5として、計算値 Ｃ,５１.１６；Ｈ,７.
０２；Ｎ,１０.８４％ アッセイ Ａ１５２３０：イミダゾール ７７.２；７
６.４％（計算値７７.１％,純度約９９.５％） 水分 １.１８；１.３４％ 化合物（クリーム色の細かい針状物）は、空気中に数日
間置くと劣化し、水分を吸収し、徐々に黄変した。
【００９４】実施例１４ 上記化合物の２種の標品は僅かに異なった結果を示し
た。最初のものは中程度の収率の含水生成物であり、半
水和物に対応する程度であった。一方、２番目のものは
低収率ではあるが実質的に無水であった。
た。最初のものは中程度の収率の含水生成物であり、半
水和物に対応する程度であった。一方、２番目のものは
低収率ではあるが実質的に無水であった。
【００９５】１４Ａ. テトラヒドロフラン（２５ｍ
ｌ）中のクラブラン酸（０.００３４６モル）をトリエ
チルアミン（０.４ｇ,０.００３４６モル）で処理し、
混合して均一な透明溶液を得た。種付けにより結晶化が
始まり、４℃で一晩置くことにより結晶化が完了した。
生成物を濾別し、減圧乾燥した。収量０.７ｇ（収率６
３％）、大型のうすく着色した白色針状物として得られ
た。 アッセイ Ｂ２４６３９：実測値 Ｃ,４５.７４；Ｈ,
７.９５；Ｎ,８.９４％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ5として、計算値 Ｃ,５６.０５；Ｈ,８.
００；Ｎ,９.３３％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ51/2Ｈ2Ｏとして、計算値 Ｃ,５４.３
６；Ｈ,８.１４；Ｎ,９.０５％ アッセイ Ａ１５２２０：イミダゾール ６１.０；６
１.１％（計算値６４.４％,純度約９５.０％） 水分 ２.６４％（半水和物 計算値１２.９１％）
ｌ）中のクラブラン酸（０.００３４６モル）をトリエ
チルアミン（０.４ｇ,０.００３４６モル）で処理し、
混合して均一な透明溶液を得た。種付けにより結晶化が
始まり、４℃で一晩置くことにより結晶化が完了した。
生成物を濾別し、減圧乾燥した。収量０.７ｇ（収率６
３％）、大型のうすく着色した白色針状物として得られ
た。 アッセイ Ｂ２４６３９：実測値 Ｃ,４５.７４；Ｈ,
７.９５；Ｎ,８.９４％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ5として、計算値 Ｃ,５６.０５；Ｈ,８.
００；Ｎ,９.３３％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ51/2Ｈ2Ｏとして、計算値 Ｃ,５４.３
６；Ｈ,８.１４；Ｎ,９.０５％ アッセイ Ａ１５２２０：イミダゾール ６１.０；６
１.１％（計算値６４.４％,純度約９５.０％） 水分 ２.６４％（半水和物 計算値１２.９１％）
【００９６】１４Ｂ. テトラヒドロフラン（６０ｍ
ｌ）中のクラブラン酸（０.０２１モル）をトリエチル
アミン（２.１ｇ,０.０２１モル）で処理し、得られた
透明溶液に本物の塩を種付けして混合した。室温におい
て生成物が長い針状物として結晶化し始め、４℃一晩で
結晶化が完了した。生成物を濾過により集め、フィルタ
ー上で新鮮な溶媒（約１０ｍｌ）、ついでジエチルエー
テル（約２０ｍｌ）で洗浄し、最後に減圧乾燥してうす
く着色した白色結晶生成物を得た。収量１.７ｇ（収率
２７％）。 アッセイ Ｂ２４６７６：実測値 Ｃ,５６.０７；Ｈ,
７.８３；Ｎ,９.３２％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ5として 計算値 Ｃ,５６.０５；Ｈ,８.
００；Ｎ,９.３３％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ51/2Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ,５４.３
６；Ｈ,８.１４；Ｎ,９.０５％ アッセイ Ａ１５２６８：イミダゾール ６５.１；６
５.１％（計算値６６.３％,純度約９８.２％） 水分 ０.９％ ［α］D 24 ＋４７.０°（水中ｃ＝０.２％） トリメチルアミン塩と同様、生成物は空気中に数日間置
くと劣化した。これら２つの実施例により、有機溶媒中
のクラブラン酸溶液からの高純度クラブラン酸の生成が
説明される。
ｌ）中のクラブラン酸（０.０２１モル）をトリエチル
アミン（２.１ｇ,０.０２１モル）で処理し、得られた
透明溶液に本物の塩を種付けして混合した。室温におい
て生成物が長い針状物として結晶化し始め、４℃一晩で
結晶化が完了した。生成物を濾過により集め、フィルタ
ー上で新鮮な溶媒（約１０ｍｌ）、ついでジエチルエー
テル（約２０ｍｌ）で洗浄し、最後に減圧乾燥してうす
く着色した白色結晶生成物を得た。収量１.７ｇ（収率
２７％）。 アッセイ Ｂ２４６７６：実測値 Ｃ,５６.０７；Ｈ,
７.８３；Ｎ,９.３２％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ5として 計算値 Ｃ,５６.０５；Ｈ,８.
００；Ｎ,９.３３％ Ｃ14Ｈ24Ｎ2Ｏ51/2Ｈ2Ｏとして 計算値 Ｃ,５４.３
６；Ｈ,８.１４；Ｎ,９.０５％ アッセイ Ａ１５２６８：イミダゾール ６５.１；６
５.１％（計算値６６.３％,純度約９８.２％） 水分 ０.９％ ［α］D 24 ＋４７.０°（水中ｃ＝０.２％） トリメチルアミン塩と同様、生成物は空気中に数日間置
くと劣化した。これら２つの実施例により、有機溶媒中
のクラブラン酸溶液からの高純度クラブラン酸の生成が
説明される。
【００９７】実施例１５ 実施例１３および１４からのトリメチルアミンのクラブ
ラン酸塩およびトリエチルアミンのクラブラン酸塩の別
々の試料を、最少量の冷水に溶解した。これらの溶液に
イソプロパノール中の２−エチルヘキサン酸の強力な溶
液を撹拌しながら添加した。撹拌を続けた後、クラブラ
ン酸カリウムの結晶が分離し、これを濾別し、冷イソプ
ロパノールで洗浄し、ついで、乾燥することができる。
ラン酸塩およびトリエチルアミンのクラブラン酸塩の別
々の試料を、最少量の冷水に溶解した。これらの溶液に
イソプロパノール中の２−エチルヘキサン酸の強力な溶
液を撹拌しながら添加した。撹拌を続けた後、クラブラ
ン酸カリウムの結晶が分離し、これを濾別し、冷イソプ
ロパノールで洗浄し、ついで、乾燥することができる。
【００９８】実施例１６ イオン交換クロマトグラフィーにより前以て精製された
エス・クラブリゲルスの発酵ブロス、あるいは一般的に
上で概説したような純粋でないクラブラン酸の溶液（約
１７.１ｇ／Ｌのクラブラン酸を含有）を、２５％（ｖ
／ｖ）硫酸で酸性にし、ｐＨを２.０とし、ついで、酢
酸エチルで連続的に抽出した。酢酸エチル抽出物を２℃
に冷却し、遠心分離により脱水し、ついで、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そしてＣＰＧカーボンカラムに通した。この
段階において、酢酸エチル抽出物は６.０２ｇ／Ｌのク
ラブラン酸を含有していた。ついで、これを減圧濃縮し
てクラブラン酸２５.７ｇ／Ｌの濃度とし、この濃度で
使用した。濃縮物の水分は約０.２６％ ｖ／ｖであっ
た。７.８ｍｌのｔ−オクチルアミンを２５ｍｌの新鮮
な酢酸エチルと混合した。新鮮な酢酸エチルで２３.０
ｇ／Ｌの力価にまで希釈して戻されたクラブラン酸に富
む酢酸エチル抽出物２リットルにこの混合物をゆっくり
と添加した（すばやく撹拌しながら）。得られたスラリ
ーをさらに１時間５℃で撹拌した。ついで、ｔ−オクチ
ルアミンのクラブラン酸塩を濾別し、酢酸エチルで洗浄
した。最後に２０℃の真空オーブン中で、窒素を供給し
ながら一晩乾燥した。生成物重量＝６.１３ｇ。
エス・クラブリゲルスの発酵ブロス、あるいは一般的に
上で概説したような純粋でないクラブラン酸の溶液（約
１７.１ｇ／Ｌのクラブラン酸を含有）を、２５％（ｖ
／ｖ）硫酸で酸性にし、ｐＨを２.０とし、ついで、酢
酸エチルで連続的に抽出した。酢酸エチル抽出物を２℃
に冷却し、遠心分離により脱水し、ついで、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そしてＣＰＧカーボンカラムに通した。この
段階において、酢酸エチル抽出物は６.０２ｇ／Ｌのク
ラブラン酸を含有していた。ついで、これを減圧濃縮し
てクラブラン酸２５.７ｇ／Ｌの濃度とし、この濃度で
使用した。濃縮物の水分は約０.２６％ ｖ／ｖであっ
た。７.８ｍｌのｔ−オクチルアミンを２５ｍｌの新鮮
な酢酸エチルと混合した。新鮮な酢酸エチルで２３.０
ｇ／Ｌの力価にまで希釈して戻されたクラブラン酸に富
む酢酸エチル抽出物２リットルにこの混合物をゆっくり
と添加した（すばやく撹拌しながら）。得られたスラリ
ーをさらに１時間５℃で撹拌した。ついで、ｔ−オクチ
ルアミンのクラブラン酸塩を濾別し、酢酸エチルで洗浄
した。最後に２０℃の真空オーブン中で、窒素を供給し
ながら一晩乾燥した。生成物重量＝６.１３ｇ。
【００９９】実施例１７ 実施例１６で得られたアミン塩５ｇを９７ｍｌのイソプ
ロパノールに溶解した。該生成物は容易には溶解せず、
すべてを溶解するには２４℃までおだやかに加熱するこ
とが必要であることが分かった。イソプロパノール中
１.５Ｎの２−エチルヘキサン酸カリウム１４ｍｌを１
０分かけて添加した。ついで、得られたスラリーを５℃
で１.５時間撹拌した。ついで、生成物クラブラン酸カ
リウムを濾別し、少量のイソプロパノール、ついで、ア
セトンで洗浄し、窒素を供給しながら２０℃で一晩減圧
乾燥した。生成物重量＝３.１６ｇ。
ロパノールに溶解した。該生成物は容易には溶解せず、
すべてを溶解するには２４℃までおだやかに加熱するこ
とが必要であることが分かった。イソプロパノール中
１.５Ｎの２−エチルヘキサン酸カリウム１４ｍｌを１
０分かけて添加した。ついで、得られたスラリーを５℃
で１.５時間撹拌した。ついで、生成物クラブラン酸カ
リウムを濾別し、少量のイソプロパノール、ついで、ア
セトンで洗浄し、窒素を供給しながら２０℃で一晩減圧
乾燥した。生成物重量＝３.１６ｇ。
【０１００】実施例１８ 濾過したエス・クラブリゲルスの発酵ブロス（クラブラ
ン酸２ｇ／Ｌ含有）を２５％（ｖ／ｖ）硫酸で酸性（ｐ
Ｈ１.６）にし、酢酸エチルで連続的に抽出した。溶媒
抽出物を３℃に冷却し、ついで、遠心分離により脱水
し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、ついで、ＣＰＧカーボ
ンカラムに通した。ついで、該カーボン処理した抽出物
を減圧濃縮して約２０ｇ／Ｌのクラブラン酸濃度、水分
含量約０.０６％（ｖ／ｖ）とした。ｔ−オクチルアミ
ン１３.５ｍｌを新鮮な酢酸エチル４３ｍｌと混合し
た。この混合物に、クラブラン酸に富む（２０ｇ／Ｌ）
酢酸エチル抽出物４００ｍｌを、すばやく撹拌しながら
ゆっくりと添加した。得られたスラリーを５℃でさらに
１時間撹拌した。ついで、ｔ−オクチルアミンのクラブ
ラン酸塩を濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄した。
最後に２０℃の真空オーブン中で窒素を供給しながら一
晩乾燥を行った。生成物重量＝１２.４４ｇ。
ン酸２ｇ／Ｌ含有）を２５％（ｖ／ｖ）硫酸で酸性（ｐ
Ｈ１.６）にし、酢酸エチルで連続的に抽出した。溶媒
抽出物を３℃に冷却し、ついで、遠心分離により脱水
し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、ついで、ＣＰＧカーボ
ンカラムに通した。ついで、該カーボン処理した抽出物
を減圧濃縮して約２０ｇ／Ｌのクラブラン酸濃度、水分
含量約０.０６％（ｖ／ｖ）とした。ｔ−オクチルアミ
ン１３.５ｍｌを新鮮な酢酸エチル４３ｍｌと混合し
た。この混合物に、クラブラン酸に富む（２０ｇ／Ｌ）
酢酸エチル抽出物４００ｍｌを、すばやく撹拌しながら
ゆっくりと添加した。得られたスラリーを５℃でさらに
１時間撹拌した。ついで、ｔ−オクチルアミンのクラブ
ラン酸塩を濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄した。
最後に２０℃の真空オーブン中で窒素を供給しながら一
晩乾燥を行った。生成物重量＝１２.４４ｇ。
【０１０１】実施例１９ 実施例１８で製造したアミンの塩１８ｇをイソプロパノ
ール２１３ｍｌに溶解した。該生成物は、２４℃までお
だやかに加熱した後も容易には溶解しなかった。水
（３.７５ｍｌ）を添加して溶解させた。溶液が得られ
た後、さらにイソプロパノール（１００ｍｌ）を添加し
て結晶化前の水分含量を減少させた。ついで、スラリー
を５℃で１.５時間撹拌した。ついで、クラブラン酸カ
リウム生成物を濾別し、少量のイソプロパノール、そし
てアセトンを添加し、窒素を供給しながら２０℃で一晩
真空乾燥した。生成物重量＝７.２９ｇ。
ール２１３ｍｌに溶解した。該生成物は、２４℃までお
だやかに加熱した後も容易には溶解しなかった。水
（３.７５ｍｌ）を添加して溶解させた。溶液が得られ
た後、さらにイソプロパノール（１００ｍｌ）を添加し
て結晶化前の水分含量を減少させた。ついで、スラリー
を５℃で１.５時間撹拌した。ついで、クラブラン酸カ
リウム生成物を濾別し、少量のイソプロパノール、そし
てアセトンを添加し、窒素を供給しながら２０℃で一晩
真空乾燥した。生成物重量＝７.２９ｇ。
【０１０２】
【発明の効果】本発明によれば、効率のよい、かつ簡便
なクラブラン酸の製造および／または精製方法が提供さ
れる。
なクラブラン酸の製造および／または精製方法が提供さ
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９２２６２８２ (32)優先日 1992年12月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 マイケル・アラン・クック イギリス国ウエスト・サセックス・ビーエ ヌ14・８キューエイチ、ワージング、クラ レンドン・ロード（番地の表示なし） ス ミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ ーティカルズ (72)発明者 ロバート・ベネット・ウィルキンス イギリス国エアシャー・ケイエイ11・５エ イピー、アーヴィン、ショウォルトン・ロ ード（番地の表示なし） スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ
Claims (20)
- 【請求項１】 i）有機溶媒中の不純なクラブラン酸ま
たはそのアルカリ金属塩を、式（II）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化２】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項２】 アルカリ金属塩がナトリウムまたはリチ
ウム塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 i）１リットルあたり０．２５ないし
０．６ｇの水を含有する有機溶媒中の不純なクラブラン
酸またはその不安定な誘導体を、式（II）： 【化３】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化４】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項４】 i）遠心分離により脱水することにより
乾燥される有機溶媒中の不純なクラブラン酸またはその
不安定な誘導体を、式（II）： 【化５】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化６】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項５】 i）有機溶媒中の不純なクラブラン酸
（クラブラン酸生産微生物の発酵により得られ、該不純
なクラブラン酸の発酵液中の浮遊固体の少なくともいく
らかが除去されている）を、式（II）： 【化７】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化８】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項６】 濾過により固体が除去される請求項５記
載の方法。 - 【請求項７】 i）クラブラン酸生産微生物の発酵によ
り得られ、該発酵において得られたクラブラン酸水溶液
を前濃縮してから有機溶媒で抽出される不純なクラブラ
ン酸を、式（II）： 【化９】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化１０】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項８】 クラブラン酸水溶液が、１０〜１００ｍ
ｇ／ｍｌにまで前濃縮される請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 クラブラン酸水溶液が、１０〜４０ｍｇ
／ｍｌにまで前濃縮される請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】 クラブラン酸水溶液が、１０〜２５ｍ
ｇ／ｍｌにまで前濃縮される請求項７記載の方法。 - 【請求項１１】 前濃縮工程が、イオン交換樹脂上への
クラブラン酸の吸着、ついで、電解質水溶液で樹脂から
クラブラン酸を溶離することによるものである請求項７
〜１０のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１２】 電解質が塩化ナトリウムである請求項
１１記載の方法。 - 【請求項１３】 得られた濃縮物を脱塩する請求項１１
または１２記載の方法。 - 【請求項１４】 i）炭化水素溶媒、エーテル溶媒およ
びハロゲン化溶媒からなる群より選択される有機溶媒中
の不純なクラブラン酸またはその不安定な誘導体を、式
（II）： 【化１１】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化１２】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項１５】 溶媒が、トルエン、ヘキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロ
ロメタン、クロロホルムから選択される請求項１４記載
の方法。 - 【請求項１６】 i）有機溶媒中の不純なクラブラン酸
またはその不安定な誘導体を、該有機溶媒中のクラブラ
ン酸の流れの中に混合することにより導入される式（I
I）： 【化１３】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化１４】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項１７】 i）有機溶媒中の不純なクラブラン酸
またはその不安定な誘導体を、式（II）： 【化１５】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化１６】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）アミン塩を含有する有機溶媒を水で抽出して塩を抽
出することによりクラブラン酸のアミン塩を単離し、つ
いで、該アミン塩をクラブラン酸またはその医薬上許容
される塩もしくはエステルに変換し； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項１８】 i）有機溶媒中の不純なクラブラン酸
またはそのアルカリ金属塩を、式（II）： 【化１７】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化１８】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離しそれを再
結晶させ； iii）かくして得られた塩をクラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルに変換することから
なる、クラブラン酸またはその医薬上許容される塩もし
くはエステルの製造および／または精製方法。 - 【請求項１９】 水性アセトンによりアミン塩の再結晶
が行われる請求項１８記載の方法。 - 【請求項２０】 i）有機溶媒中のクラブラン酸または
その不安定な誘導体を、式（II）： 【化１９】 ［式中、Ｒ1は一般式 【化２０】 で示され、Ｒ4およびＲ5は独立して水素、アミノ−で置
換されたアルキルまたは置換アミノ−で置換されたアル
キルであり、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、アルキル、
アミノ−またはヒドロキシ−で置換されたアルキルある
いは置換アミノ−で置換されたアルキルから選択され、
ｍは０または１ないし５の数を意味する］で示されるア
ミンと接触させ； ii）生成したクラブラン酸のアミン塩を単離し； iii）ナトリウム、カリウムまたはカルシウム型のイオ
ン交換樹脂のベッドにアミン塩の溶液を通すことにより
行われるイオン置換により、かくして得られた塩をクラ
ブラン酸またはその医薬上許容される塩もしくはエステ
ルに変換することからなる、クラブラン酸またはその医
薬上許容される塩もしくはエステルの製造または／精製
方法。
Applications Claiming Priority (8)
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|---|---|---|---|
| GB9212379 | 1992-06-11 | ||
| GB929212379A GB9212379D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | Novel process |
| GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
| GB9222841 | 1992-10-31 | ||
| GB929226061A GB9226061D0 (en) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Novel process |
| GB9226061 | 1992-12-14 | ||
| GB9226282 | 1992-12-17 | ||
| GB929226282A GB9226282D0 (en) | 1992-12-17 | 1992-12-17 | Novel process |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP7075492A Pending JPH08134072A (ja) | 1992-06-11 | 1995-03-31 | クラブラン酸の製造方法 |
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| JP6501253A Pending JPH07507324A (ja) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | クラブラン酸の製造方法 |
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| US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
| US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
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| EP0658558B1 (en) | 1993-11-17 | 2001-01-24 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Separation of cephalosporin isomers |
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