CN105985294A - 一种奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents
一种奥拉帕尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105985294A CN105985294A CN201510073722.4A CN201510073722A CN105985294A CN 105985294 A CN105985294 A CN 105985294A CN 201510073722 A CN201510073722 A CN 201510073722A CN 105985294 A CN105985294 A CN 105985294A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- piperazine
- carbonyl
- fluoro
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种奥拉帕尼的制备方法,包括以下步骤:4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱在极性有机溶剂中,于0℃~120℃反应2~8小时后,加入水,析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到奥拉帕尼。本发明采用环丙甲酸为原料,反应条件温和,操作安全性好,且无需采用二氯甲烷等有机溶剂进行后处理,分离纯化步骤简便,制备奥拉帕尼的收率高,最高可以达到92%以上;同时,本发明原料易得,方法简便,副反应少,产品的色谱纯度高,容易实现工业化放大生产,具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种奥拉帕尼的制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(olaparib,商品名Lynparza),CAS:763113-22-0,是一种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,可阻止参与细胞修补的酶,适用于有某种基因突变的患者,在治疗癌症方面具有良好的市场前景,适应症包括卵巢癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、结肠癌等。世界专利WO2014008592报道了一种PARP抑制剂,例如:奥拉帕尼及其药学上可接受的盐
目前,报道的奥拉帕尼合成路线主要有:
(1)中国专利CN 101528714 A公开的合成路线为:
该路线通过5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与过量的环丙甲酰基哌嗪在缩合剂作用下发生反应;反应结束后,除去过量的环丙甲酰基哌嗪和缩合剂,减压蒸馏除去溶剂,得到奥拉帕尼;该方法对环丙甲酰基哌嗪的纯度要求很高,如果环丙甲酰基哌嗪产品中混有少量的原料哌嗪,则会生成与奥拉帕尼性质相近的奥拉帕尼二聚体,两者难以分离,直接影响奥拉帕尼的质量;
(2)中国专利CN 101528714 A还记载了以下合成路线:
该路线通过4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮与环丙甲酰氯,在碱作用下进行反应;反应结束后,用大量二氯甲烷萃取,减压蒸馏除去溶剂,重结晶得到奥拉帕尼;由于环丙基甲酰氯的活性高,容易发生副反应,产生大量的热,工业生产安全性差,以致该方法奥拉帕尼的收率低,且纯化步骤繁琐,不利于实现产业化。
因此,需要发明一种收率和纯度高、原料易得、步骤简便、反应条件温和、操作安全性好的制备奥拉帕尼的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种奥拉帕尼的制备方法。
本发明提供的一种奥拉帕尼的制备方法,其合成路线为:
包括以下步骤:
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱在极性有机溶剂中,于0℃~120℃反应2小时~8小时后,加入水,析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到奥拉帕尼;
所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱的摩尔比为1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~3.0);
所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、有机溶剂、水的质量体积比为1:(40~80):(10~50)(m:v:v)。
缩合剂是本领域常用的技术术语,根据《化工辞典》(王箴主编,第四版)的解释,缩合剂是指能引起缩合反应的试剂。
所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸中的任意一种或多种。
优选的,所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯或1-羟基苯并三唑。
所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂中的任意一种或多种。
优选的,所述碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈中的任意一种或多种。
优选的,所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
反应温度为10℃~50℃;反应时间为2小时~8小时。
优选的,反应温度为20℃~30℃;反应时间为6小时~7小时。
优选的,所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱的摩尔比为1:(1.1~1.2):(1.2~1.3):(1.7~2.0);所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、有机溶剂、水的质量体积比为1:50:20(m:v:v)。
本发明中,“m:v”对应“g:ml”或其等比例放大或缩小;“m:v:v”对应“g:ml:ml”或其等比例放大或缩小。
本发明采用环丙甲酸为原料,反应条件温和,操作安全性好,且无需采用二氯甲烷等有机溶剂进行后处理,分离纯化步骤简便,制备奥拉帕尼的收率高,最高可以达到92%以上;同时,本发明原料易得,方法简便,副反应少,产品的色谱纯度高,容易实现工业化放大生产,具有良好的工业应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
本发明中,缩写代表的中文名称如下所述:
DMAc:N,N-二甲基乙酰胺;HBTU:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯;DIPEA:N,N-二异丙基乙胺(又称二异丙基乙基胺);DMF:N,N-二甲基甲酰胺;HOBT:1-羟基苯并三唑;Et3N:三乙胺;HATU:2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;HPLC:高效液相色谱;TLC:薄层色谱。
实施例1
10℃下,往反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺2000ml,搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g,0.109mol)、HBTU(48g,0.127mol)、环丙甲酸(12g,0.139mol),最后再加入N,N-二异丙基乙胺(0.218mol,28.17g,38ml),10℃反应8小时后,加入800ml水,慢慢析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到白色固体42g,即奥拉帕尼;HPLC纯度99.83%,收率88.6%。
奥拉帕尼的核磁数据:
1H NMR(400Hz,DMSO)δ12.598(s,1H),8.26(dd J=10.0Hz,1.4Hz,1H),7.96(dJ=10.0Hz,1H),7.90(d J=8.2Hz,1H),7.80-7.86(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.38(d J=7.7Hz,1H),7.23(d J=12.2Hz,1H),4.33(s,2H),3.41-3.74(m,6H),3.19(s,2H),1.94(d J=22.7Hz,1H),0.70-0.75(m,4H)。
13C NMR(100Hz,DMSO)δ171.2,164.0,159.3,158.0,154.7,144.7,134.8,134.7,133.4,131.7,131.6,131.4,129.0,128.93,128.88,127.9,126.0,125.3,123.7,123.4,116.0,115.7,46.4,44.9,44.3,41.6,40.4,40.1,36.4,10.3,7.0.
实施例2
50℃下,往反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺2000ml,搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g,0.109mol)、HBTU(48g,0.127mol)、环丙甲酸(12g,0.139mol),最后再加入N,N-二异丙基乙胺(0.218mol,28.17g,38ml),50℃反应4小时后,冷却至室温,加入800ml水,慢慢析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到白色固体39g,即奥拉帕尼;HPLC纯度99.81%,收率82.3%。
实施例3
10℃下,往反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺2000ml,搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g,0.109mol)、HOBT(17.67g,0.131mol)、环丙甲酸(12g,0.139mol)g,最后再加入三乙胺(19.66g,0.194mol,27mL),20℃下搅拌约7小时,反应完后,加入800ml水,搅拌,慢慢析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到白色固体43.2g,即奥拉帕尼;HPLC纯度99.92%,收率91.2%。
实施例4
50℃下,往反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺2000ml,搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(40g,0.109mol)、HATU(48g,0.126mol)、环丙甲酸(12g,0.139mol),最后再加入N,N-二异丙基乙胺(0.218mol,28.17g,38ml),30℃反应6小时后,加入800ml水,慢慢析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到白色固体44g,即奥拉帕尼;HPLC纯度99.87%,收率92.8%。
为了说明本发明的有益效果,本发明提供以下对比试验例:
试验例1
往反应釜中加入6L二氯甲烷,搅拌下加入4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮(400g,1.09mol),冷却至0℃,慢慢加入三乙胺(153g,210mL,1.51mol)、环丙甲酰氯(130g,1.24mol),室温搅拌,TLC检测反应完后,加入3L水、2L二氯甲烷,分液,有机相经减压蒸馏除去溶剂,得到黄色固体320克;HPLC纯度96.13%,收率67.5%。
由对比试验结果可知,采用4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮与环丙甲酰氯反应制备奥拉帕尼,其收率只有67.5%,远低于本发明制备奥拉帕尼的收率(82.3%~92.8%);对比试验奥拉帕尼的色谱纯度为96.13%,也低于本发明奥拉帕尼的色谱纯度(99.8%以上)。
综上所述,本发明采用环丙甲酸为原料,反应条件温和,操作安全性好,且无需采用二氯甲烷等有机溶剂进行后处理,分离纯化步骤简便,制备奥拉帕尼的收率高,最高可以达到92%以上;同时,本发明原料易得,方法简便,副反应少,产品的色谱纯度高,容易实现工业化放大生产,具有良好的工业应用前景。
Claims (10)
1.一种奥拉帕尼的制备方法,其特征在于:其合成路线为:
包括以下步骤:
4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱在极性有机溶剂中,于0℃~120℃反应2~8小时后,加入水,析出固体,抽滤,洗涤,干燥,得到奥拉帕尼;
所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱的摩尔比为1:(1.0~2.0):(1.0~2.0):(1.0~3.0);
所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、有机溶剂、水的质量体积比为1:(40~80):(10~50)(m:v:v)。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐、二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯或1-羟基苯并三唑。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂中的任意一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、三氯甲烷或乙腈中的任意一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于:所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:反应温度为10℃~50℃;反应时间为2~8小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:反应温度为20℃~30℃;反应时间为6~7小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、缩合剂、环丙甲酸、碱的摩尔比为1:(1.1~1.2):(1.2~1.3):(1.7~2.0);所述4-(4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基)二氮杂萘-1(2-氢)-酮、有机溶剂、水的质量体积比为1:50:20(m:v:v)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510073722.4A CN105985294B (zh) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510073722.4A CN105985294B (zh) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105985294A true CN105985294A (zh) | 2016-10-05 |
CN105985294B CN105985294B (zh) | 2020-12-25 |
Family
ID=57041998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510073722.4A Active CN105985294B (zh) | 2015-02-11 | 2015-02-11 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105985294B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105061328A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-18 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN107162985A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-09-15 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物及其制备方法 |
CN107304186A (zh) * | 2016-04-25 | 2017-10-31 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN109535082A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-29 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
CN112979557A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-18 | 南京亿华药业有限公司 | 一种奥拉帕尼原料药的合成新方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004080976A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
CN101528714A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-09-09 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物 |
CN102107008A (zh) * | 2003-12-01 | 2011-06-29 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
CN102898377A (zh) * | 2012-02-14 | 2013-01-30 | 南京圣和药业有限公司 | 一类新型酞嗪酮衍生物及其用途 |
-
2015
- 2015-02-11 CN CN201510073722.4A patent/CN105985294B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004080976A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
CN102107008A (zh) * | 2003-12-01 | 2011-06-29 | 库多斯药物有限公司 | 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂 |
CN101528714A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-09-09 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物 |
CN102898377A (zh) * | 2012-02-14 | 2013-01-30 | 南京圣和药业有限公司 | 一类新型酞嗪酮衍生物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LING-XIAO WANG等: "Synthesis and biological evaluation of substituted 4-(thiophen-2-ylmethyl)-2H-phthalazin-1-ones as potent PARP-1 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105061328A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-18 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN105061328B (zh) * | 2015-08-27 | 2017-12-12 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN107304186A (zh) * | 2016-04-25 | 2017-10-31 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN107304186B (zh) * | 2016-04-25 | 2021-08-27 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN107162985A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-09-15 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物及其制备方法 |
CN109535082A (zh) * | 2018-12-24 | 2019-03-29 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
CN112979557A (zh) * | 2019-12-13 | 2021-06-18 | 南京亿华药业有限公司 | 一种奥拉帕尼原料药的合成新方法 |
CN112979557B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-03-11 | 南京亿华药业有限公司 | 一种奥拉帕尼原料药的合成新方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105985294B (zh) | 2020-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105985294A (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
CN106478641B (zh) | 瑞博西尼中间体的合成方法 | |
CN106831489B (zh) | 苯环丙胺酰腙类化合物、制备方法及其应用 | |
CN112707833B (zh) | 组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备和应用 | |
CN108191765A (zh) | 一种恩康唑的制备方法 | |
CN105198821B (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
CN110407812B (zh) | 一种吲唑哌啶嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104447782A (zh) | 溴代去甲斑蝥素单酸苄酯及其合成方法和应用 | |
CN111747921A (zh) | 瑞香素衍生物制备方法及其医药用途 | |
CN105837493B (zh) | 尼达尼布的合成方法及其中间体 | |
CN109438423A (zh) | 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法 | |
CN105175329A (zh) | 一种贝达喹啉消旋体的合成新路线及方法 | |
CN107089967A (zh) | 一种r‑硫辛酸胆碱酯卤化物的制备方法 | |
CN104771392B (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
CN106905193A (zh) | 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105085595B (zh) | 一种脱酰基保护合成2,6‑位卤代嘌呤核苷的方法 | |
CN106220634B (zh) | 培美曲塞二钠的相关物质f和g及其制备和检测方法 | |
CN106008372B (zh) | 一种达克米替尼的制备方法及其关键中间体 | |
CN106008362B (zh) | 一种嘧啶衍生物的制备方法 | |
CN105884739B (zh) | 一种苯并香豆素多环化合物的合成方法 | |
CN107903209A (zh) | 一种2‑氨基‑5‑氟吡啶‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
CN106967146A (zh) | 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途 | |
CN103965104B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 | |
CN105037374B (zh) | N‑丁基‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚‑2‑甲酰胺的制备方法 | |
CN104788668B (zh) | 聚乙二醇‑布雷菲德菌素a酯类衍生物及其制备与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |