CN112979557A - 一种奥拉帕尼原料药的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明介绍了一种抗肿瘤药奥拉帕尼的新合成方法,利用二聚体杂质不能成盐而奥拉帕尼前一步中间体可成盐的不同化学性质,采用酸碱倒的办法,有效去除二聚体杂质,所得成品HPLC纯度可达99.9%。该路线有效提高了奥拉帕尼成品的收率,6步总收率达到42.4%,对于奥拉帕尼的工业化生产有着重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯奥拉帕尼原料药的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib,AZD2281),是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,由阿斯利康的全资子公司KuDOS制药公司研发,该药于2014年12月获得FDA批准上市,用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。奥拉帕尼化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪,结构式如式一:
目前文献报道的奥拉帕尼合成路线主要有两条。
2008,KuDOS制药公司在J. Med. Chem.上报道了奥拉帕尼的合成路线如下:
该路线采用2-氟-5-[( 4-氧代-3 ,4-二氢二氮杂萘-1-基 )甲基]苯甲酸与Boc哌嗪在缩合剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1 ,1 ,3 ,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)的作用下缩合,再经三氟乙酸脱Boc,酰胺化反应得到奥拉帕尼。该路线在脱Boc一步产率很低,得到的产品纯度较低,影响成品质量。
2012年,南京工业大学硕士研究生论文报道了如下合成路线:
该路线中,奥拉帕尼酰氯中间体直接与环丙甲酰基哌嗪反应得到奥拉帕尼,总收率16.9%。但是,由于环丙甲酰基哌嗪的制备提纯较为困难,使得该路线存在一定困难。且环丙甲酰基哌嗪中带入哌嗪的可能性很大,会导致终产品中存在大量奥拉帕尼二聚体杂质(式二,液相和质谱见图一和图三),该杂质性质与成品接近,因此在成品中去除难度较大。该路线中中间体一的合成采用直接加热回流反应,反应温度高,产率低,仅40%-50%。
发明内容
为解决现有工艺路线收率低的问题,以及普遍存在的二聚体杂质引入问题,本发明采用一条新的合成路线,可有效提高收率,通过酸碱倒的方法除去不能成盐的二聚体杂质,从而大大降低成品中二聚体的含量。
本发明提供了一种制备高纯度奥拉帕尼的新方法,其合成路线为:
包括以下步骤:
邻羧基苯甲醛(SM1)和亚磷酸二甲酯在碱作用下生成中间体一(IM1),再与3-腈基-4-氟苯甲醛经Wittig-Horner反应生成中间体二(IM2),再经内酯肼解,腈基水解一锅化反应得到中间体三(IM3),用氯化亚砜氯代得到中间体四(IM4),与哌嗪酰胺化反应得到中间体五(IM5),再与环丙甲酰氯反应得到奥拉帕尼。
步骤一(step1)所述碱选自甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钠中的任意一种。
步骤二(step2)Wittig-Horner反应所选碱选自三乙胺,N,N-二异丙基乙胺,吡啶中的一种。
步骤三(step3)为一锅化反应,无需提纯。
步骤四(step4)中的氯代试剂选取氯化亚砜,磺酰氯,草酰氯中的任意一种。
步骤五(step5)中,哌嗪与IM4的投料摩尔比为2:1-5:1;IM4的投料方式为溶液状态滴加入哌嗪中;后处理步骤中采用酸碱倒的方法,根据产物盐酸盐溶于水的性质除去反应产生的二聚体杂质。
附图说明
图1. 按照南京工业大学硕士论文制备奥拉帕尼样品的液相主峰的质谱
图2. 按照南京工业大学硕士论文制备奥拉帕尼样品的液相主峰后二聚体的质谱
图3. 按照本发明合成路线制得奥拉帕尼样品的液相图谱
下面将通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明仅限于以下实施例。
具体实施方式
实施例1:中间体一的合成
依次将亚磷酸二甲酯11.0 g,甲醇钠6.5 g,甲醇100 mL加入到250 mL三口瓶中,冰浴降温至0-5 摄氏度,分批加入7.5 g SM1,控制內温不超过10摄氏度,加完常温反应1小时,然后滴加甲磺酸12.5 g,滴完继续搅拌0.5小时,减压蒸馏除去甲醇,加入水150 mL,再用100 mL二氯甲烷萃取两次,合并有机层,用无水硫酸镁干燥0.5 小时,过滤,滤液减压蒸馏得白色固体10.2 g,产率84%。液相色谱图见图1,采用面积归一化法分析,主峰纯度为99.03%。
实施例2:中间体二的合成
将10 g IM1,6.2 g SM2,200 mL四氢呋喃依次加入500 mL三口瓶中,冰浴降温至0-5摄氏度,搅拌溶解,滴加4.6 g三乙胺,控制內温不超过10摄氏度,滴完常温搅拌12小时,析出淡黄色固体,减压蒸馏除去四氢呋喃,加入水100 mL搅拌1小时,过滤,滤饼60摄氏度真空干燥4小时,得黄绿色固体10.4 g,产率95%。液相色谱图见图2,由图可知,HPLC图谱上有两个大峰,峰面积之比约为1:3,出现这种情况是由于中间体IM2为顺反异构体混合物。采用面积归一化法分析,两峰相加纯度为99.83%。该顺反异构体混合物不需分离,直接进入下一步反应,均转化为奥拉帕尼中间体IM3。
实施例3:中间体3的合成
将10 g IM2,100 mL水,7 g氢氧化钠依次加入250 mL三口瓶中,加热至90 摄氏度搅拌1小时,后降温至70摄氏度,滴加80%水合肼28.9 g,控制內温不超过75摄氏度,滴完继续于70摄氏度搅拌12小时,降至室温,2M盐酸调节pH至2-3,析出淡黄色固体,过滤,滤饼70摄氏度真空干燥5小时,得11.1 g黄色固体,产率99%。液相色谱图见图3,采用面积归一化法分析,主峰纯度为96.10%。
实施例4:
将11g中间体三,58g氯化亚砜依次加入50mL三口瓶中,滴加1-2滴N,N-二甲基甲酰胺,加热至回流反应4个小时,减压蒸馏除去氯化亚砜,蒸干之后,加入30 mL甲苯继续减压蒸馏至干,得棕色油状物11.5g,产率98%。
实施例5:
将9.4g哌嗪,45mL二氯甲烷依次加入250mL三口瓶中,冰盐浴降温至-5-0摄氏度,将IM4溶于45mL二氯甲烷滴加入三口瓶中,控制內温不超过5摄氏度,滴完继续反应3小时,反应液水洗3次,每次90mL,滴加2M盐酸调节pH至4-5,酸层用二氯甲烷洗2次,每次40mL,将酸层加入三口瓶,并加入90mL二氯甲烷,用10%氢氧化钠调节pH至9-10,分液得有机层,水洗2次,每次45mL,有机层转入三口瓶,2M盐酸调节pH至4-5,分液得酸层,转入三口瓶,加入90mL丙酮,降温至-5-0摄氏度析晶4小时,过滤至无液滴滴下,得白色固体,将固体溶于45mL水,加入90mL二氯甲烷,10%氢氧化钠调节pH至9,分液得有机层,水洗2次,每次45mL,有机层用8g无水硫酸镁干燥,过滤,滤液备用。
实施例6:
将3.6g环丙基甲酰氯,45mL干燥的二氯甲烷,5.7g三乙胺依次加入干燥的250mL三口瓶中,冰盐浴冷却至-5-0摄氏度,滴加上一步反应滤液,控制內温不超过5摄氏度,滴加完毕继续反应小时,反应液用1M盐酸洗涤3次,每次45mL,有机层10g无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干,无水乙醇重结晶,过滤,50摄氏度真空干燥4小时得到奥拉帕尼9.2g,总收率42.4%。
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