CS238941B1

CS238941B1 - Způsob čištění 2-m@rkapto-5-methyi-13,4-thiadiazo!u

Info

Publication number: CS238941B1
Application number: CS841441A
Authority: CS
Inventors: Ivan Horsak; Alfons Rybar; Michal Svoboda; Augustin Martvon
Original assignee: Ivan Horsak; Alfons Rybar; Michal Svoboda; Augustin Martvon
Priority date: 1984-03-01
Filing date: 1984-03-01
Publication date: 1985-12-16
Also published as: CS144184A1

Abstract

Řešení se téká způsobu čištění 2- -merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu vzorce I N—N HjCAgJ-SH /X/' Sloučenina vzprce I se používá jako meziprodukt při výrobě polosynthetiokého antibiotika "Cefazolinu”, který má široké spektrum účinku proti Gram-negativním i Gram-pozitivním bakteriím. Čistota sloučeniny vzorce I má rozhodující vliv na kvalitu finálního produktu a čisticím operacím je proto nutné věnovat zvýšenou pozornost. Způsob čištění sloučeniny vzorce I spočívá v tom, že surová /znečištěná/ sloučenina vzorce I se převede na ve vodě rozpustnou sůl - thiolát reakcí s vhodnou anorganickou nebo organickou basí ve vodném prostředí při teplotě místnosti. Vodný roztok thiolátu se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje a přečištěná sloučenina vzorce I se vyloučí zpět po okyselení roztoku sil1- nou minerální kvselinou. Při celé čisticí operaci není nutné zvyšovat teplotu reakčních médi.', což má pozitivní vliv na kvalitu a stabilitu čištěné sloučeniny a dále na ekonomiku a technologickou náročnost celého procesu čištění.

Description

Vynález se týká způsobu čištění 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu vzoroe I

N—N , _t h₃c-X._sJ-sh ^/ιλ

Zmíněná sloučenina se používá jako meziprodukt při výrobě polosynthetiokého antibiotika Cefazolinu, který má široké spektrum účinku proti Gram-negativním i Gram-pozitivním bakteriím.

Sloučenina vzorce 1, vyrobená podle známých synthetických postupů ^Wennerbeck I.: Tautomeric cyclic thiones, Acta Chem. Scand. 20, 57, /196ťýí Fujisawa Pharm. Co.: Ger.

Offen 2, 162, 324 /1972/ Fujisawa Pharm. Co.: Japan Kokai 72 32071, /197¾¾ Eli Lilly and Co.: US pat. 285872, /1972/, analogický s patentem ČSSR 168044, /197j/j Fujisawa Pharm. Co.: Japan Kokai 72 07370, /197¾¾ Merck Patent GmbH: Ger. Offen 2 652, 121, /1977/» Merck Patent GmbH: Ger. Offen 2 611, 965, /1977/» Bollinger H., Zutter H.: Swiss. 596197, /1978/» Bollinger H., Mueller H. R,: Swiss. 612191, /1979//' se izoluje z reakční směsi v surovém stavu a před jejím použitím do nukleofilní substituce s deriváty 7-aminocefalosporánové kyseliny je nutno ji přečistit.

Praxe ukázala, že čistota 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu je jedním z nejvýznamnějších faktorů, které ovlivňují kvalitu získaného finálního produktu. Doposud se sloučenina vzorce X čistila krystalizací z methylalkoholu, ethylalkoholu, ze směsi aoeton-voda nebo se přečistila přesrážením tak, že po rozpuštění v alkoholu nebo acetonu se vysrážela přídavkem vody.

Nevýhodou těch,to postupů je technologická náročnost související s tím, že sloučenina vzorce I je v nasyceném roztoku termicky značně labilní a již při malém ochlazení z roztoku krystalizuje, což má za následek ucpávání potrubí, armatur a filtru.

Proto je nutné při čištění sloučeniny vzorce I krystalizací použít vyhřívané potrubí, armatury a vyhřívaný tlakový filtr. Další nevýhodou krystalizačních metod čištění je nutnost termického namáhání sloučeniny vzorce I, které má za následek znečištění překrystalizovaného produktu produkty termického rozkladu.

Nevýhodou čisticích postupů, které jsou založeny na vysrážení přečištěného produktu přídavkem vody, je nutnost použít značně velkých objemů rozpouštědel. Všechny tyto vlivy mají negativní dopad na výtěžek i efektivnost čištění a v konečném důsledku značně ovlivňují ekonomiku celé operace.

Způsob čištění sloučeniny vzoroe X podle vynálezu je založený na převedení surové sloučeniny vzorce I na sloučeninu vzorce II

HjC—CgJJ—SM /11/, kde M znamená alkalický kov nebo amoniový, resp. substituovaný amoniový kationt typu R¹',R²,R³HN⁺, kde R¹,R²,R³ znamená vodík, C_1-6 alkyl, C_1-6 hydroxyalkyl, C₃_₆ cykloalkyl, fenyl, benzyl apod., reakcí sloučeniny vzorce I s příslušnou anorganickou nebo organickou basí ve vodném prostředí při teplotě O až 30 °C.

Sloučenina vzorce II, ve formě vodného roztoku se přečistí promícháním s vhodným sorbentem, přefiltruje a převede zpět na sloučeninu vzorce I okyselením roztoku silnou minerální kyselinou.

Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, že 1 mol surové sloučeniny vzorce I se roz3 pustí v roztoku vzniklém rozpuštěním 0,8 až 1,4 molu hydroxidu sodného, resp. hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného, triethylaminu, trimethylaminu, diizopropylaminu, dicyklohexylaminu, dimethylbenzylaminu, Ν,Ν-dimethylanilinu, diethanolaminu, triethanolaroínu apod., v 750 až 1 250 ml /podle typu použité base/ destilované nebo deionizované vody při teplotě 0 až 30 °C.

Vzniklý vodný roztok, obsahující sloučeninu vzorce II, se přečistí přídavkem vhodného sorbentu, jako např. bělicí hlinky, bentonitu, silikagelu apod., s výhodou přídavkem aktivního uhlí v množství 1 až 10 % z navážky surové sloučeniny vzorce I /podle obsahu nečistot/, roztok se míchá ještě 15 minut a pak se přefiltruje.

Z filtrátu se vyloučí přečištěná sloučenina vzorce I po okyselení silnou minerální kyselinou, např. konc. kyselinou chlorovodíkovou na pH « 1,5 až 3,0, s výhodou na pH = 2,0 až 2,1.

Vyloučená sloučenina vzorce I se míchá při teplotě 15 až 25 °c ještě 1 hodinu, potom se separuje filtrací nebo odstředěním, promyje se destilovanou nebo deionizovanou vodou do neutrální reakce a vysuší se, s výhodou za vakua.

Výhodou uvedeného postupu čištění je to, že při celé čisticí operaci není nutné zvyšovat teplotu, což má pozitivní vliv na stabilitu i kvalitu přečištěného produktu. Další výhodou je to, že roztok sloučeniny vzorce II ve vodě je stabilní, přečištěný produkt se nemůže z roztoku vyloučit před okyselením a nemůže tedy dojít k ucpávání potrubí, filtru atd.

V dalším je předmět vynálezu popsaný na příkladech. Tyto příklady blíže objasňují některé možnosti čištění surové sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.

Příklad 1

K roztoku vzniklému rozpuštěním 40 g^Jiydroxidu sodného v 1 000 ml destilované vody se při teplotě 1.5 až 25 °C přidá 132 g surového 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu a roztok se míchá při uvedené teplotě až do vyčeření.

K roztoku se přidá 7,0 g aktivního uhlí, míchá se ještě 15 minut a pak se roztok zfiltruje. Filtrát se okyselí, za intenzivního míchání a při teplotě 15 až 25 °C konc. kyselinou chlorovodíkovou na pH .- 2,0.

Orientační spotřeba konc. kyseliny chlorovodíkové činí cca 100 ml. Okyselený roztok se míchá při uvedené teplotě ještě 1 h, potom se vyloučený přečištěný produkt odfiltruje, promyje destilovanou vodou do neutrální reakce a vakuově vysuší do konstantní hmotnosti.

Získá se· 117 g /88,6 %/ přečištěného 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu ve formě bílých nebo slabě nažloutlých krystalů s teplotou tání 182 až 184 °c /za rozkladu/. Absorbance 4% roztoku přečlště-^ látky v methylakoholu při 400 nm v 1 cm kyvetě je maximálně 0,02 nm, obsah titračně je minimálně 99 %.

i

Pro C₃H₄N₂S₂ /132,21 g.mol¹/ vypočítané! 27,25 % C, 3,05 S H, 21,19 % N, 48,51 % S stanoveno: 26,9 Z C, 3,1 % H, 21,5 N, 48,4 % S

Příklad 2

K roztoku vzniklému rozpuštěním 92,4 g hydrogenuhličltanu sodného v 1 200 ml deionizované vody se při teplotě 15 až 25 °C přidá 132 g surového 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiay diazolu a roztok se míchá při uvedené teplotě až do vyčeření.

Potom se přidá 10 g silikagelu, roztok se míchá ještě 15 minut a pak se přefiltruje. Další postup je totožný s postupem v příkladu č. 1. Získá se 113 g /85,6 %/ přečištěného 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu s teplotou tání 183 až 184 °C /za rozkladu/.

Absorbance a obsah jsou stejné jako u příkladu č. 1.

Pro C₃H₄N₂S₂ /132,21 g.mol^-1/ vypočítané: 27,25 % C, 3,05 i H, 48,51 % S, 21,19 % N stanoveno: 27,1 % C, 3,2 % H, 48,4 % S, 21,3 í N

Příklad 3

K roztoku vzniklému rozpuštěním 101 g /139 ml/ triethylaminu v 1 200 ml destilované vody se při teplotě 15 až 25 °C přidá 132 g surového 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu a roztok se míchá při uvedené teplotě až do vyčeření.

Potom se přidá 10 g bělicí hlinky, roztok se míchá ještě 15 minut a pak se přefiltruje. Další postup je stejný jako u příkladu č. 1. Získalo se 106 g /80,3 %/ přečištěného produktu s teplotou tání 182 až 184 °C, /za rozkladu/.

Absorbance a obsah jsou shodné jako u příkladu č. 1.

Pro C₃H_iSN₂S₂ /132,21 g.mol^-1/ vypočítané: 27,25 % C, 3,05 % H, 21,19 % N, 48,51 % S stanoveno: 27,1 % C, 3,2 % H, 21,4 % N, 48,4 % S

Claims

předmEt vynálezu

1. Způsob čištění 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu vzorce I ^Η3^ε-^8^^{δΗ /IZ}' vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I se převede na sloučeninu vzorce II

N—N h₃c-X._sJ|-sm ^/II/ř kde M znamená alkalický kov nebo amoniový, resp. substituovaný amoniový kationt typu R¹R²R³HN⁺, kde R¹, R², R³ značí vodík, 0_χ_₆ alkyl, C_1-6 hydroxyalkyl, C₃__g cykloalkýl, fenyl, benzyl, reakcí sloučeniny vzorce I s příslušnou anorganickou nebo organickou basí ve vodném prostředí, pří teplotě 0 až 30 °C, vzniklý roztok se přečistí promícháním s vhodným sorbentem a po filtraci se přečištěná sloučenina vzorce I vyloučí z roztoku okyselením silnou minerální kyselinou na pH = 1,5 až 3,0.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako base se používá hydroxid draselný

5 238941 uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, trimethylamin, triethylamin, diizopropy .lamin, dicyklohexylamin, dimethylbenzylamin, N,N-dimethylanilin, diethanolamln, triethanolamin, s výhodou hydroxid sodný a jako minerální kyselina se používá koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako sorbentu se používá bělicí hlinky, bentonitu, silikagelu, s výhodou aktivního uhlí v množství 1 až 10 % z navážky surové sloučeniny vzorce I.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě 15 až 25 °C.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že pH roztoku po okyselení je 2,0 až 2,1.