JPH07118288A - アデノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩 - Google Patents
アデノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩Info
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- JPH07118288A JPH07118288A JP29142893A JP29142893A JPH07118288A JP H07118288 A JPH07118288 A JP H07118288A JP 29142893 A JP29142893 A JP 29142893A JP 29142893 A JP29142893 A JP 29142893A JP H07118288 A JPH07118288 A JP H07118288A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式（Ｉａ）の化合物で代表されるアデノシン誘
導体及びその薬理学的に許容される塩。 〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＸa は水素又はアルキル基を表
し、Ｒa は炭素数６以上のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ
基、フェニル基、水酸基、アルキルアミノ基又はフェニ
ルアミノ基を表す。但し、Ｒ1a及びＲ2aのいずれか一つ
はアルキル基を表す。〕 【効果】虚血性心疾患、脳血管障害に起因する疾患、腎
疾患、炎症性のアレルギー疾患並びに手術後併発疾患の
発症予防・治療用薬剤として有用性が高い。
導体及びその薬理学的に許容される塩。 〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＸa は水素又はアルキル基を表
し、Ｒa は炭素数６以上のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ
基、フェニル基、水酸基、アルキルアミノ基又はフェニ
ルアミノ基を表す。但し、Ｒ1a及びＲ2aのいずれか一つ
はアルキル基を表す。〕 【効果】虚血性心疾患、脳血管障害に起因する疾患、腎
疾患、炎症性のアレルギー疾患並びに手術後併発疾患の
発症予防・治療用薬剤として有用性が高い。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アデノシンデアミナー
ゼ阻害作用を有する新規なアデノシン誘導体及びその薬
学的に許容される塩に関する。
ゼ阻害作用を有する新規なアデノシン誘導体及びその薬
学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】アデノシンデアミナーゼは、生体内にお
いてアデノシンの脱アミノ化作用によってイノシンを生
成する酵素であり、動物・微生物界に広く存在してい
る。このアデノシンデアミナーゼを阻害することによ
り、組織でのアデノシン濃度が高められ、逆にイノシン
濃度が低下し、内因性のアデノシンの不活性化が抑制さ
れる。組織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生
するが、アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害するこ
とに加え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも
有する。又、イノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示すことが知られている。本発明者は、Ｏ−
アルキル化アデノシン誘導体について研究を続けてきた
結果、優れたアデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する
新規なアデノシン誘導体を見出し、本発明を完成した。
いてアデノシンの脱アミノ化作用によってイノシンを生
成する酵素であり、動物・微生物界に広く存在してい
る。このアデノシンデアミナーゼを阻害することによ
り、組織でのアデノシン濃度が高められ、逆にイノシン
濃度が低下し、内因性のアデノシンの不活性化が抑制さ
れる。組織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生
するが、アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害するこ
とに加え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも
有する。又、イノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示すことが知られている。本発明者は、Ｏ−
アルキル化アデノシン誘導体について研究を続けてきた
結果、優れたアデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する
新規なアデノシン誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アデ
ノシンデアミナーゼ阻害作用を有する新規アデノシン誘
導体及びその薬学的に許容される塩を提供することにあ
る。
ノシンデアミナーゼ阻害作用を有する新規アデノシン誘
導体及びその薬学的に許容される塩を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で表される
化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【０００５】一般式（Ｉａ）：
【化５】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＸa は水素又はアルキル基を表
し、Ｒa は炭素数６以上のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ
基、フェニル基、水酸基、アルキルアミノ基又はフェニ
ルアミノ基を表す。但し、Ｒ1a及びＲ2aのいずれか一つ
はアルキル基を表す。〕
し、Ｒa は炭素数６以上のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ
基、フェニル基、水酸基、アルキルアミノ基又はフェニ
ルアミノ基を表す。但し、Ｒ1a及びＲ2aのいずれか一つ
はアルキル基を表す。〕
【０００６】一般式（Ｉｂ）：
【化６】 〔式中、Ｒ1b及びＲ2bはアルキル基を表し、Ｒb 及びＸ
b は水素又はアルキル基を表す。但し、Ｒb 及びＸb の
いずれか一つはアルキル基を表す。〕
b は水素又はアルキル基を表す。但し、Ｒb 及びＸb の
いずれか一つはアルキル基を表す。〕
【０００７】一般式（Ｉｃ）：
【化７】 〔式中、Ｒ1c、Ｒ2c及びＸc は水素又はアルキル基を表
し、Ｒc は臭素又は沃素を表す。但し、Ｒ1c及びＲ2cの
いずれか一つはアルキル基を表す。〕
し、Ｒc は臭素又は沃素を表す。但し、Ｒ1c及びＲ2cの
いずれか一つはアルキル基を表す。〕
【０００８】一般式（Ｉｄ）：
【化８】 〔式中、Ｒ1dは炭素数２以上のアルキル基を表す。〕
【０００９】上記一般式のＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dに
おけるアルキル基としては、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至１０のアルキル基を表し、特にＲ
1dは炭素数２以上のアルキル基を表し、またＲ2a、Ｒ2b
及びＲ2cにおけるアルキル基としては、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状
の炭素数１乃至４のアルキル基を表す。
おけるアルキル基としては、好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の直鎖又は
分枝状の炭素数１乃至１０のアルキル基を表し、特にＲ
1dは炭素数２以上のアルキル基を表し、またＲ2a、Ｒ2b
及びＲ2cにおけるアルキル基としては、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状
の炭素数１乃至４のアルキル基を表す。
【００１０】一般式（Ｉａ）におけるＲa は炭素数６以
上のアルキル基、好ましくはヘキシル、ジメチルブチ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、
ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数６乃至２０のア
ルキル基、アルケニル基、好ましくはエテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至４
のアルケニル基、アルキニル基、好ましくはエチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、ペンチニ
ル、イソペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、ヘキシニル、ジメチルブチニル、
ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ステア
リニル等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至２０のアルキ
ニル基、ヒドロキシアルキニル基、好ましくは前記アル
キニル基に水酸基が付いたヒドロキシアルキニル基、ア
ルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数
１乃至４のアルコキシ基、フェニル基、水酸基、アルキ
ルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネ
オペンチルアミノ、ｔ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルブチルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチル
アミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ等の直鎖又は分枝
状の炭素数１乃至１０のモノアルキルアミノ基若しくは
ジアルキルアミノ基又はフェニルアミノ基を表す。
上のアルキル基、好ましくはヘキシル、ジメチルブチ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、
ステアリル等の直鎖又は分枝状の炭素数６乃至２０のア
ルキル基、アルケニル基、好ましくはエテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至４
のアルケニル基、アルキニル基、好ましくはエチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、ｓｅｃ−ブチニル、ペンチニ
ル、イソペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、ヘキシニル、ジメチルブチニル、
ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ステア
リニル等の直鎖又は分枝状の炭素数２乃至２０のアルキ
ニル基、ヒドロキシアルキニル基、好ましくは前記アル
キニル基に水酸基が付いたヒドロキシアルキニル基、ア
ルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数
１乃至４のアルコキシ基、フェニル基、水酸基、アルキ
ルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネ
オペンチルアミノ、ｔ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミ
ノ、ジメチルブチルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチル
アミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ等の直鎖又は分枝
状の炭素数１乃至１０のモノアルキルアミノ基若しくは
ジアルキルアミノ基又はフェニルアミノ基を表す。
【００１１】上記一般式のＲb 、Ｒc 、Ｘa 、Ｘb 及び
Ｘc におけるアルキル基としては、好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の
炭素数１乃至４のアルキル基を表す。
Ｘc におけるアルキル基としては、好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の
炭素数１乃至４のアルキル基を表す。
【００１２】本発明化合物は例えば特開昭６３−２３９
２９４号公報、特開平２−１８４６９６号公報、特開平
２−２１８６８９号公報等に記載の方法で製造すること
ができ、また上記一般式（Ｉｂ）で表される本発明化合
物に関しては、例えば次のような方法で製造することが
できる。
２９４号公報、特開平２−１８４６９６号公報、特開平
２−２１８６８９号公報等に記載の方法で製造すること
ができ、また上記一般式（Ｉｂ）で表される本発明化合
物に関しては、例えば次のような方法で製造することが
できる。
【００１３】アデノシン、２−置換アデノシン、６−置
換アデノシン又は２，６−置換アデノシンをジメチルホ
ルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムとヨウ化アルキ
ルでアルキル化する。或いは６−クロルプリン−９−リ
ボシド又は２−置換−６−クロルプリン−９−リボシド
をピリジンに溶解し、トリフェニルクロルシランを加え
糖部の５位を保護した後、ヨウ化アルキルと酸化銀でア
ルキル化する。プリンの６位をアルキル化する場合は、
アンモニア性メタノールやアルキルアミンでアルキル化
した後、テトラノルマルブチルアンモニウムフロリド／
テトラヒドロフラン溶液を加えて糖部の５位のトリフェ
ニルシリル基を除去して、２’，３’−Ｏ−ジアルキル
アデノシン誘導体を得ることができる。
換アデノシン又は２，６−置換アデノシンをジメチルホ
ルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムとヨウ化アルキ
ルでアルキル化する。或いは６−クロルプリン−９−リ
ボシド又は２−置換−６−クロルプリン−９−リボシド
をピリジンに溶解し、トリフェニルクロルシランを加え
糖部の５位を保護した後、ヨウ化アルキルと酸化銀でア
ルキル化する。プリンの６位をアルキル化する場合は、
アンモニア性メタノールやアルキルアミンでアルキル化
した後、テトラノルマルブチルアンモニウムフロリド／
テトラヒドロフラン溶液を加えて糖部の５位のトリフェ
ニルシリル基を除去して、２’，３’−Ｏ−ジアルキル
アデノシン誘導体を得ることができる。
【００１４】次いで、上述の方法で得られた２’，３’
−Ｏ−ジアルキルアデノシン、２，２’，３’−Ｏ−ト
リアルキルアデノシンをヨウ化アルキル等で１位をアル
キル化した後、塩基性条件下で転移反応を行い、Ｎ6,
２’，３’−Ｏ−トリアルキルアデノシンや２，Ｎ6,
２’，３’−Ｏ−テトラアルキルアデノシン等を製造す
ることができる。
−Ｏ−ジアルキルアデノシン、２，２’，３’−Ｏ−ト
リアルキルアデノシンをヨウ化アルキル等で１位をアル
キル化した後、塩基性条件下で転移反応を行い、Ｎ6,
２’，３’−Ｏ−トリアルキルアデノシンや２，Ｎ6,
２’，３’−Ｏ−テトラアルキルアデノシン等を製造す
ることができる。
【００１５】また上記一般式（Ｉｄ）で表される本発明
化合物は、例えばアデノシン糖部分の３位と５位をテト
ライソプロピルジシロキサンで保護することにより、２
位を選択的にＯ−アルキル化する方法によって製造する
ことができる。即ち、６−クロルプリン−９−リボシド
類と１，２−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプ
ロピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳ・Ｃｌ2 ）を室温で数
時間攪拌し、糖の３位と５位をＴＩＰＤＳで保護した
後、酸化銀（Ｉ）等の触媒存在下ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル等のアルキル化剤で処理して２’−Ｏ−アルキル
体を得ることができる。上記アルキル化反応が完了した
後、常法に従ってメチルアミン、エチルアミン等のアル
キルアミンを用いてプリンの６位にアルキル基を導入で
きる。保護基のＴＩＰＤＳは、このアミン類と塩素との
置換反応の前後いずれにても脱離することが可能であ
る。
化合物は、例えばアデノシン糖部分の３位と５位をテト
ライソプロピルジシロキサンで保護することにより、２
位を選択的にＯ−アルキル化する方法によって製造する
ことができる。即ち、６−クロルプリン−９−リボシド
類と１，２−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプ
ロピルジシロキサン（ＴＩＰＤＳ・Ｃｌ2 ）を室温で数
時間攪拌し、糖の３位と５位をＴＩＰＤＳで保護した
後、酸化銀（Ｉ）等の触媒存在下ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル等のアルキル化剤で処理して２’−Ｏ−アルキル
体を得ることができる。上記アルキル化反応が完了した
後、常法に従ってメチルアミン、エチルアミン等のアル
キルアミンを用いてプリンの６位にアルキル基を導入で
きる。保護基のＴＩＰＤＳは、このアミン類と塩素との
置換反応の前後いずれにても脱離することが可能であ
る。
【００１６】本発明アデノシン誘導体は、前記一般式で
表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アント
ラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付
加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属又はア
ルミニウム等の金属との塩を挙げることができる。
表される化合物の薬学的に許容される塩を包含し、例え
ば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アント
ラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸付
加塩、或いはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属又はア
ルミニウム等の金属との塩を挙げることができる。
【００１７】本発明アデノシン誘導体は、その金属錯化
合物を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、
銅、鉄等との錯化合物が挙げられる。これらの塩若しく
は金属錯化合物は公知の方法により、遊離の本発明フラ
ノン誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また
本発明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性
体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合には、本
発明はそのいずれをも包含する。以下に本発明化合物の
製造方法の一例を示す。
合物を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、コバルト、
銅、鉄等との錯化合物が挙げられる。これらの塩若しく
は金属錯化合物は公知の方法により、遊離の本発明フラ
ノン誘導体より製造でき或いは相互に変換できる。また
本発明化合物においてシス−トランス異性体、光学異性
体、配座異性体等の立体異性体が存在する場合には、本
発明はそのいずれをも包含する。以下に本発明化合物の
製造方法の一例を示す。
【００１８】
実施例１．１０ｇの６−クロロ−９−（３，５−Ｏ−Ｔ
ＩＰＤＳ）−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリンを
５０ｍｌのヨウ化エチルに溶解し、酸化銀を加えながら
加温攪拌する。反応終了後、シリカゲルカラムに添加
し、ベンゼンで洗浄した後、酢酸エチル／ヘキサンで溶
出した。溶出液を減圧下で乾固した後、ベンゼンに溶解
し、４０％（Ｗ／Ｖ）モノメチルアミン水溶液を加えて
一晩攪拌した。ベンゼン層を分取し、１Ｎ塩酸及び飽和
食塩水で洗浄した後、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で
３０分間攪拌した。次いで減圧下溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムで精製して２．１ｇのＮ6 −メチル−２’−
Ｏ−エチルアデノシン〔化合物１〕を得た。1H-NMR (D2
O): 1.21(3H,t), 3.19(3H,s), 3.58(1H,m), 3.69(1H,
m), 3.85(1H,dd), 3.93(1H,dd), 4.32(1H,m), 4.55(1H,
dd), 4.63(1H,dd), 6.10(1H,dd), 8.25(1H,s), 8.30(1
H,s)
ＩＰＤＳ）−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリンを
５０ｍｌのヨウ化エチルに溶解し、酸化銀を加えながら
加温攪拌する。反応終了後、シリカゲルカラムに添加
し、ベンゼンで洗浄した後、酢酸エチル／ヘキサンで溶
出した。溶出液を減圧下で乾固した後、ベンゼンに溶解
し、４０％（Ｗ／Ｖ）モノメチルアミン水溶液を加えて
一晩攪拌した。ベンゼン層を分取し、１Ｎ塩酸及び飽和
食塩水で洗浄した後、１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で
３０分間攪拌した。次いで減圧下溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムで精製して２．１ｇのＮ6 −メチル−２’−
Ｏ−エチルアデノシン〔化合物１〕を得た。1H-NMR (D2
O): 1.21(3H,t), 3.19(3H,s), 3.58(1H,m), 3.69(1H,
m), 3.85(1H,dd), 3.93(1H,dd), 4.32(1H,m), 4.55(1H,
dd), 4.63(1H,dd), 6.10(1H,dd), 8.25(1H,s), 8.30(1
H,s)
【００１９】同様にして、以下の化合物を得た。 Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ブチルアデノシン〔化合
物２〕1 H-NMR (DMSO-d6): 0.74(3H,t), 1.17(2H,m), 1.37(2H,
m), 2.96(3H,s), 3.34(1H,m), 3.55(2H,m), 3.68(1H,
m), 3.99(1H,m), 4.29(1H,m), 4.47(1H,m), 5.15(1H,
d), 5.42(1H,m), 5.99(1H,d), 7.81(1H,s), 8.23(1H,
s), 8.37(1H,s) Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ヘキシルアデノシン〔化
合物３〕1 H-NMR (CDC13): 0.86(3H,t), 1.17(8H,m), 1.40(2H,
m), 3.21(3H,s), 3.34(1H,m), 3.48(1H,m), 3.75(1H,
m), 3.97(1H,m), 4.36(1H,m), 4.53(1H,d), 4.82(1H,d
d), 5.82(1H,d), 5.87(1H,s), 6.87(1H,dd), 7.76(1H,
s), 8.37(1H,s) Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−オクチルアデノシン〔化
合物４〕1 H-NMR (CDC13): 0.86(3H,t), 1.16(8H,m), 1.24(2H,
m), 1.41(2H,m), 3.21(3H,s), 3.33(1H,m), 3.49(1H,
m), 3.76(1H,m), 3.97(1H,m), 4.36(1H,m), 4.53(1H,
d), 4.82(1H,dd), 5.82(1H,d), 6.02(1H,s), 6.87(1H,d
d), 7.77(1H,s), 8.37(1H,s)
物２〕1 H-NMR (DMSO-d6): 0.74(3H,t), 1.17(2H,m), 1.37(2H,
m), 2.96(3H,s), 3.34(1H,m), 3.55(2H,m), 3.68(1H,
m), 3.99(1H,m), 4.29(1H,m), 4.47(1H,m), 5.15(1H,
d), 5.42(1H,m), 5.99(1H,d), 7.81(1H,s), 8.23(1H,
s), 8.37(1H,s) Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−ヘキシルアデノシン〔化
合物３〕1 H-NMR (CDC13): 0.86(3H,t), 1.17(8H,m), 1.40(2H,
m), 3.21(3H,s), 3.34(1H,m), 3.48(1H,m), 3.75(1H,
m), 3.97(1H,m), 4.36(1H,m), 4.53(1H,d), 4.82(1H,d
d), 5.82(1H,d), 5.87(1H,s), 6.87(1H,dd), 7.76(1H,
s), 8.37(1H,s) Ｎ6 −メチル−２’−Ｏ−ｎ−オクチルアデノシン〔化
合物４〕1 H-NMR (CDC13): 0.86(3H,t), 1.16(8H,m), 1.24(2H,
m), 1.41(2H,m), 3.21(3H,s), 3.33(1H,m), 3.49(1H,
m), 3.76(1H,m), 3.97(1H,m), 4.36(1H,m), 4.53(1H,
d), 4.82(1H,dd), 5.82(1H,d), 6.02(1H,s), 6.87(1H,d
d), 7.77(1H,s), 8.37(1H,s)
【００２０】実施例２．５．３４ｇのアデノシンを８０
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、８００ｍｇの６
０％（Ｗ／Ｗ）水素化ナトリウム／鉱油を加え、氷浴中
３０分間攪拌した。１０ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶かした２．８４ｇのヨウ化メチルを滴下し、冷却しつ
つ２時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。乾固
物を水に溶解した後、陽イオン交換樹脂カラムに負荷
し、１０％（Ｖ／Ｖ）メタノール水溶液で溶出された画
分を集めた。この画分を濃縮乾固し、さらにシリカゲル
カラムで精製し、１．３６ｇの２’，３’−Ｏ−ジメチ
ルアデノシンを得た。 m.p.: 180 ℃1 H-NMR (DMSO-d6): 3.32(3H,s), 3.40(3H,s), 3.57(1H,
m), 3.70(1H,m), 4.09(2H,m), 4.54(1H,dd), 5.47(1H,d
d), 6.00(1H,d), 7.35(2H,s,D2O-消失), 8.14(1H,s),
8.38(1H,s)
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解後、８００ｍｇの６
０％（Ｗ／Ｗ）水素化ナトリウム／鉱油を加え、氷浴中
３０分間攪拌した。１０ｍｌのジメチルホルムアミドに
溶かした２．８４ｇのヨウ化メチルを滴下し、冷却しつ
つ２時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。乾固
物を水に溶解した後、陽イオン交換樹脂カラムに負荷
し、１０％（Ｖ／Ｖ）メタノール水溶液で溶出された画
分を集めた。この画分を濃縮乾固し、さらにシリカゲル
カラムで精製し、１．３６ｇの２’，３’−Ｏ−ジメチ
ルアデノシンを得た。 m.p.: 180 ℃1 H-NMR (DMSO-d6): 3.32(3H,s), 3.40(3H,s), 3.57(1H,
m), 3.70(1H,m), 4.09(2H,m), 4.54(1H,dd), 5.47(1H,d
d), 6.00(1H,d), 7.35(2H,s,D2O-消失), 8.14(1H,s),
8.38(1H,s)
【００２１】実施例３．実施例２で得られた化合物（２
ｇ）と２ｍｌのヨウ化メチルをジメチルアセトアミドに
溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下乾固し、
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１０ｍｌ加え１時間加熱還
留した。室温まで冷却した後、２Ｎ塩酸で中和し、合成
吸着剤カラムに負荷した。水で洗浄した後，５０％（Ｖ
／Ｖ）メタノール水溶液で溶出した。溶出液を減圧下溶
媒を留去し、酢酸エチルより結晶化して１．８ｇのＮ6,
２’，３’−Ｏ−トリメチルアデノシン〔化合物５〕を
得た。 m.p.: 165 ℃1 H-NMR (DMSO-d6): 2.96(3H,s), 3.31(3H,s), 3.40(3H,
s), 3.57(1H,m), 3.70(1H,m), 4.09(2H,m), 4.54(1H,d
d), 5.49(1H,dd), 6.01(1H,d), 7.83(1H,s,D2O-消失),
8.24(1H,s), 8.38(1H,s)
ｇ）と２ｍｌのヨウ化メチルをジメチルアセトアミドに
溶解し、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧下乾固し、
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を１０ｍｌ加え１時間加熱還
留した。室温まで冷却した後、２Ｎ塩酸で中和し、合成
吸着剤カラムに負荷した。水で洗浄した後，５０％（Ｖ
／Ｖ）メタノール水溶液で溶出した。溶出液を減圧下溶
媒を留去し、酢酸エチルより結晶化して１．８ｇのＮ6,
２’，３’−Ｏ−トリメチルアデノシン〔化合物５〕を
得た。 m.p.: 165 ℃1 H-NMR (DMSO-d6): 2.96(3H,s), 3.31(3H,s), 3.40(3H,
s), 3.57(1H,m), 3.70(1H,m), 4.09(2H,m), 4.54(1H,d
d), 5.49(1H,dd), 6.01(1H,d), 7.83(1H,s,D2O-消失),
8.24(1H,s), 8.38(1H,s)
【００２２】実施例４．１４．３ｇの６−クロル−９−
β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリンと１５ｇのトリ
フェニルクロルシランを５００ｍｌのピリジンに溶解
し、室温で１時間攪拌した。ピリジンを留去した後、ベ
ンゼンに溶解し、ベンゼン層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒
を留去し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液より再結晶
して、２１．５ｇの６−クロル−９−（５−Ｏ−トリフ
ェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリ
ンを得た。
β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリンと１５ｇのトリ
フェニルクロルシランを５００ｍｌのピリジンに溶解
し、室温で１時間攪拌した。ピリジンを留去した後、ベ
ンゼンに溶解し、ベンゼン層を１Ｎ塩酸及び飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒
を留去し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液より再結晶
して、２１．５ｇの６−クロル−９−（５−Ｏ−トリフ
ェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリ
ンを得た。
【００２３】５．４５ｇの上記生成化合物を５０ｍｌの
ヨウ化エチルに溶解し、酸化銀を加えながら加温した。
反応液をシリカゲルカラムに添加し、ベンゼンで洗浄し
た後、ヘキサンと酢酸エチルの混合液により目的物であ
る６−クロル−９−（２，３−Ｏ−ジエチル−５−Ｏ−
トリフェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ
−プリンを溶出した。溶出液を減圧下で乾固した後、ベ
ンゼンに溶解し、４０％（Ｗ／Ｖ）モノメチルアミン水
溶液を加えて一晩攪拌した。その後ベンゼン層を分取
し、１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカ
ラムで精製して、６−アミノ−９−（５−Ｏ−トリフェ
ニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン
を得た。これをテトラヒドロフランに溶解し、これにテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロ
フラン溶液を加え室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒
を留去した後、シリカゲルカラムで精製して、６００ｍ
ｇのＮ6 −メチル−２’，３’−Ｏ−ジエチルアデノシ
ン〔化合物６〕を得た。 m.p.: アモルファス1 H-NMR (MeOH-d4): 1.07(3H,t), 1.22(3H,t), 3.08(3H,
s), 3.48(1H,m), 3.58(1H,m), 3.65(2H,m), 3.70(1H,d
d), 3.87(2H,m), 4.20(1H,dd), 6.00(1H,d), 8,20(1H,
s), 8.23(1H,s)
ヨウ化エチルに溶解し、酸化銀を加えながら加温した。
反応液をシリカゲルカラムに添加し、ベンゼンで洗浄し
た後、ヘキサンと酢酸エチルの混合液により目的物であ
る６−クロル−９−（２，３−Ｏ−ジエチル−５−Ｏ−
トリフェニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ
−プリンを溶出した。溶出液を減圧下で乾固した後、ベ
ンゼンに溶解し、４０％（Ｗ／Ｖ）モノメチルアミン水
溶液を加えて一晩攪拌した。その後ベンゼン層を分取
し、１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルカ
ラムで精製して、６−アミノ−９−（５−Ｏ−トリフェ
ニルシリル−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン
を得た。これをテトラヒドロフランに溶解し、これにテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロ
フラン溶液を加え室温で３０分間攪拌した。減圧下溶媒
を留去した後、シリカゲルカラムで精製して、６００ｍ
ｇのＮ6 −メチル−２’，３’−Ｏ−ジエチルアデノシ
ン〔化合物６〕を得た。 m.p.: アモルファス1 H-NMR (MeOH-d4): 1.07(3H,t), 1.22(3H,t), 3.08(3H,
s), 3.48(1H,m), 3.58(1H,m), 3.65(2H,m), 3.70(1H,d
d), 3.87(2H,m), 4.20(1H,dd), 6.00(1H,d), 8,20(1H,
s), 8.23(1H,s)
【００２４】実施例５．２−メチルアデノシンを実施例
２と同様の方法でジアルキル化して、２，２’，３’−
Ｏ−トリメチルアデノシン〔化合物７〕を得た。 m.p.: 156 ℃1 H-NMR (DMSO-d6): 2.39(3H,s), 3.28(3H,s), 3,40(3H,
s), 3.58 (1H,m), 3.70(1H,m), 4.08(1H,m), 4.13(1H,
m), 4.52(1H,m), 5.80(1H,m,D2O-消失), 5.95(1H,d),
7.27(2H,s,D2O-消失), 8.28(1H,s)
２と同様の方法でジアルキル化して、２，２’，３’−
Ｏ−トリメチルアデノシン〔化合物７〕を得た。 m.p.: 156 ℃1 H-NMR (DMSO-d6): 2.39(3H,s), 3.28(3H,s), 3,40(3H,
s), 3.58 (1H,m), 3.70(1H,m), 4.08(1H,m), 4.13(1H,
m), 4.52(1H,m), 5.80(1H,m,D2O-消失), 5.95(1H,d),
7.27(2H,s,D2O-消失), 8.28(1H,s)
【００２５】実施例６．化合物７をヨウ化メチルでメチ
ル化した後、転移反応させて２，Ｎ6 ，２’，３’−Ｏ
−テトラメチルアデノシン〔化合物８〕を得た。1 H-NMR (DMSO-d6): 2.43(3H,s), 2.94(3H,s), 3.28(3H,
s), 3.40(3H,s), 3.57(1H,m), 3.70(1H,m), 4.08(1H,
m), 4.13(1H,m), 4.52(1H,m), 5.79(1H,m,D2O-消失),
5.96(1H,d), 7.71(1H,s,D2O-消失), 8.26(1H,s)
ル化した後、転移反応させて２，Ｎ6 ，２’，３’−Ｏ
−テトラメチルアデノシン〔化合物８〕を得た。1 H-NMR (DMSO-d6): 2.43(3H,s), 2.94(3H,s), 3.28(3H,
s), 3.40(3H,s), 3.57(1H,m), 3.70(1H,m), 4.08(1H,
m), 4.13(1H,m), 4.52(1H,m), 5.79(1H,m,D2O-消失),
5.96(1H,d), 7.71(1H,s,D2O-消失), 8.26(1H,s)
【００２６】実施例７ １．２ｇのヨードアデノシンを１５０ｍｌの１ｍｍｏｌ
塩化スズ・２水和物／メタノール溶液に懸濁し、５０ｍ
ｌの０．４〜０．５Ｍジアゾメタン／１，２−ジメトキ
シエタン溶液を攪拌しつつ加えた。室温で１時間攪拌し
た後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣あＯＤＳカラ
ムに添加し、４０％（Ｖ／Ｖ）メタノール／０．１％
（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ水溶液で展開した。最初に２−ヨード
−２’−Ｏ−メチルアデノシン（化合物９）が溶出さ
れ、次いで２−ヨード−３’−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物１０）が溶出された。各画分を濃縮乾固して、
１３５ｍｇの化合物９及び５６ｍｇの化合物１０を得
た。 ２−ヨード−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物９〕1 H-NMR (D2O): 3.52(3H,s), 3.92(1H,dd), 3.97(1H,d
d), 4.27(1H,m), 4.54(1H,dd), 4.61(1H,dd), 6.02(1H,
d), 7.98(1H,s) ２−ヨード−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
０〕1 H-NMR (D2O): 3.58(3H,s), 3.86(1H,dd), 3.94(1H,d
d), 4.18(1H,dd), 4.35(1H,m), 4.97(1H,dd), 5.93(1H,
d), 7.94(1H,s)
塩化スズ・２水和物／メタノール溶液に懸濁し、５０ｍ
ｌの０．４〜０．５Ｍジアゾメタン／１，２−ジメトキ
シエタン溶液を攪拌しつつ加えた。室温で１時間攪拌し
た後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣あＯＤＳカラ
ムに添加し、４０％（Ｖ／Ｖ）メタノール／０．１％
（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ水溶液で展開した。最初に２−ヨード
−２’−Ｏ−メチルアデノシン（化合物９）が溶出さ
れ、次いで２−ヨード−３’−Ｏ−メチルアデノシン
（化合物１０）が溶出された。各画分を濃縮乾固して、
１３５ｍｇの化合物９及び５６ｍｇの化合物１０を得
た。 ２−ヨード−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物９〕1 H-NMR (D2O): 3.52(3H,s), 3.92(1H,dd), 3.97(1H,d
d), 4.27(1H,m), 4.54(1H,dd), 4.61(1H,dd), 6.02(1H,
d), 7.98(1H,s) ２−ヨード−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
０〕1 H-NMR (D2O): 3.58(3H,s), 3.86(1H,dd), 3.94(1H,d
d), 4.18(1H,dd), 4.35(1H,m), 4.97(1H,dd), 5.93(1H,
d), 7.94(1H,s)
【００２７】２−置換アデノシン、Ｎ6-置換アデノシン
又は２, Ｎ6-ジ置換アデノシンを用い、同様の方法で以
下の化合物を得た。 ２−メトキシ−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
１〕1 H-NMR (D2O): 3.56(3H,s), 3.84(1H,dd), 3.94(1H,d
d), 3.96(3H,s), 4.22(1H,dd), 4.33(1H,m), 5.06(1H,d
d), 5.98(1H,d), 8.10(1H,s,8-H)
又は２, Ｎ6-ジ置換アデノシンを用い、同様の方法で以
下の化合物を得た。 ２−メトキシ−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
１〕1 H-NMR (D2O): 3.56(3H,s), 3.84(1H,dd), 3.94(1H,d
d), 3.96(3H,s), 4.22(1H,dd), 4.33(1H,m), 5.06(1H,d
d), 5.98(1H,d), 8.10(1H,s,8-H)
【００２８】Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−ヘキシル
アデノシン〔化合物１２〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.88(3H,t), 1.33(6H,m), 1.78(2H,
quintet), 2.74(2H,t),3.12(3H,brs), 3.37(3H,s), 3.7
3(1H,dd), 3.88(1H,dd), 4.18(1H,m), 4.49(2H,m), 5.9
8(1H,d), 8.10(1H,s,8-H) Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−デシルアデノシン〔化
合物１３〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.88(3H,t), 1.27-1.33(14H,m), 1.
78(2H,quintet), 2.75(2H,t), 3.13(3H,brs), 3.37(3H,
s), 3.73(1H,dd), 3.89(1H,dd), 4.18(1H,m), 4.49(2H,
m)
アデノシン〔化合物１２〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.88(3H,t), 1.33(6H,m), 1.78(2H,
quintet), 2.74(2H,t),3.12(3H,brs), 3.37(3H,s), 3.7
3(1H,dd), 3.88(1H,dd), 4.18(1H,m), 4.49(2H,m), 5.9
8(1H,d), 8.10(1H,s,8-H) Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−デシルアデノシン〔化
合物１３〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.88(3H,t), 1.27-1.33(14H,m), 1.
78(2H,quintet), 2.75(2H,t), 3.13(3H,brs), 3.37(3H,
s), 3.73(1H,dd), 3.89(1H,dd), 4.18(1H,m), 4.49(2H,
m)
【００２９】Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１−ヘ
キシ−１−ニル）アデノシン〔化合物１４〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.97(3H,t), 1.52(2H,m), 1.62(2H,
m), 2.45(2H,t), 3.09(3H,brs), 3.40(3H,s), 3.74(1H,
dd), 3.88(1H,dd), 4.15(1H,m), 4.42(1H,dd), 4.48(1
H,dd), 6.00(1H,d), 8.22(1H,s) Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１−ドデシ−１−ニ
ル）アデノシン〔化合物１５〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.89(3H,t), 1.30(14H,m), 1.49(2
H,m), 1.63(2H,quintet),2.43(2H,t), 3.41(3H,s), 3.7
4(1H,dd), 3.88(1H,dd), 4.15(1H,m), 4.41(1H,dd), 4.
48(1H,dd), 6.00 (1H,d), 8.30(1H,s)
キシ−１−ニル）アデノシン〔化合物１４〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.97(3H,t), 1.52(2H,m), 1.62(2H,
m), 2.45(2H,t), 3.09(3H,brs), 3.40(3H,s), 3.74(1H,
dd), 3.88(1H,dd), 4.15(1H,m), 4.42(1H,dd), 4.48(1
H,dd), 6.00(1H,d), 8.22(1H,s) Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチル−２−（１−ドデシ−１−ニ
ル）アデノシン〔化合物１５〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.89(3H,t), 1.30(14H,m), 1.49(2
H,m), 1.63(2H,quintet),2.43(2H,t), 3.41(3H,s), 3.7
4(1H,dd), 3.88(1H,dd), 4.15(1H,m), 4.41(1H,dd), 4.
48(1H,dd), 6.00 (1H,d), 8.30(1H,s)
【００３０】２−フェニル−２’−Ｏ−メチルアデノシ
ン〔化合物１６〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.53(3H,s), 3.77(1H,dd), 3.91(1
H,dd), 4.12(1H,m), 4.50(1H,dd), 4,54(1H,dd), 6.20
(1H,d), 7.43(3H,m), 8.32(2H,m), 8.36(1H,s) ２−フェニル−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
７〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.53(3H,s), 3.74(1H,dd), 3.88(1
H,dd), 4.10(1H,dd), 4.22(1H,m), 5.00(1H,dd), 6.07
(1H,d), 7.42(3H,m), 8.32(3H,m)
ン〔化合物１６〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.53(3H,s), 3.77(1H,dd), 3.91(1
H,dd), 4.12(1H,m), 4.50(1H,dd), 4,54(1H,dd), 6.20
(1H,d), 7.43(3H,m), 8.32(2H,m), 8.36(1H,s) ２−フェニル−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
７〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.53(3H,s), 3.74(1H,dd), 3.88(1
H,dd), 4.10(1H,dd), 4.22(1H,m), 5.00(1H,dd), 6.07
(1H,d), 7.42(3H,m), 8.32(3H,m)
【００３１】２−ブロモ−２’−Ｏ−メチルアデノシン
〔化合物１８〕1 H-NMR (D2O): 3.50(3H,s), 3.91(1H,dd), 3.99(1H,d
d), 4.37(1H,m), 4.57(1H,dd), 4.67(1H,dd), 6.13(1H,
d), 8.37(1H,s) ２−ブロモ−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
９〕1 H-NMR (D2O): 3.60(3H,s), 3.90(1H,dd), 4.01(1H,d
d), 4.19(1H,dd), 4.44(1H,m), 4.95(1H,dd), 6.07(1H,
d), 8.37(1H,s)
〔化合物１８〕1 H-NMR (D2O): 3.50(3H,s), 3.91(1H,dd), 3.99(1H,d
d), 4.37(1H,m), 4.57(1H,dd), 4.67(1H,dd), 6.13(1H,
d), 8.37(1H,s) ２−ブロモ−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物１
９〕1 H-NMR (D2O): 3.60(3H,s), 3.90(1H,dd), 4.01(1H,d
d), 4.19(1H,dd), 4.44(1H,m), 4.95(1H,dd), 6.07(1H,
d), 8.37(1H,s)
【００３２】２−ブロモ−Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジメチルア
デノシン〔化合物２０〕1 H-NMR (D2O): 3.22(3H,s), 3.57(3H,s), 3.90(1H,dd),
3.98(1H,dd), 4.29(1H,m), 4.59(1H,dd), 4.65(1H,d
d), 6.12(1H,d), 8.16(1H,s) ２−ブロモ−Ｎ6 ，３’−Ｏ−ジメチルアデノシン〔化
合物２１〕1 H-NMR (D2O): 3.07(3H,s), 3.60(3H,s), 3.93(1H,dd),
3.99(1H,dd), 4.23(1H,dd), 4.36(1H,m), 5.03(1H,d
d), 6.03(1H,d), 8.14(1H,s)
デノシン〔化合物２０〕1 H-NMR (D2O): 3.22(3H,s), 3.57(3H,s), 3.90(1H,dd),
3.98(1H,dd), 4.29(1H,m), 4.59(1H,dd), 4.65(1H,d
d), 6.12(1H,d), 8.16(1H,s) ２−ブロモ−Ｎ6 ，３’−Ｏ−ジメチルアデノシン〔化
合物２１〕1 H-NMR (D2O): 3.07(3H,s), 3.60(3H,s), 3.93(1H,dd),
3.99(1H,dd), 4.23(1H,dd), 4.36(1H,m), 5.03(1H,d
d), 6.03(1H,d), 8.14(1H,s)
【００３３】２−ペンチルアミノ−２’−Ｏ−メチルア
デノシン〔化合物２２〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.94(3H,t), 1.38(4H,m), 1.65(2H,
m), 3.42(2H,t), 3.49(3H,s), 3.76(1H,dd), 3.87(1H,d
d), 4.08(1H,m), 4.25(1H,t), 4.43(1H,t), 5.99(1H,
d), 8.22(1H,s) ２−フェニルアミノ−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化
合物２３〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.46(3H,s), 3.74(1H,dd), 3.85(1
H,dd), 4.07(1H,m), 4.23(1H,dd), 4.39(1H,dd), 6.03
(1H,d), 7.11(1H,t), 7.35(2H,t), 7.60(2H,d), 8.35(1
H,s) ２−フェニルアミノ−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化
合物２４〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.46(3H,s), 3.69(1H,dd), 3.79(1
H,dd), 3.94(1H,dd), 4.16(1H,m), 4.74(1H,dd), 5.91
(1H,d), 7.13(1H,t), 7.36(2H,t), 7.60(2H,d), 8.28(1
H,s)
デノシン〔化合物２２〕1 H-NMR (MeOH-d4): 0.94(3H,t), 1.38(4H,m), 1.65(2H,
m), 3.42(2H,t), 3.49(3H,s), 3.76(1H,dd), 3.87(1H,d
d), 4.08(1H,m), 4.25(1H,t), 4.43(1H,t), 5.99(1H,
d), 8.22(1H,s) ２−フェニルアミノ−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化
合物２３〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.46(3H,s), 3.74(1H,dd), 3.85(1
H,dd), 4.07(1H,m), 4.23(1H,dd), 4.39(1H,dd), 6.03
(1H,d), 7.11(1H,t), 7.35(2H,t), 7.60(2H,d), 8.35(1
H,s) ２−フェニルアミノ−３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化
合物２４〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.46(3H,s), 3.69(1H,dd), 3.79(1
H,dd), 3.94(1H,dd), 4.16(1H,m), 4.74(1H,dd), 5.91
(1H,d), 7.13(1H,t), 7.36(2H,t), 7.60(2H,d), 8.28(1
H,s)
【００３４】２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，２’−Ｏ−ジ
メチルアデノシン〔化合物２５〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.16(3H,s), 3.47(3H,s), 3.77(1H,
dd), 3.88(1H,dd), 4.11(1H,m), 4.20(1H,dd), 4.40(1
H,dd), 6.06(1H,d), 7.12(1H,t), 7.35(2H,t), 7.63(2
H,d), 8.42(1H,s) ２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，３’−Ｏ−ジメチルアデノ
シン〔化合物２６〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.10(3H,s), 3.49(3H,s), 3.72(1H,
dd), 3.85(1H,dd), 3.98(1H,dd), 4.17(1H,m), 4.85(1
H,dd), 5.88(1H,d), 6.94(1H,t), 7.26(2H,t), 7.69(2
H,d), 7.99(1H,s)
メチルアデノシン〔化合物２５〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.16(3H,s), 3.47(3H,s), 3.77(1H,
dd), 3.88(1H,dd), 4.11(1H,m), 4.20(1H,dd), 4.40(1
H,dd), 6.06(1H,d), 7.12(1H,t), 7.35(2H,t), 7.63(2
H,d), 8.42(1H,s) ２−フェニルアミノ−Ｎ6 ，３’−Ｏ−ジメチルアデノ
シン〔化合物２６〕1 H-NMR (MeOH-d4): 3.10(3H,s), 3.49(3H,s), 3.72(1H,
dd), 3.85(1H,dd), 3.98(1H,dd), 4.17(1H,m), 4.85(1
H,dd), 5.88(1H,d), 6.94(1H,t), 7.26(2H,t), 7.69(2
H,d), 7.99(1H,s)
【００３５】２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−１−
ニル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物２７〕1 H-NMR (D2O): 3.45(3H,s), 3.86(1H,dd), 3.95(1H,d
d), 4.32(1H,m), 4.51(1H,dd), 4.52(2H,s), 4.62(1H,d
d), 6.08(1H,d), 8.30(1H,s) ２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−１−ニル）−３’
−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物２８〕1 H-NMR (D2O+MeOH-d4): 3.51(3H,s), 3.80(1H,dd),3.92
(1H,dd), 4.09(1H,m), 4.36(1H,m), 4.47(2H,s), 4.83
(1H,dd), 5.96(1H,d), 8.30(1H,s)
ニル）−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物２７〕1 H-NMR (D2O): 3.45(3H,s), 3.86(1H,dd), 3.95(1H,d
d), 4.32(1H,m), 4.51(1H,dd), 4.52(2H,s), 4.62(1H,d
d), 6.08(1H,d), 8.30(1H,s) ２−（３−ヒドロキシ−１−プロピ−１−ニル）−３’
−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物２８〕1 H-NMR (D2O+MeOH-d4): 3.51(3H,s), 3.80(1H,dd),3.92
(1H,dd), 4.09(1H,m), 4.36(1H,m), 4.47(2H,s), 4.83
(1H,dd), 5.96(1H,d), 8.30(1H,s)
【００３６】実施例８ ２．２ｇのＡＩＣＡ−２’−Ｏ−メチルリボシドを２０
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１．７ｇのベン
ゾイルイソチオシアネートを加え、室温で３時間攪拌し
た。その後、３．３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを加えて室温で２０時間反応させた。反応終了後、溶
媒を留去し濃縮して油状の残渣を得た。この残渣に５０
ｍｌのエタノール及び５０ｍｌのアンモニア水を加え、
室温で１８時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、１．７
ｇの２−ヒドロキシ−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化
合物２９〕を得た。1 H-NMR (D2O): 3.46(3H,s), 3.82(1H,dd), 3.90(1H,d
d), 4.27(1H,m), 4.50(1H,dd), 4.59(1H,dd), 5.95(1H,
d), 8.03(1H,s)
ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１．７ｇのベン
ゾイルイソチオシアネートを加え、室温で３時間攪拌し
た。その後、３．３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを加えて室温で２０時間反応させた。反応終了後、溶
媒を留去し濃縮して油状の残渣を得た。この残渣に５０
ｍｌのエタノール及び５０ｍｌのアンモニア水を加え、
室温で１８時間攪拌した。生じた沈殿を濾取し、１．７
ｇの２−ヒドロキシ−２’−Ｏ−メチルアデノシン〔化
合物２９〕を得た。1 H-NMR (D2O): 3.46(3H,s), 3.82(1H,dd), 3.90(1H,d
d), 4.27(1H,m), 4.50(1H,dd), 4.59(1H,dd), 5.95(1H,
d), 8.03(1H,s)
【００３７】同様にして、ＡＩＣＡ−３’−Ｏ−メチル
リボシドを出発原料として用いて、２−ヒドロキシ−
３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物３０〕を得た。1 H-NMR (D2O): 3.54(3H,s), 3.82(1H,dd), 3.94(1H,d
d), 4.10(1H,dd), 4.36(1H,m), 4.86(1H,dd), 5.89(1H,
dd), 8.03(1H,s)
リボシドを出発原料として用いて、２−ヒドロキシ−
３’−Ｏ−メチルアデノシン〔化合物３０〕を得た。1 H-NMR (D2O): 3.54(3H,s), 3.82(1H,dd), 3.94(1H,d
d), 4.10(1H,dd), 4.36(1H,m), 4.86(1H,dd), 5.89(1H,
dd), 8.03(1H,s)
【００３８】
１．アデノシンデアミナーゼ阻害作用 本酵素反応は２５℃、０．０５Ｍリン酸緩衝液中（ｐＨ
７．５）で行った。８００μｌの基質溶液（アデノシ
ン）、１００μｌの被検薬溶液及び１００μｌの酵素溶
液（アデノシンデアミナーゼ−タイプＶII、コウシ腸管
粘膜）から成る反応溶液を５分間反応させ、１００μｌ
の酢酸を加えて反応を停止させた。次いで、イノシンの
生成量をＨＰＬＣにより測定して阻害活性を求めた。種
々の基質濃度について行い、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂ
ｕｒｋプロットよりＫｉ値を求めた。結果の一例を表１
に示す。
７．５）で行った。８００μｌの基質溶液（アデノシ
ン）、１００μｌの被検薬溶液及び１００μｌの酵素溶
液（アデノシンデアミナーゼ−タイプＶII、コウシ腸管
粘膜）から成る反応溶液を５分間反応させ、１００μｌ
の酢酸を加えて反応を停止させた。次いで、イノシンの
生成量をＨＰＬＣにより測定して阻害活性を求めた。種
々の基質濃度について行い、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂ
ｕｒｋプロットよりＫｉ値を求めた。結果の一例を表１
に示す。
【００３９】
【表１】
【００４０】表１に示したように、本発明化合物は優れ
たアデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する。本発明ア
デノシン誘導体は新規物質であり、その類縁体である
２’−Ｏ−アルキルアデノシン類や２’，３’−Ｏ−ジ
アルキルアデノシン類がアデノシンデアミナーゼ阻害作
用を有することはこれまで報告されていない。アデノシ
ンの代謝酵素であるアデノシンデアミナーゼを阻害する
ことにより、組織でのアデノシン濃度が高められる。組
織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生するが、
アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害することに加
え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも有す
る。又、逆にイノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示す。
たアデノシンデアミナーゼ阻害作用を有する。本発明ア
デノシン誘導体は新規物質であり、その類縁体である
２’−Ｏ−アルキルアデノシン類や２’，３’−Ｏ−ジ
アルキルアデノシン類がアデノシンデアミナーゼ阻害作
用を有することはこれまで報告されていない。アデノシ
ンの代謝酵素であるアデノシンデアミナーゼを阻害する
ことにより、組織でのアデノシン濃度が高められる。組
織の虚血状態において好中球が活性酸素を産生するが、
アデノシンはこの活性酸素の産生を阻害することに加
え、産生された活性酸素を直接消去する作用をも有す
る。又、逆にイノシン濃度を低下させることにより、活
性酸素生成系の一つであるキサンチン−キサンチンオキ
シダーゼ系の基質であるヒポキサンチンの供給を減少さ
せる。このような活性酸素種の産生阻止及び消去作用を
有するアデノシンデアミナーゼ阻害物質は、冠・脳血管
循環改善作用、腎疾患予防・治療作用、抗炎症作用等の
薬理作用を示す。
【００４１】ピューロマイシンアミノヌクレオシド誘発
の腎炎病態モデル動物を用いた薬理試験やマウスを用い
た虚血性浮腫の試験系において、本発明化合物による明
らかな治療効果が見られ、またヒト末梢多核白血球を用
いた試験系においても、本発明化合物の活性酸素産生に
対する抑制作用や細胞外アデノシン濃度増加作用等が認
められた。
の腎炎病態モデル動物を用いた薬理試験やマウスを用い
た虚血性浮腫の試験系において、本発明化合物による明
らかな治療効果が見られ、またヒト末梢多核白血球を用
いた試験系においても、本発明化合物の活性酸素産生に
対する抑制作用や細胞外アデノシン濃度増加作用等が認
められた。
【００４２】従って、アデノシンデアミナーゼ阻害作用
を有する本発明化合物は、狭心症、心筋硬塞、不整脈等
の虚血性心疾患、脳出血、脳硬塞、脳卒中及びその後遺
症、脳動脈硬化症等の脳血管障害に起因する疾患、腎
炎、腎不全等の腎疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結膜炎、蕁麻疹、リウマチ等の炎症性のアレル
ギー疾患などの各種疾患を予防及び治療するための薬剤
として有用であるほか、手術後の血液再還流時に虚血部
位に発生する活性酸素を不活化させることにより、術後
併発疾患の発症予防・治療用薬剤として非常に有用性が
高い。
を有する本発明化合物は、狭心症、心筋硬塞、不整脈等
の虚血性心疾患、脳出血、脳硬塞、脳卒中及びその後遺
症、脳動脈硬化症等の脳血管障害に起因する疾患、腎
炎、腎不全等の腎疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結膜炎、蕁麻疹、リウマチ等の炎症性のアレル
ギー疾患などの各種疾患を予防及び治療するための薬剤
として有用であるほか、手術後の血液再還流時に虚血部
位に発生する活性酸素を不活化させることにより、術後
併発疾患の発症予防・治療用薬剤として非常に有用性が
高い。
【００４３】抗癌剤である３’−デオキシアデノシンや
キシロシルアデニン、抗ヘルペス効果のあるアラビノシ
ルアデニン等のアデノシンアナログは、生体内でアデノ
シンデアミナーゼによって容易に脱アミノ化され不活化
される。従って、アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有
する本発明化合物を上記抗癌剤や抗ウイルス剤の投与前
又は同時に投与することによって、癌やウイルスの化学
療法において、上記のアデノシンアナログ系の抗癌・抗
ウイルス剤の作用減少を阻止する効果も期待できる。ア
デノシンは冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用等の薬
理作用を有し、心不全、心筋梗塞等の疾患を治療するた
めの循環機能改善剤として用いられている。アデノシン
はアデノシンデアミナーゼによって代謝され失活するた
め、上述のアデノシンアナログと同様に、本発明化合物
をアデノシンの投与前又は同時に投与することによっ
て、アデノシンの薬理作用の減少を抑制することができ
る。
キシロシルアデニン、抗ヘルペス効果のあるアラビノシ
ルアデニン等のアデノシンアナログは、生体内でアデノ
シンデアミナーゼによって容易に脱アミノ化され不活化
される。従って、アデノシンデアミナーゼ阻害作用を有
する本発明化合物を上記抗癌剤や抗ウイルス剤の投与前
又は同時に投与することによって、癌やウイルスの化学
療法において、上記のアデノシンアナログ系の抗癌・抗
ウイルス剤の作用減少を阻止する効果も期待できる。ア
デノシンは冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用等の薬
理作用を有し、心不全、心筋梗塞等の疾患を治療するた
めの循環機能改善剤として用いられている。アデノシン
はアデノシンデアミナーゼによって代謝され失活するた
め、上述のアデノシンアナログと同様に、本発明化合物
をアデノシンの投与前又は同時に投与することによっ
て、アデノシンの薬理作用の減少を抑制することができ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＢＮ ＡＢＱ ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＦ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 19/23
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉａ）で表される化合物及
びその薬学的に許容される塩。 【化１】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a及びＸa は水素又はアルキル基を表
し、Ｒa は炭素数６以上のアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、ヒドロキシアルキニル基、アルコキシ
基、フェニル基、水酸基、アルキルアミノ基又はフェニ
ルアミノ基を表す。但し、Ｒ1a及びＲ2aのいずれか一つ
はアルキル基を表す。〕 - 【請求項２】 次の一般式（Ｉｂ）で表される化合物及
びその薬学的に許容される塩。 【化２】 〔式中、Ｒ1b及びＲ2bはアルキル基を表し、Ｒb 及びＸ
b は水素又はアルキル基を表す。但し、Ｒb 及びＸのい
ずれか一つはアルキル基を表す。〕 - 【請求項３】 次の一般式（Ｉｃ）で表される化合物及
びその薬学的に許容される塩。 【化３】 〔式中、Ｒ1c、Ｒ2c及びＸc は水素又はアルキル基を表
し、Ｒc は臭素又は沃素を表す。但し、Ｒ1c及びＲ2cの
いずれか一つはアルキル基を表す。〕 - 【請求項４】 次の一般式（Ｉｄ）で表される化合物及
びその薬学的に許容される塩。 【化４】 〔式中、Ｒ1dは炭素数２以上のアルキル基を表す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29142893A JPH07118288A (ja) | 1993-10-26 | 1993-10-26 | アデノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29142893A JPH07118288A (ja) | 1993-10-26 | 1993-10-26 | アデノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118288A true JPH07118288A (ja) | 1995-05-09 |
Family
ID=17768753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29142893A Pending JPH07118288A (ja) | 1993-10-26 | 1993-10-26 | アデノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07118288A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6252061B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-06-26 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Process for the production of 2-halo-6-aminopurine derivatives |
| CN110759957A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-07 | 上海兆维科技发展有限公司 | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 |
| WO2023000708A1 (zh) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | 中国药科大学 | 一种多取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
-
1993
- 1993-10-26 JP JP29142893A patent/JPH07118288A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6252061B1 (en) | 1998-03-23 | 2001-06-26 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Process for the production of 2-halo-6-aminopurine derivatives |
| US6596858B2 (en) | 1998-03-23 | 2003-07-22 | Reliable Biopharmaceutical, Inc. | Process for the production of 2-halo-6-aminopurine derivatives |
| CN110759957A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-02-07 | 上海兆维科技发展有限公司 | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 |
| WO2023000708A1 (zh) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | 中国药科大学 | 一种多取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040304 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041202 |