BG99639A - Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол - Google Patents

Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол Download PDF

Info

Publication number
BG99639A
BG99639A BG99639A BG9963995A BG99639A BG 99639 A BG99639 A BG 99639A BG 99639 A BG99639 A BG 99639A BG 9963995 A BG9963995 A BG 9963995A BG 99639 A BG99639 A BG 99639A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
organic solvent
solution
tertiary octylamine
Prior art date
Application number
BG99639A
Other languages
English (en)
Other versions
BG61306B1 (en
Inventor
Michael Cook
Robert Wilkins
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG99639(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG99639A publication Critical patent/BG99639A/bg
Publication of BG61306B1 publication Critical patent/BG61306B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Методът намира приложение в химическата промишленост. По него се включва непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтворна органичен разтворител с терциерен октиламин. Образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина се изолира и се превръща в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива солили естер.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина с формула I Н
СН2ОН
О \СО2Н или нейна фармацевтично приемлива сол, който намира приложение в химическата промишленост.
Предшествувашо състояние на техниката
Клавулановата киселина при нормални условия се получава при ферментиране на микроорганизъм, който отделя клавуланова киселина, като например различни микроорганизми, принадлежащи към различните деформации на Streptomyces, като например S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 u Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, например както е описано в JP Kokai 80-162993. Полученият воден бульон може да се подложи на традиционните методи за пречистване и концентриране, например чрез използването на филтруване и хроматографно пречистване, както е описано в GB 1508977 и JP Kokai 8062993, npegu ga се екстрахира от водния разтвор с органичен разтворител, за да се получи разтвор от необработена клавуланова киселина в органичния разтворител.
В патентна заявка GB 1508977 се описва inter alia, че солите на клавулановата киселина могат да се получат чрез абсорбиране на клавулановия анион във филтрирания бульон върху анионна обменна смола, от където се утаява с електролит, който обезсолява получения разтвор и след това отстранява разтворителя. Този метод може да се използва, за да се получат приемливи крайни продукти от пречистен материал, но използването на колони съдържащи смоли е свързано със значителни капиталовложения и може да доведе до ограничения при широкомащабните производствени операции.
Следователно е желателно да се намери алтернативен метод, при който съществуват само някои етапи, при които се използва смола.
В GB 1543563 е описан метод за получаване на соли на клавуланова киселина чрез утаяване на литиев клавуланат. В GB 1578739 са описани различни аминови соли на клавуланова киселина, като фармацевтични съединения. В ЕР е описано използването на третична бутиламинова сол на клавулановата киселина, като полезно междинно съединение при получаването на клавуланова киселина. Тази сол е описана в BE 862211, но само като подходяща съставка за фармацевтични състави. В РТ 94.908 е описано използването на три-(понисък алкил) аминови соли и диметиланилиновите соли на клавуланова киселина в процеса на пречистване на • · «.
клавуланова киселина, при която се образува триетиламиновата сол на клавулановата киселина и след това се конвертира в силилов диестер на клавулановата киселина. В ЕР 0887178А е описан метод за пречистване на клавуланова киселина, при който органичните амини могат да се използват за образуването на междинна аминова сол с клавуланова киселина в непречистен разтвор.
Техническа същност на изобретението
Методът за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол се състои в следното:
i - включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с терциерен октиламин;
ϋ - изолиране на образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина;
iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал, например натриева или литиева сол. По същество се използва сух разтворител, който съдържа по-малко от 6 гр/л вода. За предпочитане е органичният разтворител да съдържа от 0.25 до 0.60 гр/л вода. Органичният разтворител се изсушава чрез обезводняването му посредством центрофугиране.
Непречистената клавуланова киселина се получава * « « ·*. .. ...: * • * * « « при ферментацията на клавуланова киселина, произвеждаща съответен микроорганизъм. При метода се използва бульон от непречистена клавуланова киселина, от който предварително са отделени суспендираните твърди частици. Твърдите частици се отделят чрез филтруване.
Водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди провеждане на екстракцията. Водният разтвор на клавулановата киселина предварително се концентрира до 10-100 мг/мл, за предпочитане до 10-40 мг/мл и по-специално до 10-25 мг/мл. Процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява посредством елюиране на клавулановата киселина с воден разтвор на електролит. Използваният електролит е натриев хлорид. Получения концентрат е обезсолен. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди да се проведе селективната екстракция. Бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1 до 3, по-специално go pH от 1.5 до
2.5.
Екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С. Органичният разтворител използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно е избран от групата включваща въглеводородни разтворители, етерни
..6..
разтворители, хапогенирани разтворители и кетонни разтворители. По-специално разтворителите са избрани от групата включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорометан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от терциерен октиламин. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С. Терциерният октиламин се въвежда чрез смесването му, в потока от клавуланова киселина, с органичния разтворител.
Изолирането на терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ терциерната октиламинова сол, с вода за да се екстрахира солта и след това следва превръщане на терциерната октиламинова сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер. След това терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се рекристализира. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон. Терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване. Йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от терциерна октиламинова сол през слой от катион обменна смола до образуване на
Ο * * и * <f « « • · · ·· ·· ··· ·· ··· натриева, калиева или калциева форма. Йонното заместване се осъществява чрез протониране на терциерния октиламинов катион със сол на предшествуващо съединение. Като сол на предшествуващото съединение се използва калиев етил хексаноат.
Разтворителят, който се използва при метода, може да бъде органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител. Реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда по-специално от 0 до 10°С, за предпочитане от 0 до 0.5°С.
Изобретението се илюстрира от следните примери:
Пример 1
Тука, сол на клавуланова киселина с амин се образува в разтвор от първи органичен разтворител и след това се отделя от разтвора под формата на твърда утайка чрез смесване с втори органичен разтворител.
1а. t-октиламин - приготвя се основен разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат, съдържащ приблизително 28 гр/л от клавуланова киселина в непречистена форма чрез екстракция на непречистен ферментационен бульон от S. clavuligerus с етилов ацетат. Към 46 мл от това вещество се прибавя tоктиламин ( 0.84 гр. ). След 10 минути в сместа се образува облак и солта кристализира под формата на финни кристалчета. Към допълнителната аликвотна част от разтвора се прибавя ацетон, в резултат на което отново се образуват игловидни кристалчета, които обаче са по-малки и се образуват по-бавно отколкото, ако се използва хлороформ. Към остатъка от разтвора се прибавя около 20 мл хлороформ, след това се прибавя известно количество толуен, което е в количество, приблизително равно на обема на първоначалния разтвор, в резултат на което се образува утайка под формата на значително количество игловидни кристалчета.
16. Дициклохексиламин - Към 46 мл изходен разтвор, получен по описания по-горе начин в 1а се прибавя дициклохексиламин ( 1.18 гр ). В резултат на това се получава бистър разтвор. Към една аликвотна част се прибавя ацетон и се образува фина аморфна утайка.
1в. Амоняк - Към 500 мл изходен разтвор, получен по описания в 1а начин по-горе, се прибавя амоняк (21.1 мл от 2.5М амониев 2-етилксаноат в етилов ацетат, т.е. приблизително един еквивалент ). Прибавя се 50 мл. индустриален метилиран спирт ( IMS ), в резултат на което се образува готова утайка от финни иглички. Наблюдава се, че при използването на непречистен разтвор от клавуланова киселина, както личи от цвета на разтвора, значително количество цветни остатъци остават в разтвора. Добив 75%.
1г. Ν,Ν - Диметилциклохексиламин - Към 500 мл изходен разтвор, получен по описания начин в 1а по-горе, се прибавя Ν,Ν - диметилциклохексиламин ( 6.7 мл ). Още в началото на добавянето, се образува маслоподобно вещество. Постепенно се прибавя ацетон ( 150 мл ), в резултат на което се образува облак в разтвора. От този облак се взема една аликвотна част и към нея се прибавя диетилов етер, в резултат на което се извършва • · · · · кристализиране. Към основния обем от разтвора се прибавя диетилов етер ( 100 мл ), в резултат на което следва процес на непосредствено кристализиране. Кристалите ( 13.4 гр ) се филтруват и промиват с ацетон.
1д. t-октиламин - Към 500 мл от изходния разтвор, получен по описания в 1а начин, по-горе, се прибавя tоктиламин ( 6.7 гр ). Разтворът леко помътнява. Прибавя се ацетон ( 20 мл ), който избистря разтвора. Към една аликвотна част от разтвора се прибавя диетилов етер, в резултат на което протича процес на непосредствено кристализиране. Към основния обем от разтвора се прибавя диетилов етер ( 55 мл ), в резултат на което протича процес на кристализация. Кристалното вещество се филтрува и се промива с ацетон. Полученият продукт ( 12.9 гр ) представлява 77% извличане на клавулановата киселина от разтвора.
1е. Бензатин - Бензатинов диацетат ( 9.16 гр ) се разбърква с воден разтвор на натриев хидроокис ( 5N,
10.15 мл ). Водният разтвор се екстрахира с етилов ацетат ( 55 мл ) и екстрактът се прибавя към изходния разтвор от клавуланова киселина, получен по описания начин в 1а, по-горе ( 1.0 л ). Първоначално се образува маслоподобно вещество. Прибавя се ацетон ( 600 мл ) и се образуват кристалчета ( прибавят се около 10 мл диетилов етер, който представлява утайка от опит проведен в епруветка ). След това се прибавя метилизобутилов кетон ( 200 мл ) и след това се долива ацетон до получаване на количество 2 л от сместа. Образуваните кристалчета се филтруват и се промиват с ацетон. Полученият продукт 11.5 гр представлява 59.1% извличане на клавулановата киселина.
Пример 2
Разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат ( около 20 мкгр/мл ) се разтваря в равно количество ацетон. След това се прибавя разтвор от t - октиламин ( еквивалентен на 1.25 мола ) под формата на капки в продължение на половин час при температура 10°С. След допълнително разбъркване в продължение на един час, утаените кристалчета се събират, промиват се с ацетон и се изсушават под вакуум.
Образува се доста лесно утайка с бял цвят. Добив ( при корегирана чистота ) = 76%.
Пример 3
Към непречистен разтвор от клавуланова киселина, ( 500 мл, 21 мкгр/мл ), съдържащ допълнително ацетон ( 20 мл ) се прибавя t - октиламин ( 7.6 гр, 1.0 напр. ), от което се получава леко помътняване. Прибавянето на диетилов етер ( 55 мл ) води до отделяне на аминовата сол под формата на финни бели иглички, който се филтруват и промиват с ацетон. Добив - 12.9 гр, 77.2% възстановяване, 62.8% pfa ( теоретично = 60.6% ).
Пример 4
Непречистен воден разтвор на клавуланова киселина, получен от ферментационен бульон на S. clavuligerus при предварително пречистване, включващо йонообменна хроматография или описания в общи линии по-горе начин, fOz ‘ · ·* *·· « · В « fc съдържащ около 17.1 гр/л се подкислява go pH 2.0 с 25% обемни сярна киселина и след това се подлага на продължителна екстракция с етилов ацетат. Екстрактът от етилов ацетат се охлажда до температура 2°С, от него се отстранява водата чрез центрофугиране и след това се изсушава с магнезиев сулфат и след това преминава през въглен намиращ се в колона на CPG. На този етап, екстрактът от етилов ацетат съдържа 6.02 гр/л клавуланова киселина и след това чрез изпаряване се концентрира до 25.7 гр/л клавуланова киселина, като се използва при тази концентрация. Нивото на влажност на концентрата е около 0.26% обемни.
7.8 мл от t - октиламин се смесва с 25 мл пресен етилов ацетат. Тази смес се прибавя бавно към 2 л екстракт от етилов ацетат, богат на клавуланат и отново се разрежда до получаване на титър от 23.0 гр/л с пресен етилов ацетат, като се разбърква енергично. Кашата се разбърква в продължение на още един час при температура 5С. t - октиламиновият клавуланат се изолира последователно чрез филтруване и се промива с етилов ацетат. Крайното изсушаване се извършва в продължение на една нощ във вакуумна пещ при температура 20°С чрез продухване с азот. Маса на продукта = 6.13 гр.
Пример 5
Филтриран ( RVF ) S. clavuligerus от ферментационният бульон, съдържащ 2 гр/л клавуланова киселина се подкислява go pH 1.6 с 25% обемни сярна * « киселина и подлага на непрекъснато екстрахиране с етилов ацетат. Екстрактът от разтворител се охлажда до температура 3°С и след това от него се отстранява водата чрез центрофугиране, изсушава се с магнезиев сулфат и преминава през въглен намиращ се в колона CPG. Обработеният с въглерод екстракт се концентрира чрез изпаряване до концентрация на клавуланова киселина около 20 гр/л , със съдържание на влага около 0.06% обемни.
13.5 мл от t - октиламин се смесва с 43 мл пресен етилов ацетат. Тази смес се прибавя бавно към 400 мл екстракт от етилов ацетат, богат на клавуланат до получаването на титър от 20 гр/л клавуланова киселина при енергично разбъркване. Кашата се разбърква допълнително още един час при температура 5°С. t октиламиновият клавуланат се изолира съответно чрез филтруване и се промива с етилов ацетат. Окончателното изсушаване се извършва в продължение на една нощ във вакуумна пещ при температура 20С чрез продухване с азот. Маса на продукта = 12.44 гр.

Claims (37)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол, характеризиращ се с това, че се състои от:
    i - включване на непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с терциерен октиламин;
    ii - изолиране на образуваната терциерна октиламинова сол на клавулановата киселина;
    iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че неустойчивото производно на клавулановата киселина е сол на алкален метал.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че солта на алкалния метал е натриева или литиева сол.
  4. 4. Метод съгласно всяка една от претенции 1-3 характеризиращ се с това, че органичния разтворител е по същество сух.
  5. 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичния разтворител съдържа по-малко от 6 гр/л вода.
  6. 6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че органичния разтворител съдържа между 0.25 и 0.6 гр/л вода.
  7. 7. Метод съгласно всяка една от претенции 4-6 характеризиращ се с това, че органичния разтворител е * · изсушен чрез обезводняването му посредством центрофугиране.
  8. 8. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 7 характеризиращ се с това, че непречистената клавуланова киселина е резултат от ферментацията на клавуланова киселина - произвеждаща микроорганизъм.
  9. 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че поне суспендираните твърди частици в бульона от непречистена клавуланова киселина са отделени.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че твърдите частици са отделени чрез филтруване.
  11. 11. Метод съгласно всяка една от претенции 8-10 характеризиращ се с това, че водният разтвор на получената клавуланова киселина при ферментацията е предварително концентриран преди екстракцията.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11 характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10 - 100 мг/мл.
  13. 13. Метод съгласно претенция 11 характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10 - 40 мг/мл.
  14. 14. Метод съгласно претенция 11 характеризиращ се с това, че водният разтвор на клавулановата киселина е предварително концентриран до 10 - 25 мг/мл.
  15. 15. Метод съгласно всяка една от претенции 11 - 14 характеризиращ се с това, че процесът на предварителното концентриране чрез абсорбиране на клавулановата киселина от йоно-обменна смола се осъществява посредством елюиране на клавулановата . 14C • ·· ..... .. ...
    киселина, по тази причина, с воден разтвор на електролит.
  16. 16. Метод съгласно претенция 15 характеризиращ се с това, че електролитът е натриев хлорид.
  17. 17. Метод съгласно претенции 15 или 16 характеризиращ се с това, че получения концентрат е обезсолен.
  18. 18. Метод съгласно всяка една от претенции 8-17 характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява предварително преди селективната екстракция.
  19. 19. Метод съгласно претенция 18 характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1 до 3.
  20. 20. Метод съгласно претенция 18 характеризиращ се с това, че бульонът или водният разтвор на клавулановата киселина се подкислява go pH от 1.5 до 2.5 .
  21. 21. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 20 характеризиращ се с това, че екстракцията на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител се извършва при температура от 5 до 15°С.
  22. 22. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 21 характеризиращ се с това, че органичният разтворител използван за екстрахиране на непречистената клавуланова киселина или нейното неустойчиво производно е избран от групата включваща въглеводородни разтворители, етерни разтворители, хапогенирани разтворители и кетонни разтворители.
  23. 23. Метод съгласно претенция 22 характеризиращ се с * * това, че разтворителите са избрани от групата включваща толуен, хексан, тетрахидрофуран, диоксан, диетилов етер, дихлорометан, хлороформ, ацетон, метил изобутил кетон и етилов ацетат.
  24. 24. Метод съгласно всяка една от претенции 1-23 характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува чрез третиране на клавулановата киселина или нейното неустойчиво производно в органичен разтворител с еквивалентно молно количество или слаб излишък от терциерен октиламин.
  25. 25. Метод съгласно претенция 24 характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се образува при температура от 0 до 15°С.
  26. 26. Метод съгласно претенция 24 или 25 характеризиращ се с това, че терциерният октиламин се въвежда чрез смесването му, в потока от клавуланова киселина, с органичния разтворител.
  27. 27. Метод съгласно всяка една от претенции 1-26 характеризиращ се с това, че изолирането на терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се осъществява чрез екстракция на органичния разтворител, съдържащ терциерната октиламинова сол, с вода за да се екстрахира солта и след това следва превръщане на терциерната октиламинова сол в клавуланова киселина или нейната фармацевтично приемлива сол или естер.
  28. 28. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 27 характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се рекристализира.
    ft. · ; ; - . ·...... ..... .....*
  29. 29. Метод съгласно претенция 28 характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина рекристализира, като се използва воден разтвор на ацетон.
  30. 30. Метод съгласно всяка една от претенции 1 - 29 характеризиращ се с това, че терциерната октиламинова сол на клавулановата киселина се превръща в нейната фармацевтично приемлива сол чрез йонно заместване.
  31. 31. Метод съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез пропускане на разтвор от терциерна октиламинова сол през слой от катион обменна смола до образуване на натриева, калиева или калциева форма.
  32. 32. Метод съгласно претенция 30 характеризиращ се с това, че йонното заместване се осъществява чрез протониране на терциерния октиламинов катион със сол на предшествуващо съединение.
  33. 33. Метод съгласно претенция 32 характеризиращ се с това, че солта на предшествуващото съединение е калиев етил хексаноат.
  34. 34. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33 характеризиращ се с това, че разтворителят е органичен разтворител, вода или смес от вода и органичен разтворител.
  35. 35. Метод съгласно всяка една от претенции 30 - 33 характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура под тази на околната среда.
  36. 36. Метод съгласно претенция 35 характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от Одо 10С.
    ·» · · · · X- · *
    17; ' ; · · ·*· ·· ·· ··· ·. .·«
  37. 37. Метод съгласно претенция 36 характеризиращ се с това, че реакцията се осъществява при температура от 0 до 0.5°С.
BG99639/95A 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt BG61306B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99639A true BG99639A (bg) 1996-02-28
BG61306B1 BG61306B1 (en) 1997-05-30

Family

ID=27450891

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid
BG99639/95A BG61306B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0644887B1 (bg)
JP (3) JPH07507324A (bg)
KR (1) KR0162264B1 (bg)
CN (3) CN1037967C (bg)
AP (3) AP474A (bg)
AT (3) ATE146180T1 (bg)
AU (3) AU4342793A (bg)
BG (3) BG60999B1 (bg)
CA (2) CA2160768A1 (bg)
CS (1) CS202194A3 (bg)
CY (1) CY1895A (bg)
CZ (5) CZ267594A3 (bg)
DE (6) DE4345286A1 (bg)
DK (5) DK0672669T3 (bg)
ES (3) ES2095059T3 (bg)
FI (7) FI944031A (bg)
GB (2) GB2287026B (bg)
GR (4) GR950300070T1 (bg)
HK (4) HK6996A (bg)
HU (3) HUT69374A (bg)
IL (1) IL105966A (bg)
LU (1) LU88567A1 (bg)
MA (1) MA22907A1 (bg)
MX (1) MX9303441A (bg)
MY (1) MY131501A (bg)
NL (1) NL9320037A (bg)
NO (3) NO943093L (bg)
PT (2) PT101711A (bg)
RO (3) RO111193B1 (bg)
RU (1) RU2081121C1 (bg)
SE (5) SE9404290L (bg)
SI (1) SI9300296B (bg)
SK (3) SK278367B6 (bg)
UY (1) UY24154A1 (bg)
WO (1) WO1993025557A1 (bg)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
PL306371A1 (en) * 1993-03-26 1995-03-20 Gist Brocades Nv Diamine salts of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
ATE198892T1 (de) 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh Trennung von cephalosporinisomeren
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
EP0729961B1 (en) * 1995-02-25 2001-12-19 Spurcourt Limited Clavulanic acid salt
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
ZA975198B (en) * 1996-06-13 1997-12-15 Smithkline Beecham Corp Improved process for preparing potassium clavulanate.
PL333247A1 (en) * 1996-11-11 1999-11-22 Gist Brocades Bv Method of manufacturing of salts and esters of clavulan acid
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001087891A1 (en) 2000-05-13 2001-11-22 Smithkline Beecham P.L.C. Process for the purification of a salt of clavulanic acid
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
US11603582B2 (en) 2017-04-19 2023-03-14 Nippon Light Metal Company, Ltd. Al—Si—Fe-based aluminum alloy casting material and method for producing the same
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法
CN116283498A (zh) * 2023-03-07 2023-06-23 国药集团威奇达药业有限公司 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0002312B1 (en) * 1977-11-26 1982-02-03 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
EP0026044B1 (en) 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
AU600655B2 (en) * 1984-10-27 1990-08-23 Beecham Group Plc Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (bg) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
PL306371A1 (en) * 1993-03-26 1995-03-20 Gist Brocades Nv Diamine salts of clavulanic acid
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
KR950700914A (ko) 1995-02-20
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
AU665159B2 (en) 1995-12-14
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
MX9303441A (es) 1994-03-31
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
NO951725L (no) 1994-12-09
NO178499C (no) 1997-04-01
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
AU1471697A (en) 1997-05-22
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
HU212583B (en) 1996-08-29
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
FI980631A (fi) 1998-03-20
BG60999B1 (en) 1996-08-30
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
GB2287026B (en) 1995-11-01
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
HUT68775A (en) 1995-07-28
DK140694A (da) 1994-12-08
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
SK153394A3 (en) 1995-05-10
SE9501544L (sv) 1995-04-26
SK99494A3 (en) 1995-04-12
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
AU1786595A (en) 1995-07-06
BG99640A (bg) 1996-02-28
CN1112928A (zh) 1995-12-06
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
FI944031A (fi) 1994-10-24
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
AU4342793A (en) 1994-01-04
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
FI96952C (fi) 1998-05-20
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
AU681569B3 (en) 1997-08-28
HUT69374A (en) 1995-09-28
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
EP0644887A1 (en) 1995-03-29
SE9500718L (sv) 1995-02-27
NO951725D0 (no) 1995-05-03
NO943093D0 (no) 1994-08-22
DK170569B1 (da) 1995-10-23
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
CN1095069A (zh) 1994-11-16
SE9600797L (sv) 1996-02-29
BG61306B1 (en) 1997-05-30
SE9404290L (sv) 1995-01-16
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
NO943093L (no) 1994-12-09
SK278367B6 (en) 1997-01-08
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
FI104488B (fi) 2000-02-15
AP474A (en) 1996-03-06
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
GB2287025A (en) 1995-09-06
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
NO950758D0 (no) 1995-02-27
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
SI9300296A (en) 1993-12-31
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
BG99131A (bg) 1995-08-28
RU95112522A (ru) 1997-02-10
FI952820A (fi) 1995-06-08
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
AP473A (en) 1996-03-06
RU2081121C1 (ru) 1997-06-10
CN1041934C (zh) 1999-02-03
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
SK153294A3 (en) 1995-05-10
NO950758L (no) 1994-12-09
FI980630A (fi) 1998-03-20
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
CN1036592C (zh) 1997-12-03
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
DK68595A (da) 1995-06-15
SI9300296B (sl) 1998-06-30
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
FI951414A (fi) 1995-03-24
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
FI982790A (fi) 1998-12-23
UY24154A1 (es) 1996-07-23
PT101710A (pt) 1995-12-29
FI961739A (fi) 1996-04-22
FI96952B (fi) 1996-06-14
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
CY1895A (en) 1996-09-27
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
IL105966A0 (en) 1993-10-20
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
PT101711A (pt) 1995-12-29
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
IL105966A (en) 1997-09-30
SK278561B6 (en) 1997-10-08
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
SK278520B6 (en) 1997-08-06
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
GB2287026A (en) 1995-09-06
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
FI103973B (fi) 1999-10-29
HK6996A (en) 1996-01-19
NO178499B (no) 1996-01-02
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
NL9320037A (nl) 1995-06-01
AU680099B2 (en) 1997-07-17
CN1113244A (zh) 1995-12-13
AU1473795A (en) 1995-06-22
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
MY131501A (en) 2007-08-30
CN1037967C (zh) 1998-04-08
RO111192B1 (ro) 1996-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99639A (bg) Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол
FI67222B (fi) Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa
KR940005645A (ko) 글리세로포스포리피드의 제조방법
WO1994021647A1 (en) Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation
DE69615204T2 (de) Verfahren zur herstellung von kaliumclavulanat
MXPA97008774A (en) Procedure for the manufacture of acidoclavulan salt
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
RU2088586C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
US4137405A (en) Isolation of antibiotic Cephamycin C
AT1447U1 (de) Neue salze von clavulansäure
AT1446U1 (de) Verfahren zur herstellung und/oder reinigung von clavulansäure
AT475U1 (de) Verfahren zur herstellung von clavulansaeure
NL9500640A (nl) Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur.