BG99131A - Метод за получаване на клавуланова киселина - Google Patents

Метод за получаване на клавуланова киселина Download PDF

Info

Publication number
BG99131A
BG99131A BG99131A BG9913194A BG99131A BG 99131 A BG99131 A BG 99131A BG 99131 A BG99131 A BG 99131A BG 9913194 A BG9913194 A BG 9913194A BG 99131 A BG99131 A BG 99131A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amine
ylamine
clavulanic acid
salt
substituted
Prior art date
Application number
BG99131A
Other languages
English (en)
Other versions
BG60999B1 (en
Inventor
Michael Cook
Robert Wilkins
Original Assignee
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG99131(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Smithkline Beecham P.L.C.
Publication of BG99131A publication Critical patent/BG99131A/bg
Publication of BG60999B1 publication Critical patent/BG60999B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

По метода се получава клавуланова киселина или нейни фармацевтично приемливи соли, или естери. За да се образува сол с клавуланова киселина, като междинно съединение се използва амин с формула в която r1, r2 и r3 са избрани от различни заместители, които са посочени в описанието.

Description

МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА КЛАВУЛАНОВА КИСЕЛИНА
Област на техниката
Изобретението се отнася до метод за получаване на клавуланова киселина с формула I
г или нейни фармацевтично приемлива сол и естери, който намира приложение в химическата промишленост.
Предшествувашо състояние на техниката
Клавулановата киселина при нормални условия се получава при ферментиране на микроорганизъм, който отделя клавуланова киселина, като например различни микроорганизми, принадлежащи към различните деформации на Streptomyces, като например S. ciavuligerus w NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus
IFO 13716 u Streptomyces sp. P 6621 FERM P2804, например както е описано в JP Kokai 80-162993. Полученият воден бульон може да се подложи на традиционните методи за пречистване и концентриране, например чрез използването на филтруване и хроматографно пречистване, както е описано в GB 1508977 и JP Kokai 8062993, преди да се екстрахира от водния разтвор с органичен разтворител, за да се получи разтвор от
необработена клавуланова киселина в органичния разтворител.
В патентна заявка GB 1508977 се описва inter alia, че солите на клавулановата киселина могат да се получат чрез абсорбиране на клавулановия анион във филтрирания бульон върху анионна обменна смола, от където се утаява с електролит, който обезсолява получения разтвор и след това отстранява разтворителя. Този метод може да се използва, за да се получат приемливи крайни продукти от пречистен материал, но използването на колони съдържащи смоли е свързано със значителни капиталовложения и може да доведе до ограничения при широкомащабните производствени операции.
Следователно е желателно да се намери алтернативен метод, при който съществуват само някои етапи, при които се използва смола.
В GB 1543563 е описан метод за получаване на соли на клавуланова киселина чрез утаяване на литиев клавуланат. В GB 1578739 са описани различни аминови соли на клавуланова киселина, като фармацевтични съединения. В ЕР е описано използването на третична бутиламинова сол на клавулановата киселина, като полезно междинно съединение при получаването на клавуланова киселина. Тази сол е описана в BE 862211, но само като подходяща съставка за фармацевтични състави. В РТ 94.908 е описано използването на три-(понисък алкил) аминови соли и диметиланилиновите соли на клавуланова киселина в процеса на пречистване на клавуланова киселина, при която се образува триетиламиновата сол на клавулановата киселина и след това се конвертира в силилов диестер на клавулановата киселина. В ЕР 0887178А е описан метод за пречистване на клавуланова киселина, при който органичните амини могат да се използват за образуването на междинна аминова сол с клавуланова киселина в непречистен разтвор.
Техническа същност на изобретението
В настоящото изобретение е представено използването на сол на клавулановата киселина с амин с формула II,
() като междинно съединение в метода за получаване на клавуланова киселина или нейни фармацевтично приемливи соли или естери, където R1, R2 и R3 са избрани съгласно следните варианти:
(1) R1 е по избор заместена циклична група с обща формула,
R-(CHR4)m където т има стойност 0 или цяло число от 1 до 5, R е по избор заместена алефатна въглеводородна пръстенова система, съдържаща от 3 до 8 пръстенови въглеродни атоми, R4 е водород или алкил, амино- или хидрокси- заместен алкил или заместен амино-заместен алкил или е група със същата обща формула, или посочените по-горе R1, R2 и R3 могат да бъдат избрани от същите групи, от които е избран R1, или от водород, алкил, алкенил, аминоили хидрокси-заместен алкил или алкенил, или заместен амино-заместен алкил или алкенил, но като се изключи циклохексиламин; или (2) всеки R1, R2 и R3 има същото или различно значение и са избрани, независимо един от друг от водород, алкил, алкенил, амино- или хидрокси- или алкоксизаместен алкил или алкенил, или заместен амино-
- заместен алкил или алкенил, но с изключение на t-бутиламин, s-бутиламин, Ν,Ν-диметиламин, 1,2диметилпропиламин, неопентиламин и 2-амино-3,3диметилбутил; и при условие, че аминът II е триметиламин или триетиламин, че солта на клавулановата киселина с амина II се образува чрез протичане на реакция на клавулановата киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амина II или негово неустойчиво производно, като след това солта се изолира от органичния разтворител в или под формата на отделна фаза; или (3) R1 е по избор заместена арилова група с обща формула
(СН R4)ra където R4 е водород или един, или повече заместители, а т има стойност нула или цяло число от 1 до 5, и R2 и R3 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместенамино-заместен алкил или групи от същата обща формула, като R1, при условие, че ако R4 е водород и т има стойност нула, то тогава R2 и R3 не са и двата радикала метил, но с изключение на бензилтербутиламин; или (4) R1 и R2 и по избор R3, заедно с показания азотен атом са остатъка от по избор заместената хетероциклична пръстенова система, включвайки азотния ζ- атом, като звено от пръстена и включвайки по избор един или повече допълнителни пръстенови хетеро-атоми, а ако R3 не представлява част от пръстеновата система, то той по независим начин е избран от водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместенамино-заместен алкил, но с изключение на пиперидин; или (5) един или и двата R1 и R2 са водород и R3 представлява остатък от аминокиселина, където карбоксилатната група на аминокиселината може да бъде естерифицирана или да бъде под формата на амид.
Когато се говори тука за алкилни групи или заместени алкилни групи, те съответно могат да съдържат от 1 до 6 въглеродни атоми в алкилната част, освен ако тука не са определени по друг начин. Подходящите заместители при аминогрупите включват алкил.
В посочения по-горе вариант (1), споменатия амин II е подходящо да бъде различен от амин, при който R1 е циклоалкилна група, т има стойност нула, а двата
3 радикала R и R са избрани от циклоалкил, от водород или от СпН2п+1, където л има стойност от 1 до 7.
Във вариант (1) по-горе, цикличната група R е добре да бъде наситена, като т е добре да има стойност нула. Групата R може да е моноциклична или полициклична и всеки пръстен може по подходящ начин да съдържа 5,6 или 7 пръстенови въглеродни атоми, включително и атоми, които са общи за пръстените в кондензирани или затворени пръстенови системи. Подходящо е цикличната група R да бъде незаместена.
Подходящо е посоченият амин II да включва 2 или С повече циклични групи R1, кондензирана пръстенова система R1 или заместена пръстенова система R, например съдържаща един или повече алкилни заместители, като например метил. Добре е, ако R2 и R3 са различни от водород, като например един от тях или и двата могат да бъдат алкил или заместен алкил.
Сред примерите за подобни амини влизат циклопентиламин, циклохептиламин, NNдиметилциклохексиламин, дициклохексиламин, адамантиламин, NN-диетилциклохексиламин, N-изопропил циклохексиламин, N-метилциклохексиламин, циклопропиламин, циклобутиламин, норбормиламин и дехидроабиетиламин.
В посочения по-горе вариант (2) е подходящо споменатият амин II да бъде различен от амин, при който R1 е водород или СпН2п+1, където л има стойност от 1 до 7, а двата радикала R2 и R3 са също избрани от водород или СпН2п+1, където п има стойност от 1 до 7.
Във вариант (2) по-горе е добре ако R1 е алкил или заместена алкилна група с обща формула,
R4
R6--- С ---R5 където R4, R5 и R6 независимо един от друг представляват С1.10 алкил, амино- или хидрокси-заместен С алкил или заместен амино-заместен алкил.
Всички радикали R4, R5 и R6 могат по подходящ начин да бъдат алкил, като е добре два от радикалите R4, R® или R6 са метил. Сред примерите за подобни амини влиза и tамиламин. Алтернативно, два от радикалите R4, R5 или R6 могат да бъдат алкил и един може да бъде хидроксизаместен алкил. Сред примерите за подобни амини влиза
1-хидрокси-2-метил-2-пропиламин.
В посочения по-горе вариант (2), R1 може г алтернативно да бъде ^.20 алкил, например С8.20 алкил, θι-2ο алкенил, С-|.2О хидроксиалкил или С^го аминоалкил.
Сред примерите за подобни амини влизат: tамиламин, 1-хидрокси-2-метил-2-пропиламин, 3-лпропиламин, 3-л-октиламин, 3-л-бутиламин, диметиламин, i-пропиламин, ди-л-хексиламин, ди-л-бутиламин, диетиламин, 2-аминоетанол, NN-диетилетаноламин, NNдиметилетаноламин, етаноламин, п-бутиламин, пхексиламин, л-октадециламин, N-етилетаноламин, 1 хидроксиетиламин, диетаноламин,
NN-диметилетаноламин, N-етилдиетаноламин, 1,6диаминхексан, триетаноламин, диизобутиламин, диизопропиламин, 2-метоксиетиламин, хидроксиламин, амоняк, метиламин, л-пропиламин, л-бутиламин, лпентиламин, л-хексиламин, л-хептиламин, л-октиламин, лнониламин, л-дециламин, л-ундециламин, л-додециламин, лnpon-2-иламин, л-бут-2-уламин, л-пент-2-иламин, л-хекс-
2-ил-амин, n-xenm-2-иламин, л-окт-2-иламин, л-нон-2иламин-л-дец-2-иламин, л-ундец-2-иламин, л-додец-2иламин, л-хекс-3-иламин, n-xenm-3-иламин, л-окт-3иламин, л-нон-3-иламин, л-дец-3-иламин, л-ундец-3-иламин, л-додец-3-иламин, л-окт-4-иламин, л-нон-4-иламин, л-дец-
4-иламин, л-ундец-4-иламин, л-додец-4-иламин, л-нон-5иламин, л-ундец-5-иламин, л-додец-5-иламин и локтадециламин.
В посочения по-горе вариант (3) споменатият амин II е добре да не е амин, при които R2 и R3 са избрани от водород, СпН2п+1 , където л има стойност от 1 до 7, бензил или заместен бензил.
В посочения по-горе вариант (3), сред подходящите заместващи групи R4 влизат С^в алкил, като например метил, фенил или по избор заместен фенил, групи на карбоксилна или сулфонилова киселина или производни на подобни киселинни групи, като например естери ( например естери на CV6 алкил ) и амиди; нитро и халоген групи, като например бром. Добре е, ако т има стойност 0, 1 или 2, a R6 може да бъде водород или метил. Подходящо е, ако R2 и R3 е са водород или един от радикалите R2 и R3 може да бъде водород, а другият може да е ароматна група от същата обща формула, като R1.
Сред примерите за подобни амини влизат 1 фенилетиламин, р-толуидин, р-аминобензоена киселина, рброманилин, етил-4-аминобензоат ( напр. бензокаин ), бензиламин, дифениламин, р-метиламинбензенов сулфонамид, т-нитроанилин, Ν,Ν’-дибензилетилендиамин (напр. бензатин ), дифенилметиламин, 4-метилбензиламин и 4-фенилбутиламин.
В посочения по-горе вариант (4) пръстеновата система може да бъде ароматна или алифатна и може да бъде моноциклична или полициклична. Всеки пръстен в системата съответно може да съдържа 5 или 6 V пръстенови атоми, включително пръстенови азотни атоми, в това число атоми, които са общи за пръстените. Подходящи вариантни заместители при пръстеновата система са алкилна, амино-, заместена амино група, оксоили хапогенова група. Ако пръстеновата система включва допълнителни пръстенови хетероатоми към показания азотен атом, то тогава подобни хетеро атоми могат да бъдат избрани от азот или кислород.
Примерни класове от подобни амини са заместените пиперидини и по избор заместените пиперидини, напр., където заместителите са избрани от алкил, хидроксиалкил, халоген, амино, заместен амино и аминозаместен алкил. По специални примери за такива амини са N-етилов пиперидин, 2,6-диметилов пиперидин, 2-метилN-хидроксипропилов пиперидин (напр. циклометикан ), 4метилов пиперазин, 1- метил-4-фенилов пиперазин, Nетилов морфоламин, хексаметиленимин, пиридин, 2пропилпиридин, З-хлор-2-аминопиридин, морфоламин, 1,510 диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, пиролидон, хинуклидин и ксантинол.
Във вариант (5) по-горе, аминокиселината може да е естествено появила се аминова киселина. Естерите на аминокиселината могат да съдържат алкилни групи или заместени алкилни групи, като например бензил.
Сред примерите за подобни амини влизат аргинин, орнитин, хистидин, лизин, бензилглицин, З-амино-Зметилбутанова киселина, L-етиллизинат, L-метил хистидинат, метилов 1Ч-карбобензилокси-1_-лизинат, метилов L-фенилаланат, етилглицилглицинат, етилов рС хидроксифенилглицинат, етилов глицинат, етилов Lтирозинат, р-метоксибензилов α-аминофенилацетат, пбутилов α-аминофенилацетат, метилов аргинат, бензилглицин, бензилфенилглицин, 1 -нитробензилфенилов глицинат, л-бутилфенилглицин, рметоксибензилфенилглицин, етилов фенилглицин, рнитробензилов нитробензилсерин, диметилглутамат, р-хидроксифенилглицин, рл-бутилсерин, метиларгинин, р-нитробензилтирозинат, р-
нитробензилглицинат,бензилглицинат, р-нитробензилов α-амино-р-хидроксифенилацетат, р-нитробензилов ааминофенилацетат, етилов а-амино-рхидроксифенилацетат и етилов L-тирозинат.
От споменатите по-горе амини с формула II предпочитани са: фенилетиламин, t-амиламин, 1 -хидрокси-
2-метил-2-пропиламин, циклопентиламин, циклохептиламин, 1-адамантанамин, N-етилпиперидин и NN-диметилциклохексиламин.
В допълнителен аспект настоящото изобретение представлява метод за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, като този метод обхваща:
i - осъществяване на контакт с непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула II или негово неустойчиво производно;
ii - изолиране на сол на клавулановата киселина, получена с помощта на амин с формула II;
iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
В метода от това изобретение солта на клавулановата киселина с посочения амин II може да се използва за пречистване на непречистена клавуланова киселина по време на получаването и. Следователно, солта може да се образува в разтвор от клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно, съдържащо примеси, чрез изолиране на солта под формата на отделна фаза, например като твърда фаза, от разтвора, съдържащ отпадъчни примеси, като след това клавулановата киселина се преобразува или се образува нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
Подходящи неустойчиви производни на споменатия амин II са соли, като например фосфат, борат, хлорид, хлорат, перхлорат, бромид, толуолов сулфонат или алканоати, като например ацетати или етилхексаноат. За удобство, самият амин II се свързва с непречистената клавуланова киселина β разтвор на органичен разтворител.
Сред подходящите органични разтворители, в които непречистената клавуланова киселина може да се концентрира със споменатия амин II влизат разтворители, които включват карбонилна група, като например тези, които имат формула III:
О
I I
R8---- С----R8 където R8 е C^g алкилна група или C^g алкокси група и R9 е С16 алкилна група.
Най-добре е ако органичният разтворител може да се използва директно за екстрахиране на подкислени водни естери, например естери на органичен алкилалканоат, кетони и някои алифатни алкохоли или комбинация от тях, като напр. етилов ацетат, метилов ацетат, пропилов ацетат, л-бутилов ацетат, метилетилов кетон, метилизобутилов кетон, тетрахидрофуран, бутанол и комбинация от подобни разтворители. От тях най-подходящи се оказват метилизобутилов кетон, метилетилов кетон и етилов ацетат. Сред подходящите комбинации от разтворители влизат: метилетилов кетон/метилизобутилов кетон и тетрахидрофуран/метилизобутилов кетон. Предпочитан разтворител е етилов ацетат.
Сред подходящите разтворители за посочения амин II влизат тези от споменатите по-горе, при които клавулановата киселина може да се разтвори или екстрахира, като напр. ацетон, етилов ацетат, етилизобутилов кетон и метилетилов кетон.
Оказва се особено желателно в системата от разтворители да се включват кетони, като напр. ацетон, тъй като те инхибират образуването на сол на клавулановата киселина със споменатия амин II под формата на маслоподобно вещество.
За някои от споменатите по-горе соли се смята, че са нови съединения и като такива те се явяват друг аспект на това изобретение, напр. солите на клавулановата киселина с фенилетиламин, t-амиламин, 1хидрокси-2-метил-2-пропиламин, циклопентиламин, циклохексиламин, 1 -адамантанамин, N-етилпиперидин, NNдиметилциклохексиламин.
При едно от примерните изпълнения на това изобретение, солта на клавулановата киселина с посочения амин II може да се използва като ацетонов солват. В някои случаи, ацетоновите солвати имат предимство с характеристики, като устойчивост и чистота за разлика от самите соли на клавулановата киселина с амини. Тези солвати намират особено приложение в настоящото изобретение, тъй като често могат да бъдат изолирани под формата на особено чисто и устойчиво кристално съединение.
Чрез настоящото изобретение се получава също така сол на клавулановата киселина с амин II под формата на ацетонов солват. По време на изолирането и/или изсушаването, известно количество ацетон може да бъде изгубено, тъй като степента на солвация може да не е висока, но количеството ацетон в продукта няма решаващо значение.
Ацетоновият солват може да бъде образуван чрез свързване на клавулановата киселина с амин II в присъствието на ацетон. Изобщо, при утаяване на солта, разтвор, съдържащ клавуланова киселина, може да бъде смесен най-малко поне със същото количество ацетон заедно с амин II.
Споменатият амин II може да бъде разтворен в ацетон и смесен с разтвор от клавуланова киселина в органичен разтворител. Сред предпочитаните органични разтворители влизат етилов ацетат, тетрахидрофуран, метилетил кетон, метилизобутилов кетон и смеси от подобни разтворители, сред които най-предпочитан е етиловия ацетат. Воден разтвор на сол на клавулановата киселина с амин II, получена чрез водна екстракция по описания начин, може алтернативно да бъде смесена с ацетон за да се образува солват. Също така, за да се образува солват, концентриран воден разтвор от солта може по подходящ начин да бъде смесен с остатъчния ацетон.
Процесът на рекристализация на солта на клавулановата киселина или на ацетоновия солват може да има предимство при допълнителното редуциране на нивото на отпадъчните частици. Подходящ разтворител при рекристализацията е воден разтвор на ацетон. Подобно рекристализиране се извършва чрез традиционно използван начин, напр. солта или солватът се разтваря във вода, обработва се с малко количество ацетон, филтрува се и след това се обработва с по-голямо
количество ацетон, като по избор се разбърква и/или охлажда за да се получи рекристализиралия продукт.
В друг аспект, настоящото изобретение разкрива метод за получаване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, като този метод включва преобразуване на солта на клавулановата киселина с амин от формула II в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
фармацевтично приемливите соли и естери на клавулановата киселина получени чрезметодите от това изобретение, включват методите, описани в GB 1508977 и 1508978, които са тясно свързани с настоящото описание.
Сред особено подходящите фармацевтично приемливи соли влизат фармацевтично приемливите соли на алкални и алкалоземни метали, напр. солите на натрий, калий, калций и магнезий. Сред тях най-предпочитани са солите на натрий и калий и по специално солите на калия.
Сред подходящите естери влизат тези, които са способни да образуват клавуланова киселина или нейна сол, чрез химични методи, като хидрогенолиза или чрез биологични методи.
Солта на клавулановата киселина с амин II, намираща се по избор под формата на ацетонов солват може да се преобразува в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер чрез йонозаместване в случай, че съществува свободна киселина или соли, или чрез естерификация.
Йоно-заместването може да се извърши с помоща на йонообменни смоли, напр. чрез преминаване на разтвор от солта през слой от смола, обменяща катиони под формата на натрий, калий или калций. Подходящи смоли за обмен на катиони са Amberlite IR 120 и други еквивалентни смоли.
Алтернативно, йоно-заместването може да се извърши чрез реакция от катион на протониран амин с предшестващо съединение на сол, което може да бъде основа, напр. карбонат, бикарбонат или хидроокис на фармацевтично приемлив алкален или алкалоземен метал или сол на органична карбоксилова киселина с фармацевтично приемлив катион, напр. алкален или алкалоземен метал, като напр. сол на алканова киселина с формула IV r’°-co2h където R10 е алкилна група, съдържаща напр. от 1 до 20 въглеродни атома, за предпочитане от 1 до 8 въглеродни атома. Примери за подходящи соли са соли на ацетат, пропионат или етилхексаноат, като най*предпочитани са калиев 2-етилхексаноат и натриев 2-етилхексаноат. Обикновенно сол на клавулановата киселина в разтвор с амин II може да влезе в реакция със сол от разтвор на алкален метал с киселина IV или със суспензия в подходящ разтворител, като напр. изопропанол. Разтвори от сол на клавулановата киселина с амин II и съединението предшестващо солта могат по подходящ начин да бъдат смесени, кано фармацевтично приемливата сол се остави да кристализира. Ако солта на клавулановата киселина с амин II е образувана във воден разтвор, добре е ако разтвора се утаи чрез смесване на водния разтвор с излишък от ацетон.
Сред подходящите методи за естерификация влизат:
а) реакция на сол на клавулановата киселина с амин II и съединение с формула Q-R11 , където Q е лесно заменима група, a R11 е органична група;
б) реакция на сол на клавулановата киселина с амин II и алкохол или тиол в присъствието на предизвикващо кондензация вещество, като напр. карбодиимид; и
в) реакция на сол на клавулановата киселина с амин II и диазосъединение.
Описаните методи се отнасят до случаите, при които солта на клавулановата киселина с амин II първо се конвертира в клавуланова киселина или друга нейна сол, а след това се конвертира в желания естер. Допълнителни подробности за методите на естерификация са описани в GB 1508977 и 1508978. Настоящото изобретение позволява солите и естерите на клавулановата киселина да бъдат получени в по-чиста форма, от колкото ако се използват методите, описани в GB 1508977 и 1543563.
Изобретението се илюстрира от следните примери.
Пример 1
Във всеки един от случаите по-долу, методът е един и същи, споменатият амин се смесва с клавуланова киселина в разтвор в THF и следва бързо кристализиране, за да се образува наблюдаваната сол, под формата на твърдо вещество.
Устойчивост на солта
Амин
-xugpokcu-2метил-2пропиламин циклопентиламин
Коментар кристална сол кристална сол
50% RH, 20С, потъмнява след 72 часа циклохептиламин
-адамантанамин N-етилпиперидин
Ν,Ν-диметил циклохексиламин амоняк ксантинол триетиленов тетрамин кристална сол кристална сол кристална сол кристална сол кристална сол бяло твърдо вещество бледо-жълто твърдо вещество
50%RH, 20°С, потъмнява след 72 часа
50%RH, 20°С, устойчив>70 часа
50%RH, 20°С, устойчив>70 часа
50%RH, 20°С, устойчив>90 часа >70 часа, 50%RH, известно обезцветяване хигроскопичност малка проба
19
р-метоксибензил- сол под формата бял цвят след 16
α-аминофенил на твърдо часа при суха
ацетат вещество атмосфера и стайна температ., жълт цвят след 16 часа при 50% RH и стайна температ.
л-бутилов а-амино сол под формата жълт цвят след 16
фенилацетат на твърдо вещество часа суха атмосф. и стайна температ., оранжев цвят след 16 часа при 50% RH и стайна темпер.
метилов аргинат сол под формата на твърдо вещество бял цвят след 16 часа суха атмосф. и 100/п температура, оранжев цвят след 16 часа при 50%RH и стайна темпер.
Пример 2
Разтвор от 0.012 М на бензилов клавуланат в THF се хидрогенира каталитично, за да се образува разтвор от клавуланова киселина в THF. Към този разтвор ( 100 мл ) се прибавя 1-аминоадамантан( 25 мл 0.012 М в THF ) при температура равна на околната температура. Извършва се бързо кристализиране. Разтворът се разбърква при темп, равна на околната температура в продължение на 30 мин. и след това се разбърква при темп. 5С в продължение на 2 часа. След това разтворът се филтрува и кристалите се промиват и изсушават. Добив = 83%. Точка на топене на солта 190 - 192“С ( d ).
Пример 3
Бензилов клавуланат ( пречистен чрез хроматография на Sephadex, 20 гр, 0.07 мола ) се разтваря в тетрахидрофуран ( дестилиран от калциев хидрид, 400 мл ) и се прибавя 10% паладий вурху въгленов катализатор. Сместа се хидрогенира чрез разбъркване при темп., равна на околната температура и около 15 psi в продължение на 20 - 30 мин. За състоянието на сместа се съди от тънкослойна хроматография, при която се използват плочки от силика, проявени с етилов ацетат, като се получава видимо изображение чрез използването на пулверизиран реагент от трифенилтетразолов хлорид. Клавуланова киселина Rf 0.0, бензилов естер 0.4 .
Реакционната смес се филтрува и филтърната подложка се промива добре. Комбинираните филтрати ( ~ г 500 мл ), съдържащи клавуланова киселина се обработват чрез разбъркване с 2-амино-2,4,4-триметилпентан ( 9.0 гр, 0.07 мола ) в сух тетрахидрофуран ( 50 мл ). В продължение на една минута се наблюдава процес на кристализация. Сместа се разбърква в продължение на половин час при темп., равна на околната температура, а след това се разбърква в продължение на 2 часа при темп. 5°С. Продуктът се филтрува, промива се със сух тетрахидрофуран ( 100 мл ) и се изсушава под вакуум в продължение на 12 часа, за да се получат 23.0 гр , 100% от посочената в заглавието сол, с точка на топене 160 - 170 градуса ( d).
Пример 4
Получаването се извършва по описания в пример 3 начин, като се използва бензилов клавуланат ( 0.9 гр , 0.003 мола ) и получената клавуланова киселина се обработва с 2-амино-2-метилпропан ( 0.22гр , 0.003 мола ) в сух тетрахидрофуран (10 мл ). Получава се посочената в заглавието сол 0.6 гр, 73% - добив, т.т. 150- 152°С( d ).
Пример 5
Получаването се извършва по описания в пример 3 начин, като се използва бензилов клавуланат ( 0.9 гр , 0.003 мола ) и получената клавуланова киселина се обработва с 0(+)1-метилбензиламин в сух тетрахидрофуран (10 мл ). Сместа се съхранява при темп 5С в продължение на 2 дни, като през това време протича процес на бавна кристализация. Чрез филтруване се получава посочената в заглавието сол 0.6 гр , 62% добив, т.т. 125С (d).
Пример 6
Воден разтвор от литиев клавуланат се смесва с воден разтвор на алкиламониев фосфат. Утаеният литиев фосфат се филтрува и солта на аминов клавуланат се утаява чрез прибавяне на ацетон. Става ясно, че също може да се използва натриев клавуланат, но тогава е нужно да се прибави етанол, който да предизвика разделяне от натриевия фосфат. Също така може да се прибавят аминови хидрохлориди.
По този начин, литиевият клавуланат се използва, за да се получи N-етилпиперидинов клавуланат и натриевият клавуланат се използва за да се получи Nетилпиперидинов клавуланат.
Пример 7
Непречистен разтвор от клавуланова киселина, под формата на суров екстракт от ферментния бульон на S. clavuligerus, след предварително пречистване чрез йонообмен ( 500 мл , 21 микро гр/мл в етилов ацетат ) се смесва с ацетон ( 150 мл ) и се обработва постепенно с разтвор от Ν,Ν-диметилциклохексилов амин ( 6.7 мл ) в ацетон ( 25 мл ). Взема се една аликвотна част, която се обработва с диетилов етер, след което следва процес на непосредствена кристализация. Прави се посявка на основното количество, което води до бързо кристализиране на белите участъци, като този процес завършва по-бързо чрез прибавяне на етер ( 110 мл ). Аминовата сол се филтрува и се промива с ацетон ( 3X100 мл ) и се изсушава под въздействие на въздуха. Добив =
13.4 гр , 82% възстановяване, 64.9% pfa ( теоретично 61.0%).
Пример 8
Непречистеният разтвор от клавуланова киселина в етилов ацетат ( 1л, 10.14 микро гр/мл ), получен чрез екстрахиране на ферментен бульон на S. clavuligerus с етилов ацетат и предварително пречистване чрез йонообмен се смесва с ацетон ( 600 мл ) и след това се обработва с бензатин ( 6.15 ар ) в етилов ацетат ( 55 мл ). Сместа започва да кристализира, когато прибавянето на бензатин е почти завършило. След това се прибавя метилизобутилов кетон ( 200 мл ), с което се извършва по-пълно утаяване. Кристалите се филтруват и се промиват с ацетон ( 3x100 мл ). Добив = 11.5 гр , 67.0% възстановяване.
Пример 9
Разтвор от клавуланова киселина (0.0046 мола) в тетрахидрофуран ( 30 мл ) се обработва с разтвор от триметиламин в метанол ( 1.0 мл от 25% w/v разтвор, около 0.0042 мола ), в резултат на което се получава разтвор с бледо жълт цвят. Кристализирането се причинява чрез извършване на посявка и престояване при стайна температура. Процесът на кристализация се извършва бързо, като се образуват финни иглички и ''Ми*· завършва след престояване една нощ при температура +4С. Полученият продукт се филтрува, промива се с малко количество пресен разтворител ( около 5 мл ) и се изсушава под вакуум. Добив - 0.9 гр ( 75% ), т.т. > 310 , като бавно променя цвета си в кафяво при температура над 130.
Проба В 24641: основа С, 51.32; Н, 7.15; N, 10.68% CnH^NaOs изисква С, 51.16; Н, 7.02; N, 10.84%
Проба A 15230: имидазол 77.2; 76.4% ( изч. 77.1%, 99.5% чистота) вода 1.18; 1.34%
Съединението ( под формата на финни иглички с кремав цвят ) постепенно влошава качеството си под въздействието на въздуха при престой повече от няколко дни, като поглъща вода и бавно пожълтява.
Пример 10
G Тук са включени два метода за получаване на описаната по-горе съединение, като при всеки един от тях се получават резултати, различаващи се слабо един от друг. При първия метод се получава скромен добив от продукт, съдържащ вода, в размер, съответстващ на полухидрат, докато при втория метод се получава безводен материал, макар и в нисък добив.
10А. Клавуланова киселина ( 0.00346 мола ) в тетрахидрофуран ( 25 мл ) се обработва с триетиламин ( 0.4 гр , 0.00346 мола ) и се смесва, за да се получи хомогенен бистър разтвор. Процесът на кристализация започва чрез извършване на посявка и завършва при престояване в продължение на една нощ при температура +4 . Продуктът се филтрува и се изсушава под вакуум. Добив 0.7 гр ( 63% ), под формата на големи игли с мръсно бял цвят.
Проба В 24639: основа С, 54.74; Н, 7.95; N, 8.94%
C14H24N2O5 изисква С, 56.05; Н, 8.00; N, 9.33%
C14H24N2O5y2H2O изисква С, 54.36; Н, 8.14; N,9.05%
Проба А 15220: имидазол 61.0; 61.1% ( изч. 64.4%, 95.0% са чистота) вода 2.64% ( полухидрат изисква 12.91% ) 10В. Клавуланова киселина ( 0.021 мола ) в тетрахидрофуран ( 60 мл ) се обработва с триетиламин ( 2.1 ар , 0.021 мола ) и се смесва,в резултат на което се получава бистър разтвор, в който е направена посявка с автентична сол. продуктът започва да кристализира под формата на дълги игли при стайна температура, като този процес завършва за една нощ при температура +4°. Продуктът се събира чрез филтруване, като се промива върху филтъра с пресен разтворител ( около 10 мл ) и диетилов етер ( около 20 мл ) и най-накрая се изсушава под вакуум, за да се получи кристален продукт с мръсно бял цвят. Добив 1.7 гр ( 27% ).
Проба В 24676: основа С, 56.07; Н, 7.83; N, 9.32%
C14H24N2O5 изисква С, 56.05; Н, 8.00; N, 9.33%
Ci 4H24N2O5y2H2O изисква С, 54.36; Н, 8.14; N, 9.05%
Проба A 15268: имидазол 65.1; 65.1% ( изч. 66.3%, 98.2%
са чистота) вода 0.9% [ α ] D24 +47.0 ( с=0.2% във вода )
Подобно на триметиламиновата сол, продуктът влошава качеството си под влияние на въздуха при престояване в продължение на повече от няколко дни.
Тези два примера илюстрират образуването на соли на клавулановата киселина с висока степен на чистота от разтвори на клавуланова киселина в органични разтворители.
Пример 11
Отделни проби на триметиламинов клавуланат и триетиламинов клавуланат от примери 9 и 10 се разтварят в минимално количество студена вода. Към тези разтвори се прибавя при разбъркване силен разтвор от калиев 2-етилхексаноат в изопропанол. След непрекъснато разбъркване, кристалите от калиев клавуланат се отделят и могат да се филтруват, да се промият със студен изопропанол и да се изсушат.
Пример 12 гр аминов клавуланат се разтваря в 97 мл изопропанол. Продуктът не се разтваря лесно и затова е необходимо леко да се затопли до температура 24С, за да се извърши пълно разтваряне. В продължение на 10 минути се прибавя 14 мл от 1.5 N-калиев 2-етилхексаноат в изопропанол. Кашата се разбърква съответно в продължение на 1.5 часа при температура 5С. След това, продуктът от калиев клавуланат се филтрува, промива се с малко количество изопропанол, а после и с ацетон и се изсушава под вакуум през ноща чрез продухване с азот при температура 20С. Маса на продукта = 3.16 гр .
Пример 13 гр аминов клавуланат се разтваря в 213 мл изопропанол. Продуктът не се разтваря лесно, дори след като се затопли леко до температура 24С. За да се извърши разтварянето се прибавя вода ( 3.75 мл ). След получаването на разтвор, се прибавя допълнително количество изопропанол ( 100 мл ), за да се намали съдържанието на водата преди да се извърши процеса на кристализация. Прибавя се 30 мл от 1.5 N калиев 2етилхексаноат в изопропанол в продължение на 15 минути. Кашата последователно се разбърква в продължение на 1.5 часа при температура 5С. След това продуктът от калиев клавуланат се филтрува, промива се първо с малко количество изопропанол, а след това и с ацетон и се изсушава под вакуум в продължение на една нощ чрез продухване с азот при температура 20С. Маса на продукта = 7.29 гр.

Claims (22)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1.
    1. Използване на сол на клавуланова киселина с амин от формула II, (И) като междинно съединение в метода за получаване на клавуланова киселина и нейни фармацевтично приемливи соли и естери, където R1, R2 и R3 са избрани съгласно следните варианти:
    (1) R1 е по избор заместена циклична група с обща формула,
    R-(CHR4)m където т има стойност 0 или цяло число от 1 до 5, R е по избор заместена алефатна въглеводородна пръстенова система, съдържаща от 3 до 8 пръстенови въглеродни атоми, R4 е водород или алкил, амино- или хидроксизаместен алкил или заместен амино-заместен алкил или е група със същата обща формула, или посочените по-горе R1, R2 и R3 могат да бъдат избрани от същите групи, от които е избран R1, или от водород, алкил, алкенил, аминоили хидрокси-заместен алкил или алкенил, или заместен амино-заместен алкил или алкенил, но като се изключи циклохексиламин; или (2) всеки R1, R2 u R3 има същото или различно значение и са избрани, независимо един от друг от водород, алкил, алкенил, амино- или хидрокси- или алкоксизаместен алкил или алкенил, или заместен аминозаместен алкил или алкенил, но с изключение на t-бутиламин, s-бутиламин, Ν,Ν-диметиламин, 1,2диметилпропиламин, неопентиламин и 2-амино-3,3диметилбутил; и при условие, че аминът II е триметиламин или триетиламин, че солта на клавулановата киселина с амина II се образува чрез протичане на реакция на клавулановата киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амина II или негово неустойчиво производно, като след това солта се изолира от органичния разтворител в или под формата на отделна фаза; или (3) R1 е по избор заместена арилова група с обща формула (СН R4)m _ където R4 е водород или един, или повече заместители, а т има стойност нула или цяло число от 1 до 5, и R2 и R3 са избрани независимо един от друг от водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместенамино-заместен алкил или групи от същата обща формула, като R1, при условие, че ако R4 е водород и т има стойност нула, то тогава R2 и R3 не са и двата радикала метил, но с изключение на бензилтербутиламин; или (4) R1 и R2 и по избор R3, заедно с показания азотен атом са остатъка от по избор заместената хетероциклична пръстенова система, включвайки азотния атом, като звено от пръстена и включвайки по избор един или повече допълнителни пръстенови хетеро-атоми, а ако R3 не представлява част от пръстеновата система, то той по независим начин е избран от водород, алкил, амино- или хидрокси-заместен алкил или заместенамино-заместен алкил, но с изключение на пиперидин; или (5) един или и двата R1 и R2 са водород и R3 представлява остатък от аминокиселина, където карбоксилатната група на аминокиселината може да бъде естерифицирана или да бъде под формата на амид.
  2. 2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатия амин II има значението, посочено във вариант (1) по-горе и амин II е различен от амин, при който R1 е циклоалкилна група и т има стойност нула, a R2 и R3 са избрани и двата от циклоалкил, от водород или от СпН2п+1, където п има стойност от 1 до 7.
  3. 3. Метод, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това , че споменатия амин II включва 2 или повече циклични групи R1 или кондензирана пръстенова система R1, или заместена пръстенова система R, или R2 и R3 са различни от водород.
  4. 4. Метод, съгласно претенция 2 или 3, характеризиращ се с това , че споменатият амин II е избран от циклопентиламин, циклохептиламин, NNдиметилциклохексипамин, дициклохексиламин, адамантиламин, NN-диетилциклохексиламин, N-изопропил циклохексиламин, N-метилциклохексиламин, циклопропиламин, циклобутиламин, норбормиламин и дехидроабиетиламин.
  5. 5. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това , че споменатият амин II има значението, посочено във вариант (2) и е различно от амин, при който R1 е водород или СпН2п+1, където п има стойност от 1 до 7, а двата радикала R2 и R3 са също избрани от водород или СпН2п+1, където п има стойност от 1 до 7.
  6. 6. Метод, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че R1 може да е алкил или заместена алкилна група с обща формула, където R4, R6 и R6 независимо един от друг представляват С1.10 алкил или амино- или хидроксизаместен алкил или заместен амино-заместен алкил.
  7. 7. Метод, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че споменатият амин II е избран от: t-амиламин,
    1-хидрокси-2-метил-2-пропиламин,
    3-л-октиламин, 3 - л-бут и л амин, i-пропиламин, ди-л-хексиламин,
    3-л-пропиламин, диметиламин, ди-л-бутиламин, диетиламин, 2-аминоетанол, NN-диетилетаноламин, NN-диметилетаноламин, етаноламин, л-бутиламин, л-хексиламин, л-октадециламин, N-етилетаноламин,
    1 -хидроксиетиламин, диетаноламин,
    NN-диметилетаноламин, N-етилдиетаноламин,
    1,6-диаминхексан, триетаноламин, диизобутиламин, диизопропиламин, 2-метоксиетиламин, хидроксиламин, амоняк, метиламин, л-пропиламин, л-бутиламин, л-пентиламин, л-хексиламин, л-хептиламин, л-октиламин, rf*'·
    •.rf· п- нониламин, л-дециламин, л-ундециламин, л-додециламин, л-проп-2-иламин, л-бут-2-уламин, л-пент-2-иламин, л-хекс-
    2-ил-амин, л-хепт-2-иламин, л-окт-2-иламин, л-нон-2иламин-л-дец-2-иламин, л-ундец-2-иламин, л-додец-2иламин, л-хекс-3-иламин, л-хепт-3-иламин, л-окт-3иламин, л-нон-3-иламин, л-дец-3-иламин, л-ундец-3-иламин, л-додец-3-иламин, л-окт-4-иламин, л-нон-4-иламин, л-дец-
    4-иламин, л-ундец-4-иламин, л-додец-4-иламин, л-нон-5иламин, л-ундец-5-иламин, л-додец-5-иламин и л-октадециламин.
  8. 8. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посочения амин II има значение, както е посочено във вариант (3), по-горе, и споменатият амин II е различен от амин, при който R2 и R3 са избрани от водород или СпН2п+1 , където п има стойност от 1 до 7 или е бензил или заместен бензил.
  9. 9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че споменатият амин II е избран от 1 фенилетиламин, р-толуидин, р-аминобензоена киселина, етил-4-аминобензоат, бензиламин, дифениламин, р-метиламинбензенов сулфонамид, т-нитроанилин, Ν,Ν'дибензилетилендиамин , дифенилметиламин,
    4- метилбензиламин и 4-фенилбутиламин.
  10. 10. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият амин II има посоченото във вариант (4) значение и е избран от заместени пиперидини и по избор заместени пиперидини.
  11. 11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че споменатият амин II е избран от N-етилов пиперидин, 2,6-диметилов пиперидин, 2-метил-1Мхидроксипропилов пиперидин, 4-метилов пиперазин,
    1- метил-4-фенилов пиперазин, N-етилов морфоламин, хексаметиленимин, пиридин, 2-пропилпиридин, З-хлор-2аминопиридин, морфоламин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-
    5- ен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, пиролидон, хинуклидин и ксантинол.
  12. 12. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият амин II има посоченото във вариант (5) значение и е избран от аргинин, орнитин, хистидин, лизин, бензилглицин, З-амино-З-метилбутанова киселина, L-етиллизинат, L-метил хистидинат, метилов М-карбобензилокси-Ь-лизинат, метилов L-фенилаланат, етилглицилглицинат, етилов р-хидроксифенилглицинат, етилов глицинат, етилов L-тирозинат, р-метоксибензилов α-аминофенилацетат, n-бутилов ааминофенилацетат, метилов аргинат, бензилглицин, бензилфенилглицин, 1 -нитробензилфенилов глицинат, л-бутилфенилглицин, р-метоксибензилфенилглицин, етилов фенилглицин, р-хидроксифенилглицин, л-бутилсерин, метиларгинин, р-нитробензилтирозинат, р-нитробензилглицинат, р-нитробензилов р-нитробензилсерин, диметилглутамат, бензилглицинат, р-нитробензилов а-амино-р-хидроксифенилацетат, р-нитробензилов α-аминофенилацетат, етилов а-аминор-хидроксифенилацетат и етилов L-тирозинат.
  13. 13. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че споменатият амин II е избран от фенилетиламин, t-амиламин, 1 -хидрокси-2-метил-2пропиламин, циклопентиламин, циклохептиламин, 1-адамантанамин, N-етилпиперидин и
    NN-диметилциклохексиламин.
  14. 14. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че представлява метод за получаване и/или пречистване на клавулановата киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, като този метод обхваща:
    i - осъществяване на контакт с непречистена клавуланова киселина или нейно неустойчиво производно в разтвор на органичен разтворител с амин с формула II или негово неустойчиво производно;
    ii - изолиране на сол на клавулановата киселина, получена с помощта на амин с формула II;
    iii - превръщане на така образуваната сол в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
  15. 15. Сол на клавуланова киселина с фенилетиламин, t-амиламин, 1 -хидрокси-2-метил-2-пропиламин, циклопентиламин, циклохексиламин, 1 -адамантанамин, N-етилпиперидин, NN-диметилциклохексиламин.
  16. 16. Сол на клавулановата киселина с посочения амин II, съгласно претенция 15 под формата на ацетонов солват.
  17. 17. Метод за получаване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това , че този метод обхваща конвертиране на сол на клавулановата киселина чрез амин с формула II в клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
  18. 18. Метод, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че солта на клавулановата киселина, чрез посочения амин II, се конвертира във фармацевтично приемливи соли на алкален или алкалоземен метал.
  19. 19. Метод, съгласно претенция 18, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливата сол е калиев клавуланат.
  20. 20. Метод, съгласно претенция 18 или 19, характеризиращ се с това , че фармацевтично приемливата сол е образувана чрез протичане на реакция с протониран аминов катион със съединението на предходната сол.
  21. 21. Метод, съгласно претенция 20, характеризиращ се с това , че съединението на предшестващата сол е сол на органична карбоксилова киселина с фармацевтично приемлив катион, като например алкален или алкалоземен метал, например сол на алканова киселина с формула IV r10-co2h където R10 е алкилна група, съдържаща от 1 до 20 въглеродни атома.
  22. 22. Метод, съгласно претенция 21, характеризиращ се с това , съединението IV е избрано от калиев 2етилхексаноат и натриев 2-етилхексаноат.
BG99131A 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid BG60999B1 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99131A true BG99131A (bg) 1995-08-28
BG60999B1 BG60999B1 (en) 1996-08-30

Family

ID=27450891

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99131A BG60999B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation of clavulanic acid
BG99639/95A BG61306B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99639/95A BG61306B1 (en) 1992-06-11 1994-10-20 Method for the preparation and/or purification of clavulanic acid and its pharmaceutically acceptable salt
BG99640A BG61190B1 (bg) 1992-06-11 1995-05-16 Метод за получаване и/или пречистване на клавуланова киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0699682A1 (bg)
JP (3) JPH07507324A (bg)
KR (1) KR0162264B1 (bg)
CN (3) CN1037967C (bg)
AP (3) AP471A (bg)
AT (3) ATE134192T1 (bg)
AU (3) AU4342793A (bg)
BG (3) BG60999B1 (bg)
CA (2) CA2117538A1 (bg)
CS (1) CS202194A3 (bg)
CY (1) CY1895A (bg)
CZ (5) CZ267694A3 (bg)
DE (6) DE69306574T2 (bg)
DK (5) DK0672669T3 (bg)
ES (3) ES2080710T3 (bg)
FI (7) FI944031A (bg)
GB (2) GB2287025B (bg)
GR (4) GR950300070T1 (bg)
HK (4) HK6996A (bg)
HU (3) HUT69374A (bg)
IL (1) IL105966A (bg)
LU (1) LU88567A1 (bg)
MA (1) MA22907A1 (bg)
MX (1) MX9303441A (bg)
MY (1) MY131501A (bg)
NL (1) NL9320037A (bg)
NO (3) NO943093L (bg)
PT (2) PT101711A (bg)
RO (3) RO111192B1 (bg)
RU (1) RU2081121C1 (bg)
SE (5) SE9404290L (bg)
SI (1) SI9300296B (bg)
SK (3) SK278520B6 (bg)
UY (1) UY24154A1 (bg)
WO (1) WO1993025557A1 (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
ATE198892T1 (de) 1993-11-17 2001-02-15 Biochemie Gmbh Trennung von cephalosporinisomeren
SI9400107A (en) 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) * 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
WO1996026944A1 (en) * 1995-02-25 1996-09-06 Spurcourt Limited Clavulanic acid salts
SI9500134B (sl) 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US6414142B1 (en) 1996-06-13 2002-07-02 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing potassium clavulanate
CN1238776A (zh) * 1996-11-11 1999-12-15 吉斯特-布罗卡迪斯有限公司 制备棒酸盐和酯的方法
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
EP1095046A1 (en) * 1998-07-16 2001-05-02 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
ES2225524T5 (es) 2000-05-13 2009-03-01 Smithkline Beecham Plc Procedimiento para la purificacion de una sal de acido clavulanico.
ITMI20011764A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
US11603582B2 (en) 2017-04-19 2023-03-14 Nippon Light Metal Company, Ltd. Al—Si—Fe-based aluminum alloy casting material and method for producing the same
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
EP0002312B1 (en) * 1977-11-26 1982-02-03 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
EP0026044B1 (en) * 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
MX7417E (es) * 1984-10-27 1988-10-14 Antibioticos Sa Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (bg) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Also Published As

Publication number Publication date
SE9600797L (sv) 1996-02-29
AU665159B2 (en) 1995-12-14
HU212583B (en) 1996-08-29
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
GB2287025A (en) 1995-09-06
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
SK153294A3 (en) 1995-05-10
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
DK170569B1 (da) 1995-10-23
RO111192B1 (ro) 1996-07-30
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
NL9320037A (nl) 1995-06-01
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
HUT68775A (en) 1995-07-28
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
AU1786595A (en) 1995-07-06
BG99639A (bg) 1996-02-28
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
SK278367B6 (en) 1997-01-08
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
FI944031A (fi) 1994-10-24
CN1112928A (zh) 1995-12-06
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
FI980630A (fi) 1998-03-20
CY1895A (en) 1996-09-27
HK6996A (en) 1996-01-19
GB2287026B (en) 1995-11-01
FI96952C (fi) 1998-05-20
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
AP473A (en) 1996-03-06
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
HUT69374A (en) 1995-09-28
IL105966A (en) 1997-09-30
SK153394A3 (en) 1995-05-10
NO951725L (no) 1994-12-09
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
AU4342793A (en) 1994-01-04
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
SE9501544L (sv) 1995-04-26
NO178499C (no) 1997-04-01
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
CN1113244A (zh) 1995-12-13
NO951725D0 (no) 1995-05-03
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
SE9404290L (sv) 1995-01-16
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
RU2081121C1 (ru) 1997-06-10
FI103973B (fi) 1999-10-29
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
FI982790A (fi) 1998-12-23
AU681569B3 (en) 1997-08-28
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
FI96952B (fi) 1996-06-14
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
UY24154A1 (es) 1996-07-23
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
AU680099B2 (en) 1997-07-17
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
NO943093D0 (no) 1994-08-22
AU1473795A (en) 1995-06-22
NO950758L (no) 1994-12-09
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
DK68595A (da) 1995-06-15
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
AU1471697A (en) 1997-05-22
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
MY131501A (en) 2007-08-30
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
NO950758D0 (no) 1995-02-27
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
CN1041934C (zh) 1999-02-03
FI104488B (fi) 2000-02-15
FI961739A (fi) 1996-04-22
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
AP474A (en) 1996-03-06
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
MX9303441A (es) 1994-03-31
SK278561B6 (en) 1997-10-08
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
SI9300296A (en) 1993-12-31
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
SE9500718L (sv) 1995-02-27
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
CN1037967C (zh) 1998-04-08
RU95112522A (ru) 1997-02-10
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
IL105966A0 (en) 1993-10-20
KR950700914A (ko) 1995-02-20
BG61306B1 (en) 1997-05-30
PT101711A (pt) 1995-12-29
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
SI9300296B (sl) 1998-06-30
SK99494A3 (en) 1995-04-12
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
CN1036592C (zh) 1997-12-03
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
NO943093L (no) 1994-12-09
GB2287026A (en) 1995-09-06
FI952820A (fi) 1995-06-08
FI951414A (fi) 1995-03-24
NO178499B (no) 1996-01-02
CN1095069A (zh) 1994-11-16
SK278520B6 (en) 1997-08-06
FI980631A (fi) 1998-03-20
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
PT101710A (pt) 1995-12-29
BG60999B1 (en) 1996-08-30
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
BG99640A (bg) 1996-02-28
DK140694A (da) 1994-12-08
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
EP0644887A1 (en) 1995-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99131A (bg) Метод за получаване на клавуланова киселина
MX2011009532A (es) Metodo mejorado para preparar meropenem usando polvo de zinc.
AU597136B2 (en) Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate
NZ248917A (en) Preparation of pure clavulanic acid
SI9500134A1 (en) Preparation procedure of pure alkali salts of clavulanic acid
MXPA97008774A (en) Procedure for the manufacture of acidoclavulan salt
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
PL188634B1 (pl) Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego
US3227719A (en) Pyrazines
RU2105768C1 (ru) Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с аминокислотой
US5723667A (en) Method of producing optically active tert-leucinol and its use
SI9500072A (sl) Postopek za pripravo in/ali čiščenje klavulanske kisline ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov
KR0165179B1 (ko) 클라불란산의 제조 방법
SU351369A1 (ru) Способ получения алкалоидов
NZ270989A (en) Process for the preparation and/or purification of clavulanic acid or a salt or ester thereof using amines
DE1194868B (de) Verfahren zur Herstellung von Octahydro-oxazolo [3, 2-a] pyrrolo[2, 1-c] pyrazinderivaten