CN110776435A - 一种氯化琥珀胆碱的制备方法 - Google Patents

一种氯化琥珀胆碱的制备方法 Download PDF

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姜坤
张士俊
陆翔
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Abstract

本发明涉及一种氯化琥珀胆碱的制备方法。具体地，本发明公开以琥珀酸为起始原料，经过氯化反应、酯化反应制备氯化琥珀胆碱的合成方法。本发明的方法具有生产安全、生产成本低、反应效率高、产物纯化简单，适合原料药的大量生产。

Description

一种氯化琥珀胆碱的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及到一种氯化琥珀胆碱的制备方法。
背景技术
氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)又名司可林(Scoline)，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味咸；易溶于水，微溶于乙醇或氯仿，不溶于乙醚；熔点为157-163℃。其化学名为二氯化2,2-[(1,4-二氧代-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物，分子式为C14H30Cl2N2O4·2H2O，分子量为397.34，结构式如下：
Figure BDA0001748933340000011
氯化琥珀胆碱属于去极化型神经肌肉阻滞剂，能与运动终板N2胆碱受体结合，使终板膜及邻近肌细胞膜去极化，阻滞神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。氯化琥珀胆碱起效快(静注30-60s起效，肌注2-3min起效)，持续时间短(静注持续2-6min，肌注持续10-30min)，易于控制，适用于气管插手术。
在氯化琥珀胆碱合成工艺的公开报道中，《全国原料药工艺汇编》(1980年版)中原上海第十三制药厂以琥珀酸为起始原料，经五氯化磷氯化后与氯化胆碱酯化，采用无水乙醇重结晶2次，以57％的总收率获得氯化琥珀胆碱。该工艺反应效率高、生产成本低，但存在：氯化反应中五氯化磷的用量过量，由于减压条件下五氯化磷具有部分挥发性，造成中间体琥珀酰氯的纯度不高；酯化反应前处理中采用了致癌溶剂苯；吡啶中和反应液后采用无水乙醇析出的粗品颗粒过细导致过滤缓慢、吸附杂质多；重结晶步骤中需要加活性炭脱色等缺点。中国专利CN1062346A(专利终止)以琥珀酸或琥珀酸酐为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的催化下采用氯化亚砜进行氯化制备中间体琥珀酰氯，琥珀酰氯与氯化胆碱在丙酮中进行酯化获得氯化琥珀胆碱。该工艺反应条件温和、操作简单，但存在氯化亚砜反应活性低导致中间体琥珀酰氯的收率偏低、产生二氧化硫尾气等缺点。中国专利CN105254515A以琥珀酸为起始原料，在DMF催化下采用三光气(BTC)进行氯化获得琥珀酰氯，然后直接加入氯化胆碱进行酯化。该工艺采用简单的“一锅法”反应，操作简单、后处理方便，但存在BTC成本高、BTC氯化不完全、BTC产生剧毒光气以及乙醇下滴加吡啶中和反应液导致产品氯化琥珀胆碱部分醇解等缺点。俄罗斯专利RU2155745C2和美国专利US20140100385A1以琥珀酸酐和2-二甲胺基乙醇为起始原料，在甲苯中以对甲苯磺酸催化生成丁二酸二(2-二甲胺基乙醇)酯，然后与氯甲烷气体进行N原子甲基化制备氯化琥珀胆碱。该工艺避免了酸性气体的产生、反应设备简单，但存在反应时间长、使用了易燃易爆的氯甲烷气体等缺点。
现有氯化琥珀胆碱合成工艺中，存在产物后处理不便、收率偏低、尾气或不环保或剧毒或易燃易爆、反应时间过长等缺点。因此，发明一种安全、成本低、产率高、纯化方便的氯化琥珀胆碱的制备方法具有现实意义。
发明内容
为了解决现有氯化琥珀胆碱合成工艺中存在的问题，综合考虑安全性、成本、产率、纯化等因素，本发明选择了活性高、价格便宜的五氯化磷为氯化试剂，较原上海第十三制药厂的氯化琥珀胆碱合成工艺，本发明的工艺方法改善了生产安全性，简化了产物后处理，显著提高了产品总收率和质量。
本发明提供了一种氯化琥珀胆碱的制备方法，包括步骤：
Figure BDA0001748933340000021
(1)在无溶剂条件下，将琥珀酸和五氯化磷反应，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；所述含有琥珀酰氯的混合物经过减压蒸馏，收集得到琥珀酰氯；
(2)在无水条件下，向氯化胆碱和无醇氯仿的混合物中滴加或分批加入步骤(1)得到的琥珀酰氯，然后进行反应，从而形成含有氯化琥珀胆碱的混合物；所述含有氯化琥珀胆碱的混合物经过中和、溶解和沉淀，得到氯化琥珀胆碱。
优选地，所述琥珀酰氯加入的方式为滴加，滴加时反应液的温度范围为50-60℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，在无溶剂条件下，将琥珀酸和五氯化磷在室温下反应至无明显气体产生后，升温至40-100℃(优选60℃)反应(优选，0.5-2小时；更优选，1小时)后，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；减压蒸馏所述含有琥珀酰氯的混合物，收集得到琥珀酰氯。
在另一优选例中，步骤(2)中，加热氯化胆碱和无醇氯仿的混合物至回流共沸除去混合物中的水后，在40-60℃(优选50-60℃)下，向混合物中滴加或分批加入步骤(1)得到的琥珀酰氯；然后(优选待无明显气体产生后)，在40-60℃(优选60℃)下反应(优选，0.5-2小时；更优选，1小时)，从而形成含有氯化琥珀胆碱的混合物。
在另一优选例中，步骤(2)中，所述中和、溶解和沉淀步骤包括步骤：
(4-1)保持含有氯化琥珀胆碱的混合物温度低于80℃(优选在60-70℃之间)，用吡啶调节含有氯化琥珀胆碱的混合物的pH至5-6，形成中和后的混合物；
(4-2)加无水乙醇溶解所述中和后的混合物；
(4-3)待所得混合物降至35℃以下(优选5-30℃)后，快速搅拌下一次性加入水，析出氯化琥珀胆碱。
在另一优选例中，步骤(2)之后还包括纯化步骤：将得到的氯化琥珀胆碱用95％乙醇洗涤1-2次，并用95％乙醇重结晶2-3次，从而得到纯化的氯化琥珀胆碱。
在另一优选例中，琥珀酸和五氯化磷的摩尔比为1:1.8-2.2(优选1:2)。
在另一优选例中，琥珀酰氯、氯化胆碱、吡啶和水的摩尔比为1:2-2.2:1.8-2:2-8。
优选地，琥珀酰氯、氯化胆碱、吡啶和水的摩尔比为1:2.05:1.93:4。
在另一优选例中，无醇氯仿是市售分析纯氯仿经无水氯化钙过夜干燥、过滤所得；无醇氯仿的质量为琥珀酰氯的2-8倍(优选3.5-4倍)。
在另一优选例中，无水乙醇的质量为琥珀酰氯的4-16倍(优选5-8倍)。
在另一优选例中，洗涤用95％乙醇的质量为琥珀酰氯的2-8倍(优选4-6倍)。
在另一优选例中，重结晶用95％乙醇的质量为琥珀酰氯的12-48倍(优选24-36倍)。
在另一优选例中，步骤(1)中，琥珀酸和五氯化磷分2-3批加入。
在另一优选例中，先加入首批次的五氯化磷和琥珀酸，待混合物基本液化且无明显气体产生后，投入其他批次的五氯化磷和琥珀酸，待无明显气体产生后，混合物升温至40-100℃(优选60℃)反应0.5-2小时(优选1小时)，从而形成含有琥珀酰氯的混合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为氯化琥珀胆碱的ESI(+)-MS。
图2为氯化琥珀胆碱的1H NMR(D2O)。
图3为氯化琥珀胆碱的13C NMR(D2O)。
图4为氯化琥珀胆碱的HPLC含量测定。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，发明了一种氯化琥珀胆碱的制备方法，该方法改善了生产安全性，简化了产物后处理，显著提高了产品总收率和质量。在此基础上完成了本发明。
本发明的制备方法可包括如下步骤：
(1)在无溶剂条件下，将琥珀酸和五氯化磷反应，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；所述含有琥珀酰氯的混合物经过减压蒸馏，收集得到琥珀酰氯；
(2)在无水条件下，向氯化胆碱和无醇氯仿的混合物中滴加或分批加入步骤(1)得到的琥珀酰氯，然后进行反应，从而形成含有氯化琥珀胆碱的混合物；所述含有氯化琥珀胆碱的混合物经过中和、溶解和沉淀，得到氯化琥珀胆碱。
优选地，所述琥珀酰氯加入的方式为滴加，滴加时反应液的温度范围为50-60℃。
本发明的制备方法还可包括如下步骤：
(1-1)将琥珀酸和五氯化磷在室温下反应至无明显气体产生后，升温至40-100℃(优选60℃)反应(优选，0.5-2小时；更优选，1小时)后，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；减压蒸馏所述含有琥珀酰氯的混合物，收集得到琥珀酰氯。
(2-1)加热氯化胆碱和无醇氯仿的混合物至回流共沸除去混合物中的水后，在40-60℃(优选50-60℃)下，向混合物中滴加或分批加入步骤(1)得到的琥珀酰氯；然后(优选待无明显气体产生后)，在40-60℃(优选60℃)下反应(优选，0.5-2小时；更优选，1小时)，从而形成含有氯化琥珀胆碱的混合物。
(3-1)保持含有氯化琥珀胆碱的混合物温度低于80℃(优选在60-70℃之间)，用吡啶调节含有氯化琥珀胆碱的混合物的pH至5-6，形成中和后的混合物；
(3-2)加无水乙醇溶解所述中和后的混合物；
(3-3)待所得混合物降至35℃以下(优选5-30℃)后，快速搅拌下一次性加入水，析出氯化琥珀胆碱。
纯化步骤：将得到的氯化琥珀胆碱用95％乙醇洗涤1-2次，并用95％乙醇重结晶2-3次，从而得到纯化的氯化琥珀胆碱。
优选地，琥珀酸和五氯化磷分2-3批加入。在另一优选例中，先加入首批次的五氯化磷和琥珀酸，待混合物基本液化且无明显气体产生后，投入其他批次的五氯化磷和琥珀酸，待无明显气体产生后，混合物升温至40-100℃(优选60℃)反应0.5-2小时(优选1小时)，从而形成含有琥珀酰氯的混合物。
本发明的优势在于：
·氯化反应中采用五氯化磷为氯化试剂，与琥珀酸无溶剂化反应，以中间体琥珀酰氯和副产物三氯氧磷为反应自身溶剂，具有无溶剂使用、反应活性高、反应完全、收率高的优点。
·酯化反应中利用反应溶剂氯仿和水形成共沸的原理，除去原料氯化胆碱残留或吸湿的少量水，具有保证反应体系无水条件的优点。
·酯化反应结束后采用先滴加吡啶中和反应液再加入无水乙醇溶解产物，有效避免了酸性条件下氯化琥珀胆碱和乙醇发生醇解，具有减少杂质产生、提高产品质量的优点。
·在酯化反应后处理中，先通过无水乙醇溶解糖浆状物，然后加入一定量的水，使无水氯化琥珀胆碱以结晶水的形式析出，可以显著提高产品的结晶质量，结晶颗粒大、产物析出多、吸附杂质少，可以快速过滤和洗涤，具有后处理简单、析出得率高的优点。
·粗产品采用95％乙醇洗涤，可以除去产品吸附的大部分吡啶盐酸盐，最终采用95％乙醇重结晶，母液中95％乙醇可回收重复利用，具有结晶得率高、纯度好、重结晶溶剂可重复利用的优点。
·本发明所述产品总收率可达76.7％，纯度高达99.18％。具有生产安全、反应效率高、生产成本低、产物纯化简单，适合原料药的大量生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1：
在连有冷凝管、干燥装置、碱液吸收装置的反应瓶(1L)中放入搅拌子，分批次(3次)加入PCl5(277.7g×3,833.0g,4.0mol)、琥珀酸(78.7g×3,236.2g,2.0mol)。首批次用玻璃棒稍微混合反应物，室温下反应，待反应物基本液化无明显气体产生后，投入第二批次的PCl5和琥珀酸，室温下反应，待反应液无明显气体产生后，投入第三批次的PCl5和琥珀酸，室温下反应，待反应液无明显气体产生后，加热至60℃反应1h。减压蒸馏分别收集POCl3和琥珀酰氯(水泵减压，油浴加热温度60-80℃，馏分温度32-36℃，收集副产物POCl3，556g，收率90.7％；油浴加热温度120-125℃，馏分温度36-97℃，收集POCl3和琥珀酰氯混合物，38.2g；油浴加热温度135-140℃，馏分温度98-104℃，收集产物琥珀酰氯，284g，收率91.6％)。
琥珀酰氯波普数据：
EI:121(32％),119(100％),65(11％),63(36％),56(48％),55(88％).
NMR:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.26(s,4H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ172.1,41.7.
实施例2：
向连有冷凝管、搅拌器、碱液吸收装置的反应釜(20L)分批次(3次)投入PCl5(5.29kg×3,15.87kg,76.21mol)、琥珀酸(1.50kg×3,4.50kg,38.11mol)。首批次用搅拌器稍微混合反应物，室温下反应，待反应物基本液化无明显气体产生后，投入第二批次的PCl5和琥珀酸，室温下反应，待反应物液无明显气体产生后，投入第三批次的PCl5和琥珀酸。室温下反应，待反应液无明显气体产生后，加热至60℃搅拌反应1h。减压蒸馏分别收集POCl3和琥珀酰氯(水泵减压，油浴加热温度80-100℃，馏分温度40-76℃，收集副产物POCl3，11.09kg，收率94.9％；油浴加热温度100-140℃，馏分温度76-95℃，收集POCl3和琥珀酰氯混合物，0.76kg；油浴加热温度140℃，馏分温度98-106℃，收集产物琥珀酰氯，5.65kg，收率95.6％)。
实施例3：
无醇氯仿的处理：将市售分析纯氯仿(含稳定剂乙醇，乙醇含量0.3-1.0％)经无水氯化钙过夜干燥、过滤所得。
在连有冷凝管、干燥装置、碱液吸收装置的反应瓶(500mL)中放入搅拌子、氯化胆碱(57.24g,0.41mol)和无醇氯仿(80mL)。升温回流共沸除水，待蒸出氯仿无水后(约蒸出氯仿40mL)，50-60℃滴加琥珀酰氯(31.00g,0.20mol)，滴加完60℃反应1h。反应液降至5℃后直接滴加吡啶(32.3mL，0.40mol)调pH至5-6并保持温度不超过25℃，加无水EtOH(160mL)溶解。降至5℃后快速搅拌下，一次性加入蒸馏水(14.4g,0.80mol)，静置，析出大量结晶性白色固体。抽滤，95％EtOH(80mL×2)洗，抽滤。95％EtOH(550mL×2)重结晶2次，干燥得氯化琥珀胆碱精品66.16g，收率83.2％，纯度98.89％。
氯化琥珀胆碱波普数据：
MS:ESI(+):145.11([M-2H2O-2Cl-]2+),325.11([M-2H2O-Cl-]+)；(见图1)
NMR:
1H NMR(500MHz,D2O)δ4.64(m,4H),3.79(m,4H),3.26(s,18H),2.83(s,4H)；(见图2)
13C NMR(125MHz,D2O)δ173.8,64.5(t,J＝3.3Hz),58.6,53.8(t,J＝3.9Hz),28.4.(见图3)
实施例4：
向连有冷凝管、搅拌器、碱液吸收装置的反应釜(50L)投入氯化胆碱(7.38kg,52.91mol)和无醇氯仿(10L)，升温回流共沸除水，待蒸出约5L氯仿后，50-60℃分批次(3次)加入琥珀酰氯(1.33kg×3,4.00kg,25.81mol)，加完待无明显气体产生后，60℃搅拌反应1h。60℃下直接滴加吡啶(4.00L，49.7mol)调pH至5-6并保持反应液温度在60-70℃之间，吡啶滴加结束后趁热加无水EtOH(24kg)溶解糖浆状物。降至30℃后放出溶液，快速搅拌下，一次性加入蒸馏水(1.86kg,103.24mol)。静置，析出大量结晶性白色固体，抽滤，95％EtOH(8kg×2)洗，抽滤。95％EtOH(48kg×3)重结晶3次，干燥得氯化琥珀胆碱精品8.23kg，收率80.2％，纯度99.18％(见图4)。
本发明的制备方法中，第一步，以琥珀酸、五氯化磷无溶剂下发生氯化反应，在60℃下反应1小时后，通过减压蒸馏制取琥珀酰氯，得率95.6％；第二步，以琥珀酰氯、氯化胆碱在氯仿中发生酯化反应，在60℃下反应1小时后，控制反应液温度60-70℃，滴加吡啶调节pH至5-6，加入无水乙醇溶解糖浆状物，然后加入4当量的水，室温下静置，析出大量结晶性氯化琥珀胆碱粗品，最后通过95％乙醇重结晶2-3次得氯化琥珀胆碱精品，所得产品总收率76.7％，纯度99.18％。
本发明采用活性高、价格便宜的五氯化磷为氯化试剂，无溶剂下高收率得到琥珀酰氯，并在第二步酯化反应后处理中加入一定量的水来提高氯化琥珀胆碱的结晶质量，具有生产安全、生产成本低、反应效率高、产物纯化简单，适合原料药的大量生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种氯化琥珀胆碱的制备方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0001748933330000011
(1)在无溶剂条件下，将琥珀酸和五氯化磷反应，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；所述含有琥珀酰氯的混合物经过减压蒸馏，收集得到琥珀酰氯；
(2)在无水条件下，向氯化胆碱和无醇氯仿的混合物中滴加或分批加入步骤(1)得到的琥珀酰氯，然后进行反应，从而形成含有氯化琥珀胆碱的混合物；所述含有氯化琥珀胆碱的混合物经过中和、溶解和沉淀，得到氯化琥珀胆碱。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在无溶剂条件下，将琥珀酸和五氯化磷在室温下反应至无明显气体产生后，升温至40-100℃反应后，从而形成含有琥珀酰氯的混合物；减压蒸馏所述含有琥珀酰氯的混合物，收集得到琥珀酰氯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，加热氯化胆碱和无醇氯仿的混合物至回流共沸除去混合物中的水后，在40-60℃下，向混合物中滴加或分批加入步骤(1)得到的琥珀酰氯；然后，在40-60℃下反应，从而形成含有氯化琥珀胆碱的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述中和、溶解和沉淀步骤包括步骤：
(4-1)保持含有氯化琥珀胆碱的混合物温度低于80℃，用吡啶调节含有氯化琥珀胆碱的混合物的pH至5-6，形成中和后的混合物；
(4-2)加无水乙醇溶解所述中和后的混合物；
(4-3)待所得混合物降至35℃以下后，快速搅拌下一次性加入水，析出氯化琥珀胆碱。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)之后还包括纯化步骤：将得到的氯化琥珀胆碱用95％乙醇洗涤1-2次，并用95％乙醇重结晶2-3次，从而得到纯化的氯化琥珀胆碱。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：琥珀酸和五氯化磷的摩尔比为1:1.8-2.2。
7.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于：琥珀酰氯、氯化胆碱、吡啶和水的摩尔比为1:2-2.2:1.8-2:2-8。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：无醇氯仿是市售分析纯氯仿经无水氯化钙过夜干燥、过滤所得；无醇氯仿的质量为琥珀酰氯的2-8倍。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：无水乙醇的质量为琥珀酰氯的4-16倍。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
洗涤用95％乙醇的质量为琥珀酰氯的2-8倍；
重结晶用95％乙醇的质量为琥珀酰氯的12-48倍。
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